SEDIAAN SUSPENSI

Oleh : Tristiana Erawati M.

2007

PUSTAKA :

1. Remington,2000, The Science and Practice of Pharmacy, 28th ed, Philadelphia, pp 316 -322, 335 – 355

2. Lieberman H.A., Rieger M.M., Banker G.S., 1989, Pharmaceutical Dosage Form, Disperse System, Vol. 2, Marcel Dekker Inc., New York, pp 231- 261, 265 – 314 , 317 - 333

3. Lieberman H.A., Rieger M.M., Banker G.S., 1996, Pharmaceutical Dosage Form, Disperse System, Vol. 1, Marcel Dekker Inc., New York, pp 17-50, 153-207, 211-281, 287-312

4. Aulton M.E., 1996, Pharmaceutics: The Science of Dosage Form Design, Churchill Livingstone, New York. pp 269-281

DEFINISI DEFINISI

SUSPENSISUSPENSI

Sistim dua fase, satu fase terdistribusi/ terdispersi sebagai partikel (padat) didalam fase kedua atau fase kontinyu (cair). Fase terdispersi disebut sebagai fase dalam sedangkan fase kontinyu disebut sebagai fase luar (ukuran partikel fase terdispersi 0,5 μm atau lebih)

SEDIAAN SUSPENSI ?

Pembagian Sed. Suspensi Berdasarkan cara Penggunaan

1. Oral Aqueous Suspensions2. Dry Syrup/For Oral Suspensions/Reconstituable Suspensions3. Topical Suspensions

Beberapa alasan bahan aktif diformulasi bentuk Suspensi

1. Beberapa orang sulit menelan obat bentuk tablet atau kapsul

2. Sukar larut dalam air3. Dalam bentuk terlarut berasa pahit4. Lebih stabil secara kimia daripada bentuk terlarut5. Lebih siap secara bioavailabilitas daripada bentuk

tablet atau kapsul

Karakteristik fisik suspensi yang baik1. Suspensi harus tetap homogen sampai batas waktu

tertentu minimal antara waktu pengocokan dalam wadah sampai dituang untuk sejumlah dosis yang diperlukan

2. Endapan yang terbentuk pada saat penyimpanan harus mudah diredispersi dengan pengocokan yang tidak terlalu kuat

3. Suspensi kemungkinan memerlukan pengental untuk mengurangi kecepatan pengendapan dari partikel. Viskositas tidak boleh terlalu tinggi sehingga sulit dipindahkan dari wadah ke alat penakar (sendok dll)

4. Partikel yang tersuspensi harus kecil dan uniform untuk mendapatkan sediaan yang hasul, aseptabel dan bebas dari gritty texture (berpasir)

PREFORMULATION

Pada tahap awal formulator harus mengetahui sifat fisikokimia dari bahan aktif

Organoleptis, kemurnian, ukuran partikel, bentuk dan surface area, muatan static, kelarutan, kecepatan melarut, koefisien partisi, konstanta ionisasi, sifat kristal dan polimorf, stabilitas kimia dan fisika, stabilitas padat dan dalam air, densitas absolut dan bulk, hygraskopisitas, flow ability, excipient compatibility

FORMULASI SUSPENSI

A. Kontrol ukuran partikel

Ukuran partikel bahan aktif harus halus, bila ukuran partikel > 5μm gritty texture

Ukuran partikel suspensi dapat berubah/ bertambah besar dari pada saat produksi/fabrikasi karena adanya perubahan kelarutan bahan aktif akibat suhu.

Parasetamol, makin meningkat suhu maka kelarutan makin tinggi sedangkan pada penurunan suhu terjadi rekristalisasi tumbuh kristal

B. Bahan Tambahan

Pertimbangan pemilihan bahan tambahan

Jenis bahan tambahan

1. DISPERSING AGENT :wetting agent, deflocculating or true dispersing agent, protective colloid, inorganic electrolyte

1. Compatibility with the drug2. Stability at a specific pH and temperature3. Compatibility with other adjuvant4. Cost

• Surfaktan :Anionik : sodium lauryl sulphate (SLS), dioctyl sodium

sulphosuccinate (docusate sodium)Non ionik : polysorbate (Tween), sorbitan ester (Span)

Penggunaan surfaktan sbg wetting agent sampai 0,1%

oral : polysorbate (Tween), sorbitan ester (Span)topikal : sodium lauryl sulphate, dioctyl sodium

sulphosuccinate

Kerugian surfaktan : foam, deflocculated system

1.1. Wetting agent

• Solvent : (dapat sbg wetting agent alkohol), gliserin, propilen glikol, polietilen glikol

LANDASAN TEORI WETTING:

Tahap kritis pembuatan sediaan suspensi adalah pencampuran partikel padat kedalam pembawa yaitu pembasahan partikel padat untuk mendapatkan dispersi yang stabil

Pembasahan (wetting) partikel padat adalah pengusiran udara pada permukaan partikel oleh cairan

a. Proses pembasahan melibatkan surfaces and interfaces

Umumnya serbuk yang sedikit lyophobic/hydrophobic tidak menimbulkan banyak masalah dan mudah dibasahi

Sedangkan serbuk yang sangat lyophobic/hydrophobic dapat mengambang dipermukaan pembawa air karena besarnya energi interfasial antara serbuk dan pembawa

Spreading wetting

Cairan yang kontak dengan substrat/zat padat menyebar dan menggantikan udara di permukaan substrat/zat padat.

