54

LIFESTYLE PECULIARITY OF VILNIUS CITY RESIDENTS Algirdas Juozulynas, Antanas Jurgelėnas, Rasa Savičiūtė, Algirdas VenalisSummaryKey words: nutrition, physical activity, health, prevention, health

promotion.Growing number of older population, morbidity and mortali-

ty and etc.; all these and other growth of various needs and social structures changes requires a new look into the health, social policy and their services, because viewpoint oriented only in to the disease is already obsolete. Six of seven risk factors of early death ware dis-tinguished in Europe (i.e.: blood pressure, coronary heart diseases, cholesterol, body mass index, low consumption of fruits and vegeta-bles, lack of psychical activity, intemperate alcohol consumption). In addition, all of this is concerned with what we are eating, drinking and how much and often we moving.

A study has shown that even 35,7% residents of Vilnius city con-sumed fresh fruits and vegetables every day. Mostly of them – 40% - consume potatoes and 31,4% use meat and its products twice a

week. Most important and valuable things are that the majority of all respondents indicate that they drink three to four glasses of water per day. Over 78,0% of all respondents spending time for sports from 1 hour to 30 minutes per day. Most respondents were very happy to use some various sports equipments which were established by the Municipality of Vilnius city in the different areas.

The aim: To teach (educate) and promote residents of Vilnius city to think and act properly for the healthier lifestyle to incorporate a new viewpoint how to change lifestyle for better life and health.

Correspondence to: a.juozulynas@imcentras.lt

Gauta 2011-12-19

55

Žurnalo tinklalapis: http://sm-hs.eu Adresas susirašinėti: Aušra Bagdonaitė, el. p. Bagdonaitei@gmail.com

BIOMEDICINA

ISSN 1392-6373SVEIKATOS MOKSLAI2012, Volume 22, Number 1, p. 55-58

Raktažodžiai: haloperidolis,­karbamazepinas, mioklo-nijos, organinė, katatonija, simptominė psichozė, para-neoplastinis encefalomielitas, epilepsiškieji priepuoliai.

SantraukaDarbo tikslas: apžvelgdami kliniką ir gydymo kontraversijas, aprašome organinės katatonijos klinikinį atvejį, išsivysčiusį kartu su delyriniu są-monės sutrikimu bei židininiais kompleksiniais epilepsiškaisiais priepuoliais ir mioklonijomis, išsivystė ligoniui, sergančiam paraneoplastiniu encefalomielitu, iliustruojantį haloperidolio efektyvumą psichozinei simptomatikai šalinti ir jo saugumą.Rezultatai. Šešiasdešimt devynerių metų vyras į Respublikinę Vilniaus psichiatrijos ligoninę buvo paguldytas dėl delyrinio sąmonės sutriki-mo su katatonine simptomatika. Progresuojant būklei kartojosi epilepsiškieji priepuoliai, tarp jų išsivystė postiktalinis katatoninis stuporas, vėliau epilepsinė būklė. Gydant haloperidoliu psichozė pranyko, šalutinių reiškinių nebuvo. Koregavus gydymą priešepilepsiniais vaistais būklė pagerė-jo, tęsti gydymo antipsichotikais nebereikėjo. Iš-vados. Simptominių psichozių atvejais atsiradusi katatoninė simptomatika rodo būklės blogėjimą, reikalauja skubaus diagnozės patikslinimo ir gy-dymo korekcijos. Itin sudėtingas antipsichotiko pasirinkimas, kuomet keli sunkūs sutrikimai yra vienu metu (katatonija, delyrinis sąmonės sutriki-mas bei besikartojantys epilepsiškieji priepuoliai, epilepsinė būklė ir mioklonijos). Tuomet svarbu rinktis efektyviai šalinantį psichozės simptomus, mažiausią riziką epilepsiškiesiems priepuoliams turintį antipsichotiką, o renkantis jo dozę, at-sižvelgti į vaistų sąveiką su priešepilepsiniais vaistais. Mūsų atveju tai buvo haloperidolis.

ĮVADASKatatonijos sindromas neretai būna sergant organi-

nėmis ir somatinėmis ligomis. Katatonija dėl somatinių priežasčių sudaro nuo 20 iki 30 proc. visų katatonijos atvejų [1,7]. Kai dėl delyrinio sąmonės sutrikimo išsi-

vysto katatonijos simptomai, tai rodo būklės sunkėjimą ir skatina tirti bei nustatyti būklės blogėjimo priežastis. Esantis klinikoje katatonijos sindromas arba jo simpto-mai su kartu pasireiškiančiu organiniu psichikos sutriki-mu byloja apie paciento kraštutinai sunkią būklę. Orga-ninė katatonija gali išsivystyti: dėl smegenų auglio, in-sulto, encefalito, paraneoplastinio encefalito, subdūri-nės hematomos, Wernike encefalopatijos, traumos, ser-gant endokrininėmis ligomis (hipoparatiroidizmu, tire-otoksikoze, feochromocitoma, diabetine ketoacidoze, Adisono, Kušingo ligomis); sergant neurodegeneracinė-mis ligomis - Creutzfeldt-Jakobs liga, Alzheimerio liga, Lewy kūnelių demencija, kt.; apsinuodijus meskalinu, amfetaminu, kortizonu, disulfiramu, aspirinu, antipsi-choziniais vaistais, strichninu, salicilatais, inhaliaciniais anestetikais ir kt.; sergant stablige, stafilokokiniu sepsiu [2-10]. Literatūros duomenimis, katatoniją gali sukelti daugiau nei trisdešimt penkios organinės ir somatinės ligos [1]. Klinikoje esant katatonijos simptomų, būtina ekskliuduoti organinę somatinę patologiją. Katatonijos sindromas gali būti postiktalinis arba ne traukulinio epilepsijos priepuolio, epilepsinės būklės išraiška [8].

Pateiksime­klinikinį­atvejį, kai delyras su katatonijos simptomais išsivystė pirmą kartą gyvenime, po persirg-to paraneoplastinio encefalomielito, kartu buvo židini-niai kompleksiniai epilepsijos priepuoliai, mioklonijos.

KLINIKINIS ATVEJISM. K. 69 metų amžiaus vyras, jam pagal TLK 10

diagnozuotas delyras be demencijos, buvo katatoninė simptomatika. Pacientas gimęs ir augęs sveikas, aštuo-nių vaikų šeimoje, baigęs vidurinę mokyklą bei žemės ūkio technikumą. Tarnavo kariuomenėje, grįžęs dirbo kalviu, mechaniku, vėliau aparatūros aptarnavimo sky-riaus viršininku didelėje gamykloje iki pat susirgimo pradžios. Penkiasdešimt dvejų metų amžiaus patyrė miokardo infarktą. Šešiasdešimt septynerių metų ope-ruotas dėl trūkusios skrandžio opos. Šešiasdešimt aš-tuonerių metų diagnozuota prostatos adenokarcinoma (PSA – 29 pmol/l), gydytas Goserelin 3,6 mg kas mėnesį. Jautėsi gerai. Dėl galimo naviko išplitimo atlikta kaulų scintigrafija. Rastas padidėjusio aktyvumo židinys deši-niame penktame šonkaulyje, įtartos metastazės. Pakar-

ORGANINĖ­KATATONIJAAUŠRA BAGDONAITĖ1, ALDONA ŠIURKUTĖ1,2, GINTARAS NAUJOKAS1,2

1Respublikinė Vilniaus psichiatrijos ligoninė, 2Vilniaus universiteto Medicinos fakulteto Psichiatrijos klinika

56

totas PSA – 1,4 pmol/l. Dar po mėnesio savijauta pasi-keitė ūmiai: jautė silpnumą, atrodė blyškus, o po dviejų dienų pasiskundė, kad negirdi. Tirtas Medicinos dia-gnostikos centre, atlikus audiogramą konstatuota, kad rimtesnių klausos sutrikimų neturėtų būti. Grįžus namo po tyrimo, ligonis staiga tapo lyg išsigandęs, pasimetęs, nesusigaudė, kur yra, žvilgsnis buvo sustingęs, ištiesto-mis rankomis prieš save kažką grabaliojo, gynėsi, galvą suko į dešinę, rankas tiesė į priekį. Po trijų dienų klausa pagerėjo, tačiau pasikartojo dar 3 tokios būsenos, tru-kusios apie keletą minučių, kurios vertintos kaip pir-mą kartą gyvenime prasidėję epilepsijos priepuoliai. Dėl jų hospitalizuotas į M. Marcinkevičiaus ligoninės neurologijos skyrių. Apžiūros metu: sąmoningas, kai kuriuos paliepimus vykdo, tačiau ne visada supranta, geriau supranta rodomas užduotis, ryški dizartrija, dis-fonija, sensomotorinė disfazija. Rasti nesimetriški saus-gysliniai ir antkaulio refleksai rankose ir kojose k>d. Ramybėje buvo kairės plaštakos pirštų ritmiški trūk-čiojimai. Atlikta galvos KT – be patologinių pakitimų. Atlikta: bendras, biocheminis kraujo tyrimai – norma. EEG – lėtesnis ritmas dešinėje frontalinėje dalyje, pa-vienės tipiškos aštrios lėtos bangos dešinėje, frontaliai. Diagnozuotas paraneoplastinis encefalomielitas, sudė-tiniai židininiai priepuoliai, dizartrija, sensomotorinė disfazija, kairysis hemisindromas, ataksija, hipoakuzis. Prostatos karcinoma CT3bNoMx, III stadija. Gydytas karbamazepinu 800 mg per dieną, solumedroliu 1 g per dieną tris dienas, vėliau prednizolono tabletėmis po 60 mg per dieną, manitoliu 50 mg. Gydymo metu kartojosi traukulių priepuoliai, tarp jų išlikdavo vangus, buvo stebimi delyriniai sąmonės sutrikimo intarpai. Buvo ir epilepsinė būsena, taikyta tiopentalio narkozė. Tą pačią dieną perkeltas į Kauno klinikų neurologijos skyrių. Neurologinė būklė išliko tokia pati. AKS 120/80 mmHg, pulsas 94 kartai per minutę, plaučiuose vezi-kulinis alsavimas, širdies veikla ritmiška, tonai aiškūs, pilvas minkštas, neskausmingas. Karščiavo subfebriliai. Bendras kraujo tyrimas: leu. 11,5 x109/l, Hb 139 g/l, tromb. – 317 x 109/l, eritr. – 4,67 x 1012/l. Na – 135 mmol/l, K – 4,0 mmol/l, urea 7,5 mmol/l, kreatininas 85 μmol/l, glikemija 7,41 mmol/l. Šlapimo tyrimas (09 28) – leukocitų 160/μl. 09 30 – leukocitų 25 /μl, balty-mo 0,25 g/l, ketonų 0,5 mmol/l. 10 06 – leukocitų 534 /μl – 35 /μl. Šlapimo pasėlis (10 01) – auga > 105 KFV/ml Pseudomonas aeruginosa. Kraujo pasėlis – bakteri-jų neišaugo. CRB 197,5 mg/l. Likvoro tyrimas: citozė 1x106,baltymo – 0,35 g/l, chloridai – 121 mmol/l, gliu-kozės kiekis – 3,73 mmol/l, gliukozės kiekis veniniame kraujyje – 5 mmol/l. Atlikti specifiniai imunoglobulinai

M ir G antikūnai prieš borelijas irerkinį encefalitą, anti-kūniai prieš Treponema pallidum, ŽIV – neigiami.

Atliktas galvos smegenų magnetinio rezonanso ty-rimas: didžiųjų pusrutulių frontotemporoparietalinių skilčių subkortikinėje baltojoje medžiagoje rasti pavie-niai smulkūs nespecifiniai kraujagyslinės kilmės židi-nukai, dešinėje corona radiata srityje – židininis iše-minis insultas. Turkiabalnio sritis – struktūrinė, vidurio linijos struktūros nedislokuotos, skilveliai – normalaus pločio, simetriški. Bazinės cisternos, smegenų vagos – simetriškai vidutiniškai praplitusios. Išvada: encefa-lopatiniai nedideli trofiniai galvos smegenų pakitimai. EEG – lokalūs pavienių „smaila – lėta“ banga darinių paroksizmai kairėje temporofrontaliai su nežymia an-trine generalizacija. Pakartota EEG, yra minimalaus asi-metrinio aktyvumo epizodinė zona kairėje frontalinėje srityje. Nustatyta diagnozė: nespecifinis encefalitas. Židininė epilepsija. Gydytas karbamazepinu 1,2 g per dieną, klonazepamu 2 mg per dieną. Kartojosi toniniai-kloniniai epilepsijos priepuoliai, stebėtos mioklonijos. Kartais ligonis tapdavo sujaudintas, jam atrodė, kad jį nori nunuodyti. Konsultuotas psichiatro, gydytas halo-peridoliu 5 mg per dieną. Uroinfekcijai gydyti skirtas cefuroksimas 4,5 g per dieną. Po gydymo, šlapimo pa-sėlyje bakterijų neišaugo. CRB sumažėjo iki 18 mg/l, leukocitozė kraujyje išnyko. Būsena pagerėjo, epilep-sijos priepuoliai nesikartojo, pakartotinai konsultuotas psichiatro, diagnozuotas organinis asteninis sutrikimas. Pacientas išrašytas į namus. Nusiųstas reabilitaciniam gydymui.

Gydytas reabilitacijos ligoninėje „Pušyno kelias“ vieną savaitę. Ligonis epizodiškai būdavo neramus, ne-miegojo naktimis, mušėsi, agresyvus, ruošdavosi kažkur važiuoti, rankomis krapštinėdavo drabužius. Būdavo tai baimingas, tai apsiblausęs. Reabilitacijos darbe nedaly-vavo ir artimieji pasiėmė į namus. Ambulatoriškai tai-kant neurologų rekomenduotą gydymą karbamazepinu 1,2 g per dieną, tiapridaliu 200 mg per dieną, tanakanu 3 tabletės per dieną, klonazepamu 2 mg, relaniumu 10 mg per dieną, kartojosi delyriniai sąmonės sutrikimai, traukuliai. Po mėnesį trukusio ambulatorinio gydymo, psichiatras nusiuntė gydymui į Respublikinę Vilniaus psichiatrijos ligoninę, Alzheimerio ligos ir somato-psichiatrijos skyrių. Atvykus: ligonis psichomotoriškai susijaudinęs, keliasi iš vežimėlio, rankomis nuolat pe-šioja drabužių kampus. Žvilgsnis baimingas, akimis seka kažką ir siekia paimti rankomis. Nekalba, neatsa-ko į užduodamus klausimus, nereaguoja į pašnekovo klausimus. Duodant atsigerti, stipriai sučiaupia lūpas ir skysčio į burną nepaima. Priešinasi apžiūrai. Bandant

57

paguldyti į lovą, mušasi, rankomis atlieka judesius, lyg gintųsi. Išsitraukia lašinę infuziją, nepažįsta prie jo priėjusių artimųjų. Ekstrapiramidinis raumenų tonusas didesnis sprande, mažesnis rankose, mažiausias kojo-se. Eisena netvirta, ataksiška, eina tik tvirtai prilaiko-mas už parankių. Vyzdžiai lygūs. Matomos mioklonijos galūnėse, daugiau kairėse, pilvo raumenyse, daugiau kairėje. Vertinta, kad yra delyrinis sąmonės sutrikimas su katatonine simptomatika. Pradėta gydyti kvetiapinu 25 mg per dieną, esant gausioms mioklonijoms, kartu buvo skirta klonazepamo 2 mg per dieną, tęsiant neu-rologų rekomenduotą karbamazepiną 1,2 g per dieną. Po 2 parų ištiko 2 epilepsijos priepuoliai su galvos ir akių pasukimu į dešinę, dešinės veido pusės trūkčio-jimais, užsitęsę 1-2 minutes su 20 minučių pertrauka, kurios metu pacientas liko katatoniniame stupore (mu-tizmas, negatyvizmas, vaškinis lankstumas, padidėjęs ekstrapiramidinis raumenų tonusas). Po pusvalandžio raumenų tonusas ženkliai sumažėjo, pacientas užmi-go. Po valandos išryškėjo sujaudinimas, bruzdumas, haliucinacinis elgesys: ligonis keliasi, bando išlipti iš lovos, pirštais tampo patalus, siekia nuo spintelės daik-tų ir kiša juos po pagalve, į klausimus neatsako ir nere-aguoja, priešinasi bandant pakeisti kūno padėtį, neišsi-žioja maitinamas, tik dar labiau sučiaupia lūpas. Pradė-ta skirti haloperidolio į veną nuo 2,5 mg, vėliau dozė padidinta iki 7,5 mg į veną. Kvetiapino didinti nebuvo galima dėl žemo arterinio kraujospūdžio. Pakartotinai konsultuotas neurologo, atlikta galvos kompiuterinė tomografija – be dinamikos, atliktas juosmeninis dūris – likvoras be pakitimų. Dar po kelių valandų ligonis dėl vėl išsivysčiusios epilepsinės būklės buvo perkel-tas į Reanimacijos ir intensyviosios terapijos skyrių, ten skirta tiopentalio narkozė. Epilepsinė būklė pranyko, po 12 valandų pacientas grąžintas į Alzheimerio ligos ir somatopsichiatrijos skyrių. Vėl stebėtas delyrinis są-monės sutrikimas, kuris pranyko gydant haloperidoliu. Kadangi karbamazepino koncentracija kraujyje (46,32 μmol/l) epilepsinės būklės metu viršijo terapinę ribą bei išliko mioklonijos (daugiau kairėje), konsultavo epilep-tologas. Epileptologo konsultacijos metu buvo stebimi kloniniai trūkčiojimai kairėje pilvo pusėje ir kairiame dilbyje, sausgysliniai refleksai nežymiai aukštesni kai-rėje, raumenų tonusas normalus. Vertinta, kad tai buvo židininiai kompleksiniai traukulių priepuoliai, mioklo-nijos. Rekomenduota karbamazepiną keisti depakinu. Kadangi epilepsinė būklė vėl pasikartojo iš karto po konsultacijos, pacientas buvo perkeltas į Neurologijos centro Nervų ligų skyrių. Katamneziniais duomenimis, po dviejų mėnesių žinoma, kad gydant Santariškių kli-

nikose diagnozuotas Staphylococus aureus sepsis, pa-raneoplastinis encefalomielitas, epilepsinis sindromas (daliniai kompleksiniai priepuoliai su antrine generali-zacija), mioklonijos, dizartrija. Sąmonės sutrikimai ne-sikartojo, nebuvo skiriami antipsichotiniai vaistai.

