TESI MASTER

VACTER/VACTERL

ASSOCIATION

ANGELA MENDICINO

Direttore Prof. C. Moretti

Caso clinico GF

Nato a termine ( 39 w+6 gg) il 08/11/2013

da TC di urgenza per presenza di DECELERAZIONI VARIABILI alla CTG

Gravidanza decorsa in modo fisiologico: comparsa di Polidramnios dopo la 20° w

Rottura delle membrane spontanea >18 h, LA limpido

Alla nascita :

Rianimazione primaria con massaggio cardiaco e somministrazione di O2 con maschera a PPI; APGAR :6-8 a 1’e 5’ min

Posizionato sondino nasogastrico tipo Replage

in culla con O2 fiO2 0.25 saO2 98% fino all’arrivo dello STEN

Valori biometrici:

P: 2730 g(10°C); L: 51 cm(50°C); CC: 33 cm(3°C);

madre coagulopatia: MTHFR mutato in omozigosi

Caso clinico

eseguito :Rx torace

Diagnosi

Atresia esofagea + ano imperforato

Viene trasferito presso

il Reparto di Terapia

Intensiva Pediatrica

per competenza ……

In TIP EO: BAMBINO DISMORFICO, PRESENTA: BOZZE OCCIPITALI PROMINENTI,FRONTALI, ORECCHIE IMPIANTO BASSO , TORACE A BOTTE, ADDOME PIANO, ANO IMPERFORATO CON FOSSETTA ANALE PRESENTE E SORMONTATA DA CORDONE CUTANEO “RAFE” FINO ALLO SCROTO, TRASPOSIZIONE PENO-SCROTALE, SCHISI VENTRALE DEL PREPUZIO TESTICOLI IN SEDE… IPERSCIALORREA..

In TIP

VENGONO ESEGUITI: RX TORACE ED ADOME

buona espansione polmonare bilateralmente con sfumata zona di ipoespansione in sede apicale destra. Ombra mediastinica in asse. L´apice del sondino esofageo si proietta davanti al corpo di D3, presenza di aria nello stomaco che appare piuttosto dilatato. Catetere ombelicale all´ilo epatico. Vertebra di transizione lombo-sacrale, dismorfismo sacro-coccigeo.

In TIP VENGONO ESEGUITI:

ECG

ECOCARDIO

VIDEAT OCULISTICO

ECO ENCEFALO

NELLA NORMA

FOP

FOO: PUPILLA ROSEA A MARGINI NETTI

Linea mediana in asse, Corpo Calloso lievemente assottigliato maggiormente nella porzione posteriore … piccola emorragia sub-ependimale dx, iperecogenicità dei vasi lenticolo stromali a dx

• ECO ADDOME

• ESOFAGOFRAFIA

OPACO

• ESOFAGOGRAMMA

In TIP VENGONO ESEGUITI:

RENE A FERRO DI CAVALLO …… ATRESIA DUODENALE

ATRESIA ESOFAGEA CON FISTOLA TRACHEO-ESOFAGEA

NEL FRATTEMPO all’arrivo: viene riposizionato CVO continua ossigeno terapia il g successivo: inizia VM posizionato CVC in giugulare dx cannula arteriosa catetere vescicale viene eseguita gastrostomia

In TIP

IN TERZA GIORNATA DI

VITA

GIOELE VIENE SOTTOPOSTO AD INTERVENTO CHIRURGICO

PER RIMOZIONE FISTOLA

TRACHEO ESOFAGEA

ESOFAGOPLASTICA DUODENO-DUODENO

PLASTICA E COLESTOMIA

Il punto ..

• Dismorfismi facciali • Del cranio • Atresia esofagea + fistola tracheo-esofagea • Atresia duodenale • Ano imperforato • Lieve ipospadia, • Fop • Corpo calloso assottigliato ( lieve ipoplasia) • Rene a ferro di cavallo • Lieve sindattilia II/IV dito piede • Dismorfismi vertebrali

• L’atresia è la mancanza di continuità dell’esofago, vale a dire che si interrompe,termina a fondo cieco e non comunica con lo stomaco.

• In Europa l’incidenza media dell’atresia esofagea è di circa 3 casi su 10.000 nati variando da un massimo di 1 neonato su 2500 ad un minimo di 1 neonato su 4000 nati vivi.

Atresia esofagea

Atresia esofagea

SI ACCOMPAGNA ALLA fistola tracheo-esofageaesofagea nell’ 87% La fistola tracheoesofagea è la comunicazione tra una porzione dell’esofago e la trachea che in questi casi, per un tratto più o meno lungo, è in comune alla via respiratoria e digerente.