Bila cairan menggantikan kedudukan seluruh udara dari permukaan, maka dikatakan cairan membasahi permukaan dengan sempurna

Spreading coefficient :

SL/S - SAץ = SLץ ) LAץ + )

Cairan menyebar secara spontan bila nilai SL/S positif

B

Udara (A)Cairan (L)

Substrat (S)

CSLץ

LAץ

SAץ

Gambar : Spreading wetting

(L) cairan, menyebar dari C ke B menutupi area A

LAץ : energi bebas interfacial per unit area dari cairan dlm keseimbangan dgn cairan-udara jenuh

SLץ : energi bebas interfacial per unit area dari interface cairan/substrat

SAץ : energi bebas interfacial per unit area dari substrat dlm keseimbangan dgn cairan-udara jenuh diatasnya

Energi bebas permukaan dari sistem berkurang,sejalan dengan berkurangnya area intarface substrat/udara

= A X SAץ

Pada saat yang sama energi bebas dari sistem bertambah karena bertambahnya interface cairan/substrat dan cairan/udara

= A X SLץ

Hubungan antara energi bebas permukaan vs energi bebas dari sistem

b. Critical Surface Tension :

Umumnya surface tension cairan sama atau lebih kecil dari critical surface tension partikel padat spreads readily

Dengan diketahuinya critical surface tension dari partikel padatmembantu pemilihan wetting agent.

Bahan yang memiliki CST dibawah 30 dynes/cm2 memerlukan wetting agent

CST beberapa serbuk :

Sulfadiasin 33Aspirin 32Asam salisilat 31Sulfur 30Magnesium stearat 22

c. Contact angle

Contact angle (sudut kontak), adalah sudut yang terbentuk oleh cairan bila berada pada keseimbangan dengan fase lain.

Tetesan cairan pada saat berhenti diatas bahan padat adalah bentuk yang dihasilkan oleh kontrol tiga gaya yaitu, surface tension dari cairan, surface tension dari zat padat dan interfacial tension antara cairan dan zat padat.

Nilai sudut kontak digunakan untuk mengevaluasi wetting properties

Efek Surfaktan Terhadap Tegangan Permukaan Dan Sudut Kontak

ConcentrationConcentration(m X 10(m X 1066)) γγSSLL θθ

1.01.0 60.160.1 120120oo

3.03.0 49.849.8 113113oo

5.05.0 45.145.1 104104oo

8.08.0 40.640.6 8989oo

10.010.0 38.638.6 8080oo

12.012.0 37.937.9 7171 oo

15.015.0 35.035.0 6363oo

20.020.0 32.432.4 5454oo

25.025.0 29.529.5 5050oo

Rumus Young :

L/Sץ = Sץ Lץ + cos θ

S : surface tension of solidץL/Sץ : interfacial tension of liquid/solidL : surface tension of liquidץθ : contact angle

- Sץ L/Sץ

Cos θ = -------------

Lץ

Cos θ = 1 pembasahan sempurna

Pada proses pembasahan terjadi :- penurunan tegangan permukaan cairan- penurunan tegangan interfacial cairan/zat padat

Modifikasi pembasahan dengan surfaktan

Penambahan surfaktan ke dalam air akan menurunkan tegangan permukaan air dan tegangan interfasial air/zat padat sehingga menghasilkan nilai koefisien penyebaran yang positif

Bila zat padat porus atau bila surfaktan ter adsorpsi pada interface zat padat/cairan

penurunan wetting

Untuk mempercepat pemilihan surfaktan (1940)

Hydrophile-lipophile-Balance (HLB) system

Surfaktan dengan HLB rendah lebih larut dlm minyakSurfaktan dengan HLB tinggi lebih larut dlm air

Surfaktan yg menurunkan tengangan permukaan air dibawah 30 dyne/cm2 pembasahan spontan

untuk wetting agent surfaktan yang sesuai dengan HLB 7-9

Perhatian pada pemilihan surfaktan1. Compatible2. Should be used in minimum amount necessary3. Excessive amount may lead to foaming, solubilization,

unpleasant taste and odor

Acasia, bentonite, tragacanth, alginate, cellulose derivate protective colloids, membungkus partikel padat hydrophobic dengan cara multimolecular layer

Kerugian : deflocculated system terutama pada konsentrasi rendah

• Hydrophilic colloids sebagai pembasah:

Hal 12 bawah

1.2. Deflocculating or true dispersing agent

Polymerized organic salts of sulfonic acid (aryl-alkyl) polyelectrolyte

(kurang aman untuk penggunaan internal)

Yang banyak digunakan : lecithin

1.3. Protective colloid

Increase strength of double layer through hydrogen bounding, reduce molecular interaction aid in dispersion

