HÉPATITES VIRALES B ET C ET TRANSPLANTATION CARDIAQUE
DU hépatites virales Janvier 2015
Pascal LEBRAYService d’hépato-gastroentérologiePitié-Salpêtrière
Greffe
Sur Hépatopathie mixte préexistante• Foie cardiaque /OH /NASH
Greffon positif (<3%) Ac Hbc+/ PCR VHC+Contage périopératoire
Infection / Réactivation / Progression des Hépatites B,C,E sous IS
Virus hépatotropes et transplantation cardiaque
Bolus
Receveur positif Ag Hbs+/ PCR VHC+
Niveau de Fibrose
Biochemical parameters
at listing
Normal
range
n Mean or
%
Median SD Range Abnormal
value (%)
Bilirubinemia (µmo/l) <17 322 27,7 19 1,6 4-254 55
Conjugated Bilirubinemia <7 155 18 12 1,5 0-141 60
AST (UI/l) <30 330 111 35 409 13-4540 60
ALT (UI/l) <30 327 112,5 31 364 6-3895 50
GGT (UI/l) < 35 326 152 103,5 142,3 11-872 87
Alk P (UI/l) <120 309 124,5 94 95,4 26-722 37
Albumine (g/l) 36-42 203 37,5 39 0,5 16-51 40
Quick Rate or Factor V (%) 70 260 71,6 73,5 18,2 10-123 43
Creatininemia (µmol/l) <120 335 127,1 107 80,1 17-728 38
Analysis of the liver biochemical parameters at listing.
Ascites 16% F3F4 in ascites patient 30%
PLAN
1. Épidémiologie des infections VHB et VHC en transplantation cardiaque
2. Pièges diagnostiques dont l’hépatite E
3. Évolution spontanée des hépatites B ou C, ancienne ou de novo
4. Modalités d’évaluation de l’hépatopathie
5. Progrès dans les traitements anti-VHC,B et E
6. Prncipes et résultats des greffes dérogatoires VHC ou VHB+
TRANSMISSION DE NOVO DE L’HÉPATITE B CHEZ LES GREFFÉS CARDIAQUES
Avant 1991 : Contamination fréquente
Donneur Ag HBs + (< 1986) via transfusion sanguine ou greffon +++
Donneur AcHBc + et sans prophylaxie (>10% population en IdF)
Biopsies endomyocardiques (<1991) Rosenheim M, GCB 2006
Contamination par le chirurgien Prentice MB, BMJ 1992, Harpaz R, NEJM 1996
Depuis 1991: Contamination exceptionnelle
Gref fe avec donneur anti-HBc + après échec du traitement prophylaxique (1 cas décrit)
Pinsley JHLT 2005…..Contage familial ou sexuel
>20 ans de suivi post-greffe chez les patients contaminés de novo
RÔLE DES BIOPSIES ENDOMYOCARDIQUES +++
44
2233
55
8877
2121
1717
8899
22
00 00 00 000
5
10
15
20
25
19841984 19851985 19861986 19871987 19881988 19891989 19901990 19911991 19921992 19931993 19941994 19951995 19961996 19971997 19981998
Incidence:1984-1994 : 3,45 % [0,9-7,17%]1995-1998 : 0 %
Mesures d’hygiène drastiques• Matériel unique +• Dissociation dans le temps
Matériel à usage unique pour BEV
PRÉVALENCE DE L'HÉPATITE B APRÈS TRANSPLANTATION CARDIAQUE :
Auteur
Cadranel (GHPS)
Drescher
Wedemeyer
Lunel (GHPS)
Grossi
GHPS 2004-2009
Année
1991
1994
1998
2000
2001
2010
Etude
rétrospective
rétrospective
rétrospective
prospective
rétrospective
Données ABM
N
80
243
436
874
781
358
% AgHBs+
16
27
17
9
2,5
1,4
< 3 % des transplantés cardiaques sont Ag HBs+
TRANSMISSION DE NOVO DE L’HÉPATITE C CHEZ LES GREFFÉS CARDIAQUES
Donneurs Ac HCV + (<1991)
