22q11 DS (Het velo-cardio-faciaal syndroom/ Di George syndroom)

Van kind tot volwassene

DIGEORGE SYNDROOM (DiGeorge, 1965)

- thymus hypo- or aplasia- hypoparathyroidisme

- conotruncale hartafwijking- faciale dysmorfie

VELO-CARDIO-FACIAL S. (Shprintzen, 1978)

-gespleten verhemelte(spraakproblemen)- conotruncale hartafwijking- faciale dysmorfie- leerproblemen/

verstandelijke handicap

Begin jaren ‘90

• DiGeorge syndroom en VCFS: éénzelfde oorzaak 22q11 deletie (FISH, array)

• de novo: 85%, familiaal: 15%

• Incidentie: 1:4000 - 1:5000 (recent 1:2000)

• Laatste jaren:

– Kinderen/volwassenen met zeer milde symptomen

– Ongewone manifestaties

Chromosome 22

22q11.2 deletion

LCR22-A

LCR22-D

FISH (fluorescence in situ hybridization)

MLPA (multiplex ligation-dependent probe amplification )

A.

B.

C. Microarray

Clinical Diagnostic Testing for 22q11.2DS

Major Common System Involvement:• Brain• Palate• Thymus• Parathyroid• Heart• Gut• Kidney

Less Common but Significant Systems:• Eye • ENT• Thyroid • Hematologic• Autoimmune (JRA)• Skeletal (Scoliosis)• GI (Imperforate anus, Intestinal malrotation, Hirschsprung's)

Minor Malformations that may contribute to Dx• Craniofacial features (asymmetric crying facies; auricular

anomalies; hooded eyelids; nasal dimple/crease)• Polydactyly (pre and post axial of hands; postaxial of feet• Cervical and thoracic vertebral anomalies,

Organ and System Involvement in 22q11.2 DS

Van kind tot volwassene

met del 22q11:

→ erg variabel en verscheiden beeld zowel op medisch vlak als op vlak van ontwikkeling en gedrag

Klinisch beeld

• verhemelteproblemen (voedingsproblemen

en nasale spraak !!)

Klinisch beeld

• Cardio:

60% conotruncale hartafwijkingen

(oa Tetralogie van

Fallot, ….)

Klinisch beeld: faciaal

• typisch lange neus met brede neusbrug • klein mondje• kleine kin • laagstaande oren• relatief kleine schedel

• lange, smalle vingers

Patients with Chromosome 22q11.2Deletion syndrome

Babies/infants met 22q11 DS (0-1y)

MEDICAL

CONCERNS

DEVELOPMENTAL

CONCERNS

Hart

Voeding

Laag calcium

Infecties

Hypotonie

Constipatie

Tragere groei en slechtere

gewichtstoename.

Hypotonie/motorisch trager

Spraak- en taalachterstand

Peuters met 22q11 DS (1-2y)

MEDICAL

CONCERNS

DEVELOPMENTAL

CONCERNS

Hart

Voeding/nasale spraak

Infecties

Hypotonie

Constipatie

Audiogram @ 18 m !

Milde tot matige vertraging:

-Grove en fijne motoriek

- Algemene ontwikkeling

- Spraak/taal

Kleuters met 22q11 DS (3-6 j)

MEDICAL

CONCERNSDEVELOPMENTAL

CONCERNS

Heelkundige ingreep verhemelte (VPI)

Infecties

Hypotonie/trager tempo

Oogproblemen (eye exam @ 3 !)

Gehooronderzoek

Slaapmoeilijkheden !

- GM en FM

- Algemene ontwikkeling (VH,

Voorbereidende

rekenvaardigheden, visueel-

perceptuele vaardigheden

- Taal en spraak

Taal en spraak

• Videofragmenten:

• http://www.youtube.com/watch?v=5zM6uOUu4ZI

• http://www.youtube.com/watch?v=QZpScTeTHPk

• http://www.youtube.com/watch?v=qxQUWjMccF4

• http://www.youtube.com/watch?v=SWyuSETjm2Y

Taal en spraak• slappe spiertonus

• veel middenoorontstekingen: ! Gehoorproblemen

• aanvankelijk klinkerspraak !