DISKUSIJAMūsų nagrinėjamu atveju klinikoje buvo hipoak-

tyvus delyrinis sąmonės sutrikimo sindromas. Būsenai progresuojant atsirado ir katatonijos simptomų, tokių kaip mutizmas, negatyvizmas, išsivystė katatoninis stu-poras, kuris gali būti kvalifikuojamas kaip postiktalinė katatonija.

Simptominių psichozių atveju katatonijos simpto-mų atsiradimas rodo somatinės būsenos ryškų pablogė-jimą ir didėjančią mirties riziką [11].

Somatinės ar organinės genezės katatoninei simp-tomatikai būdingas vangus stuporas su žemu raumenų tonusu (apatinis, asteninis stuporas). Katatoninis stupo-ras gali pasireikšti kartu su pačia įvairiausia produkty-via simptomatika – afektine, haliucinacine, psichiniais automatizmais, kliedesiais, pakitusia sąmonės būse-na (dažniausiai oneiroidu). Toks katatoninis stuporas dažniau sutinkamas sergant šizofrenija, o organinės simptominės psichozės metu dažniau būna „tuščias“ katatonijos stuporas, pats vienas, be minėtų produk-tyvių simptomų, užpildantis visą klinikinį vaizdą arba su sąmonės sutrikimu [15]. Mūsų atveju, kaip nurodo-ma literatūroje, stebėtas tuščias katatoninis stuporas su delyriniu sąmonės sutrikimu. Paciento būsenai toliau katastrofiškai blogėjant, prasidėjus traukulių priepuo-liams, epilepsinei būsenai, prireikė skubaus diagnozės patikslinimo ir gydymo korekcijos.

Labai kontraversiškas ir sudėtingas antipsichotiko pasirinkimas šiuo atveju. Literatūroje nurodoma, jog stipraus psichotropinio poveikio neuroleptikai, ypač klasikiniai, gali bloginti katatonijos reiškinius [10], ta-čiau yra autorių, nurodančių, kad haloperidolis, kartu su lorazepamu, efektyviau veikia nei atipiniai neuro-leptikai su diazepamu [3]. Be to, psichoziniams sutri-kimams gydyti, sergant epilepsija, saugiausias išlieka haloperidolis, taip pat kvetiapinas [16]. Mūsų atveju, pradėjus gydymą kvetiapinu, efekto negauta, dozės didinti negalėjome dėl hipotenzijos rizikos, todėl gy-dėme haloperidoliu. Pažymėtina, kad jį taikant, dely-rinė simptomatika išnyko, šalutinių reiškinių nebuvo. Neįprastai atrodo tokia santykinai didelė haloperido-lio dozė – 7,5 mg per dieną (literatūros duomenimis, rekomenduojama haloperidolio dozė organiniams su-trikimams yra 0,5-5 mg per dieną [14]). Tačiau mūsų

58

atveju yra svarbus tas faktas, kad kartu su haloperidoliu pacientas dar gavo ir karbamazepino. Žinoma halo-peridolio sąveika su karbamazepinu – haloperidolio koncentracija sumažėja kraujyje. Skiriant haloperidolį kartu su karbamazepinu, įvairių autorių duomenimis, haloperidolio koncentracija kraujyje mažėja nuo 20 iki 80 proc. [5, 16]. Taip pat, mūsų klinikiniu atveju, buvo išreikštos mioklonijos ir pradžioje taikytas gydymas karbamazepinu, kuris, literatūros duomenimis, mioklo-nijas gali paūminti [12, 13]. Vėliau jis buvo pakeistas depakinu, tai, veikiausiai, turėjo teigiamą poveikį.

Apibendrinant tenka prisiminti, kad katatonijos simptomai nėra specifiški endogeninėms ligoms, kad jie galimi ir sergant simptominėmis organinėmis psi-chozėmis, tokiais atvejais katatoninės simptomatikos atsiradimas rodo itin progresuojančią ligos eigą, didė-jančią mirties riziką, reikalauja rūpestingo išsamaus iš-tyrimo ir greito, adekvataus gydymo.

Literatūra1. Šurkutė V. Katatonijos įvairovė. Nervų ir psichikos ligos,

2006; 4(24): 15-16.2. Fink M, Taylor MA. Catatonia. A clinician‘s guide to diago-

nosis and treatment. Cambrige university press 2003; 256: 71-111.3. Kaestner F, Mostert C, Behnken A, Boeckermann I. Thera-

peutic strategies for catatonia ir paraneoplastic encephalitis. The World Journal Of Biological Psychiatry: The Official Journal Of The World Federation Of Societies Of Biological Psychiatry [World J Biol Psychiatry] 2008; 9 (3): 236-40.

4. Kendurkar A. Catatonia in an Alzheimer’s dementia pa-tient. Psychogeriatrics 2008; 8: 42-44.

5. Spina E, Perucca E. Clinical Significance of Pharmacoki-netic Interactions Between Antiepileptic and Psychotropic Drugs. Epilepsia 2002; 43 (2): 37-44.

6. Foster R, Olajide D, Everall IP. Antiretroviral therapy-in-duced psychosis: case report and brief review of the literature. HIV Medicine (2003), 4: 139-144.

7. Virit O, Kalenderoglu A, Altindag A, Savas HA. A Complex Catatonia Case. Klinik Psikiyatri Dergisi; 2009, 12(1): 51-55, 5.

8. Suzuki K, Miura N, Awata S, Ebina Y. Epileptic Seizures Superimposed on Catatonic Stupor. Epilepsija, 2006; 47(4): 793-798.

9. Davis EJB, Borde M. Wilson’s Disease and Catatonia. Brit-ish Journal of Psychiatry 1993; 162: 256-259.

10. Rommel O, Tegenthoff M, Widdig W, BrAUnig P. Organic Catatonia Following Frontal Lobe Injury: Response to Clozapine. 1998;10(2): 237-8.

11. Тиганов­ А.­ Общая­ психопатология­ курс­лекции­Медицинское­информационное­агенство,­2008;­128-­103,­121.

12. Genton P, Geliuose P, Thomas P, Dravet C. Do carbamaze-pine and phenytoin aggravate juvenile myoclonic epilepsy? 2000; 55(8): 1106-1109.

13. Salters RJL, Wills A, Smith P. Neurology, Toronto 2007; 319: 55.

14. Kalapatapu RK, Schimming C. Update on neuropsychi-atric symptoms of dementia: antipsychotic use. Geriatrics, 2009; 64(5):10-8.

15.­ Морозов­ ГВ,­ Шумский­ НГ.­ Введение­ в­ клиническую­психиатрию.­Н.­Новгород;­426:181-191.

16. Ettinger AB, Kanner AM. Psychiatric Issues in Epilepsy. A Practical Guide to Diagnosis and Treatment. Second edition. Lippin-cott Williams & Wilkins, a Wolters Kluwer business 2007; 547: 57-61.

ORGANIC CATATONIAAušra Bagdonaitė, Aldona Šiurkutė, Gintaras NaujokasSummaryKey words: haloperidol, carbamazepine, myoclonus, organic,

catatonia, symptomatic psychoses, paraneoplastic encephalomyeli-tis, epileptic attacks.

Objective: The authors, reviewing the clinical and treatment controversies, illustrate the effectiveness of haloperidol for the pa-tient who developed organic catatonia together with impairment of consciousness, complex focal seizures and myoclonus and suffering from paraneoplastic encephalomyelitis.

Method – a clinical case description.Results. A sixty-nine-year-old man was hospitalized in the Re-

publican Vilnius Psychiatric hospital because of disturbance of con-sciousness with catatonic symptoms. Conditions became worse, epi-leptic seizures continued, postictal catatonic stupor and later epilep-tic condition developed. Psychosis disappeared while treating with haloperidol, and no adverse effect was observed. When antiepileptic treatment was corrected, the continuation of antipsychotics was not necessary.

Conclusions: When catatonic symptoms appear on symptomatic psychoses, conditions worsen and require urgent specification and correction of the treatment. It is very difficult to select antipsychotic medication when several severe conditions are present (catatonia, delirium, epileptic seizures, status epilepticus, myoclonus). It is very important to choose an antipsychotic which eliminates psychotic symptoms, has lowest risk to trigger epileptic seizures and to consi-der its interaction with antiepileptic drugs when picking its dose. In our case it was haloperidol.

Correspondence to: Bagdonaitei@gmail.com

Gauta 2011-11-25

59

Raktažodžiai: elektros impulsų terapija, tęstinė, palai-komoji elektros impulsų terapija, šizofrenija, šizoafekti-nis sutrikimas, veiksmingumas, antipsichoziniai vaistai.

Santrauka Nors elektros impulsų terapija (EIT) yra taikoma nuo 1938 m., bet išlieka reikšminga ir šiuolai-kinėje psichiatrijos praktikoje gydant visą eilę psichikos sutrikimų. Šizofrenija buvo viena iš anksčiausiai nustatytų EIT indikacijų. Šio darbo tikslas- įvertinti EIT veiksmingumą gydant ši-zofreniją ir šizoafektinį sutrikimą. Ištirta 60-ties ligonių, gydytų EIT Respublikinėje Vilniaus psi-chiatrijos ligoninėje (RVPL) 2006 m., medicininė dokumentacija.Įvertintas EIT veiksmingumas realioje kasdie-ninėje klinikinėje praktikoje. Pagrindinis tyrimo metodas – klinikinis- psichopatologinis, greta jo naudotos vertinimo skalės: klinikinio globalaus įspūdžio sunkumo (KGĮS) ir klinikinio globalaus įspūdžio pagerėjimo (KGĮP). EIT procedūra buvo atliekama Thymatron DGx aparatu pagal ligoninėje nustatytą šios procedū-ros reglamentą. Pacientų vidutinė ligos trukmė -15,30 ± 9,9 metų, jie vidutiniškai patyrė 7,4 ± 6,8 ligos at-kryčius, buvo gydyti įvairiais tipiniais ir atipiniais antipsichoziniais vaistais bei jų deriniais. Tiria-mieji buvo rezistentiški gydymui, sugrupuoti į 4 grupes pagal psichopatologijoje vyraujančią simptomatiką: a) haliucinacinis kliedesinis, b) depresinis kliedesinis, c) katatonijos sindromai: atitinkamai 25,15,12 ligonių ir d) šizoafektinis sutrikimas- 8 ligoniai. Vertinant keturias psichopatologijos grupes nu-statytas gydymo EIT veiksmingumas, labai dide-lis ir didelis pagerėjimas gautas gydant katato-niją ( 41,6 % ir 58,3%), didelis pagerėjimas- ši-

ELEKTROS­IMPULSŲ­TERAPIJOS­VEIKSMINGUMAS­GYDANT­­ŠIZOFRENIJĄ­­IR­ŠIZOAFEKTINĮ­SUTRIKIMĄ

ALDONA ŠIURKUTĖ¹,², VALENTINAS MAČIULIS¹ ², ROLANDAS KAUKĖNAS², EVELINA GRECKIENĖ², EGLĖ ULEVIČIŪTĖ-ŠIGAJEVIENĖ²,

EGLĖ VILŪNAITĖ- IMBRASIENĖ ²1Vilniaus universiteto Psichiatrijos klinika,

2Respublikinė Vilniaus psichiatrijos ligoninė

zoafektinį sutrikimą (75%) ,didelis pagerėjimas- depresinį kliedesinį sindromą (60%) ir didelis pagerėjimas - haliucinacinį kliedesinį sindromą (48%).Mūsų tyrimas parodė, kad EIT kartu su psicho-tropiniais vaistais yra veiksmingas ir saugus gy-dymo metodas rezistentiškai šizofrenijai ir ši-zoafektiniam sutrikimui gydyti.EIT veiksminga po pagrindinio kurso taikant tęstinę ir palaikomąją terapiją ypač ilgai sergan-tiems ligoniams. Darbe aptarti duomenys leis gydytojams, įvertinus psichopatologijos ypatu-mus, pasirinkti tinkamus psichotropinius vaistus ir EIT derinį.

ĮVADASElektros impulsų terapija (EIT) turi antidepresinį ir

antipsichozinį poveikį (1). Šis gydymo būdas pradėtas taikyti 1938 m. Italijoje (U. Cerletti ir L. Bini), nepraran-da savo reikšmės šiuolaikinėje klinikinėje praktikoje ir išlieka svarbiu gydymo metodu , gydant sunkius ir re-zistentiškus gydymui psichikos sutrikimus (1-4). Klini-kiniai ir moksliniai tyrimai patvirtina, kad EIT yra veiks-mingas ir saugus gydymo metodas (5). Deja, iki šiol EIT veikimo būdas iki galo nėra aiškus. Manoma, kad kin-tamo dažnumo elektros impulsais veikiant galvos sme-genis, padidėja katecholaminų išsiskyrimas smegenų žievėje, bazaliniuose ganglijuose, hipokampe, išsiski-ria įvairių neuropeptidų, padidėja posinapsinių recep-torių jautrumas neurotransmiteriams, pagerėja smege-nų metabolizmas, skatinama neurogenezė (1,6,7). Yra daug literatūros, nagrinėjančios EIT naudą, bet išsamių klinikinių tyrimų trūksta, sunku tuos duomenis palygin-ti dėl metodologinių problemų.

Lietuvoje pirmas elektros šokais pradėjo gydyti An-tanas Smalstys (8) 1940 metais Valstybinėje Vilniaus psichiatrijos ligoninėje , praėjus tik dvejiem metams po italų psichiatrų pradėto taikyti gydymo metodo. Dr. N.

Žurnalo tinklalapis: http://sm-hs.eu Adresas susirašinėti: Aldona Šiurkutė, el. p. a.siurkute@rvpl.lt

BIOMEDICINA

ISSN 1392-6373SVEIKATOS MOKSLAI2012, Volume 22, Number 1, p. 59-66

60

Indrašius rašė, kad „ visai pasikeitė Valstybinės Vilniaus psichiatrinės ligoninės veidas- nebėra neramių, nesu-valdomų ligonių, padidėjo pagijimo skaičius“ (9). Nuo 1970 metų EIT išgyveno savo „renesansą“, kuris prasi-dėjo Šiaurės Amerikoje ir Vakarų Europoje. Nuo 1990 metų EIT taikymas sumažėjo, tai sietina su naujųjų antidepresantų ir atipinių antipsichozinių vaistų atsira-dimu.

Tenka pažymėti, kad apie 30 proc. sergančiųjų ši-zofrenija yra atsparūs visiems antipischotikams, todėl EIT vėl tampa aktuali. Ji skiriama rezistentiškoms de-presijoms, šizofrenijai su katatonine simptomatika, ši-zofrenijai su kartu pasireiškiančiais depresiniais sutriki-mais, sukeliančiais didelę suicido riziką, atsparių me-dikamentams atvejų gydymui. Respublikoje EIT taiko-ma tik trijose psichiatrijos ligoninėse: Respublikinėse Vilniaus ( 1998) ir Rokiškio (2007) ligoninėse, Vilniaus m. Psichikos sveikatos centre (2010).

Darbo­tikslas­ir­uždaviniai­-­įvertinti EIT veiksmin-gumą gydant sergančiuosius šizofrenija ir šizoafektiniu sutrikimu. Mums buvo svarbu pabandyti nustatyti: a) kokius psichopatologinius sutrikimus EIT veiksmingai gydė, b) ar turi įtakos ligos trukmė gydymo rezultatams, c) kiek trunka EIT poveikis, d) ar gydymo metodas yra saugus. Mes analizavome 2006-01-01-2006-12-31 laikotarpiu gydytų ligonių medicininę dokumentaciją,

norėdami įvertinti psichopatologiją, siekėme nustatyti EIT saugumą ir paneigti mitą apie šio gydymo metodo pavojingumą.

LIGONIAI IR TYRIMO METODAIRVPL EIT atliekama pažangiu, šiuolaikiniu JAV ir

Europoje naudojamu aparatu THYMATRON DGx . Ap-arato matavimo ir kontrolės parametrus žiūr. 1 pav. Ga-lima palyginti, pvz., su Vienos universiteto Psichiatrijos klinika, kur šiuo prietaisu gydoma nuo 1994 metų . Įdomu pažymėti, kad pasaulio psichiatrinėse klinikose EIT taikomas vidutiniškai 1-7 proc. stacionare besigy-dančių pacientų . RVPL 2006 metais gydytų EIT paci-entų skaičius sudarė 1,16 procentų nuo visų gydytų ligonių. Iš jų 81 proc. sirgo šizofrenija ar šizoafektine psichoze.