Hal 14 atas

2. ZETA POTENTIAL

Electrical charges, terbentuk pada partikel yang tersuspensi oleh karena ionisasi pada permukaan zat padat, adsopsi molekul surfaktan pada permukaan zat padat atau adsorpsi elektrolit yang terlarut oleh permukaan zat padat

Muatan partikel akan meningkatkan potensial permukaan, Potensial permukaan akan turun menjadi nol bila ada counter ions dalam fase luar. Lokasi muatan permukaan disebut electrical double layer, dimana lapisan pertama terikat kuatpada permukaan zat padat dan lapisan kedua lebih bebas

++++++ +

+ +

+ +

+- -

-

--

-

- --

--

--

--

-

-

-

a

a’

b

b’

c

c’

d

d’

Gambar : electrical double layer pada permukaan antara dua fase, memperlihatkan distribusi ion-ion. Sistem keseluruhan adalah electro-neutral.

Zeta potential adalah perbedaan potensial antara permukaan lapisan ion-ion yang terikat kuat pada permukaan zat padat dan bagian electroneutral dari larutan

Bila zeta potential relative tinggi 25 mV atau lebih, partikel terdispersi deflocculated

Sebaliknya bila zeta potential relativ rendah dibawah 25 mV, partikel bergabung flocculated

3. AGGREGATION and CAKING

Suspensi adalah sistem yang secara termodinamik tidak stabil, bila tidak dikocok dalam waktu yang lama, partikel-partikel mengalami agregasi, penghendapan kadang-kadang caking

Caking merupakan salah satu masalah yang sangat sulit yang harus diatasi pada saat formulasi suspensi

Caking tidak dapat diatasi hanya dengan pengecilan ukuran partikel dan peningkatan viskositas medium

Caking dapat diatasi dengan flokulasi, yaitu apabila partikel bergabung dengan ikatan yang lemah dan longgar.

Partikel yang terflokulasi cepat mengendap, membentuk volume endapan yang besar tetapi mudah diredispersi

Teori DLVO (Derjaguin, Landau, Verwey, Overbeek)

VT = VR + VA

VT : total energy interactionsVR : total repulsive force

VA : total attractive force

Over-flocculation tidak dikehendaki karena, tumbuh partikel yang sangat besar, menggangu uniformity, viskositas dan penampilan sediaan controlled flocculation

4. FLOCCULANTFungsi flokulan adalah menurunkan electrostatic repulsiveforce atau menambah interparticle attraction

Bahan flukolan : elektrolit, surfaktan atau polymer

ElektrolitEfisiensi agregasi meningkat dgn meningkatnya valensi ion, efisiensi agregasi ion trivalen > divalen > monovalen

Garam dan anionik surfaktan flocculated suspension

Efisiensi flukulan ammonium klorid > kalium klorid > sodium klorid

Inorganic electrolyte

Murah tetapi kurang efektif, Efektifitas dipengaruhi valensi dari elektrolit

Contoh :trisodium phosphatealuminum potassium sulfate (alum)aluminum chloridesodium chloride

SurfaktanIonik dan nonionik surfaktan

Efek flokulasi oleh surfaktan tergantung dari sifat fisikokimia dan konsentrasinya

Surfaktan teradsopsi pada EDL netralisasi atau pembalikan muatan penurunan zeta potential

PolimerPolimer bekerja sebagai flocculating agent : sebagian rantai polimer (rantai hidrokarbon) teradsopsi pada solid-liquid interface, dan bagian yang lain (gugus polar) berada dalam medium

Fenomena adsorpsi polimer dipengaruhi, suhu, solvent dan permukaan adsorben

5. PENGENDAPAN (Sedimentation)

Hukum Stokes : d2 ( ρ – ρo ) g

V = -------------------18η

V = sedimentation velocityd = particle diameterρ = particle densityρo = medium densityg = gravitation constantη = viscosity of continuous external phase

Stabilitas fisik suspensi :

Dapat ditingkatkan :1. Meningkatkan viskositas medium dispersi2. Mengecilkan ukuran partikel terdispersi3. Mengurangi perbedaan berat jenis partikel dan medium

dispersi. Dapat dilakukan dengan meningkatkan densitas cairan dengan menambahkan poliol a.l. gliserin, sorbitol

6. RHEOLOGYPemilihan tipe aliran sediaan tergantung pada stabilitas sistem dan kemudahan penggunaan

Newtonian atau non-Newtonian (psuedoplastic, plastic, thixotropic,dilatan)

Pseudopastic : Shear stress meningkat hambatan mengalir berkurang sediaan lebih encer ( koloid, larutan polimer)

Plastic :Pada shear stress yang rendah tidak mengalir, sampaishear stress sama atau lebih besar dari yield value

Thixotropic : Rate of shear tergantung shearing stress yang diberikan

Dilatant : Hambatan mengalir meningkat dgn meningkatnya shearingstress

Hal 11 bawah

7. SUSPENDING AGENT/ VISCOSITY MODIFIERS

Hydrocolloids meningkatkan viscositas air, dengan mengikat atau dengan menjebak molekul air diantara rantai intertwined macromolecular menghambat pergerakan air