• communicatieprofiel: zeer variabel

• universele vertraging in taalverwerving:

– eerste woordjes: 45% tussen 3-4;11 jaar

• 62% van de kinderen met del22q11.2 vertonen ernstige en complexe spraakstoornissen

• 75 % van de kinderen met del22q11.2 vertonen VPI (nasaliteitsproblemen)

Typisch 22q11.2 DS

22q11.2 DS

26-51%

20%

Logopedische begeleiding

• algemene principes belangrijk bij kinderen met del22q11:

– ‘total communication approach’: combinatie van• orale communicatie, taaltherapie

• non-verbale communicatie, gebarentaal (SMOG)

• articulatietherapie

• nasaliteitstherapie

• mondmotorische therapie

• multi-sensorische therapie: verbaal, visueel, tactiel, auditief, manueel, grafisch, …

– GON type 7

soms chirurgische behandeling noodzakelijk

heroriënteren levatorspieren (bij submuceuze spleet)

push-back van het verhemelte

farynxplastie

Verstandelijke ontwikkeling en « leren » bij 22q11 DS

• grote verscheidenheid in verstandelijke ontwikkeling

• geen invloed van CHD op IQ• meer verstandelijke handicap binnengroep « familiale deletie »

48 72 96

T I Q

0

0.01

0.02

0.03

D

e

n

s

i

t

y

Intelligentiegegevens (n=103) (4-16j.)

Gemiddelde TIQ: 73,48 (SD 11,73) (range 50-109)

Lagere school en adolescentie

• Intelligentie: grote verscheidenheid

Bij del22q11.2

Intelligentieprofiel (n =103)

• gemiddelde TIQ 73.48 (SD 11,73) (range 50-109)

• 75 % VIQ>PIQ

25% PIQ > VIQ

• Klinische discrepantie (>15 IQ points) ?

23/103 = 22.33 % (meest VIQ>PIQ)

Lager PIQ te wijten aan

zwak visueel-ruimtelijk

inzicht, zwakke visuele perceptie

en traag tempo

• De novo versus familial deletion (Swillen et al., 1997; 2007)

• Gender differences ? (Swillen et al., 2007; Antshel et al., 2008)

• No effect of congenital heart defect

• Effect of diagnosis ASD on IQ No effect psychiatric diagnosis (Vorstman et al., 2006)

• Effect of SES (Ousley et al., 2012), parental IQ and siblings IQ (Kates et al., 2014)

• Size of deletion ?

• Genetic polymorphisms ? COMT, PRODH

• Modifying genes ?

• Other environmental influences (therapy/remediation,…)

Lagere school en adolescentie

• Leren/leerprofiel: grote verscheidenheid

Maar veelvoorkomende leerkenmerken:

• VIQ > PIQ: verbaal sterkere prestatie

• visueel-ruimtelijke, visueel-motorische en visuele perceptieproblemen

• concreet denken

• moeite met begrip (redeneren en probleemoplossend denken)

• zwakke aandacht en concentratie

• werksnelheid relatief goed

• toename leerproblemen met tijd (> in adolescentie)

(Swillen et al., Child Neuropsychology, 1999; 2005; Desmedt & Swillen , 2007; 2008)

Gedrag en sociaal-emotionele ontwikkeling

Bij kinderen: – teruggetrokken/verlegen

– lief en aanhankelijk

– emotioneel erg wisselend

– angsten

– sociaalonhandig/ASS ?

Vanaf puberteit: verhoogd risico op psychische problemen o.a. depressie, angststoornis, psychose, schizofrenie

(Kinder)psychiatrische problematieken

• AD(H)D: 1/3 van kinderen met 22Q11 DS, vooral ADD

• Autismespectrumstoornis: 1/4-1/6

• Angsten: – separatie-angst: 1/4 – 1/5

– Sociale angst

– Fobieën: Insecten, Sociale fobie

• Dwanghandelingen

0-6 6-12 13-18 (Young) Adults

Normaldevelopment

Environmentaldemands

22q11DSdevelopment

6 y 12 y 18 y

Typicaldevelopment

Environmentaldemands

22q11.2DSdevelopment

Discrepancy between developmental level and environmental demands

Typical

22q11.2DS

Changing Environmental Demands

Age

Developmental Trajectory

(Jong)volwassenen met 22q11 DS (18-60j.)