EIT­procedūra atliekama specialiai įrengtame kabi-nete, taikant trumpalaikę narkozę tiopentaliu ir mio-relaksantais. EITatliekama dedant elektrodus abiejose temporalinėse galvos srityse. Manoma, kad toks me-todas turi geresnį terapinį poveikį, nors dažniau gali sukelti kognityvinių sutrikimų (7). Procedūros metu užrašoma elektroencefalograma. EIT techniniai ir kon-trolės parametrai pateikti 1 pav. Įprastai procedūra atliekama 2-3 kartus per savaitę, vidutiniškai taikoma 6-12 procedūrų. EIT veiksmingumą vertinome ana-

1 pav. EIT aparato Thymatron DGx matavimo ir kontrolės parametrai

lizuodami 60 ligos atvejų. Visi pacientai ( 37 moterys ir 23 vyrai) buvo gydyti stacionare. Pagrindi-nis tyrimo metodas klinikinis-psi-chopatologinis. Greta jo naudotos vertinimo skalės: klinikinio glo-balaus įspūdžio sunkumo (KGĮS) ir klinikinio globalaus įspūdžio pagerėjimo ( KGĮP). Tyrimo metu pagal šizofrenijos ir šizoafektinio sutrikimo psichopatologinę struk-tūrą išskyrėme 4 pacientų grupes. Pirmąją grupę sudarė pacientai, kurių psichinę būseną vertinome kaip haliucinacinį kliedesinį ligos variantą ( 25 pacientai); antrąją - depresinį kliedesinį ( 15 pacientų); trečiąją – vyraujantys katatonijos sindromai (12 pacientų); ketvirtą-ją- šizoafektinis sutrikimas ( 8 pa-cientai). Tiriamieji pacientai sirgo šizofrenija ar šizoafektiniu sutriki-mu , kurių vidutinė trukmė buvo 15,30 ± 9,9 metų, jie vidutiniškai

61

patyrė 7,4 ± 6,8 ligos atkryčius, buvo gydyti įvairiais klasikiniais ir atipiniais antipsichoziniais vaistais bei jų deriniais. Tiriamieji buvo rezistentiški gydymui. Visais atvejais EIT buvo skiriama su psichotropiniais vaistais.

TYRIMO REZULTATAIPirmoje grupėje 25 pacientams klinikoje vyravo

haliucinacinis kliedesinis šizofrenijos variantas.­ Tai sunkiai ir ilgai sergantys ligoniai su vidutine 15,12 ± 9,38 metų ligos trukme. Vidutiniškai 8,17 ± 7,63 ligos atkryčiai buvo vyraujant negatyviai simptomatikai. Visi tiriamieji buvo nedarbingi. Dešimčiai pacientų po eilės psichozės atkryčių liga įgaudavo nepertraukiamą eigą, kiti- po du-tris kartus per metus buvo gydomi staciona-re, dalis pacientų gydėsi metus ir ilgiau. Psichopato-logijoje vyravo gausios, intensyvios, grasinančios, ko-mentuojančios , įsakomosios klausos pseudohaliucina-cijos, ligoniai girdėdavo liepiant nusižudyti, „ balsai“ sakė, kad jie serga sifiliu, iš jų šaipydavosi, įsakydavo sau ar kitiems ką nors padaryti, keikdavo, koneveikda-vo, „kalba ir kalba visokias nesąmones“, vienas net au-sis užsikimšdavo vata. Aprašomi suvokimo sutrikimai, kartu reiškėsi su santykio, persekiojimo, poveikio, nuo-dijimo kliedesiais, psichiniu automatizmu. Juos veikė „bloga energija“, amerikiečiai iš „51 arenos“ skenavo smegenis, naikino neuronus, pacientams atimdavo mintis ir įdėdavo svetimas, kontroliuodavo jų mąstymą, juos stebėdavo specialiosios tarnybos, veikdavo bios-rovėmis, žarnyne buvo įstatyta aparatūra ir reguliuo-davo virškinimo procesus, sukeldavo deginimą kūne, filmuodavo iš palydovo, telepatiniu būdu, biosrovėmis būdavo valdomi ir jų judesiai. Dviem pacientams be vyraujančių interpretavimo kliedėjimo idėjų buvo ir jutiminio kliedesio elementų, kaip reikšmės, antago-

nistiniai kliedesiai, o dviem reiškėsi jau ir parafrenijos užuomazgos. Pacientai buvo baimingi, įtarūs, priešiški, pikti, triukšmingi, nerišlaus mąstymo, psichomotoriškai susijaudinę. Esant tokiai aštriai psichopatologijai, daž-nai kartodavosi susijaudinimas su pasimetimo afektais, šaukdavo, rėkdavo, kad „balsai juos pribaigs“, nežinia kur dėtis, dejuodavo, daužydavo daiktus, galvą į sieną, kartais epizodiškai sustingdavo ( katatonijos intarpai). Reikalaudavo, kad gydytojai įsakytų nebetransliuoti jų minčių.

Daugumai pacientų buvo išreikšta negatyvi simp-tomatika: nuskurdusi kalba, netvarkingumas, higie-nos nesilaikymas, emociškas blausumas, be gyvenimo tikslų, planų, nesugebantys ar menkai galintys tvarkyti buitinius reikalus, be draugų, socialinių kontaktų, užsi-darę, atsiriboję.

Reikia pažymėti, kad tiriamiesiems buvo konsta-tuota rezistentiška gydymui šizofrenija, jie buvo gydyti įvairiais antipsichoziniais vaistais (ir ilgai veikiančiais ) bei jų deriniais. Dalis ligonių naudojo klozapiną. Ne-žiūrint gydymo psichotropiniais vaistais remisijos buvo dalinės, su nuolatine rezidine pozityvia psichopato-logija. Remisijos trumpalaikės, pacientai dažniausiai nustodavo vartoję vaistus ir dėl dažnų ligos atkryčių ir vėl buvo stacionarizuojami. Įvertinus psichikos būse-nos sunkumą, nepakankamą antipischotikų veiksmin-gumą, šiems pacientams papildomai buvo skirta EIT. Pagal KGĮS skalę psichikos būsena vertinama 6 balais, o keliais atvejais net 7 balais, tai yra sunki arba labai sunki psichikos ligos būsena.

EIT­įvertinimas. Šioje grupėje EIT efektyvumas pa-gal KGĮP skalę - 1-2 balai, t.y. - didelis pagerėjimas gautas 48 proc. pacientų, minimalus KGĮP – 3 balai - 28 proc. ir be efekto- KGĮP- 4 balai –24 proc. ( 2 pav.). Vidutiniškai ligoniams taikyta 11,6 EIT proce-dūros, vienai pacientei 31. Šioje grupėje nepavyko nustatyti tvirtų klinikinių kriterijų, pagal kuriuos būtų galima numatyti gerą ar menką EIT efektą. Geras terapi-nis efektas buvo ne tik tais atvejais, kai ligos trukmė iki 10 metų, bet taip pat ir 25 metus besitęsiančio proceso atvejais. Nebuvo stebėta EIT veiksmingumo ryšio ir su patirtų ligos atkryčių skaičiumi, tai yra buvo efektyvu ir patyrusiems 3 - 4 ir 10 - 20 ligos atkryčių ar esant nepertraukiamai eigai su dažnais paūmėjimais. Gydant šios grupės pacientus, kai nebūdavo efekto nuo anti-psichotikų, papildomai paskyrus EIT, jie nurimdavo, išnykdavo baimė, nerimas, pozityvi psichopatologija išnykdavo ar žymiai susilpnėdavo, normalizuodavosi elgsena. EIT visiems pacientams buvo taikyta kartu su antipischoziniais vaistais ir jų deriniais: kvetiapinu 800

2 pav. EIT veiksmingumo įvertinimas: pirma pacientų grupė

(haliucinacinis- kliedesinis sindromas)

48%

28%

24%

didelis pagerėjimas

minimalus pagerėjimas

be efekto

s

2 pav. EIT veiksmingumo įvertinimas: pirma pacientų grupė (haliucinacinis- kliedesinis sindromas)

62

mg, olanzapinu 15-25 mg, haloperidoliu iki 20 mg, ha-loperidolio dekanoatu 100-200 mg kas mėn., haloperi-doliu kartu su atipiniu antipsichotikuRispolept Consta, o dviem atvejais su leponeksu 100-300 mg per dieną.

Atkreiptinas dėmesys į nepakankamą palaikomąjį gydymą, dauguma ligonių nutraukdavo gydymą arba vartojo nereguliariai vaistus ir per metus šie pacientai vėl buvo stacionarizuojami, ištikus naujam ligos atkry-čiui ar nepertraukiamo proceso paūmėjimui.

Antroje grupėje su klinikoje vyraujančia depresine kliedesine simptomatika buvo 15 pacientų; vidutinis amžius - 41,40 ± 11,75 metai, vidutinė ligos trukmė 15,80 ± 13,08 metai, vidutinis ligos atkryčių skaičius - 4,04 ±.2,82. Depresinė simptomatika reiškėsi liūdesio afektu su nerimu, savikaltos , smerkimo kliedesiais, pa-cientai kaltindavo save už blogai nugyventą gyvenimą, sakydavo, kad jie niekam nereikalingi, kad jie esantys kalti ir nuodėmingi, kad juos smerkia, kad jie nusipel-nė bausmės, girdėdavo kalbant, kad jie yra blogi ir nebemato prasmės daugiau gyventi. Kai kuriems paci-entams nustatyti depersonalizaciniai – derealizaciniai sutrikimai: jie matė lyg per rūką, kūnas lyg ne savas.

Vargino senestopatijos, pojūčių haliucinacijos, apim-davo išprotėjimo baimė. Būsenai paūmėjus atsirasdavo klausos haliucinacijų, pseudohaliucinacijų, „balsai“ liepdavo žudytis, grasindavo juos ar jų artimuosius nu-žudyti. Tai buvo itin suicidogeniški ligoniai, jie bandy-davo nusižudyti ar žudytis net skyriuje. Būsenai blo-gėjant vystėsi hipochondriniai, nihilistiniai kliedesiai: jie serga nepagydoma liga, „užsikemša“ skrandis, ne-bepraeina maistas, „atsikabinę“ sąnariai, nebėra orga-nų, jie supuvę, galiausiai net mirę. Kitiems pacientams formuodavosi santykio, persekiojimo, neištikimybės, nuodijimo, poveikio kliedėjimo idėjos, nesusijusios su depresiniu afektu, o neretai vystydavosi psichinio au-tomatizmo reiškiniai, jutiminio kliedesio simptomatika su ypatingos reikšmės, antagonistiniu kliedesiais, klai-dingo pažinimo simptomais. Ligoniai sakydavo, kad juos filmuoja, matydavo reikšmingus ženklus, vykdavo kova tarp Dievo ir velnio, tarp ligonių matydavo įvai-rius kino filmų personažus, mąstymas būdavo padrikas iki nerišlaus. Pasitaikydavo oneiroido rudimentų, kata-tonijos fragmentų. Vienais atvejais vyravo nerimo- bai-mės afektas ,sustiprėdavęs iki pasimetimo ir ažitacijos, kai pacientai prašydavo juos nužudyti, vežti į kapines, nevalgydavo, bandydavo žudytis; kitais atvejais vyra-vo depresijos substuporo būsena. KGĮS skalėje būsena vertinta 6-7 balais.

EIT­ veiksmingumo­ įvertinimas. Vidutiniškai buvo taikyta 10 EIT procedūrų. Minimalus pagerėjimas gau-tas 26,66 proc.(KGĮP-3), didelis pagerėjimas - 60 proc.(KGĮP-2), be efekto- 13,33 proc.(KGĮP-4) pacientų (3 pav.). Kaip matyti iš aprašytos klinikos, tai buvo sunkiai sergantys pacientai, ilgai gydomi stacionare, nuo kelių mėnesių iki 1-3 metų. EIT buvo efektyvi tais atvejais, kai klinikoje vyravo ryškus depresinis afektas, senesto-patijos, hipochondrinis, nihilistinis kliedesiai, depresi-jos substuporo reiškiniai, vaizdinis kliedesys. EIT buvo

4 pav. EIT veiksmingumo įvertinimas: trečia pacientų grupė (katatoninis sindromas)

58,33%

41,66%

labai didelis pagerėjimas

didelis pagerėjimas

5 pav. EIT veiksmingumo įvertinimas: ketvirta pacientų grupė (šizoafektinis sutrikimas)

25%

75%

didelis pagerėjimas

minimalus pagerėjimas

3 pav. EIT veiksmingumo įvertinimas: antra pacientų grupė

(depresinis- kliedesinis sindromas)

60%26,66%

13,33%

didelis pagerėjimas

minimalus pagerėjimas

be efekto

3 pav. EIT veiksmingumo įvertinimas: antra pacientų grupė (depresinis- kliedesinis sindromas)

4 pav. EIT veiksmingumo įvertinimas: trečia pacientų grupė (katatoninis sindromas)

5 pav. EIT veiksmingumo įvertinimas: ketvirta pacientų gru-pė (šizoafektinis sutrikimas)

63

mažai veiksminga arba visai neefektyvi, kai kliedesiai nebuvo susiję su depresiniu afektu ir vyravo interpre-tacinio, sistematizuoto pobūdžio kliedesiai.

EIT buvo taikoma kartu su antidepresantais ir an-tipischotikais, daugiausia su kvetiapinu, risperidonu, dviem atvejais su nedidelėmis leponekso dozėmis.

Trečioje grupėje su klinikoje vyraujančia katatoni-jos simptomatika buvo 12 ligonių. Kartu su katatoni-jos simptomais reiškėsi ir haliucinaciniai kliedesiniai sutrikimai su nesisteminėmis santykio, persekiojimo , hipochondrijos idėjomis. Penkiems ligoniams vyravo jutiminis kliedesys su reikšmės, antagonistiniu, didybės kliedesiu, psichinio automatizmo fenomenu. Vidutinis pacientų amžius 38,92 ± 13,57 metai, vidutinė ligos trukmė – 14,83 ± 9,60 metai, vidutinis patirtų ligos atkryčių skaičius 6,75 ± 6,83. Penki ligoniai buvo kata-tonijos stupore. Pacientai į skyrių atnešti ant neštuvų, nekalbėjo, nevalgė, nesišlapino, buvo sustingę, nerijo seilių, maitinami per zondą, kateterizuojami. Dviem atvejais katatoninė simptomatika reiškėsi su interpreta-vimo hipochondriniu kliedesiu , gausiomis pseudoha-liucinacijomis ir psichiniu automatizmu, o vienu atveju konstatuota liucidinė katatonija , kai išnyko psicho-zė, ligonė papasakojo, kad nebuvo jokių „ balsų“, kad buvo tik sustingusi ir nieko negalėjusi kalbėti ir judėti.

Esant katatoniniam sujaudinimui septyni pacien-tai buvo agresyvūs, impulsyvūs, plėšydavo patalynę, verždavosi bėgti, šaukdavo, rėkdavo, staiga šokdavo daužyti langus, duris, užpuldavo personalą, stereoti-piškai kartodavo žodžius, kalba nerišli. Katatoninį su-jaudinimą lydėjo haliucinacijos ir kliedesiai. Du tiria-mieji pernešė katatoninį sujaudinimą ,besikeičiantį su katatoniniu stuporu. Kaip matome, ligos atkryčiui buvo būdingas ypatingas psichopatologijos aštrumas. KGĮS skalė net 7-iems iš 12 pacientų buvo vertinta 7 balais (labai sunki būsena).

EIT­ įvertinimas. Vidutiniškai buvo taikyta 7,2 EIT procedūros. Šios grupės pacientams EIT buvo ypač veiksminga: 5 pacientams gautas labai didelis pagerė-jimas, KGĮP – 1, tai yra 41,66 proc., 7-niems – didelis pagerėjimas, KGĮP -2 -58,33 proc. (4 pav.). Pacientai jau po pirmųjų EIT seansų nurimdavo, pradėdavo val-gyti, kalbėti, vėliau nykdavo kliedesiai, haliucinacijos, normalizavosi elgesys, atsirasdavo gera arba dalinė kri-tika. Esant katatoniniam sujaudinimui ar stuporui, EIT seansai buvo daromi kasdien, kartais net du kartus per dieną . EIT buvo veiksminga ir dvi, tris dešimtis metų sergantiems pacientams ir patyrusiems daugiau kaip 20 ligos atkryčių, tarp kurių buvo trumpi intervalai. EIT buvo derinta su antipsichoziniais vaistais: olanzapinu

15-20 mg, kvetiapinu 800 mg per parą, haloperido-lio dekanoatu. Ypač rezistentiško atkryčio gydymui EIT buvo taikoma su leponekso ir haloperidolio deriniu.

Ketvirtoje pacientų grupėje buvo 8 moterys, sergan-čios ­ šizoafektiniu sutrikimu. Specialioje literatūroje yra įrodymų, kurie patvirtina EIT naudą afektiniams simptomams sumažinti, sergant šizoafektiniu sutriki-mu (4). Mūsų tirtais atvejais ikimanifestiniu ligos lai-kotarpiu pasireiškė afektiniai, daugiausia depresiniai sutrikimai, su suicidiniais bandymais, nesisteminėmis santykio idėjomis; maniją lydėjo savęs pervertinimo idėjos. Vidutinis ligonių amžius buvo 36,38 ± 13,19 metų , vidutinė ligos trukmė - 15,38 ± 7,73 metai, vi-dutinis ligos atkryčių skaičius- 11,38 ± 10,19. Tyrimo metu šizoafektinės psichozės vienais atvejais reiškėsi ūmia parafrenija su katatonijos reiškiniais, kitais atve-jais ūmia kliedesine simptomatika su psichinio auto-matizmo reiškiniais. Keturios ligonės buvo depresijoje, kitos keturios-manijoje. Pacientės sakydavo esančios šventosios, šv. Mergelė Marija, nėščia Jėzumi Kristu-mi, turinčios daug geros energijos, galinčios skaity-ti kitų mintis, bendrauti telepatiniu būdu, gali judinti daiktus, turi milijardus dolerių, buvo valdomos piktų ir gerų dvasių, vyko kova tarp rojaus ir pragaro, buvo psichomotoriškai susijaudinusios. Katatoninį sujaudini-mą keitė stuporas ar substuporas. Depresijoje esančių pacienčių ligos priepuolio struktūra buvo paprastes-nė. Depresijoje vyravo kliedimoji nuotaika, kliedesinis suvokimas, kliedesinė depersonalizacija, išsikristali-zuodavo reikšmės, santykio persekiojimo, poveikio kliedesiai. Vertinant ligos eigą ir klinikos ypatumus šie šizoafektinių sutrikimų atvejai priskirtini šizodominan-tinei formai. KGĮS skalėje būsena vertinta 6-7 balais.