Vinkositas miningkat hambatan sedimentasi stabilitas fisik suspensi meningkat

Hydrocolloids ( 4 katagori), penggunaan sbg suspending agent tunggal atau kombinasi

Ideal suspending agent :

1. It should produce a structured vehicle2. It should have high viscosity al low shear3. Its viscosity should not be altered by temperature or on

aging4. It should be able to tolerate electrolytes and should be

applicable over a wide pH range5. It should exhibit yield stress6. It should be compatible with other formula excipients7. It should be nontoxic

Carboxypolymethylene (Carbopol/carbomer) = Synthetic Polymer

Sintetis, co-polimer dari acrylic acid dan allyl sucrosePenggunaan sampai 0,5% umumnya untuk topikal grade tertentu dapat digunakan untuk peroral Dispersi dlm air bersifat asam, viskositas rendah Peningkatan pH 6-11 viskositas tinggi

Colloidal silicon dioxide (Aerosil, Cab-O-Sil)Dispersi dlm air agregat dgn jaring2 tiga dimensi Penggunaan sampai 4% untuk sediaan topikal, dapat sbg thickening agent pada suspensi non aqueous

• Acacia gum (gum Arabic)Bahan alam, kurang bagus sebagai suspening agent perlu jumlah besar, juga sebagi protected colloid, biasanya dikombinasi dengan tragacanth

• TragacanthMenghasilkan sifat thixotrophic dan pseudoplastic, sebagai thickening agent lebih baik dari acacia, dapat digunakan untuk sediaan peroral atau topikal

Stabil pada pH 4-7.5 perlu beberapa hari hidrasi sempurna setelah didispersikan dalam air mencapai viskositas maksimum, viskositasnya dipengaruhi suhu

Polysaccharides and gums :

Hal 19 bawah

• Alginate, (alginic acid)

Polimer dari d-mannuronic acid, sebagai suspending agent mirip tragacanth. Musilago alginat tidak boleh dipanaskan diatas 60oC depolimerisasi viskositas menurun.

Sangat viskus segera setelah pembuatan, menurun dan konstan setelah 24 jam. Viskositas maksimum pada pH 5-9, pada pH asam presipitasi.

Sodium alginate (Manucol) : anionik OTT dengan kationik dan logam berat

Penambahan CaCl2 Ca-alginate viskositas meningkat

• Starch/amilum

Dikombinasi dengan tragacanth atau Na-CMC.Sodium starch glycollate (Explotab, Primojel), derivat amilum kentang

Water-soluble cellulose ( cellulose derivate) :Menghasilkan larutan koloid yang viskus cocok sebagai suspending agent

• Methylcellulose (Celacol)Semisintetis polisakarida, lebih mudah larut dalam air dingin dari pada air panas. Didisperikan dalam air hangat kemudian didinginkan dengan pengadukan yang konstan. Non ionik stabil pada pH 3-11. Pemanasan pada 50oC gel

• Hydroxyethylcellulose (Natrosol 250)

Disukai karena melarut pada air panas maupun dingin, pemanasan tidak menyebabkan menjadi gel

• Sodium carboxymethylcellulose (Edifas, Cellosize)

Na-CMC 50 : 1% larutan = 50 cP ( 50 mPa s)larutan jernih dalam air panas dan air dingin, anionik, stabil pada pH 5-10, OTT dengan kation polivalen, mengendap pada pH rendah. pemanasan pada sterilisasi menurunkan viskositas,

Penggunaan sbg suspending agent sampai 1%

• Microcrystalline cellulose (Avicel)

Mudah terdispersi dalam air tetapi tidak larut, membentuk gel thixothropic, penggunaan 8-11% sebagai protective colloid.

Hydrated silicate (clays) :

Bentonite, veegum, hectoriteHydrasi Mudah, dapat menyerap air 12 kali beratnya terutama bila suhu dinaikkan. Gel yang terbentuk menghasilkan aliran thixotropic

• Bentonite

Penggunaan untuk sediaan topikal 2-3% sediaan calamine lotion

• VeegumKonsentrasi penggunaan ± 5%, stabil pada pH 3.5-11Menghasilkan aliran thixotropic dan plastic dgn yield value yang besar.

• Hectorite

Mirip bentonite, konsentrasi penggunaan 1-2%, untuk topikal dan peroral

8. BUFFERSAlasan penggunaan dapar :

Bahan aktif asam atau basa lemah ; sifat fisikokimia,efektifitas dan stabilitas dipengaruhi perubahan pH lingkungannya

Demikian juga :organic excipients, preservatives, suspending agent, chelating agent

Dapar bentuk garam flocculating agent

Kriteria pemilihan dapar :