n = 115(51 mannen, 64 vrouwen)

Volwassenen met 22q11 DS

• Medische gegevens

• Verstandelijk functioneren

• Sociaal en maatschappelijk functioneren

• Psychiatrische problemen

Medische gegevens

• Hartafwijkingen:hartafwijkingen : 30%geen hartafwijkingen: 70 %

• Velopharyngeale insufficiëntie:VPI: 80 % geen VPI: 15 %geen gegevens: 5 %

Medische gegevens

• Middenoorinfecties/gehoorproblemen• Hypocalcemie• Overgewicht !• Musculo-skeletaal:

• scoliose: 30 %• patella dislocatie

• Vermoeidheid (oorzaak ?)• Autoimmuunziektes (schildklierproblemen, reuma, arthritis, enz….)• Epilepsie• Parkinson (n=3)

Verstandelijk functioneren (n = 101)

zwakgemiddeld (>85) borderline (70-85) lichte VH (55-70) matige VH (40-55) ernstige VH (25-40)

N 6 10 29 47 9

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

studerend/ATB7%

werk18%

huismoeder9%

werkloos/invaliditeit

10%

B.W.15%

MPI/psych./dagcentrum

30%

thuis8%

Volwassenen n = 86

studerend/ATB

werk

huismoeder

werkloos/invaliditeit

B.W.

MPI/psych./dagcentrum

thuis

Psychiatrische problemen bij volwassenen met del22q11

- ongeveer 30 % van de volwassenen met 22q11 DS hebben ernstige psychiatrische problemen

- verscheidenheid aan problemen

Psychiatrische problemen bij volwassenen met 22q11 DS

• Verscheidenheid aan problemen

– Angststoornissen/ dwangstoornissen

– Autismespectrumstoornissen

– Stemmingsstoornissen (depressie)

– Psychosespectrumstoornissen (25-30%)• schizofrenie

22q11 DS en schizofrenie

22q11 DS en psychiatrie: psychosespectrumstoornissen

• Wanen

• Hallucinaties (auditief)

• Teruggetrokken gedrag

• Gebrekkig sociaal functioneren

• Achteruitgang in cognitief en adaptief functioneren

Geassocieerde gedragskenmerken bij volwassenen met 22q11 DS + schizofrenie

• Impulsief en onvoorspelbaar gedrag (oawegloopgedrag)

• Woede- en emotionele uitbarstingen en fysieke agressie

• Angsten en paniekaanvallen

• Perseveraties

• Sociaal teruggetrokken gedrag

• Depressieve gevoelens

Aanvang van de psychiatrische problemen:

- geleidelijk

- adolescentie: 14 – 20 jaar

- Cognitive decline (VIQ) is voorloper van psychose

! Signalen bij persoon zelfMeer en meer sociaal isolement: verminderd contact

met leeftijdsgenoten, verminderde sociale activiteiten (TV, bed,…), willen huis niet meer uit

Zeer dwangmatig denken en handelen Angsten

ambivalente houding naar de ouders toe:(agressief en scheidingsangst)

Woede- en emotionele uitbarstingen en automutilatie

Aanpak/begeleidingpsychiatrische problemen

Multidisciplinaire aanpak:

- begeleiding van de persoon en familie

– individuele begeleiding persoon:

Veiligheid en structuur Voorspelbaarheid Vermindering van druk/prikkels: bouw regelmatig rustpauzes in Medicamenteuze behandeling Wees steeds alert voor bijkomende medische problemen

The Care = personalized care

Algemeen besluit

De zorg voor personen met 22q11 DS

• multidisciplinaire aanpak

• samenwerking met families

• samenwerking met hulpverleners

• is gebaseerd op gefundeerd onderzoek en follow-up

All children, adolescents and adults with 22q11.2 DS and theirfamilies

All members and co-workers of multidisciplinary 22q11 DS team/lab @

Questions ? ann.swillen@uzleuven.be

Dank voor uw aandacht

Vragen ?ann.swillen@uzleuven.be

Centrum voor Menselijk ErfelijkheidUZ Gasthuisberg

Herestraat 49, 3000 LeuvenTel. 016/345903