Kaip ir tikėtasi, šioje grupėje 75 proc. atvejų gautas didelis pagerėjimas (KGĮP-2), o 25 proc. – minimalus pagerėjimas, KGPĮ-3 (5 pav.). EIT derinta kartu su kve-tiapinu 400-800 mg, amisulpridu 800 mg, haloperido-liu 15 mg per dieną, skirti antidepresantai- sertralinas, mirtazapinas. Vidutiniškai taikytos 8,2 EIT procedūros. Vienai ligonei po ketvirtos EIT procedūros įvyko inver-sija - iš manijos į depresiją.

Įvertindami visų keturių ligonių grupių EIT veiks-mingumą, konstatavome, kad daugiau EIT procedūrų teko skirti sergantiems šizofrenija su klinikoje vyraujan-čiu haliucinaciniu kliedesiniu ir depresiniu- kliedesiniu sindromais. Nustatėme, kad terapinis efektas gaunamas vidutiniškai po 3 - 5 EIT procedūrų, o esant didelei su-icido rizikai, katatonijai efektyviausia nuo pradžios gy-dymo EIT. Procedūros atliekamos kiekvieną dieną.

EIT­ ir­medikamentinis­gydymas. Antipsichotikų su

64

EIT derinys yra įprasta ir saugi strategija (3). Visiems mūsų pacientams EIT buvo taikyta su antipsichozi-niais vaistais. Dažniausiai buvo gydoma kartu su ha-loperidoliu 5-15 mg, olanzapinu 10-20 mg, kvetiapinu 400-800 mg, pavieniais atvejais amisulpridu 800 mg, risperidonu 3-4 mg per parą , haloperidolio dekanoatu 100-300 mg per mėnesį. Esant sunkiam depresiniam afektui kartu skiriami ir antidepresantai: mirtazapinas 30-60 mg, sertralinas 100 mg, fluvoksaminas 200 mg, bupropionas 150 mg per dieną. Reikia pažymėti, kad 13 pacientų iki EIT gavo klozapino vidutiniškai 230 mg per dieną( 25-600 mg). Dešimčiai jų klozapinas buvo palaipsniui mažinamas ir nutraukiamas, o trims gydy-mas buvo sėkmingas, be komplikacijų jį tęsiant.

Šalutiniai­reiškiniai. Visų keturių grupių ligonių gy-dytų EIT šalutiniai reiškiniai buvo trumpalaikiai ir kli-niškai nereikšmingi, dėl jų gydymo procedūros nebuvo nutrauktos. Nustatyta, kad 23 ( 38,3 proc.) tiriamieji nepatyrė jokio EIT šalutinio poveikio, likusiems nusta-tyti sutrikimai:20-čiai galvos skausmas, 16-kai praei-nantys atminties sutrikimai, trims sumišimas, vėmimas, raumenų skausmas, dviem nevalingas pasišlapinimas.

APIBENDRINIMAS IR DISKUSIJATaigi pacientams, sergantiems šizofrenija su apra-

šyta klinika, rezistentiškais psichofarmakologijai atve-jais, EIT yra pasirinktinas ir saugus gydymo būdas.

Mūsų klinikoje 2006 metais EIT taikyta 1,16 proc. nuo visų gydytų ligonių, iš jų 81 proc. sergantys šizof-renija ir šizoafektiniu sutrikimu, 19 proc.- afektiniais sutrikimais. Nors EIT dažniausiai taikoma afektiniams susirgimams gydyti, bet Amerikos Psichiatrų asociacija (APA, 1990) rekomenduoja ir šizofrenijai gydyti, vyrau-jant haliucinaciniam kliedesiniam, katatonijos sindro-mams, esant ūmiai psichozei su agresija sau ar kitiems, kai psichozės nepavyksta išgydyti, nes yra rezistentiš-kumas gydymui psichotropiniais vaistais ( 1,11,12).

Mūsų pacientams buvo konstatuotas rezistentiš-kumas gydymui, daliai pacientų liga jau buvo įgavusi nepertraukiamą eigą su dažnais paūmėjimais ir kasme-tinėmis hospitalizacijomis. Klinikoje buvo gausi, ūmi pozityvi psichopatologija, ryškiai sutrikdanti pacientų elgesį. Jie psichomotoriškai sujaudinti, agresyvūs sau ir aplinkiniams, medikamentų poveikis mažai veiksmin-gas. Itin sunki pacientų būsena esant katatoniniam su-jaudinimui ir stuporui. Šiais atvejais, kaip nurodoma ir literatūroje , EIT yra svarbiausias gydymo metodas, pa-dedantis nuslopinti minėtą simptomatiką. Mūsų atve-jais 41,66 proc. atvejų gautas labai didelis pagerėjimas, KGĮP-1 ir didelis pagerėjimas KGĮP-2 – 58,33 proc. Pa-

cientai pagerėdavo po pirmųjų EIT seansų. Esant de-presinei kliedesinei simptomatikai nustatėme, kad EIT buvo labiau efektyvi vyraujant gilesniam depresiniam afektui, jutiminiam kliedesiui ir mažiau efektyvu, kai dominavo interpretacinio pobūdžio kliedesiai. Nors li-teratūroje nurodoma, kad gero EIT efekto galima tikė-tis esant neilgai ligos trukmei , mūsų tyrimas nelauktai parodė, kad EIT buvo veiksminga ir daug metų sergan-tiesiems. Žinoma, pacientai visiškai nepasveikdavo, bet normalizuodavosi elgesys, sumažėdavo pozityvi psichopatologija, pavykdavo pasiekti dalinę remisiją ir ligoniai buvo išrašyti ambulatoriniam palaikomajam gydymui.

Literatūroje nėra duomenų, kurie nurodytų geriau-sio atsako į EIT procedūros skaičiaus. Mūsų pacien-tams vidutiniškai buvo taikoma 8-11 EIT procedūrų. Čia galėtume palyginti su Briuselio regiono psichiatrijos stacionarų 2003 metais gautais duomenimis, čia 50 proc. atvejų pacientams buvo skiriama 10 EIT procedū-rų (2). Klinikinėje praktikoje sprendžiama pagal terapi-nį poveikį: jeigu jis greitas, jau po pirmųjų procedūrų svarstoma apie 8-10 procedūrų skyrimą; nesant terapi-nio poveikio arba jis minimalus- skiriama daugiau EIT procedūrų. Įprastai ūmiai psichozei gydyti dažniausiai rekomenduojama 10 procedūrų. Jei nėra efekto, po 15 procedūrų siūloma gydymą EIT nutraukti.

Antidepresantai ir antipischoziniai vaistai ar jų deri-niai su EIT nesukelia kokių nors klinikai reikšmingų ne-pageidaujamų reakcijų, tik didelės vaistų dozės gali su-mažinti traukulių slenkstį, ypač klozapinas. Mūsų visi pacientai buvo gydyti vaistais kartu taikant EIT.Tyrimai patvirtina, kad paskyrus EIT su neuroleptikais pasiekia-mas teigiamas terapinis atsakas. EIT yra pasirinkimo strategija ūmiai, katatoninei, rezistentiškai šizofrenijai gydyti (4,7,11). Viena iš problemų yra šizofrenijos gy-dymas klozapinu ir EIT deriniu. Kupchik et al. ( 2000) praneša apie literatūroje aprašytų 36 pacientų gydy-mą EIT su klozapinu (13). Iš jų 24 –iems (67 proc.) buvo geras terapinis atsakas, o 16,6 proc. atvejų buvo stebėti tokie šalutiniai reiškiniai: traukulių priepuolio pailgėjimas, praeinanti hipertenzija, sinusinė tachikar-dija. RJ. Braga ir G. Petrides, išanalizavę 12 mokslinių straipsnių duomenis, kuriuose buvo vertinamas kloza-pino ir EIT taikymas, gydant šizofreniją, nustatė, kad toks derinys yra saugus ir efektyvus, o pranešimai apie nepageidaujamas šalutines reakcijas, pailgėjusius trau-kulių priepuolius ar širdies aritmijas neatsako į klausi-mą, ar jos susijusios su EIT ir klozapino deriniu (13). Rekomenduojama 12 valandų prieš anesteziją klozapi-no neskirti, o po procedūros gydymą tęsti. Klozapinas

65

gali reikšmingai sumažinti traukulių slenkstį, todėl pir-mos EIT procedūros metu reikėtų sumažinti skiriamą energijos dozę (25-50 mC).

Sudėtinga apsispręsti dėl EIT skyrimo gaunantiems nuotaikos stabilizatorius. Litis gali pailginti miorelak-santų veikimą, pailginti traukulių priepuolį, sukelti at-minties sutrikimus, delyrą. Todėl dažniausiai siūloma litį nutraukti, o jeigu reikalinga vartoti, rekomenduoja-ma minimali palaikomoji ličio koncentracija kraujuje 0,4 mmol/l. Literatūroje yra duomenų , kai ličio arba li-čio ir divalproekso derinio skyrimas su EIT komplikaci-jų nesukėlė (14). Taigi ličio skyrimas nėra kontraindika-cija EIT, jei jis iki tol buvo vartojamas. Vartojant litį, pa-tartina sumažinti impulso stiprumą (25-50 mC) pirmos procedūros metu . Dėl antikonvulsantų, kaip nuotaikos stabilizatorių, vartojimo kartu su EIT yra prieštaringos nuomonės. Vieni autoriai juos siūlo nutraukti prieš 1-2 dienas iki pirmos procedūros, kiti - rekomenduoja tik sumažinti dozę, nes visiškas jų nutraukimas gali padi-dinti ankstyvo atkryčio, po EIT gydymo kurso, tikimybę. Tai gali būti aktualu gydant ne tik dvipolį afektinį sutri-kimą, bet ir šizoafektinio sutrikimo dvipolį variantą.

Sergantiesiems šizofrenija ar šizoafektiniu sutrikimu dažnai tenka skirti benzodiazepinų, kurie gali suma-žinti EIT efektyvumą, nes turi prieštraukulinį poveikį ir padidina traukulių slenkstį EIT metu. Pagal galimybę jų skyrimą reiktų nutraukti arba sumažinti dozę, ypač dia-zepamo ir klonazepamo, turinčio ilgą išsiskyrimo pus-periodį. Dar geriau būtų juos pakeisti oksazepamu ar lorazepamu (15). Nemigai šalinti galima rekomenduoti zolpidemą. Jei pacientas ilgai vartojo benzodiazepi-nus, jų negalima nutraukti staiga.

Kliniškai reikšmingų šalutinių reiškinių ir komplika-cijų pasitaiko retai ir EIT yra saugus gydymo būdas, ta-čiau reikia laikytis rekomendacijų: 1. Prieš skiriant EIT apsvarstyti tikėtinus šalutinius reiškinius. 2. Pacientas, prieš pasirašant informuotą sutikimą, turi būti supažin-dintas su galimomis nepageidaujamomis reakcijomis. 3.Gydytojas turi žinoti veiksmų planą ištikus užsitęsu-siam traukulių priepuoliui, delyriniam sąmonės sutriki-mui ar kitiems šalutiniams reiškiniams. 4. Prieš pirmą EIS seansą ir vėliau įvertinti pažintines paciento funk-cijas (4,7).

Vertinant keturias psichopatologijos grupes nustaty-tas gydymo EIT veiksmingumas derinant su psichotro-piniais vaistais. 69,3 proc. atvejų gautas didelis pagerė-jimas, labai didelis ir didelis pagerėjimas gautas gydant katatoniją (58,33 ir 41,66 proc.), didelis pagerėjimas - šizoafektinį sutrikimą (75 proc.), didelis pagerėjimas – depresinį kliedesinį sindromą (60 proc.) ir didelis pa-

gerėjimas - haliucinacinį kliedesinį sindromą (48 proc). Įdomu palyginti I. Rubinšteino disertacinio darbo duo-menis, gautus 1949 metais ištyrus1837 ligonius, ser-gančius šizofrenija. Jie buvo gydyti EIT, kai dar nebuvo jokių psichotropinių vaistų ( 16). Pažymėtina,kad 66 proc. atvejų buvo pasiektos geros ir labai geros remisi-jos. N. Indrašius tais pačiais metais nurodo, kad page-rėjo 74 proc., pasveiko 17 proc. ligonių ir tik 5,9 proc. pacientų elektros šokai buvo neefektyvūs (17).

Kaip parodė mūsų katamnezinis tyrimas, pasiekta remisija dažniausiai būdavo trumpalaikė net ir tais atvejais, kai tęsdavo gydymą ilgai veikiančiais neu-roleptikais. Todėl po EIT kurso būtina taikyti tęstinę ir profilaktinę EIT (1,5). Tai reikalinga remisijai įtvirtinti ir rezidinei simptomatikai stabilizuoti. Pradžioje tęsti-nė EIT procedūra taikoma vieną kartą per savaitę, vė-liau - 1 kartą per mėnesį, po 3-6 mėnesių - įvertinus psichopatologiją sprendžiama, ar tęsti gydymą. Profi-laktinė EIT trunka nuo 6 mėnesių iki 2-5 metų. Yra palyginamųjų tyrimų, kai vienai pacientų grupei buvo skiriama tik psichofarmakoterapija, kitai - psichofarma-koterapija derinta su EIT 2 ir 5 metus; atkryčių skaičius po 2 metų atitinkamai buvo 93 proc. ir 52 proc., o po 5 metų atitinkamai 73 proc. ir 18 proc. (1). Vertinant EIT veiksmingumą dar trūksta klinikinių, dvigubai aklų, atsitiktinės atrankos placebu kontroliuojamų tyrimų, kurie patvirtintų ar paneigtų tęstinės ir profilaktinės EIT gydymo efektyvumą. Vėl norime paminėti I. Rubinštei-no disertaciją, kur autorius rašo, kad „pasiekus sveiką būklę, remisijai užtvirtinti reikia dar 3-4 EIT seansų, o dar po mėnesio EIT galima pakartoti". Tai galima būtų traktuoti kaip šiuolaikinės tęstinės ir profilaktinės EIT ištakas Lietuvoje.

IŠVADOS1. Elektros impulsų terapija (EIT) yra veiksmingas

gydymo būdas rezistentiškoms šizofrenijos ir šizoafek-tinio sutrikimo formoms gydyti, kai psichotropininiai vaistai yra neveiksmingi ar menkai veiksmingi.

2. EIT gali būti pirmo pasirinkimo gydymo meto-du katatonijai gydyti.

3. EIT efektyvi ir daug metų sergantiems pacien-tams.

4. Antipsichozinių vaistų ir EIT derinys yra veiks-mingas ir saugus gydymo būdas.

5. EIT su antipsichoziniais vaistais efektyviai vei-kė suvokimo, afektinius sutrikimus, jutiminį, hipochon-drinį kliedesius, minimaliai veikė sistematizuotusklie-desius.

6. Įdiegus tęstinę ir profilaktinę EIT būtų pagerin-

66

ta gydymo kokybė, sumažinta atkryčių rizika sergan-tiems šizofrenija ir šizoafektiniu sutrikimu.

7. Lyginant su pasaulio klinikomis, EIT Lietuvoje galėtų būti taikoma dažniau.

Literatūra1. Frey R,Schreinzer D, Heiden A, Kasper S. Einsatz der Elektro-

krampftherapie in der Psychiatrie.( Use of electroconvulsive therapy in psychiatry). Der Nerve-

narzt 2001; 72(9): 661-676.2. Pascal S, Bouckaert F, Milo W, Peuskens J. Electroconvulsive

Therapy in Belgium: Questinionnaire Study on the Practice of Elek-troconvulsive Therapy in Flanders and the Brussels Capital Region. J ECT 2005; 21(1):3-11.

3. Braga RJ, Petrides G. The combined use of electroconvulsi-ve therapy and antipsychotics in patients with schizophrenia. J. ECT 2005; 21(2):75-83.

4. Mankad MV, Beyer JL,Weiner RD, Krystal AD. Clinical Manu-al of electroconvulsive therapy. 1 st ed.Washington,London: Ameri-can Psychiatric Publishing,Inc.225 p. ISBN 978-1-58562-269.

5. Trevino KT, McClintock SM,and Husain MM. A review of continuation electroconvulsive therapy: application,safety ,and effi-cacy. J of ECT 2010; 26 (3):186-195.

6.Тиганов­АC,­под­редакцией­(editor)­Руководство­по­психиатрии.­(Textbook­of­Psychiatry).­Москва­(Moscow):­­Медицина,­1999.

7. Folkerts HW.Elektrokrampftherapie: Indikation, Durchführung und Bahandlungsergebnisse (Electroconvulsive therapy. Indications, procedure and treatment results). Der Nervenarzt, 2011;82(1): 93-102.