1. Kapasitas dapar sesuai dengan range p H yg diinginkan

2. harus kompatibel dengan flocculating agent yg digunakan

3. Harus aman secara biologis4. Tidak /sedikit efek mengganggu stabilitas atau

efektifitas sediaan5. Tidak mengganggu, flavor, fragrance atau

warna sediaan

Dapar yang umum digunakan dlm sediaan farmasi

Dapar Rentang pH efektif1. NH4Cl 8,5 – 10,52. Diethanolamine 8 – 10 3. Triathanolamine 6 – 8,54. Boric 8,5 – 10,55. Carbonic 5,5 – 7,5 and 9,5 – 11,56. Phosphoric 1 – 3 ; 6 – 8,5 and > 117. Glutamic 2 – 5,5 and 8,5 – 10,58. Succinic 3 – 79. Malic 2,5 – 610. Tartaric 2 – 511. Glutaric 3,5 – 6,512. Aconitic 1,8 – 6,313. Citric 2 – 6,514. Acetic 3,8 – 615. Benzoic 3,2 – 5,216. Lactic 3 – 517. Glyceric 2,5 – 4,518. Gluconic 2,6 – 4,6

9. HUMECTANTS AND CO-SOLVENT

Untuk mencegah kristalisasi bahan terlarut dalam suspensi mencegah “cap locking”

Co-solvent meningkatkan kelarutan molekul elektrolit lemah dan non polar ( pengawet, antioksidan, flavor, fragrance)

Bhn aktif tidak boleh larut dalam co-solvent

Yang sering digunakan, alkohol, propilenglokol, polietilenglikol, 1,3-butilenglikol

10. PRESERVATIVES

Sediaan oral maupun topikal hrs bebas dari mikroba patogen ; E-coli, pseudomonas aeruginosa, staphylococcus aureus, candida albicans, aspergillus niger, salmonella species

Mikroba (bakteri, jamur, yeast/kapang) selain merugikan pasien dpt merubah sifat fisika-kimia sediaan

Perubahan sifat fisika-kimia pada sediaan :Fisik : warna, viskositas, reologi, gas dan bau Kimia : hydrolisis, pengawet tidak efektif, pH

Pengawetan diperlukan dalam sediaan suspensi karena :1. Mengandung karbohidrat dan solvent yang polar2. Ada sumber kontaminasi; perlakuan pada wadah,

peralatan, komponen bahan pengemas, operator

Selain di tambah pengawet fabrikasi dan pengemasan harussesuai GMPs

Faktor yang berkaitan dengan efektifitas pengawet :1. Kelarutan dalam air2. Partisi dalam fase polar dan nonpolar3. Disosiasi pada perubahan pH4. Interaksi dengan bahan lain dalam formula

Kombinasi pengawet ada beberapa mikroba dlm sediaan

1. Riwayat bahan yang sama atau mirip2. Rute penggunaan3. Desain kemasan4. Frekuensi penggunaan5. Proses fabrikasi6. Lama penyimpanan

• alkohol• asam • ester• ammonium kuarterner• derivat fenol• donor formaldehid

Jenis pengawet :

Pedoman pengawetan :

11. SEQUESTRANTSChelating agent mengikat logam bebas dalam sediaan

Contoh :

asam dan Na EDTA

asam sitrat

asam glutamik

Logam bebas katalis reaksi oksidasi

12. ANTIOXIDANTBahan aktif atau bahan tambahan ada yg mudah teroksidasi

Oksidasi dapat mengakibatkan : penurunan potensi/efek terapi, perubahan warna, bau, rasa viskositas sediaan dll

Beberapa bahan aktif dapat mengalami autooksidasi (reaksi radikal bebas yang dipicu oleh radiasi UV dan dgn adanya sedikit oksigen). Autooksidasi dapat dikatalisa oleh ion2 logam

Penggolongan antioksidan : 1. True antioxidant (mencegah/memutus rantai reaksi radikal

bebas); BHA, tocopherol, alkyl gallate2. Reducing agent (memiliki potensial redox lebih rendah);

Na-bisulfit, asam askorbat

Larut airLarut air Larut minyakLarut minyak

NaNa--bisulfitbisulfitNaNa--metabisulfitmetabisulfitNaNa--thiosulfatthiosulfatThioglyserolThioglyserolThioureaThioureaCystein HClCystein HClAsam askorbatAsam askorbat

Butylated hydroxy anisole (BHA)Butylated hydroxy anisole (BHA)Butylated hydroxy toluene (BHT)Butylated hydroxy toluene (BHT)Propyl gallatePropyl gallateTocopherolTocopherolHydroqunoneHydroqunone

Bahan-bahan antioksidan yg umum digunakan

1. Tidak toksik2. Tidak mengiritasi3. Tidak menimbulkan sensitisasi4. Efektif pada konsentrasi rendah5. Tidak berbau6. Tidak berasa7. Tidak berwarna8. Stabil pada rentang pH yang luas9. Dapat tercampurkan dengan formula10.Hasil urainya tidak toksik dan tidak mengiritasi

Untuk meningkatkan efektifitas kombinasi denganchelating agent atau asam lemah

Persyaratan antioksidan yang ideal :