Fistola tracheo-esofagea TIPO I 87%

TIPO II 8%

TIPO III 4%

TIPO V: FISTOLA AD H

60-70%

Non

isolata

35-

40%

Forma

isolata

Atresia esofagea

Malformazioni associate

Non isolata

28% gastro-intestinali

24% cardiache

13% genitourinarie

11%muscolo scheletriche

7% nervose centrali

6% facciali

23% sindromi

Atresia esofagea

Atresia esofagea

Sindromi 23%

40 le condizioni genetiche associate ad atresia esofagea

Fistola te, atresia intestinale, ipospadia…..

La sindrome di Martinez-Frias è

caratterizzata dall'associazione tra

atresia biliare extraepatica e duodenale,

ipoplasia del pancreas e malrotazione

intestinale.

Finora sono stati descritti 11 casi.

Sono stati osservati anche basso peso

neonatale, fistola tracheo-esofagea e

ipospadia. La trasmissione è autosomica

recessiva. La prognosi è infausta e il decesso

avviene dopo i due anni di vita.

APERT/CROUZON SYNDROME FGFR2

TORIELLO-CAREY SYNDROME SLC12A6 15q13-q14

ALAGILLE SYNDROME 20p12.2

CHARGE SYNDROME CDH7 22q11.2

22q11 DEL SYNDROME DS 22q11

FEINGOLD SYNDROME 1; FGLDS1 2p24.1

OPITZ G/BBB SYNDROME MD1 XP22

PALLISTER HALL SYNDROME GLI3 7p13

TOWNES BROCKS SINDROME SALL1 16q12.1

OPITZ-KAVEGGIA SYNDROME; FGS1 MED12 Xq13

DYSKERATOSIS CONGENITA, X-LINKED; DKCX Xq28

MICROPHTHALMIA, SYNDROMIC 2; MCOPS2 Xp11.4

INFANTILE SIALIC ACID STORAGE DISORDER 6q14-q15

MCKUSICK-KAUFMAN SYNDROME; MKKS 20p12

FANCONI ANEMIA, COMPLEMENTATION GROUP A; FANCA 16q24.3

TREACHER COLLINS SYNDROME 1; TCS1 5q32-q33.1

HEMIFACIAL MICROSOMIA; HFM 14q32

OPITZ GBBB SYNDROME, AUTOSOMAL DOMINANT 22q11.2

CRI-DU-CHAT SYNDROME 5p15.2

VATER/VACTERL SYNDROME

Sindromi in cui è possibile trovare atresia esofagea associata ad atresia anale, anomalie renali, dimorfismi vertebrali e loro mappatura genomica

Non isolata

28% gastro-intestinali

24% cardiache

13% genitourinarie

11%muscolo scheletriche

7% nervose centrali

23% sindromi

6% VACTER/VACTERL

ANOMALY

nonrandom co-occurrence OF:

• V VERTEBRAL ANOMALIES

• A ANAL ATRESY

• C CARDIAC ANOMALIES

• TE TRACHEOESOPHAGEAL FISTULA and/orEsophageal atresia (EA)

• R RENAL ANOMALIES and/or

• L LIMB ANOMALIES

VACTER/VACTERL

Il punto ..

• Dismorfismi facciali • Del cranio • Atresia esofagea + fistola tracheo-esofagea • Atresia duodenale • Ano imperforato • Lieve ipospadia, • Fop • Corpo calloso assottigliato ( lieve ipoplasia) • Rene a ferro di cavallo • Lieve sindattilia II/IV dito piede • Dismorfismi vertebrali

TE

A

R

V

C ?

VACTER/VACTERL è un'associazione non casuale di difetti congeniti, caratterizzata tipicamente da almeno tre dei segni distintivi

l'incidenza annuale è stata calcolata in 1/10.000-1/40.000 nati vivi.

L'esatta prevalenza e incidenza non sono note

Table 1 VACTERL-type

defects observed in 15 newborns with esophageal

atresia

Table 2 Frequency of non-VACTERL-type abnormalities in 15 patients with VACTERL

association and in 10 patients with EA according

to de Jong criteria [18]

Non-VACTERL-type

anomalies

de Jong et al. VACTERL patients (≥ 3 anomalies)

Palermo NICU VACTERL patients (≥ 3 anomalies)

Palermo NICU EA

patients (< 3 anomalies)

Number of patients

90

15 10

% cases with associated anomalies

70% 60% 70%

Single umbilical artery

20% 20% 20%

Duodenal atresia/stenosis

8,90% 6,6% 20%

Cleft lip and palate

13,3% 4,40% 0

Genital anomalies

13,3% 7,8% 0

Respiratory system anomalies

13,30% 13,3% 10%

Vascular anomalies

7,70% 6,6% 20%

Nervous system anomalies

11,10% 20% 10%

Anomalies of toes

10% 13,3% 20%

Lower limb anomalies

16,7% 6,6% 0

Hypothyroidism

0% 0% 20

Interestingly,

70% of cases had

additional non-

VACTERL-type defects,

with high occurrences for

single umbilical artery

(20%), genital defects

(7.8%), and respiratory

tract anomalies (13.3%).