8. Mačiulis V., Šurkus J. Antanas Smalstys Lietuvos psichiatrijos istorijoje. Sveikatos apsauga, 1990; 7-8:45-46.

9. Vaičiūnas V. Psichinių ligonių gydymas. Lietuviškoji medicina, 1943; 1-2:6-21.

10. Bakewell CJ, Russo J, Tanner C, Avery DH, Neumaier JF. Comparison of Clinical efficacy andside effects for bitemporal and bifrontal elektrode placement in elektroconvulsive therapy. JECT 2004; 20(3):145-153.

11. Haskett RF, and Loo C. Adjunctive psychotropic medication during electroconvulsive therapy in the treatment of depression, ma-nia, and schizophrenia. J ECT 2010; 26(3):196-201.

12. Waarde JA, Tuerlings J, Verwey B, and Mast RC. Electrocon-vulsive therapy for catatonia: treatment characteristics and outcomes in 27 patients. J ECT 2010; 26 (4):248-252.

13. Scott Allan IF, editor. The ECT Handbook.2nd ed. Landon:Royal College of Psychiatrists, 2005; 243.

14.Dolenc TJ, Rasmussen KG. The safety of electroconvulsive therapy and lithium in combination: a case series and review of the literature. J ECT; 2005; 21(3):165-170.

15. Glen T,Scott ALF. Rates of electroconvulsive therapy use in Edinburgh (1992-1997).J.Affect. Disord. 1999; 54:81-85.

16. Rubinšteinas I. Šizofrenijos aktyvioji terapija (Active therapy

of schizophrenia.) Daktaro disertacija, Vilnius, 1949; 147.17.Indrašius N. Šizofrenijos gydymas elektriniais šokais. Dakta-

ro disertacija, Vilnius, 1949; 158.

ECT EFFICACY IN THE TREATMENT OF SCHIZOPHRENIA AND SCHIZOAFFECTIVE DISORDER

Aldona Šiurkutė, Valentinas Mačiulis, Rolandas Kaukėnas, Evelina Greckienė, Eglė Ulevičiūtė-Šigajevienė, Eglė Vilūnaitė-Imbrasienė SummaryKey words: continuous ECT, maintenance ECT, schizophrenia,

schizoaffective disorder, efficacy, antipsychotics. Although electroconvulsive therapy (ECT) was introduced in

1938, it nevertheless remains important in today’s psychiatric prac-tice in a number of mental disorders. Schizophrenia was one of the early indications for ECT. The researchers analyzed its medical re-cords of 60 patients with schizophrenia and schizoaffective disorder who were treated at Republican Vilnius Psychiatric Hospital in 2006. ECT efficacy was evaluated in real clinical practice, with the primary clinical-psychopathological method and additional rating scales (CGI, CGI-I). ECT procedures were carried out with Thymatron DGx apparatus according to the established protocol.

The patients had average duration of illness was 15.3±9.9 years, underwent averagely 7.4±6.8 relapses. They had been treated with various typical and atypical antipsychotics and their combinations, showing resistance to treatment. Their cases were classified into 4 groups according to symptom prevalence: a) hallucinations-delu-sions, b) depression-delusions, c) catatonia, and d) schizoaffective disorder – respectively 25, 15, 12 and 8 patients. Evaluation of ECT efficacy was established in these groups: in catatonia very high and high improvement was achieved (41.6% and 58.3%), in schizoaf-fective disorder – high improvement (75%), in depressive-delusion syndrome – high improvement (75%), and high improvement – in hallucination-delusion syndrome (48%).

The research corroborated the efficacy and safety of ECT in with psychotropics for schizophrenia and schizoaffective disorder. ECT is efficient for continuous and maintenance treatment after primary course, especially to long-term schizophrenia. These data allow psy-chiatrists to consider peculiarities of psychopathology and choose suitable psychotropics-ECT combination.

Correspondence to: a.siurkute@rvpl.lt

Gauta 2011-11-23

67

Žurnalo tinklalapis: http://sm-hs.eu Adresas susirašinėti: Živilė Čiuladaitė, el. p. ciuladaite@gmail.com

BIOMEDICINA

ISSN 1392-6373SVEIKATOS MOKSLAI2012, Volume 22, Number 1, p. 67-72

Raktažodžiai: intelektinė negalia, molekulinis karioti-pavimas.

SantraukaMolekulinis kariotipavimas, tai sparčiai besivys-tantis didelės skiriamosios gebos molekulinės citogenetikos metodas, kuris priartina klinikinę citogenetiką prie molekulinės diagnostikos ir padeda suprasti žmogaus genomo sudėtingumą, keičia pacientų rutininio ištyrimo schemas, plin-ta ne tik genetikos, bet ir kitose medicinos moks-lo ir diagnostikos srityse. Šis naujas diagnostikos metodas sėkmingai pritaikytas nustatant geneti-nes protinio atsilikimo priežastis. Diagnostinis molekulinio kariotipavimo našumas neaiškios kilmės intelektinės negalios atveju yra daugiau nei 15%, priklausomai nuo mikrolusto skiriamo-sios gebos bei intelektinės negalios sunkumo. Straipsnyje aprašoma keletas klinikinių atvejų, iliustruojančių molekulinio kariotipavimo naudą - žinomų mikrodelecinių/ mikroduplikacinių sin-dromų ankstyvą diagnostiką, žinomų genetinių sindromų naujų kritinių genetinių sričių identi-fikavimą (patogeniškumo mechanizmų papildy-mą), genų kandidatų, kurių raiškos pokyčiai gali būti kritiniai intelektinės negalios etiopatogene-zėje, atradimą bei sudėtingų slaptų chromoso-mos struktūros pokyčių identifikavimą.

ĮVADASBendras protinio atsilikimo arba intelektinės nega-

lios (IN) paplitimas – 1-3% (PSO, 2002). Tai vienas iš sudėtingiausių sutrikimų dėl savo heterogeninės etio-logijos bei labai svarbi sveikatos priežiūros problema visame pasaulyje. Dviem trečdaliams pacientų IN prie-

žastys – genetinės [1], tačiau jų diagnostika sudėtinga dėl gausybės skirtingų genetinių pokyčių bei mechaniz-mų, pasireiškiančių dažnai kliniškai neatskiriamais ar sunkiai atskiriamais vienas nuo kito fenotipais. Nepai-sant spartaus technologinio progreso genetikos mokslo srityje, IN priežasties nustatymo tikimybė varijuoja nuo 10 iki 80%, priklausomai nuo taikomų diagnostinių metodų ir raidos atsilikimo sunkumo [1, 2].

Standartinio kariotipavimo metodu galima nusta-tyti chromosomų aneuploidijas, subalansuotus persi-tvarkymus (translokacijas, inversijas) bei segmentinius chromosomų struktūros persitvarkymus, kurių dydis ne mažesnis 5-10 Mb (5-10 milijonų nukleotidų porų skiriamąja geba). Citogenetiškai matomi chromosomų skaičiaus bei struktūros pokyčiai sudaro apie 5-15% in-tektinės negalios priežasčių, iš kurių dažniausia - 21-os chromosomos trisomija (Dauno sindromas) [3, 4].

Genetinės diagnostikos galimybes praplėtė mole-kulinis citogenetinis fluorescentnės in situ hibridiza-cijos (FISH) metodas, kurio pagalba naudojant įvairių tipų zondus metafazinėse chromosomose ar interfazi-niuose branduoliuose nustatoma specifinių DNR se-gmentų padėtis ir skaičius. FISH tyrimas tikslingas tais atvejais, kai paciento klinikiniai požymiai būdingi tam tikram žinomos etiologijos sindromui ar jo kariotipe yra matomi pakitimai, kuriuos būtina patikslinti. Taigi, šio diagnostinio molekulinio citogenetinio metodo pritai-kymas galimas tik esant konkretaus genetinio sindromo klinikiniam įtarimui, tiriant tik konkretų chromosomos fragmentą ir neaptinkami chromosominiai pakitimai ki-tose genomo srityse.

Intelektinės negalios diagnostikai pradėjus taikyti subtelomerinį FISH ar sudėtinės nuo ligacijos priklauso-mų žymenų amplifikacijos (SLŽA) metodus, papildomai išaiškinama 5% IN priežasčių (6,3–10,2% - esant sunkiai

MOLEKULINIS­KARIOTIPAVIMAS­IR­INTELEKTINĖS­NEGALIOS­GENETINĖS­PRIEÞASTYS:­

KLINIKINIAI­ATVEJAIŽIVILĖ ČIULADAITĖ1,2, EGLĖ PREIKŠAITIENĖ1,2, JŪRATĖ KASNAUSKIENĖ1, ALGIRDAS

UTKUS1,2, LORETA CIMBALISTIENĖ1,2, AUŠRA MATULEVIČIENĖ1,2, AGNĖ PEČIULYTĖ1, LAI-MA AMBROZAITYTĖ1,2, BEATA ALEKSIŪNIENĖ1,2, VAIDAS DIRSĖ1,2,

VAIDUTIS KUČINSKAS1,2

1Vilniaus universiteto Medicinos fakulteto Žmogaus ir medicininės genetikos katedra, 2Vilniaus universiteto ligoninės Santariškių klinikų Medicininės genetikos centras

68

ar vidutiniai IN bei <1%- lengvai IN) [5]. Tačiau ir pas-tarieji du metodai apsiriboja tik specifinėmis chromoso-mų sritimis – subtelomerinėmis chromosomų dalimis.

Pastaraisiais metais IN genetinei diagnostikai ėmus taikyti molekulinio kariotipavimo (vektorinės lygina-mosios genomo hibridizacijos, sutr. vLGH, bei vieno nukleotido polimorfizmu paremtos lyginamosios ge-nomo hibridizacijos, sutr. VNP-LGH) metodus, prieita neabejotinos išvados, kad chromosomų anomalijos – dažniausia šiai dienai žinoma IN genetinė priežastis, lemianti 29% IN atvejų [4]. Molekulinio kariotipavimo metodu tiriant pacientus, kurių IN priežastis liko ne-žinoma atlikus rutininius genetinius tyrimus (kariotipo, subtelomerinio FISH, FISH dėl žinomų mikrodelecinių/ mikroduplikacinių sindromų bei molekulinius geneti-nius tyrimus dėl FMR1 ar kitų genų mutacijų), genetinė diagnozė išaiškinama daugiau nei 15% tiriamųjų. Dėl molekulinio kariotipavimo technologijos diagnosti-nio efektyvumo keičiamos pacientų rutininio ištyrimo schemos, šis metodas plinta ne tik genetikos, bet ir ki-tose medicinos mokslo srityse [6].

Molekulinis kariotipavimas gerokai pranašesnis už kitus citogenetinius tyrimo metodus tuo, kad vieno tyri-mo metu didele skiriamąja geba įmanoma pakankamai tiksliai nustatyti kiekybinius chromosomų pokyčius. In-formacija apie pokyčio pobūdį, dydį bei pokytyje esan-čius genus leidžia identifikuoti žinomus mikrodeleci-nius/mikroduplikacinius sindromus, susiaurinti žinomų genetinių sindromų kritines sritis ar net identifikuoti kri-tinius sindromui genus, kurių kiekybiniai ar struktūros pokyčiai lemia klinikinį fenotipą, taip pat atrasti naujus mikrodelecinius/mikroduplikacinius sindromus bei pa-tikslinti ligų patogenezės mechanizmus.

Tyrimo­ tikslas – atskleisti molekulinio kariotipavi-mo naudą intelektinės negalios diagnostikai.

ŽINOMI SINDROMAIMikrodeleciniai/mikroduplikaciniai sindromai ne-

sunkai atpažįstami patyrusių gydytojų genetikų dėl šiems sindromams būdingų fenotipinių požymių vi-sumos. Klinikinės diagnozės patvirtinimui atliekamas konkrečios su sindromu siejamos srities FISH arba SLŽA tyrimas. Tačiau negalima pamiršti pacientų indi-vidualumo. Paciento klinikinį fenotipą gali lemti ne tik specifinio geno defektas ar iškrita, bet ir kita genetinė bei epigenetinė aplinka. Ilgainiui įtakos turi ir aplinkos veiksniai. David Weatherall (2004) pabrėžė, kad kie-kviena liga, kurią lemia konkretus genetinis pokytis, tam tikra prasme yra sudėtinis genetinis sutrikimas, ka-dangi fenotipą veikia kiti genai ir aplinka [7]. Ypatingai

didelis iššūkis yra diagnozės nustatymas ankstyvame amžiuje, nes dažnai sindromui specifiniai požymiai iš-ryškėja vėliau. Be to, daugumai genetinių sindromų bū-dingi bendri klinikiniai požymiai, tokie kaip hipotonija, raidos atsilikimas, maitinimo sunkumai ir diferencinė diagnostika taikant tradicinius citogenetikos metodus – rutininį kariotipo tyrimą arba FISH tyrimą, yra brangi tiek finansiniu, tiek laiko atžvilgiais.

Angelman sindromas. VULSK Medicininės geneti-kos centre (MGC) konsultuotas 11 mėn. berniukas įta-riant genetinį sutrikimą dėl vėluojančios psichomotori-nės raidos, mikrocefalijos bei dismorfinių veido bruožų. Apžiūros metu pastebėtas bitemporalinis kaktos siauru-mas, atviros nosies šnervės, atlėpę ausų kaušeliai, žema ausų padėtis, trumpas kaklas, skersinės delnų raukšlės, platūs pėdų nykščiai, tarpas tarp pėdų I ir II pirštų, pėdų pirštų klinodaktilija, hipoplastiškas kapšelis. Stan-dartinio kariotipo tyrimo rezultatas: 46, XY. Neįtariant specifinio genetinio sindromo, atliktas molekulinis ka-riotipavimas vLGH (400K skiramosios gebos) metodu ir nustatyta intersticinė 4.6 Mb dydžio delecija 15-os chromosomos ilgajame petyje, 15p11.2 srityje (1 pav.), siejamoje su kliniškai atpažįstamais PraderWilli/Angel-man mikrodeleciniais sindromais. Ankstyvą Angelman sindromo diagnozę patvirtino SLŽA tyrimo rezultatas. Šiam sindromui būdingi dismorfiniai veido bruožai ir raidos atsilikimas, tačiau ypatingai svarbūs diagnostikai požymiai – kalbinės raidos atsilikimas, marionetės ei-sena, ataksija, elgesio ypatumai (nemotyvuotas juokas, hiperaktyvumas ir kt.), išryškėjantys vėlesniame amžiu-je (MIM #105830). Ankstyvas diagnozės nustatymas apsaugojo vaiką nuo bereikalingų kitų diagnostinių tyrimų, be to, anksti sudarytas konkretus jo priežiūros ir lavinimo planas. Nustačius, kad chromosominio po-kyčio kilmė pacientui – de novo, tėvams pateikta gene-tinė rizika susilaukti kito vaiko su šiuo sindromu – 1% (dėl galimo lytinių ląstelių mozaicizmo) bei paaiškinta prenatalinės diagnostikos galimybė.

Sotos sindromas. Sotos sindromas (MIM #117550) yra kliniškai atpažįstamas genetinis sindromas, kuriam būdingas pagreitėjęs augimas, makrocefalija, raidos at-silikimas bei specifiniai veido požymiai. Sindromą le-mia NSD1 geno haplonepakankamumas, dažniausiai pasireiškiantis dėl šio geno taškinių mutacijų ar deleci-jos. Padidėjus NSD1 geno raiškai dėl duplikacijos, pa-sireiškia priešingas Sotos sindromui fenotipas – žemas ūgis, mikrocefalija bei kiti požymiai [8]. Tai rodo, kad NSD1 genas yra dozei jautrus, o jo koduojamas balty-mas kontroliuoja augimą.

MGC konsultuota 4 metų amžiaus mergaitė, kuri

69

buvo stebima gydytojo genetiko nuo 12 mėn. amžiaus dėl įtariamo Sotos s. Mergaitės ūgis bei galvos apimtis nuo naujagimystės buvo didesni nei bendraamžių (90-97 procentilės). Stebėti Sotos sindromui būdingi veido bruožai: pailga veido forma, aukšta ir iškili kakta, reti plaukai temporalinėse srityse, įstriži žemyn akių vokų plyšiai, epikantas, nusmailėjantis smakras. Magnetinio rezonanso tomografijos tyrimu nustatyta vidinė hidro-cefalija ir demielinizacijos požymiai bazaliniuose gan-glijuose. Nuo kūdikystės stebėtas raidos atsilikimas. Siekiant patvirtinti NSD1 geno delecijos įtarimą buvo atliktas vLGH (105K) tyrimas. Gauti rezultatai nebu-vo tipiški Sotos sindromo diagnozei - nustatyta 264 kb dydžio de novo 5q35.3 srities duplikacija (2 pav.), esanti šalia kritinio sindromui NSD1 geno, tačiau jo neapimanti. Kadangi mergaitės fenotipiniai požymiai būdingi NSD1 geno haplonepakankamumui, tikėtina, kad greta geno esanti duplikacija sutrikdė šio geno raiš-ką nutraukdama reguliacines sekas arba dėl pozicijos efekto. Akivaizdu, kad Sotos sindromo diagnozė ne-būtų patvirtinta tikslingai sekvenuojant tik NSD1 geną arba taikant specifinį FISH žymenį kritiniam Sotos sin-dromo regionui. vLGH tyrimo pasirinkimo dėka buvo išvengta daugybės tyrimų. Vieno vLGH eksperimento metu ne tik nustatyta diagnozė, bet ir atskleista NSD1 geno raiškai svarbi gretima genomo sritis [9].

NAUJI MIKRODELECINIAI SINDROMAIPer pastaruosius kelerius metus, IN diagnostikai

pradėjus taikyti molekulinio kariotipavimo metodus, aprašyta daugiau nei tūkstantis naujų mikrodelecinių ir mikroduplikacinių sindromų. Kiekvienas naujas sin-dromas atskleidžia tam tikros genomo srities reikšmę

fenotipui bei padeda nustatyti genus kandidatus inte-lektinės negalios patogenezėje.