3% population médicalisée Risque de transmission = 7-82% ARN HCV détectable dans le myocarde
Faguioli, JHLTransplant, 2001, Ong, Hepatology 1999 Transfusion Sanguine (<1991)
Risque de transmission = 80% / culot HCV+
Gref fon dérogatoire anti-VHC+
Aux USA (1994-2003): greffes urgentes ou marginales /tous greffes urgentes ou marginales /tous receveurs En France (depuis 2004): greffons dérogatoires uniquement si receveur PCR
VHC (+)
Transmission via personnel soignantTransmission via personnel soignant (Chirurgien) Esteban, NEJM 1996
Fenêtre sérologique (diagnostic via PCR HCV +++) Ison MG, AJT2011
> 20 ans de suivi post-greffe chez les patients HCV +
PRÉVALENCE DE L'HÉPATITE C APRÈS TRANSPLANTATION CARDIAQUE
Auteur
Cadranel
Lunel
Lunel
Pitié
Année
1991
1995
2000
2004-2009
Etude
rétrospective
rétrospective
Rétrospective
Données ABM
N
80
469
874
358
Ac VHC+
(%)
20
PCR +
(%)
Pré TC
Ac ou PCR+
(%)
0
4
1
1,7 (PCR+: 4/7)
Post TC
10,4 7
1
< 2 % des transplantés cardiaques sont PCR HCV+
TRANSMISSION DU VHE PAR TRANSFUSION DE PSL
6700 donneurs de sang Japonais 7.1% (n = 479 ) IgG HEV +
6 donneurs avec une virémie positive et des transaminases élevées.Gotanda Y, J Med Virol 2007
Cas de transmission du VHE par transfusion de PSL .
Fenêtre sérologique chez certains donneur (phase prodromique, ALT Nles, Ig VHE négative)
Haïm-Boukobza S, J Hepatol 2012, Boxall E Transf. Med. 2006, Colson P Emerg Infect Dis 2007
Transmission du VHE issue d’un donneur d’organe
Donneur 64 ans,J-1 TH :
Ig VHE et PCR VHE sanguines négatifsBiopsie hépatique : RT-PCR fortement positive (Gen3e)
Schlosser B, J Hep 2012
HEPATITE E DE NOVO : ETAT DES LIEUX
Au GHPS (2010-2013): 6 patients HEV+ Greffe > 1 ans Cytolyse chronique inexpliquée Contamination après TC Mode de contage ? Fibrose F0-F3 Sous ribavirine : 3 SVR, 2 RR, 1 non
traité
HÉPATITES DE NOVO/ PRÉEXISTANTE : EVOLUTION SOUS IS
60% Infection virale B ou C chronique active +++
Peu d’évolution sévère à 2 ans mais CIRRHOSE RAPIDE et CHC décrits
35% Por tage asymptomatique
Malgré une charge virale souvent très élevée
5% Hépatopathie aigue, subaigue
Hépatite f ibrosante cholestatique Zylberberg, Transplantation 1997
Lau, Gastroenterology 1992 Réactivation virale B
Décès rapide
HÉPATITE CHOLESTATIQUE FIBROSANTE APRÈS TRANSPLANTATION CARDIAQUE
Hépatite chronique ou de novo Début avant M3 Évolution subfulminante Cholestase biologique et histologique (prolifération ductulaire,
péricholangite) mimant une obstruction biliaire Fibrose portale extensive Virémie élevée VHC ou VHB > 7 log10 UI /ml PCR in situ : 80% des hépatocytes +
Lim et al. Gastroenterology 1994Lim et al. Gastroenterology 1994
HISTOIRE NATURELLE DU RECEVEUR HCV+ APRÈS TRANSPLANTATION CARDIAQUE
OPTN/UNOS 2000-2005
Survie à 1 3 5 ans: Rec. HCV+ (n= 224): 85%, 77%, 69%
vs. vs. vs. Rec. HCV- (n> 10.000): 88%, 81%, 74% Risque ajusté : NS ↗rejet sévère ? ↗ Coronaropathie du greffon ?