L'eziologia della VACTERL/VATER non è nota l'associazione è di solito sporadica. Esiste un elevato grado di eterogeneità clinica ed eziologica compreso, il clustering familiare indicativo di probabili fattori ereditari. La diagnosi dell'associazione VACTERL/VATER si basa sul quadro clinico osservato alla nascita

Timing della embriogenesi degli organi interessati

24° 55°+ GIORNI DI GESTAZIONE

Un gene ? Fattore pleiotropico?

• la sindrome di Baller-Gerold,

• la sindrome CHARGE,

• la sindrome di Currarino,

• la sindrome da microdelezione 22q11.2,

• l'anemia di Fanconi,

• la sindrome di Feingold,

• la sindrome di Fryns,

• l'associazione MURCS,

• lo spettro oculo-auricolo-vertebrale,

• la sindrome di Opitz G/BBB,

• la sindrome di Pallister-Hall,

• la sindrome di Townes-Brocks

• l'associazione VACTERL con idrocefalo.

La diagnosi differenziale si pone con:

VACTERL/idrocefalo Sono stati riportati ALCUNI casi familiari con apparente modello di trasmissione sia X-linked che autosomico dominante,

anche se solo in una minoranza dei casi X-linked è stato trovato mutato ZIC3 Xq26.3 ( delezione di 1.3 Mb)

Un feto di sesso maschile aveva anomalie cardiache complesse , tra cui isometria atriale , difetto del setto atrioventricolare, doppia uscita ventricolo destro , la trasposizione dei grandi vasi e stenosi polmonare sottovalvolare . Aveva anche iperplasia renale , ano imperforato, MA ANCHE stomaco e pancreas destroposti, polmoni trilobati bilateralmente e asplenia , coerenti con l’eterotassia

La storia della famiglia ha rivelato due ulteriori membri maschi che erano morti subito dopo la nascita ????

VATER phenotype had been reported in Fanconi anemia of complementation groups, C , D1, E , F , e G.

VACTERL/FANCONI A.

• Some cases of Fanconi anemia have presented with a VACTERL or VACTERL-H phenotype.

• In a group of 27 patients with Fanconi anemia group D1 due to biallelic mutations in the BRCA2 gene (, Alter et al. 2007) found that 5 patients (18%) had 3 or more VATER association anomalies and 1 (3,7%)was diagnosed with VACTERL-H.

• A VATER phenotype has also been reported in

Fanconi anemia of complementation groups A 16q24.3 , C 9q22 , E 6p22-p21 , F 11p15 , and G 9p13 ;

• VACTERL-H has also been described in patients with FANCB mutations Xp22.

2p24.1

ONCOGENE

Presenta: Anomalie vertebrali, cardiache e renali ma….

Colestasi e scarsità dei dotti biliari, Anomalie oculari embriotoxon, anomalie del SNC ma la facies…..

a non-random association of anomalies Coloboma, Heart defect, Atresia choanae, Retarded growth and development, Genital hypoplasia, Ear anomalies/deafness) Malformazioni

Cardiache, renali, ogni tipi di VACTERL anomalies , ma neurocognitive , ipocalcemia, difetto immunitario e la facies

Virtualmente ogni malformazione della VACTERL ma i difetti radiali e le anomalie ematologiche sono patogmomoniche

Atresia del tratto gastrointestinale, difetti cardiaci e renali, ma anche la brachimesofalangia e la sindattilia, il MR e la facies…..

Malformazioni gastrointestinali, difetti cardiaci , ma difetti diaframmatici, facies caratteristica

Medical Genetics Branch, National Human

Genome Research Institute, National Institutes

of Health,

DIFETTI CARDIACI, FISTOLA TRACHEO-ESOFAGEA, ANOMALIE ANALI, IPOSPADIA, MA ANCHE IPERTELORISMO E SINDATTILIA

+ a 10 gg per

gravi malformazioni

+ a 4

mesi per infezione?

Gioele: atresia esofagea; atresia duodenale; atresia anale; lieve ipospadia; rene a ferro di cavallo; corpo calloso assottigliato nella porzione posteriore

OPITZ G/BBB SYNDROME?? MD1 DIFETTI CARDIACI,

FISTOLA TRACHEO-ESOFAGEA, ANOMALIE ANALI, IPOSPADIA, MA ANCHE IPERTELORISMO E SINDATTILIA

GRAZIE PER

L’ATTENZIONE