17 metų amžiaus vyriškos lyties pacientui, kuriam stebima lengva intelektinė negalia, augimo atsilikimas prenataliniu ir postnataliniu laikotarpiuose, mikroce-falija bei dismorfiniai požymiai, nepavykus nustatyti klinikinės diagnozės įvertinus fenotipo, genealogijos ir anamnezės duomenis, buvo atliktas VNP-LGH tyrimas. Nustatyta intersticinė 1.8 Mb dydžio 17q21.33 srities delecija (3 pav.). Pokytis patvirtintas bei de novo kilmė nustatyta FISH metodu. 17q21.33 srities delecijų iki šiol nebuvo aprašyta pacientams su intelektine negalia. Šis pokytis nėra aprašyas literatūroje kaip jau žinomas mikrodelecinis sindromas. Tačiau šio pokyčio patoge-niškumas pacientui neabejotinas, atsižvelgiant į poky-čio de novo kilmę, dydį (>1 Mb), sveikai populiacijai būdingų polimorfinių delecijų/duplikacijų tik dalinį persidengimą su analizuojamąja sritimi (pagal Databa-se of Genomic Variants) bei genų, kuriuos apima dele-cija, biologinę funkciją. Atlikus bioinformacinę analizę išskirti trys su liga siejami genai kandidatai - CA10, CA-CNA1G ir CHAD. Žymi šių genų raiška vyksta smege-nyse, be to, šių genų baltymai svarbūs embriogenezėje, centrinės nervų sistemos vystymuisi bei kaulėjimo pro-cesuose. 17q21.33 mikrodelecijos aptikimas kitiems pacientams bei kruopšti genotipo-fenotipo koreliacijos analizė leistų apibrėžti naują mikrodelecinį sindromą bei išskirti šio chromosominio pokyčio klinikinį pasi-reiškimą lemiančius kritinius genus.

1 pav. vLGH metodu (400K) nustatyta 4.6 Mb dydžio de novo 15-os chromosomos ilgojo peties delecija (arr cgh 15q11.2-q13.1(22,293,861-26,890,764) x1) (NCBI build 36)

2 pav. vLGH metodu (105K) nustatyta 264 kb dydžio de novo 5-os chromosomos ilgojo peties duplikacija (arr cgh 5q35.3(176728738-176992730)x3 dn (NCBI build 36)

70

SUDĖTINGI CHROMOSOMŲ STRUKTŪROS POKYČIAIMolekulinio kariotipavimo diagnostinė vertė di-

džiulė, taikant jį kaip pirmaeilį tyrimo metodą paci-entams su intelektine negalia, tačiau neturėtų būti pa-miršti ir šio metodo apribojimai. Molekuliniu karioti-pavimu negalima nustatyti subalansuotų chromosomų persitvarkymų, tokių kaip reciprokinės ar robertsoninės translokacijos, inversijos. Vidutiniškai 6 % gimusiųjų, turinčių subalansuotus chromosomų persitvarkymus, pasireiškia raidos atsilikimas ar raidos defektai [10]. Danų tyrėjų duomenimis, molekulinį kariotipavimą tai-kant neatlikus tradicinio kariotipo tyrimų, bus neaptik-ta apie 0,78 % potencialiai patogeninių subalansuotų persitvarkymų [11].

Dviejų mėnesių kūdikis buvo konsultuotas MGC dėl ankstyvo priekinio momenėlio užsidarymo ir raidos atsilikimo. Probando apžiūros metu stebėta mikrocefa-lija, didelės ausys, nuožulni kakta, trumpas kaklas ir ke-lių varus deformacija. Šešių menesių amžiuje berniukui prasidėjo traukuliai. Vienerių metų ir 9 mėnesių am-žiuje jo galvos apimtis buvo 41 cm (<<3 procentilės), jis negalėjo pakelti galvos, apsiversti ar savarankiškai sėdėti. Papildomai nustatyta optinių diskų subatrofija. Atlikus probando citogenetinį kariotipo tyrimą Giemza dažymo metodu buvo nustatyta subalansuota dviguba translokacija - t(3;14)(q12;q11.2), t(6;20)(q21;p11.2). Tėvų kariotipo tyrimas patvirtino, kad translokacija yra de novo kilmės. Siekiant išsiaiškinti, ar nėra su trans-lokacijomis susijusio genetinės medžiagos praradimo, nepastebimo kariotipo tyrimo metodu buvo atliktas vLGH tyrimas (105 K), kuriuo patvirtinta, kad dviguba translokacija yra subalansuota. Vis dėlto molekuliniu kariotipavimu aptiktas papildomas pokytis – interstici-nė 1.2 Mb dydžio de novo delecija 5-os chromosomos trumpajame petyje (5p15.31) (4 pav.), nesusijusi su dviguba subalansuota translokacija. Šios srities delecija siejama su Cri du chat sindromu, kuriam būdinga įvai-raus sunkumo intelektinė negalia, specifinis verksmas bei dismorfiniai požymiai – hipertolerizmas, žemai pri-sitvirtinusios ausys, mažas apatinis žandikaulis ir apva-lus veidas. Šio sindromo klinikinių požymių sunkumas piklauso nuo delecijos dydžio ir padėties 5 chromo-somos trumpajame petyje. Vadovaujantis Zhang et al. 2005 metais paskelbtais fenotipo priklausomybės nuo genotipo duomenimis [12], 5p15.31, delecija, nusta-tyta mūsų pacientui, galėtų lemti lengvą intelektinę negalią arba netgi būti nesusijusi su klikininiu feno-tipu. Tokiu atveju tikėtina, kad bent vienas iš keturių translokacijos trūkio taškų nutraukė dozei jautrų geną,

atliekantį svarbią biologinę funkciją embriogenezėje ir lėmė sunkų sutrikimo klinikinį pasireiškimą. Šis klini-kinis atvejis iliustruoja, kad vien tik molekulinio kario-tipavimo tyrimo ne visada pakanka tikslios genetinės diagnozės nustatymui. Pasirinkus molekulinį kariotipa-vimą kaip pirmaeilį tyrimo metodą ir identifikavus su fenotipu nesuderinamą chromosominį pokytį, tikslin-gas kariotipo tyrimas dėl subalansuoto chromosominio persitvarkymo galimybės.

GALIMAI PAVELDĖTI PATOGENINIAI POKYČIAITaikant molekulinį kariotipavimą neretai susidu-

riama su paveldėtų galimai patogeninių mikrodele-cijų/ mikroduplikacijų vertinimo sunkumais. 3 metų berniukui su sunkiu raidos atsilikimu, mikrocefalija, didžiosios smegenų jungties hipoplazija, vidine hi-drocefalija ir dismorfiniais požymiais, vLGH (105K) metodu nustatyta intersticinė 1.53 Mb dydžio 4q28.3 srities delecija (5 pav.). Delecija apimą dalį PCDH18 geno, kurio stipriausia raiška vyksta smegenyse. Gyvū-

3 pav. LGH-VNP metodu (105K) nustatyta 1.8 Mb dydžio de novo 17-os chromosomos ilgojo peties delecija (Arr cgh 17q21.33 (45682246-47544816)x1dn) (NCBI build 36)

4 pav. vLGH metodu (105K) nustatyta 3.9 Mb dydžio de novo 5-os chromosomos trumpojo peties delecija (Arr cgh 5p14.3 - p14.1 (23025478-26938536)x1dn (NCBI build 36)

71

nų modeliai (studijos su zebražuve) rodo pcdh18, kaip adhezijos molekulės, svarbą nervų sistemos vystymui-si [13]. Šioje genetinėje srityje nėra aprašytų kliniškai nereikšmingų sekos variantų. Atsižvelgiant į pokyčio pobūdį – delecija, dydį (>1 Mb), persidengimą su svei-kųjų populiacijai būdingais kliniškai nereikšmingais sekos variantais bei geno funkciją, tikėtina, kad identi-fikuota delecija yra susijusi su paciento klinika. Tačiau vertinimą apsunkina tai, kad pokytis yra paveldėtas iš sveikos motinos bei jos mamos (probando senelės). Siekiant įvertinti paveldėtos delecijos patogeniškumą, buvo analizuojami veiksniai, kurių papildomas efektas galėjo lemti ligos patogenezę: mutacija likusiame ale-lyje (recesyvi būklė), imprintingas, mozaicizmas, mu-tacija patogeneziniame kelyje dalyvaujančiame kitame gene, „dviejų kirčių“ hipotezė bei aplinkos veiksniai. Recesyvinė būklė buvo atmesta nusekvenavus tėvinį alelį ir neaptikus mutacijų, išskyrus polimorfinius sekos variantus. Motininis imprintingo efektas neįtikėtinas, kadangi pokytis paveldėtas dvejose kartose per mote-riškąją liniją. Mozaikiškumas šiuo atveju taip pat nega-limas, kadangi pokytis paveldėtas ne tik iš motinos, bet ir senelės. Tikėtina, kad sumažėjęs penetrantiškumas arba mutacijos nekoduojančioje PCDH18 geno daly-je, sutrikdančios reguliacinių elementų funkciją, lėmė sunkius klinikinius požymius. Tikimasi, kad intelekti-nės negalios diagnostikai pradėjus plačiai taikyti mole-kulinius citogenetinius metodus bus nustatyta daugiau

5 pav. vLGH metodu (105K) nustatyta 1.5 Mb dydžio pa-veldėta 4-os chromosomos ilgojo peties delecija (Arr cgh 4q28.3 (137417138-138947393)x1 mt) (NCBI build 36)

4q28.3 srities pokyčių bei PCDH18 genas patvirtintas kaip kandidatinis genas sunkios intelektinės negalios etiopatogenezeje.

IŠVADAMolekulinis kariotipavimas yra galingas diagnosti-

nis metodas, diagnostiniu našumu aplenkęs tradicinės citogenetikos ir FISH metodus, efektyvus nustatant ži-nomus mikrodelecinius/ mikroduplikacinius sindro-mus, naujus genetinius sindromus, sutrikimo pato-genezės mechanizmus bei svarbus papildant žinomų genetinių sindromų fenotipų spektrą, kai kurių žinomų būklių genetinės priežasties nustatymui. Didelė mole-kulinio kariotipavimo skiriamoji geba priartino mole-kulinę citogenetiką prie molekulinės diagnostikos, kuri, akivaizdu, atskleis diagnozę likusiems 50% pacientų su nežinomos etiologijos IN. Ypatingai daug žadantys viso genomo sekvenavimo tyrimai.

Mokslinis tyrimas finansuojamas Lietuvos mokslo tarybos pagal Nacionalinę programą „Lėtinės neinfek-cinės ligos“ (PROGENET projektas, Nr. LIG-102/2010).

Literatūra 1. Curry CJ, Stevenson RE, Aughton D, Byrne J, Carey JC et al.

Evaluation of mental retardation: Recommendations of a Consensus Conference: American College of Medical Genetics. Am J Med Ge-net.1997; 72:468–477.

2. Moog U. The outcome of diagnostic studies on the etiolo-gy of mental retardation: considerations on the classification of the causes. Am J Med Genet A. 2005;137:228–231.

3. Shaffer LG. American College of Medical Genetics Pro-fessional Practice and Guidelines Committee. American College of Medical Genetics guideline on the cytogenetic evaluation of the indi-vidual with developmental delay or mental retardation. Genet Med. 2005; 7(9):650-654.

4. Rauch A, Hoyer J, Guth S, Zweier C, Kraus C, Becker C et al. Diagnostic yield of various genetic approaches in patients with unexplained developmental delay or mental retardation. Am J Med Genet A. 2006;140(19):2063-2074.

5. Baroncini A, Rivieri F, Capucci A, Croci G, Franchi F et al. FISH screening for subtelomeric rearrangements in 219 patients with idiopathic mental retardation and normal karyotype. Eur J Med Genet. 2005; 48(4):388-396.

6. Preikšaitienė E, Kučinskas V. Molekulinės citogenetikos klinikinis pritaikymas nustatant protinio atsilikimo etiologiją. Labo-ratorinė medicina. 2010; 3(47):132-136.

7. Weatherall D. 2003 William Allan Award address. The Thalassemias: the role of molecular genetics in an evolving global health problem. Am J Hum Genet. 2004; 74(3): 385-392.

8. Zhang H, Lu X, Beasley J, Mulvihill JJ, Liu R, Li S, Lee JY. Reversed clinical phenotype due to a microduplication of Sotos syndrome region detected by array CGH: microcephaly, develo-pmental delay and delayed bone age. Am J Med Genet A. 2011; 155A(6):1374-1378.

9. Kasnauskiene J, Cimbalistiene L, Ciuladaite Z, Preiksaitie-ne E, Kučinskienė ZA et al. De novo 5q35.5 duplication with clinical

72

presentation of Sotos syndrome. Am J Med Genet Part A. 2011; 155: 2501-2507.

10. Gijsbers AC, Lew JY, Bosch CA, Schuurs-Hoeijmakers JH, van Haeringen A, den Hollander NS, et al. A new diagnostic wor-kflow for patients with mental retardation and/or multiple congeni-tal abnormalities: test arrays first. Eur J Hum Genet. 2009; 17(11): 1394–1402.

11. Hochstenbach R, van Binsbergen E, Engelen J, Nieuwint A, Polstra A, Poddighe P, et al. Array analysis and karyotyping: wor-kflow consequences based on a retrospective study of 36,325 pa-tients with idiopathic developmental delay in the Netherlands. Eur J Med Genet. 2009; 52(4): 161–169.

12. Zhang X, Snijders A, Segraves R, Zhang X, Niebuhr A, Al-bertson D et al. High-resolution mapping of genotype-phenotype re-lationships in cri du chat syndrome using array comparative genomic hybridization. Am J Hum Genet. 2005; 76(2):312-326.

13. Aamar E, Dawid IB. Protocadherin-18a has a role in cell adhesion, behavior and migration in zebrafish development. Dev Biol. 318 (2008) 335-346.

MOLECULAR KARYOTYPING AND GENETIC ETIOLOGY OF INTELLECTUAL DISABILITY: CASE REPORTS

Živilė Čiuladaitė, Eglė Preikšaitienė, Jūratė Kasnauskienė, Algir-das Utkus, Loreta Cimbalistienė, Aušra Matulevičienė, Agnė Pečiu-lytė, Laima Ambrozaitytė, Beata Aleksiūnienė, Vaidas Dirsė, Vaidutis Kučinskas

SummaryKey words: intellectual disability, molecular karyotyping.

Molecular karyotyping is recently developed and rapidly pro-gressing high technology of molecular cytogenetics, which erased the landmarks between cytogenetics and molecular genetics, enhan-ces our understanding of the complexity of the human genome, is attempting to change the schemes of patient’s routine investigation and spreads in all areas of medicine. This new diagnostic technique was successfully applied to the diagnostic investigation of intellec-tual disability. Diagnostic yield of this analysis is over 15 % in cases with ideopatic intellectual disability. In this article we present case reports representing diagnostic use of molecular karyotyping - early diagnosis of known microdeletion/microduplication syndromes, narn-rowing critical regions of known syndromes, revealing the molecu-lar mechanisms of some chromosomal aberrations, identification of genes which expression pattern may be critical for pathogenicity of intellectual disability and identification of complex cryptic chromo-somal rearrangements.

Correspondence to: ciuladaite@gmail.com

Gauta 2011-11-25

73

Raktažodžiai: Phelan-McDermid sindromas,­ intelekti-nė negalia, vektorinė lyginamoji genomo hibridizacija.

SantraukaDviem trečdaliams pacientų intelektinės nega-lios priežastys – genetinės. Diagnostikai pradė-jus taikyti molekulinius citogenetinius metodus, pastebima, kad chromosomų aberacijos yra daž-niausia žinoma intelektinės negalios priežastis. Vektorine lyginamąja genomo hibridizacija dau-giau nei 15% pacientų su intelektine negalia ir normaliu kariotipo tyrimo rezultatu nustatomi submikroskopiniai persitvarkymai ir dalis anks-čiau idiopatinių intelektinės negalios formų da-bar klasifikuojamos kaip sindrominės būklės su kliniškai atpažįstamu fenotipu. Straipsnyje ap-rašomas Phelan-McDermid sindromo klinikinis atvejis ir ankstyvas genetinės diagnozės nusta-tymas taikant vektorinės lyginamosios genomo hibridizacijos metodą bei aptariama genetinės diagnozės žinojimo svarba paciento priežiūrai, gydymui bei šeimos genetiniam konsultavimui prognozės klausimu.

ĮVADASHeterogeninė centrinės nervų sistemos disfunkcija,

lemianti raidos/protinį atsilikimą, kitaip vadinama in-telektine negalia (IN), pasireiškia 1-3% bendros popu-liacijos [1]. Dviem trečdaliams pacientų IN priežastys – genetinės [2]. Aplinkos veiksniai lemia apie 20 % vi-dutinio bei sunkaus protinio atsilikimo ir 10 % lengvo protinio atsilikimo atvejų: dažniausiai prenataliai arba ankstyvoje kūdikystėje pažeidžiamos galvos smegenys dėl infekcijos, neišnešiotumo, perinatalinės anoksijos, hipotiroidizmo, alkoholio vartojimo nėštumo metu ir kitų priežasčių [2]. Manoma, kad kultūrinę-šeiminę IN lemia tiek genetiniai, tiek aplinkos veiksniai [3].