13. COLORING AGENTTujuan pemberian warna :1. Estetika sesuai keinginan pasar2. Identitas produk

Hal yg perlu diperhatikan :1. Dye dan pewarna organik oksidasi, hidrolisa, fotolisis2. Kelarutan dan stabilitas kemungkinan dipengaruhi pH3. Suspensi peroral hanya boleh menggunakan pewarna

FD&C atau D&C. Suspensi topikal dapat menggunakan D&C external color

4. Undang-undang dinegara tertentu

Goji - Wolfberry (lycium Barbarum)

14. FRAGRANCE

Tujuan penggunaan :1. Aseptabilitas menutupi bau yg tidak enak2. Estetika3. Identitas

Sifat kimia bahan aktif dapat mempengaruhi efektifitasfragrance; aldehidic fragrance >< amine primer drug

ester-fragrance >< pH tinggi

Penggunaan fragrance dalam jumlah minimum ~ 0,5 %Pemilihan dan jumlah berdasarkan trial and error

Umumnya bentuk minyak, tidak larut air, dilarutkan dengan co-solvent atau solubilizer lain

PREPARATION OF SUSPENTION

1. Drug dispersion

2. Preparation of structure vehicle and addition of drug

3. Addition of other formula adjuncts

4. Deaeration, followed by making up to final volume

5. Homogenization

6. In-process testing

7. Transfer and filling

(on laboratory or small pilot batch)

1. Drug dispersion

Untuk memudahkan dispersi, bahan aktif ditambah larutan pekat wetting agent dlm sedikit pembawa dilewatkan colloid mill pembasahan optimal

Alkohol atau gliserin dapat digunakan pada tahap awal pendispersian partikel membantu penetrasi pembawa kedalam massa serbuk

Atau bahan aktif didispersikan dgn cara menambahkan perlahan-lahan kedalam air atau sistem air-gliserin mengandung wetting agent

2. Preparation of structure vehicle and addition of drug dispersionstructure vehicle : aqueous solution of suspending agent ; hydrocolloid, polysaccharide, clay atau kombinasinya

Kunci pembuatan yang cepat dari pembawa dispersi homogen hydrocolloid atau clay dalam air

Umumnya medium hangat dapat menghydrasi hydrocolloid atau clay lebih cepat

Larutan dari hydrocolloid atau bahan aktif dapat dibuat dalam waktu yg singkat bila hydrocolloid kering terdispersi sebaik-baiknyaProses hydrasi clay lebih lama

Sesudah structure vehicle terbentuk bahan aktif ditambahkan

Metode pendisperdian hydrocolloid atau clay :a. High shear mixing :

Dispersi yg baik dapat diperoleh dgn high shear mixer membentuk vortexSerbuk hydrocolloid ditaburkan perlahan-lahan pada permukaan/dinding vortex tiap granul terbasahi.Penambahan serbuk harus sudah seluruhnya sebelum kekentalan merusak vortex dan mulai memasukkan udara kedalam sistem (atau dpt juga digunakan sistem rotor-stator)

b. Use of an Eductor :Dispersi terbaik dari hydrocolloid bisa didapatkan dgn menggunakan funnel and mixing eductor.

Air secukupnya dimasukkan kedalam tangki yang dilengkapi high-shear mixer. Mixer dihidupkan hydrocolloid dituangkan kefunnel yg melekat pada lubang diatas tangki sementara air bergerak. Pada proses ini tiap-tiap partikeldibungkus oleh air sebelum mencapai bulk air didalam tangki

mencegah hydrocolloid mengapung

c. Dry mix dispersion ;biasanya formula mengandung bahan larut air a.l. asam sitrat, dicampurkan terlebih dahulu dgn hydrocolloid untukmembantu dispersi tambahkan perlahan-lahan kedlm airdengan high-shear mixing dispersi hydrokolloid tercapaidlm waktu singkat

Bahan tambahan lain spt chelating agent, antioxidant,humectan, preservative, color, fragrance

- langsung ditambahkan kedlm pembawa atau - dilakukan presolubilized dlm cosolvent yg tepat

Waktu dan suhu pencampuran tgt sifat fisika-kimia Fragrance ditambahkan terakhir dan suhu sudah dingin

3 Addition of other formula adjunct :

4. Deaeration, followed by making up to final volumeTiap bacth diproses melewati deaerating equipment sblm diadkan.Suspensi dgn udara yg terjebak dlm jumlah besar tidak aseptabel secara farmasetik mempengaruhi sifat reologi, dosis, warna, BJ, volume

5. HomogenizationTerakhir, suspensi dilewatkan colloid mill atau homogenizer

mengecilkan ukuran partikel yang beraglomerasi

6. In-process testing

Sebagian besar tes-tes evaluasi dilakukan terhadap suspensi untuk menjamin kualitas dari produk

7. Transfer and fillingSediaan dipindahkan ke storage /holding tank untuk pengisian sesudah memenuhi in process spesification.