Fong TL, Transplantation 2009
Evolution spontanée à court terme satisfaisante
HISTOIRE NATURELLE DU RECEVEUR HCV+ APRÈS TRANSPLANTATION CARDIAQUE (2)
US SRTR 1993-2007 (103 centres) Ac VHC D- / R+ , monogreffe
surmortalité hépatique et par défaillance multiviscérale (3,9 et 12,4% vs. 0,4 et 7,2%)
Lee I , JHLT 2011
Survie spontanée à long terme inférieure si receveur HCV+
n Survie 1 an (%)*
5 ans* 10 ans * 15 ans*
R HCV+ 443 90.6 73.7 46.9 25.2
R HCV - 20.244 91.8 77.1 56.6 37.3
* P < 0,05 (sous évalué par exclusion des patients décédés avant M+1 et la non distinction des patients virémiques)
EVOLUTION DU RECEVEUR HBV+ APRÈS TRANSPLANTATION CARDIAQUE
• UNOS 14,708 heart transplant recipients (2000-2010)• HBsAg+(n= 426, 1,7%)• No significant difference in survival in HBsAg+ vs. HBsAg− recipients
Manickam P, Transpl Inf Dis 2014
HÉPATITE B DE NOVO: SURVIE SPONTANÉE INFÉRIEURE
Wedemeyer JVHepatitis 2006+ Gastroenterology 2001 +Transplantation 1998
HBV DNA élevée (85% des cas) 56% de fibrose extensive ou cirrhose (F3-4) à 8 ans 2 CHC Décès liés au foie : 17% à 8 ans, 27% à 11 ans vs. 0% si traitement antiviral efficace
p < 0.05
HEPATITE E
Resolution spontanée possible (35%) Chronicisation (65%) Quiescente ou Cytolyse chronique Evolution fibrosante rapidement progressive et
cirrhose possible
Variables Resolving group (n = 29; 35%)
Chronic group (n = 56; 65%)
p-Value
Time since transplantation (months)
70.3 ± 52.8 41.4 ± 38 0.005
Peak AST level (IU/L) 223 (31–1571) 147 (39–874) 0.001
Peak ALT level (IU/L) 272 (29–2675) 167 (32–522) 0.005
Serum creatinine (μmol/L) 168 ± 69 130 ± 51 0.005
Platelet count (/mm3) 225 600 ± 62 000 190 400 ± 80 000 0.04 §
Tacrolimus* 40% 70% 0.003 §
Type of transplantation Liver (80%) ns
Kamar N, Gastroenterology 2011Zhou X , J Hepatol 2014
Facteurs de risque de passage à la chronicité du VHE chez le sujet transplanté
§ p< 0,05 in multivariate analysis* mTOR également incriminé in vitro
HÉPATITE B OU C AVANT /APRÈS GREFFE CARDIAQUE : QUELS AUTRES DIAGNOSTICS ?
CAT devant cytolyse ou cholestase après greffe cardiaque:
Dysfonction myocardique (ALT, Chol) Sepsis (Chol), Choc septique (ALT, Chol) Hépatite médicamenteuse (bactrim, hypolipémiants) Lithiase de la VBP (++ si Néoral) CMV HEV aigue ou chronique ……Herpes virus,PVB19, IgM HAV Réactivation ou infection de novo HBV, HCV (ALT, Chol, Bili) Alcool (50% CMD terminales liées à l’alcool) (AST, GGT)
Cytolyse l iée à HBV si : Ag HBs + / PCR HBV> 4log / pas d’autre diagnostic
HCV si : PCR HCV > 3 log / pas d’autre diagnostic
Cas clinique 1 : Seroreversion B >10 ans post-greffe : profi l de guérison du receveur 01/07 : bolus CORTICOIDES pour rejet sévère 07/07 : Ac HBs+ , Ag HBs+, PCR HBV > 10 5 log UI/ml, ALT> 5n 11/07 : sous baraclude: ALT nles et PCR < 3 log, PBH : A1F1
Séroréversion possible si IS majorée
Cas clinique 2: Sérologie Ac VHC 2 èm e ou 3 èm e génération faussement négative
patient greffé depuis 15 ans, hépatopathie chronique post greffe (F3-F4) étiquetée NASH IRC pré dialyse Sérologies HCV toujours négatives PCR + sur analyse rétrospective du sérum
Faire ARN VHC (> Ac VHC ) si ↑ALAT et facteurs de risque
Cas clinique 3: L’alcool n’expl ique pas tout …..