Nepaisant mokslo pažangos ir diagnostinių tyrimų

gausos, iki 50 % pacientų IN priežastis lieka nežinoma [4]. IN diagnostikai pradėjus taikyti molekulinius cito-genetinius metodus [5], pastebima, kad chromosomų aberacijos yra dažniausia žinoma IN priežastis (1 lente-lė). Dažniau chromosominiai persitvarkymai aptinkami esant sunkiam protiniam atsilikimui kartu su įgimtomis anomalijoms bei dismorfiniais požymiais [6]. Naujų ge-netinių technologijų pagalba per pastaruosius metus da-liai pacientų, kuriems anksčiau buvo diagnozuota idio-patinė IN, nustatyti nauji chromosominiai persitvarky-mai, kurie dabar klasifikuojami kaip sindrominiai atvejai su būdingais klinikiškai atpažįstamais fenotipais [6,7].

Genetinės diagnozės nustatymas svarbus pacien-tui, jo šeimai ir gydytojui. Pacientui kai kuriais atve-jais gali būti skirtas gydymas, tam tikros intervencijos, konsultacijos, išankstinis patikrinimas dėl galimų ligos komplikacijų ir funkcinių sutrikimų, sudarytas mokymo planavimas bei išvengiama įvairių nereikalingų tyrimų. Šeimai naudingas ligos nešiotojų išaiškinimas, progno-zės šeimai pateikimas, efektyvi prenatalinė diagnostika, jungimasis į atitinkamas medicinines, socialines, para-mos organizacijas, konkretus mokymas ir bendravimas su tokią pat diagnozę turinčiomis šeimomis. Gydytojui diagnozė svarbi tam, kad žinotų ligos prognozę, gene-tinį mechanizmą, pasikartojimo riziką šeimai, gydymo galimybes, galėtų išvengti nereikalingų tyrimų skyrimo, suteikti kokybišką informaciją dėl asmens su IN prie-žiūros ir rekomendacijas, užtikrintų paramą šeimai ir galėtų sekti mokslo pažangą bei naujas mokslo galimy-bes, koreguoti priežiūrą, suteikti gydymą [8].

Tyrimo­tikslas:­nustatyti genetinę intelektinės nega-lios priežastį taikant vektorinės lyginamosios genomo hibridizacijos metodą.

TIRIAMASIS IR TYRIMO METODAIDvejų metų berniukas konsultuotas gydytojo gene-

tiko dėl vėluojančios psichomotorinės ir kalbinės rai-dos. Probandas gimęs iš III nekomplikuoto nėštumo,

Žurnalo tinklalapis: http://sm-hs.eu Adresas susirašinėti: Eglė Preikšaitienė, el. p. eglepreiksaitiene@gmail.com

BIOMEDICINA

ISSN 1392-6373SVEIKATOS MOKSLAI2012, Volume 22, Number 1, p. 73-77

GENETINĖS­DIAGNOZĖS­NUSTATYMAS­ESANT­INTELEKTINEI­NEGALIAI:­

PHELAN-MCDERMID­SINDROMO­PAVYZDYS

EGLĖ PREIKŠAITIENĖ1,2, ALGIRDAS UTKUS1,2, ŽIVILĖ ČIULADAITĖ1,2, JŪRATĖ KASNAUSKIENĖ1, VAIDUTIS KUČINSKAS1,2

1Vilniaus universiteto Medicinos fakulteto Žmogaus ir medicininės genetikos katedra, 2Vilniaus universiteto ligoninės Santariškių klinikų Medicininės genetikos centras

74

kurio metu žinomo fizinio, cheminio ar biologinio ža-lingo poveikio vaisiui nebuvo. Ultragarsiniu vaisiaus tyrimu patologijos neįtarta. Probandas gimė 40 gest. sav., natūraliais gimdymo takais, 4312 g svorio, 54 cm ūgio. Gimdymas buvo ilgas, naujagimis gimė pridusęs, kelias valandas po gimimo buvo slaugomas inkubato-riuje. Tolesnis neonatalinis laikotarpis buvo sklandus. Nuo 6 mėn. sulėtėjo probando svorio augimas, stebėta raumenų hipotonija. Ankstyva motorinė raida nežy-miai vėlavo, berniukas savarankiškai vaikščioti pradėjo būdamas 14 mėn. amžiaus. Būdamas dvejų metų tarė kelis garsažodžius. Stebėti elgesio ypatumai – daiktų graužimas, dėmesio nekoncentravimas, autistinis elge-sys. Įvertinus raidą, nustatyta sutrikusi psichomotorinė raida visose srityse. Atliktas galvos smegenų MRT tyri-mas, stebėta išorinė ir vidinė hidrocefalija, smegenėlių hipoplazija. Probandui būdavo dažnos kvėpavimo takų uždegiminės ligos, 1,5 metų amžiuje įtarta bronchų as-tma. Gydytojo genetiko apžiūros metu berniuko ūgis buvo 94 cm (95 ‰), svoris 13 kg (50 ‰), ūgio/svorio

priklausomybė 10-25 ‰, galvos apimtis 49,5 cm (50 ‰). Stebėti fenotipo ypatumai: iškila kakta, reti plau-kai temporalinėse srityse, nusmailėjantys ausų kauše-liai, nežymiai įstriži aukštyn vokų plyšiai, reti dantys, smailas smakras, dešinės kojos II-III pirštų odinė dalinė sindaktilija, didelės pėdos (1 paveikslas). Po apžiūros įtarta chromosominė patologija, tačiau klinikinė dia-gnozė nenustatyta.

Kariotipo­tyrimas.­Periferinio kraujo limfocitai kul-tivuojami 37°C temperatūroje (72 val.) RMPI 1640 mitybinėje terpėje praturtintoje veršelio serumu ir fi-tohemagliutininu, kuris stimuliuoja ląstelių dalijimąsi. Siekiant gauti labiau ruožuotas chromosomas, naudo-jamas timidinas. Likus 30 min. iki fiksacijos į mėgintu-vėlį įdedama kolchicino, kuris sustabdo achromatinės verpstės siūlų formavimąsi. Prieš veikimą Karnua fik-satoriumi - ledinės acto rūgšties ir metanolio mišiniu (santykiu 1:3) ląstelių kultūra apdorojama hipotoniniu tirpalu.

Chromosomų preparatai dažomi G dažymo meto-du - gaunamas 400-550 balų ruožuotumas. Nudažy-ti metafazinių chromosomų preparatai analizuojami šviesiniu mikroskopu, naudojant 10x okuliarą ir didįjį mikroskopo objektyvą (padidinimas 1000x) bei kom-piuterinę vaizdų analizės programą.

Vektorinė­lyginamoji­genomo­hibridizacija­(vLGH).­DNR išskiriama iš 3 ml periferinio kraujo naudojant fe-nolio chloroformo metodą. Koncentracija nustatoma spektrofotometru, matuojant tirpalo optinį tankį 260 ir

IN priežastis %NežinomaChromosominėAtpažįstami sindromaiŽinomi monogeniniai sindromaiLaikinai unikalūs, monogeniniai sindromaiKultūrinė-šeiminė Struktūriniai CNS defektaiMetabolinė/ endokrininėNeišnešiotumo komplikacijosVaisiaus alkoholinis sindromasAplinkos/teratogeninė

30-504-283-73-91-53-127-171-52-100,5-15-13

1 lentelė. IN priežastys [2]

1 pav. Pacientui su del22q13.31-q13.33 būdingi fenotipo ypatumai: nežymiai įstriži aukštyn vokų plyšiai, reti dantys, smailas smakras (A), iškili kakta, reti plaukai temporalinėse srityse, nusmailėjantys ausų kaušeliai (B), dešinės kojos II-III pirštų odinė dalinė sindaktilija (C)

2 pav. Vektorinės lyginamosios hibridizacijos metodu nusta-tyta 3,694 Mb dydžio de novo 22-os chromosomos ilgojo pe-ties delecija, del22q13.31-q13.33(Arr cgh 22q13.31-q13.33 (45834903-49529400)x1dn (NCBI build 36)

75

280 nm bangos ilgiu ir vertinant 260/280 santykį. Ti0-riamoji ir referentinė DNR skaidomos restrikcijos en-donukleazėmis AluI ir RsaI, pažymimos skirtingais flu-orescuojančiais dažais (tiriamoji- cyanine-5‘(raudona), referentinė- cyanine-3‘(mėlyna) ir inkubuojamos 37°C bei 65°C temperatūroje, atitinkamai 2 val. ir 10min. Po inkubacijos žymėtoji DNR valoma naudojant TE buferį ir celiuliozinį filtrą. Išvalytos tiriamosios ir referentinės DNR mišinys hibridizuojamas ant mikrolusto (16 val). Hibridizacija bei mikrolustų atplovimas atliekamas au-tomatiškai naudojant TECAN hibridizacijos įrangą. Po hibridizacijos mikrolustas skenuojamas genominiame skaitytuve. Kompiuterinė programa Feature Extraction V.9.5.3.1 konvertuoja skenuotus vaizdus į FE formatą. Duomenys FE formatu įkeliami į Genomics workbench Standart Editon 5.0.14 programą ir atliekamas mole-kulinis kariotipavimas. Analizuojama kiekviena chro-mosoma (22 autosomos ir lytinės chromosomos X bei Y). Vertinamas hibridizacijos taškų išsidėstymas pagal tiriamosios ir referentinės DNR fluorescencijos inten-syvumo logR santykį. Kiekvienas hibridizacijos taškas atitinka tam tikrą hibridizacijos žymenį. Jeigu keturių ir daugiau greta esančių hibridizacijos taškų LogR tarp 0 ir -1, fiksuojama DNR fragmento delecija, jeigu tarp 0 ir +1 – duplikacija.

Identifikuoti genomo pokyčiai (delecijos/duplika-cijos) analizuojami naudojant tarptautines duomenų bazes. Pirminė duomenų analizė atliekama tarptauti-nėje duomenų bazėje Database of Genomic Variants, siekiant įvertinti polimorfizmų ar sekos variantų daž-numą pokytį apimančioje genetinėje srityje ir atmesti žinomus sekos variantus bei įvertinti genetinį konteks-tą. Nepolimorfiniai genomo pokyčiai analizuojami DE-CIPHER duomenų bazėje (Database of Chromosomal Imbalance and Phenotype in Humans using Ensembl Resources), siekiant palyginti klinikinius požymius bei delecijos/duplikacijos dydį su aprašytais žinomais mi-krodeleciniais/mikroduplikaciniais sindromais. NCBI (National center of biotechnology information) duome-nų bazėje atliekama genų, kurie įtraukti į nustatytą po-kytį, funkcijų analizė. Su ligomis siejamų genų analizė priklausomai nuo tiriamojo asmens klinikinio fenotipo atliekama OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man) duomenų bazėje.

Fluorescencinė­ in­ situ­ hibridizacija­ (FISH).­ Pagal standartinę periferinio kraujo limfocitų kultivavimo ir fiksavimo metodiką paruošiamas chromosomų prepa-ratas. Naudojant subtelomerinių zondų rinkinį su 22-ai chromosomai specifiniu zondu atliekama hibridiza-cija. Pirmiausia, chromosomų preparatas ir žymėtųjų

zondų mišinys denatūruojami aukštoje temperatūroje formamido/druskų tirpale, atskirai. Denatūravusių zon-dų mišinys užnešamas ant chromosominio preparato ir paliekama hibridizacijai (16-18 val., 37˚C tempera-tūroje). Po hibridizacijos atliekamas nesihibridizavusių zondų atplovimas.

Analizė atliekama naudojant epifluorescencinį mi-kroskopą ir citogenetinę kompiuterinę programą. Ver-tinamas fluorescuojančių signalų skaičius metafazinėje plokštumoje arba interfaziniame branduolyje.

TYRIMO REZULTATAI Citogenetinis kariotipo tyrimas identifikavo norma-

lų vyriškąjį kariotipą- 46, XY.Siekiant nustatyti smulkius chromosomų struktūros

pokyčius bei jų kilmę, buvo atliktas vektorinės lygina-mosios genomo hibridizacijos (vLGH) tyrimas proban-dui ir sveikiems tėvams, naudojant Human CNV asso-ciation Microarray genominį lustą su 400000 oligonu-kleotidinių probių.

Probandui nustatyta 3,694 Mb dydžio de novo 22-os chromosomos ilgojo peties delecija (del22q13.31-q13.33), apimanti žinomo mikrodelecinio sindromo (Phelan-McDermid) sritį. Chromosominis pokytis pa-tvirtintas FISH metodu (2 paveikslas).

APTARIMAS 22q13.3 delecijos sindromą, taip pat žinomą kaip

Phelan-McDermid sindromas (OMIM #606232), lemia įvairaus dydžio delecijos 22 chromosomos ilgojo pe-ties terminalinėje dalyje. Pacientams su IN šis chromo-sominis pokytis yra antrasis pagal dažnumą subtelome-rinis nesubalansuotumas, po 1p36 delecijos [9]. Iki šiol literatūroje aprašyta daugiau nei 100 Phelan-McDer-mid sindromo atvejų, kurį lemiančių delecijų dydžiai skirtingi, nuo 100 kb iki 9 Mb [10]. Akivaizdu, kad šio sindromo diagnostika nepakankama tiek klinikiniame, tiek laboratorijos lygmenyse. Standartiniu kariotipavi-mu pokytis nustatomas, jeigu jis yra ne mažesnis, nei šio metodo skiriamoji geba – 5-10 Mb), tačiau FISH ir vLGH diagnostinių metodų taikymas reikšmingai padidino šios delecijos aptikimo dažnį. FISH metodu galima nustatyti ir nedidelę deleciją, tačiau turi būti klinikinis šio sindromo įtarimas. Ankstyvame amžiuje Phelan-McDermid sindromo diferencinė diagnostika yra sudėtinga, kadangi specifiniai klinikiniai požymiai išryškėja vėliau. Smulkių chromosomų pokyčių dia-gnostikai ypatingai tinkamas vLGH metodas.

Mokslinėje literatūroje vis daugiau aprašant pacien-tų su 22q13.3 delecijomis, išryškėjo sindromui būdingi

76

klinikiniai požymiai, tai ilgos blakstienos, neįprastos sandaros ausys, santykinai didelės plaštakos ir pėdos, displastiški kojų pirštų nagai, dolichocefalija, pilni žandai, smailas smakras [11]. Vienintelė indikacija ge-netiniam tyrimui gali būti naujagimio hipotonija. Phe-lan-McDermid sindromas turi būti įtrauktas į visas dife-rencinės diagnostikos schemas, kai stebima nežinomos etiologijos hipotonija naujagimystėje [11]. Sindromui būdingi elgesio ypatumai, kaip akių kontakto nebuvi-mas, stereotipiniai judesiai, kalbos raidos sutrikimas, nevalgomų daiktų graužimas, agresyvus elgesys [12]. Phelan-McDermid sindromas dažniausiai diferenci-juojamas su sutrikimais, kuriems būdinga hipotonija naujagimystėje, raidos atsilikimas, ypatingai kalbos raidos atsilikimas, autistinis elgesys, pvz. Prader-Willi s., Angelman s., autizmo spektro sutrikimais, cerebri-niu paralyžiumi, velokardiofacialiniu s., Williams s., trichorinofalanginiu s., Smith-Magenis s., FG s., Sotos s. ir kt. [11].

Tradiciškai genetinė diagnostika atliekama vado-vaujantis principu „pirma fenotipas”: įvertinus šeimos bei asmeninę anamnezę, genealogijos ir fizinio ištyri-mo duomenis, iškeliama klinikinė diagnozė, kuri grin-džiama vaizduojamaisiais bei laboratoriniais tyrimais. Kai kurie sindromai (Down, Rett ir kitos gerai žinomos būklės) nesunkiai įtariami dėl būdingų dismorfinių požymių ar elgesio ypatumų ir klinikinė diagnozė pa-tvirtinama kryptingai atliekant specifinius genetinius molekulinius ar citogenetinius tyrimus. Tačiau didelei daliai vaikų su IN fenotipiniai požymiai nebūna tiek išskirtiniai, kad būtų kliniškai įtartas žinomas genetinis sutrikimas, ypač ankstyvame amžiuje.

Pastaraisiais metais pacientų su IN tyrimo principus griauna vektorinės lyginamosios hibridizacijos (vLGH) metodas, suteikiantis galimybę vienu metu analizuoti genetinės medžiagos submikroskopinį nesubalansuotu-mą visame genome [5]. Šio metodo diagnostinis efekty-vumas – daugiau nei 15%, tyrimą atliekant pacientams, kuriems vadovaujantis principu „pirmiausia fenotipas“ IN priežastis liko nežinoma [13]. Iš tikrųjų, kai klini-kiniai požymiai nekelia specifinio genetinio sutrikimo įtarimo, vLGH ne tik efektyviai nustatoma molekulinė diagnozė, bet ir identifikuojami neseniai atrasti, pasi-kartojantys mikrodeleciniai bei mikroduplikaciniai sin-dromai [14-16]. Tai lėmė „pirmiausia fenotipas“ prin-cipo genetiniame diagnostiniame ištyrime pakeitimu alternatyviu „pirma genotipas“, kuris prasideda naujo genetinio sutrikimo identifikavimu vienam pacientui su IN, po to kryptingai ieškant šio chromosominio persi-tvarkymo didelėje pacientų su IN kohortoje [17].