Sediaan tidak boleh mengalami perubahan kimia, fisika dan mikrobiologi setelah proses pemindahan dan pengisian

Hal-hal yg hrs diperhatikan pada pembuatan suspensi

1. Pemanasan terlalu lama air menguap

2. Pengadukan dan pemanasan berlebihan depolimerisasi hydrocolloid, hydrolisis pengawet

3. Menaati dengan ketat GMPs

GMPs validasi proses karakteristik sediaan meliputi : penampakan, pH, BJ, viskositas, ukuran partikel, volume sedimentasi dan zeta potensial dll

Validasi proses meliputi : kecepatan dan lama pengadukan, temperatur, dll

HDPE BOTTLES FOR DRY SYRUP/SUSPENSION

PP MEASURING CUPS/SPOONS

Detailed Product Description

Liquid PlantWe offer a complete Turnkey Plant for making Liquid medications.1. LP-201 Homogenizer2. LP-202 Filter Press3. LP-211 Manufacturing Jacketed Vessel with Homogenizer for Liquid4. LP-213 Sugar Melting Vessel5. LP-214 Storage Vessel

Features :1. Sugar syrup and manufacturing vessels provided with limpet coils for heating and cooling2. Sugar syrup transferred to manufacturing vessel through online sugar syrup pre filter by

vacuum3. Entry of all propeller agitators from bottom through specifically designed mechanical seal

face4. No vibration of shaft and no coupling in the drive assembly5. SS 316 and lector polished Pipes, Pipe Fittings and Valves6. DIN standard unions and Silicon gaskets

The machines we offer for Packing Liquids are as under :1. LX-06 Automatic Sachet Packing Machine 2. LX-452 Automatic Bottle Filling Line

We offer Liquid Plant with an output capacity of 100- 10000 liters per 8 hour shift

EVALUATION OF A SUSPENTION1. Sediment parameter2. Ease of redispersibility3. Rheological measurement and viscosity4. Zeta potential measurement5. Particle size measurement6. Centrifugation7. pH measurement8. Density measurement9. Dissolution10.Preservative efficacy test11. Safety test

1. Sediment parameter

VuF = ------ X 100

Vo

F = sedimentation volumeVu = volume of sedimentVo = volume of suspension before settling

A. Sedimentation volume :

B. Degree of flocculation :

Fβ = ---------

F∞

F∞ = sedimentation volume of the deflocculated suspension

Menyatakan peningkatan volume sedimentasi akibat flocculasi, β = 5.0 volume sedimentasi dlm keadaan flucculasi lima kali dari keadaan deflocculasi

2. Ease of redispersibility

• Stanko and Dekay :

100 ml suspension (wadah silinder)

diputar 360o, 20 rpm

Jumlah putaran yg diperlukan tidak ada endapan

• Dekay and Lesschaft :

kocok 90o arc

3. Rheological measurement and viscosity

• Single rate of shear viscosity

• More then one rate of shear rheological behavior

5. Particle size measurement • mocroscopic or coulter counter• deteksi adanya pertumbuhan agregat/kristal

perubahan sedimantation rate, ease of redispersibility,caking, efficacy

7. pH measurement

pH meter adjust bila perlu

8. Density measurement

Picnometer suhu tertentu

DRY SYRUP/

RECONSTITUABLE SUSPENTION/

FOR ORAL SUSPENSION

DRY SYRUP/ RECONSTITUABLE SUSPENTION/ FOR ORAL SUSPENSION

Pada penyimpanan bentuk kering (SERBUK/ GRANUL), dilakukan rekonstitusi dengan air ketika akan digunakan

Bahan aktif tidak tahan lama dalam air (±2minggu)

Lebih menguntungkan dalam hal pengiriman dari pada suspensi konvensional lebih tahan perubahan temp.

Karakteristik dry sirup :1. Campuran serbuk hrs homogen2. Rekonstitusi mudah dan cepat terdispersi dlm pembawa3. Redispersi dan penuangan mudah4. Aseptabel, bentuk, bau dan rasa

Untuk mendapatkan karakteristik yg diinginkan dispersing agent yang cepat terdispersi

A. Bahan aktif : 1. Amixicillin2. Ampicillin3. Cephalexin4. Dicloxacillin5. Erythromycin6. Penicillin V potassium

B. Bahan Tambahan :

Suspending agentWetting agentSweetenerPreservativeFlavorBuffer, Color

Anticaking agentFlocculating agentSolid diluentAntifoamingGranule disintegrantAntioxidant, lubricant

C. Suspending agent :

Syaratnya mudah terdispersi dikocok dgn tangan

Suspending agent yg cocok untuk dry syrup :AcaciaCMC-NaIota CarrageenanMicrocrystalline cellulose with CMC-NaPovidonePropylenglicol alginateSilicon dioxide colloidalSodium starch glycolateTragacanthXanthan gum

Suspending agent yg tidak cocok untuk dry syrup :

Agar, carbomer, MC, aluminum magnesium silicate

D Sweetener

Sukrosa pemanispengisipembawa minyak menguap

Mannitol, dextrose, sodium saccharinAspartame tidak tahan panas

E Wetting Agent

Umum : polysorbate 80, sodium lauryl sulfate

F Bahan tambahan lain

Pengawet : Na-benzoate

Dapar : Sodium citrate

Sukar larut tidak direkomendasikan a.l. :

asam sorbat, nipagin, nipasol

PEMBUATAN “ DRY MIXTURE “ :

1. POWDER BLEND : (KOMPONEN FORMULA DICAMPURKANDALAM BENTUK SERBUK)BAHAN DENGAN JUMLAH SEDIKIT DILAKUKAN PENCAM-PURAN DUA TAHAP, PERTAMA DICAMPUR DENGANSEBAGIAN SUCROSE, SELANJUTNYA DICAMPUR DGN BAHAN YANG LAIN SUPAYA DIDAPATKAN HASIL YG HOMOGEN.