Patient greffé depuis 3 ans pour Cardiomyopathie dilatée sur oenolisme chronique
↑ transaminases et GGT chronique débutant lors d’une post cure en Savoie
Bilan étiologique dont OH négatif sauf PCR HEV+ sur sérum
Analyse rétrospective négative pour le VHE sur les sérum avant post cure,
FDR: consommation de charcuterie artisanale en post cure
Guérison sous Ribavirine 600 mg/j x 3 mois
Normalisation des ALT et GGT.
Faire PCR VHE si ↑ALAT, bilan usuel négatif et facteurs de risque
PIÈGES DE L’EVALUATION HÉPATIQUE EN CAS D’INSUFFISANCE CARDIAQUE TERMINALE
Le bilan hépatique est en général perturbé L’ascite est toujours exsudative et liée à la défaillance cardiaque droite Le fibrotest et le fibroscan ne sont interprétables que dans 60% et 40% des cas L’insuffisance cardiaque droite surestime le Fibroscan. Absence de gradient de pression car bloc d’origine cardiaque
la PBH reste donc le « gold standard imparfait »
EVALUATION PRÉ-GREFFE CARDIAQUE
Cas clinique :
Patient transplanté cardiaque (1987) HCV+ de novo non traité A1F1 (1999) Bilan pour 2ème transplantation cardiaque: Suspicion de cirrhose (2007)
L’insuf f isance cardiaque droite surestime le Fibroscan
Pré greffe Post greffe M + 6
ALT nl nl 64 UI/l
Fibroscan (kPa) 44,3 3,8 6,4
Fibrotest F1 A1F1
PBHCongestion
A0F0A1F1
Lebray P, Hepatology 2009
F0-F2 cardiaque
Foie cardiaque sévère
Cirrhose
Fibroscan 5% 10% 85%
Fibrotest 25% 37% 37%
Echographie spécialisée 43% 43% 8%
PBH transjugulaire 64% 19% 17%
DISCORDANCE DE L EVALUATION HEPATIQUE AVANT GREFFE CARDIAQUE
CORRÉLATION AVEC L’EXPLANT
13 greffes combinées cœur-foie pour hépatopathie fibrosante évoluée
% concordanceSELON
L’EXPLANT
F4+ F34 (foie cardiaque sévère)
vs. F0F2
(foie cardiaque simple)
F4 vs.
nonF4
Avec le FT 33% (2/6) 16% (1/6)
Avec l’Echo 62% (5/8) 50% (4/8)
Avec la PBH 80% (8/10) 60% (6/10)
CIRRHOSE AVANT TRANSPLANTATION CARDIAQUE
Absence de cirrhose
80%
(dont HNR 40%)
(Pré) Cirrhose
30%
Lebray P, AASLD 2008, p.568, ISHLT 2013
• Contre indication théorique
• Transplantation cœur-foie ? • 38% de mortalité à 3 mois
(GHPS, n=13)
• Défaillance cardiaque droite
• > 50% de mortalité à 3 mois
• Corrélé au MELD • Discuter la contre indication à la greffe cardiaque
Insuffisance cardiaque terminaleet Ascite (17%)
TRAITEMENT DE L’HÉPATITE C AVANT TRANSPLANTATION CARDIAQUE
Pas de recommandations actuel lement
Accés non prioritaire au DAA hors F3-4 (≠ Receveur en gref fe rénal)
Très Risquée si emploi du PEG et / ou RBV Inter feron pegylé : Cardiomyopathie & Troubles du rythme
Wang BY, Ann Thorac Surg 2010
Ribavir ine : Anémie avec complication ischémique et Insuffisance cardiaque
Inter feron uniquement si : F2-F3-F4 et pas d'accès au DAA absence de risque ischémique et cardiopathie dysrythmique
apparei l lée traitement cour t +/- antiprotéase (i.e. Génotype 2-3-4 ou 1 avec EVR + CV
faible, IL28B favorable) hors décompensaton hépatique sous surveil lance hépatologique et cardiologique rapprochée (+++)
RECEVEUR HCV+ : QUELLES ALTERNATIVES THÉRAPEUTIQUES APRÈS TRANSPLANTATION CARDIAQUE ?
AUDC: pas de bénéfice Cadranel 2003
Interferon Pegylé et Ribavirine : Rejet aigu si trop précoce
Anti-protéases : Accès uniquement si F3-4 (Jan 2105)
CAS CLINIQUE
Femme 46 ans greffée cardiaque (2007) Coronaropathie sévère du greffon (reTC ?) VHC Gen 3, PBH : F4, Child A Creat 150µmol/l, Hb 11g /dl / EPO SOF/DAC:
RV Echappement à M1 Observance OK, T0,T2h insuffisants RV Partielle + sous Double dose SOF/DAC Rajout RBV en cours
RECEVEUR HBV INACTIF: TRAITEMENT PROPHYLACTIQUE ?
45 patients Ag HBs+ inactifs en pré greffe: ALT nles, ADN HBV < 200.000 cop/ml Réactivation post gref fe > 75% Contrôle par Lamivudine : 100% Réactivation (Lam-R) à 2 ans : 3/7 Contrôle par Adéfovir : 3/3
Zampino R, Transplantation 2005, Chen YC, Transplant Proc 2012
Propositions: • HBV inactif : Traitement prophylactique ou dépistage / 3 mois de la réactivation • Patient Ag HBs -/ Ac HBc+: dépistage / 3 mois de la réactivation virale (i.e. PCR + transa / 3 mois)
TRAITEMENT DE L’HÉPATITE B ACTIVE APRES TRANSPLANTATION CARDIAQUE
Poursuite d’un traitement prégreffe efficace
Lamivudine la plus étudiée +++ (100 mg/j p.o) Hépatite aiguë sévère ou chronique active Efficace et bien tolérée
Diminution de la charge virale, normalisation ALT, séroconversion Ag Ac anti-HBe et amélioration histologique.
Résistance fréquente à moyen terme 63% après 14 mois
Limite le risque de cirrhose ou de CHC (?)
Entécavir (Baraclude) / Ténofovir (Viread) > Adéfovir (Hepsera) à adapter à la Cl. Créat+++
Inter feron contre indiqué !! (rejet+++)Dulai, Transplantation 1999,
Grossi, Transplant Proc 2001,Ko, J Heart Lung Transpl 2001
TRAITEMENTS DE L’HÉPATITE B DE NOVO POST TC: RÉSULTATS À LONG TERME N = 20, FU 8 ans (1996-2004), 95% de novo, 90% Ag HBe+
Famciclovir : 1 VR (6%) / 16 Résistances Lamivudine : 5 VR (33%) / 10 résistances Adéfovir : 3 RV ou Ténofovir : 1 RV
Séroconversion HBe (45%) mais AcHBs (0%) Régression de f ibrose 6/7, de cirrhose 2/3 1CHC (5%), Résistance virale : 100% des décès l ié au foie
Potthoff A, J Viral Hep 2006
Indications classiques (HBV répliquant et actif)Monothérapie efficace ETV et/ou TNF d’emblée
35% 65%
35% à 20 mois
Algorithme HEV post-transplantation
Kamar et al. French Multicenter retrospective Study
Objectifs augmenter le pool de greffons Limiter la mortalité sur liste Ne pas augmenter la morbi-mortalité en post greffe
pool de donneurs en Ile de France: Ac HBc + : 13% Ac VHC+ : 1 à 5%
DONNEUR ANTI-HBC + À RISQUE SI GREFFON HÉPATIQUE
De Feo, Transplantation Proceedings 2005
• Absence de dépistage de l’anti-HBc en Italie avant 2002• Analyse rétrospective du sérum des receveurs• Greffon AgHBs- / Ac HBc+• Pas de prophylaxie
D anti-HBc (+) /ag HBs (-) 33 Rec. cardiaque anti-HBs(-)28/33 sans prophylaxie par Lam.1 infection chronique + 2 séroconversions en l ’absence de prophylaxie.