2. GRANULATED PRODUCT

3. COMBINATION PRODUCT:BAHAN YANG TIDAK TAHAN PANAS (FLAVOR), DI TAMBAHKAN SETELAH PENGERINGAN GRANUL

Ada tiga metode :

1. REDUKSI UKURAN PARTIKEL :- BAHAN BTK SERBUK DI MILLING DGN MESH SIZETERTENTU, DILENGKAPI SCREEN/AYAKAN

- PERAMETER KRITIS : - KECEPATAN MILLING- UKURAN MESH

2. PENCAMPURAN SUSPENDING AGENT, WETTING AGENT DAN ANTI FOAMING AGENT :

- WETTING AGENT + ANTI FOAMING AGENT- SUSPENDING AGENT DITAMBAHKAN PER-LAHAN2

PD CAMPURAN WETTING AGENT & ANTI FOAMING AGENT

- PARAMETER KRITIS : - KECEPATAN PENGADUKAN- WAKTU PENGADUKAN

GRANULATED PRODUCT

3. PENCAMPURAN BAHAN AKTIV :

- BAHAN YANG SUDAH DIMILLINGDITAMBAHKAN PADA CAMPURAN LANGKAH NO. 2, DIADUK SAMPAI HOMOGEN

- PARAMETER KRITIS : - KECEPATAN PENGADUKAN - WAKTU PENGADUKAN

4. GRANULASI :PADA CAMPURAN NO. 3, DILAKUKAN PEMBENTUKAN GRANUL DGN MESH SIZE TERTENTU ( dng cairan pembentuk masa granul )

6. MILLING :HASIL PENGERINGAN ----> DISTRIBUSI UKURAN PARTIKEL

7. FINAL BLEND : PENCAMPURAN AKHIRPARAMETER KRITIS : - WAKTU & KECEPATAN PENGADUKAN

5. PENGERINGAN :GRANUL HSL LANGKAH NO. 4 DIKERINGKAN SAMPAI % MOISTURE CONTENT TERTENTU (TRAY OVEN ATAU FLUID BED DRIER)PARAMETER KRITIS : - TEMPERATUR

- WAKTU PENGERINGAN

KEUNTUNGAN DAN KERUGIANPEMBUATAN “DRY MIXTURE”

TYPE ADVANTEGE DISADVANTAGE

POWDER ECONOMY, LOW INCIDENCE MIXING & SEGREGATION BLEND OF INSTABILITY PROBLEM, LOSSES OF DRUG

GRANULATED APPEARANCE, FLOW CHARAC- COST, EFFECT OF HEAT &PRODUCT TERISTIC, LESS SEGREGATION, GRANULATING FLUIDS ON

LESS DUST DRUG & EXCIPIENTS

COMBINATION REDUCED COST, USE OF HEAT NONSEGREGATING MIX OF POWDER & SENSITIVE INGREDIENT GRANULAR & NONGRANULATION GRANULAR INGREDIENT

GULAPENGAWETDAPARSUSPENDING AGENTPENGENTAL

SOLVEN YANG SESUAI

MASA GRANULDALAM MIXER

MASA GRANUL DASAR

SCREENING DGNOSCILATING GRANULATOR

GRANULAT I BAHAN AKTIFPENGERINGAN: OVEN/FBD

Q.C. : KADAR AIR

GRANULAT IISUPER MIXER, SCREENING ROLL COMPACTOR

+ FLAVOR, V MIXER

GRANULAT III KERINGSIAP DIISIKAN DLM WDH PRIMER

SIRUP KERING DLM BOTOL

+ ETIKET, LABEL, LEAFLET, BROSUR+ KEMASAN SEKUNDER

DISIMPAN DLM GUDANG OBAT JADISIAP DIPASARKAN

KARANTINA

KARANTINA

KARANTINA

Q.C

Q.C

Q.C

PERALATAN UTAMA PADA PEMBUATAN SIRUP KERING

• MIXER ( V atau DOUBLE CONE )• MILLING MACHINE• OVEN ATAU FLUID BED DRIER• MIXER/BLENDER ---> UNTUK PENCAMPURAN AKHIR• FILLING MACHINE

PROSES FILLING :METODE GRAVIMETRIC, --> KECEPATAN ALIR

GOOD FLOW = ≤ 38ºFAIR FLOW = 38 - 42ºPOOR FLOW = ≥ 42º

Automatic Single Head Dry Syrup Powder Filling Machine

Automatic Double Head Auger Type Dry Syrup Powder Filling Machine SJAF-D-100