Pinney SP, JHLT 2005
Donneurs cardiaques anti-HBc +: Transmission chez le receveur naïf
• proposition systématique à tout receveur « vacciné » et consentant des gref fons non hépatiques
• En routine : par ordre de priorité sur la l iste d’attente nationale
• Donneurs guéris (anti-HBc+/ anti-HBs+ )
• Dérogatoire: si pronostic vital engagé faute d’un gref fon disponible
• Donneurs contacts (anti-HBc+ sans anti-HBs)
N.B : greffons hépatiques avec ou sans anti-HBs toujours dérogatoire
* CSH : sous réserve d’une PCR HBV(-)
Nouvelles réglementation 2010: greffon anti-HBc+
Décret 11/2010, Arrêté 9/2011
DONNEUR HCV+ : RÉGLEMENTATIONS DEPUIS 2005
uniquement chez receveur PCR HCV positif après Consentement à l’inscription ABM du patient Tout organe Dérogatoire i.e. si « absence d’alternative et pronostic vital
engagé »
SUIVI GREFFES DÉROGATOIRES (2006-2008)(TOUT ORGANES)
5% de gref fes supplémentaires
572 greffes anti-HBc+ TR (412), TH (125), TC(23), TP (13), Visage (1)
aucune transmission du VHB chez le receveur vacciné Contamination : 3 receveurs hépatiques + 1 rénal (0.6%) en 2006 Risque Max = Receveur hépatique non vacciné (10%) 8% séroconversion anti-HBc … à suivre
12 gref fes anti-VHC+ dont TH (6),TR (5), TC (1) 40% de Donneurs PCR + +/- changement de génotype chez le receveur
Sous-utilisation en TC : 7,5% des greffons cardiaques dérogatoires proposés sont utilisés
VACCINATION ANTI-VHB = ACCES AUX GREFFONS ANTI-HBC
Carence de protection 6% des patients transplantés sont vaccinés
65% absence de protection26% guéris Grossi, 2001
Déficit de réponse humoraleDéficit de réponse humorale 40% de séroconversion post vaccinale 40% de séroconversion post vaccinale 20% si NYHA 4 50% si 2 séries vaccinales Foster, ISHLT 2005
Risque mineur si vacciné ? 23 Receveurs Ac HBs + Pas de prophylaxie antivirale Aucune séroréversion Ag HBs + Wang, Transplantation Proceedings 2004
Dépister et vacciner précocement si indication TC
HÉPATITE B ET C EN TRANSPLANTATION CARDIAQUE: CONCLUSIONS
Receveurs HBV ou HCV+ évaluation histologique+++ Pas de contre indication à la greffe en l’absence de fibrose sévère traitement prégreffe : classique si HBV. HCV: ATU sofo ou discuter Peg/RBV sous
contrôle discuter greffe combinée cœur/foie si F4
Patients greffés et porteurs d’une hépatite virale traitement du VHB et du VHC Eviter l’interferon dépistage de la cirrhose et du CHC penser à l’hépatite E
Greffes dérogatoires depuis 2006 vaccination anti-VHB systématique en prégreffe IgHBs > 100 UI/l a vie et analogue x 1 an
AU TOTAL : Prise en charge spécialisée ++++