Nepaisant to, kad 22q13.3 delecija yra vienas iš dažniausių subtelomerinių pokyčių, mūsų aprašomas pacientas – pirmasis Lietuvoje, kuriam diagnozuotas Phelan-McDermid sindromas. Identifikavus šį sindro-mą, pacientui tikslingai sudarytas gydytojų specialistų konsultacijų planas, suteikta informacija apie vaiko mokymo bei priežiūros ypatumus. Išvengta papildomų, dažnai skausmingų tyrimų skyrimo (raumenų biopsijos, galvos smegenų MRT tyrimo bei kitų). Kadangi chro-mosominio persitvarkymo kilmė de novo, paciento tė-vams pateikta informacija apie palankią genetinę pro-gnozę palikuonims – sutrikimo pasikartojimo rizika šei-moje artima populiacinei (1% rizika dėl galimo gonadų mozaicizmo) – bei prenatalinės diagnostikos galimybę. Suteikta informacija apie susikūrusias organizacijas, vienijančias Phelan-McDermid sindromu sergančių as-menų šeimas. Genetinės diagnozės žinojimas suteikė galimybę gydytojui genetikui bei šeimai sekti mokslo naujoves bei progresą Phelan-McDermid sindromu ser-gančiųjų priežiūros bei gydymo srityje.

Pastaraisiais metais atliekami klinikiniai tyrimai, pacientams su Phelan-McDermid sindromu skiriant ilgalaikę intranazalinę insulino terapiją [18]. Tyrimo išvados rodo, kad šis gydymas gali pagerinti pacien-tų motorinę raidą, kognityvines funkcijas ir spontaninį aktyvumą. Manoma, kad kritinio Phelan-McDermid sindromo geno ProSAP2/Shank3 raiška pagrinde vyks-ta smegenų žievėje, smegenėlėse ir hipokampe. Genas koduoja baltymą, svarbų jaudinančių neuronų post-sinapsinio tankio stabilumui. Todėl ProSAP2/Shank3 geno haplonepakankamumas, esant 22q13 delecijai, gali susilpninti dendritinių ataugų formavimąsi ir netgi lemti sinapsių degradaciją, o tai pasireiškia kognity-vinių ir motorinių funkcijų sutrikimu. Insulinas ne tik dalyvauja gliukozės metabolizme, bet veikia ir kaip neuropeptidas, susijęs su atminties procesais centrinėje nervų sistemoje. Skiriant intranazaliai, insulinas pasie-kia cerebrospinalinį skystį bei viekia smegenis, gali-mai bent iš dalies kompensuodamas ProSAP2/Shank3 haplonepakankamumo lemiamą kognityvinį deficitą. Laukiama labiau sistematizuotų tyrimų, patvirtinančių, kad šio tyrimo rezultatais gautas teigiamas gydymo in-sulinu efektas stebimas ir didesnei pacientų su 22q13 delecijos sindromu imčiai [18].

IŠVADOSŠis klinikinis atvejis demonstruoja naujo molekuli-

nės citogenetikos tyrimo metodo – vLGH – efektyvumą ankstyvam genetinės diagnozės nustatymui asmenims su IN. Molekuliniu kariotipavimu genetinė diagnozė

77

nustatoma daugiau nei 15% pacientų su nežinomos kilmės IN. Diagnozė svarbi pacientui, šeimai ir gy-dančiam gydytojui ir suteikia galimybes maksimaliai efektyviai paciento priežiūrai, o kai kuriais atvejais – gydymui.

Mokslinis tyrimas finansuojamas Lietuvos mokslo tarybos pagal Nacionalinę programą „Lėtinės neinfek-cinės ligos“ (PROGENET projektas, Nr. LIG-12/2010).

Literatūra1. Vissers LE, de Vries BB, Veltman JA. Genomic microarrays

in mental retardation: from CNV to gene, from research to diagnosis. J Med Genet 2010;47(5):289-297.

2. Curry CJ, Stevenson RE, Aughton D, Byrne J, Carey JC, Cas-sidy S, Cunniff C, Graham JM Jr, Jones MC, Kaback MM, Moeschler J, Schaefer GB, Schwartz S, Tarleton J, Opitz J. Evaluation of mental re-tardation: recommendations of a Consensus Conference: American College of Medical Genetics. Am J Med Genet. 1997;72(4):468-477.

3. Moog U. The outcome of diagnostic studies on the etiolo-gy of mental retardation: considerations on the classification of the causes. Am J Med Genet A. 2005;137(2):228-231.

4. Bernardini L, Alesi V, Loddo S, Novelli A, Bottillo I, Batta-glia A, Digilio MC, Zampino G, Ertel A, Fortina P, Surrey S, Dallapic-cola B: High-resolution SNP arrays in mental retardation diagnostics: how much do we gain? Eur J Hum Genet. 2010;18:178-185.

5. Preikšaitienė E., Kučinskas V. Molekulinės citogenetikos klinikinis pritaikymas nustatant protinio atsilikimo etiologiją. Labo-ratorinė medicina, 2010;3(47):132-136.

6. Stankiewicz P, Beaudet AL. Use of array CGH in the eva-luation of dysmorphology, malformations, developmental delay, and idiopathic mental retardation. Curr Opin Genet Dev. 2007;17(3):182-192.

7. Li MM, Andersson HC: Clinical application of microarray-based molecular cytogenetics: an emerging new era of genomic me-dicine. J Pediatr. 2009; 155(3):311-317.

8. Knight SJ, Regan R, Nicod A, Horsley SW, Kearney L, et al: Subtle chromosomal rearrangements in children with unexplained mental retardation. Lancet. 1999;354:1676–1681.

9. Ravnan JB, Tepperberg JH, Papenhausen P, Lamb AN, He-drick J, Eash D, Ledbetter DH, Martin CL. Subtelomere FISH analysis of 11 688 cases: an evaluation of the frequency and pattern of subtelo-mere rearrangements in individuals with developmental disabilities. J Med Genet. 2006;43(6):478-489.

10. Dhar SU, del Gaudio D, German JR, Peters SU, Ou Z, Ba-der PI, Berg JS, Blazo M, Brown CW, Graham BH, Grebe TA, Lalani S, Irons M, Sparagana S, Williams M, Phillips JA 3rd, Beaudet AL, Stan-kiewicz P, Patel A, Cheung SW, Sahoo T.22q13.3 deletion syndrome: clinical and molecular analysis using array CGH.Am J Med Genet A. 2010;152A(3):573-581.

11. Phelan MC: Deletion 22q13.3 syndrome. Orphanet J Rare Dis. 2008;27:3-14.

12. Manning MA, Cassidy SB, Clericuzio C, Cherry AM, Schwartz S, Hudgins L, Enns GM, Hoyme HE: Terminal 22q deletion syndrome: a newly recognized cause of speech and language disabi-lity in the autism spectrum. Pediatrics. 2004;114:451-457.

13. Miller DT, Adam MP, Aradhya S, Biesecker LG, Brothman AR, Carter NP, Church DM, Crolla JA, Eichler EE, Epstein CJ, Fauce-tt WA, Feuk L, Friedman JM, Hamosh A, Jackson L, Kaminsky EB, Kok K, Krantz ID, Kuhn RM, Lee C, Ostell JM, Rosenberg C, Sche-rer SW, Spinner NB, Stavropoulos DJ, Tepperberg JH, Thorland EC, Vermeesch JR, Waggoner DJ, Watson MS, Martin CL, Ledbetter DH: Consensus statement: chromosomal microarray is a first-tier clinical diagnostic test for individuals with developmental disabilities or con-genital anomalies. Am J Hum Genet. 2010;86(5):749-764.

14. Aradhya S, Cherry AM: Array-based comparative genomic hybridization: clinical contexts for targeted and wholegenome desi-gns. Genet Med. 2007;9:553– 559.

15. Shaffer LG, Bejjani BA, Torchia B, Kirkpatrick S, Coppinger J, Ballif BC: The identification of microdeletion syndromes and other chromosomal abnormalities: cytogenetic methods of the past, new technologies for the future. Am J Med Genet C Semin Med Genet. 2007;145:335–345.

16. Shaikh TH: Oligonucleotide arrays for high-resolution analysis of copy number alteration in mental retardation/multiple congenital anomalies. Genet Med. 2007;9:617–625.

17. Koolen DA, Sharp AJ, Hurst JA, Firth HV, Knight SJL, et al: Clinical and molecular delineation of the 17q21.31 microdeletion syndrome. J Med Genet. 2008;45:710–720.

18. Schmidt H, Kern W, Giese R, Hallschmid M, Enders A. In-tranasal insulin to improve developmental delay in children with 22q13 deletion syndrome: an exploratory clinical trial. J Med Genet. 2009;46(4):217-222.

ESTABLISHING THE GENETIC DIAGNOSIS IN PATIENTS WITH INTELLECTUAL DISABILITY: A CASE REPORT OF PHELAN-MCDERMID SYNDROMEEglė Preikšaitienė, Algirdas Utkus, Živilė Čiuladaitė, Jūratė

Kasnauskienė, Vaidutis KučinskasSummaryKey words: Phelan-McDermid syndrome, intellectual disability,

array comparative genomic hybridization.In two thirds of patients the cause of intellectual disability is

genetical. Introduction of new molecular cytogenetic methods into the diagnostics of intellectual disability demonstrated that the main cause of unknown etiology intellectual disability is chromosomal abnormalities. Array-Comparative Genomic Hybridization reveals submicroscopic aberrations in more than 15% of patients with intel-lectual disability with normal results from prior conventional cytoge-netic testing and number of intellectual disability cases considered as idiopatic forms are now classified as syndromic conditions with clinical recognizable phenotypes. In this article we present the cli-nical case of Phelan-McDermid syndrome and it‘s early diagnostics by array comparative genome hybridization technique. We discuss the importance of knowing the genetic diagnosis to patient‘s mana-gement, treatment and reproductive counselling of the family and prenatal diagnosis.

Correspondence to: eglepreiksaitiene@gmail.com

Gauta 2011-11-29

78

Raktažodžiai: Rubinšteino–Teibi sindromas, protinis at-silikimas, fluorescentinė in situ hibridizacija, CREBBP.

SantraukaRubinšteino–Teibi sindromas nustatomas paci-entams, kuriems būdingas protinis atsilikimas, ponatalinis augimo atsilikimas, platūs plaštakų nykščiai ir pėdų pirmieji pirštai, sutrikęs kaulinio audinio vystymasis, mikrocefalija, specifiniai veido srities dismorfiniai požymiai. Rubinšteino–Teibi sindromui yra priskiriamos dvi grupės ge-netinių priežasčių. Daugiau nei pusę genetinių priežasčių sudaro mutacijos (taškinės mutacijos, mikrodelecijos) CREBBP (angl. cAMP response element binding protein binding protein) (cAMP atsako elemento surišančio baltymo (CREB) su-rišantis baltymas) gene, esančiame 16p13.3 sri-tyje, kiek rečiau pacientams nustatoma mutaci-ja EP300 gene, esančiame 22q13 srityje (angl. E1A-binding protein) (E1A baltymą surišantis baltymas). Manoma, kad šių genų mutacijų pa-togeniškumas pasireiškia genų transkripcijos, raiškos, kinazių signalinių kelių sutrikdymu, o tai pagrindinė priežastis diferencijuojant ir pa-aiškinant sindromui būdingus klinikinius požy-mius. Pastaruoju metu genetiniams pokyčiams nustatyti taikomi molekuliniai genetiniai tyrimai, tuo tarpu fluorescencinė in situ hibridizacija yra tinkamas metodas „klasikinio“ Rubinšteino–Tei-bi sindromo atveju. Tikslus genetinės priežasties nustatymas palengvina sergančiųjų diagnostikos ir profilaktikos galimybes. Straipsnyje pristatome šio reto genetinio sutrikimo klinikinį atvejį, pa-tvirtintą fluorescentinės in situ hibridizacijos ty-rimo metodu ir aptariame molekulines genetines protinio atsilikimo priežastis.

ĮVADASPirmą kartą Rubinšteino–Teibi sindromas (RTS)

(MIM 180849) aprašytas 1963 metais [1] ir dažniausiai

yra atsitiktinis. Šis sindromas nustatomas 1 iš 100 000–125 000 naujagimių. RTS pirmiausiai diagnozuojamas remiantis klinikiniais požymiais. Ligoniams būdingas protinis atsilikimas, ponatalinis augimo atsilikimas, platūs plaštakų nykščiai ir pėdų pirmieji pirštai, sutrikęs kaulinio audinio vystymasis, mikrocefalija, specifiniai veido srities dismorfiniai požymiai. RTS atveju taip pat gali būti nustatomi ir kitų organų vystymosi sutrikimai. Dažniausiai tai – įgimtos širdies ydos, kriptorchizmas, hipospadija, inkstų vystymosi sutrikimai, tinklainės pakitimai, sąnarių hipermobilumas. Asmenims, kurie serga RTS, būdinga padidėjusi onkologinių ligų rizika. Nepaisant to, sergantiems RTS dažniausiai pasireiškia psichikos ir elgesio sutrikimų simptomai. Intelekto koe-ficientas (IQ) kinta nuo mažiau nei 25 iki 79. Žemesni IQ rodikliai ir autizmo spektro sutrikimai dažnesni as-menims, turintiems didelę CREBBP geno deleciją.

Apie 65 proc. sergančiųjų RTS turi mutaciją CREBBP gene. Vėlesniais tyrimais nustatyta, kad nedidelei daliai RTS ligonių būdingos mutacijos EP300 gene (3–5 % atvejų), koduojančiame CREBBP homologą p300 [2]. Skirtingai nei ligoniai, kuriems nustatomos CREBBP geno mutacijos, šie ligoniai neturi RTS būdingų plačių plaštakų nykščių ir pėdų pirmųjų pirštų. Iš visų gene-tinių pokyčių, įvykstančių CREBBP gene, dažniausiai nustatomos taškinės mutacijos, tuo tarpu mikrode-lecijos, apimančios šį geną, yra nustatomos 10 proc. atvejų. Mikrodelecijos skiriasi tiek dydžiu, tiek vieta CREBBP gene, o kai kuriais atvejais apima net visą geną [3]. CREBBP ir p300 yra daugelio transkripcijos veiksnių, tokių kaip CREB, c-Fos, c-Jun, reguliuojan-čių neuronų veiklą, aktyvintojai. Abu baltymai taip pat pasižymi histonų acetiltransferazės (HAT) aktyvumu, kuris yra nukreiptas į histonų N-galus ir, atpalaiduoda-mas nukleosomos struktūrą, gali aktyvinti transkripciją. Nuo HAT aktyvumo priklausomas chromatino erdvinės struktūros pasikeitimas ir genų raiška gali paaiškinti RTS būdingo protinio atsilikimo kognityvinį ir psichologinį sutrikimą [4]. Deja, objektyvios informacijos apie RTS ligonių smegenų anatominius ir funkcinius sutrikimus

RUBINŠTEINO–TEIBI­SINDROMAS­–­NUO­PROTINIO­ATSILIKIMO­GENETINIŲ­PRIEÞASČIŲ­IKI­­IŠSAMIOS­

KLINIKINĖS­ANALIZĖS:­ATVEJO­PRISTATYMASBIRUTĖ BURNYTĖ1,2, ALGIRDAS UTKUS1,2, VAIDAS DIRSĖ1,2, VAIDUTIS KUČINSKAS1,2

1Vilniaus universiteto Medicinos fakulteto Žmogaus ir medicininės genetikos katedra,2Vilniaus universiteto ligoninės Santariškių klinikų Medicininės genetikos centras

Žurnalo tinklalapis: http://sm-hs.eu Adresas susirašinėti: Birutė Burnytė, el. p. birute.burnyte@santa.lt

BIOMEDICINA

ISSN 1392-6373SVEIKATOS MOKSLAI

2012, Volume 22, Number 1, p. 78-81

79

nepakanka. Literatūroje išsamiai aprašomi CREBBP funkcijos tyrimai su pelėmis.

Darbo­tikslas – pristatyti šio reto genetinio sutrikimo klinikinį atvejį, patvirtintą fluorescentinės in situ hibridi-zacijos tyrimo metodu ir trumpai apžvelgti Rubinšteino–Teibi sindromo protinio atsilikimo genetines priežastis.

TYRIMO OBJEKTAS IR METODAIPirmą kartą 12 mėn. amžiaus berniukas atvyko į

Vilniaus universiteto ligoninės Santariškių klinikų Me-dicininės genetikos centrą dėl įgimtų dauginių vysty-mosi ydų. Berniukas – pirmas vaikas šeimoje. Vaisiaus ultragarsinio tyrimo metu buvo nustatytas polihi-dramnionas. Nėštumo metu vaiko motinai nustatyta preeklampsija. Berniukas gimė 37 gestacijos savaitę, cezario pjūvio metu. Antropometriniai naujagimio matavimai: svoris 2990 g, ūgis 50 cm, galvos apimtis (maksimalus kaktos-pakaušio perimetras) 35cm. Nau-jagimio būklė pagal V. Apgar skalę įvertinta 8–8 balais (praėjus 1 ir 5 minutėms po gimimo). Pirmą gyvenimo parą naujagimiui ant abiejų momenkaulių susiformavo kefalohematomos. Po gimimo išryškėjusi naujagimių hiperbilirubinemija nuo 2-osios gyvenimo paros buvo gydyta fototerapija. Širdies echoskopinio tyrimo metu nustatytas atviras arterinis latakas, prieširdžių pertva-ros defektas, I° triburio vožtuvo nesandarumas. Neu-rosonoskopinio tyrimo metu nustatyti smulkūs cistiniai dariniai galvos smegenų kraujagysliniuose rezginiuose. Akių dugno tyrimo metu nustatyti pigmentiniai žiede-liai tinklainėje. Vidaus organų ultragarsinio tyrimo metu nustatytas mažesnis kairysis inkstas – 34 x 15 mm, tuo tarpu dešinysis buvo 40 x 20 mm. Įvertinus naujagimio fenotipą, nustatytas padidėjęs plaukuotumas kaktos ir ausų srityse, lanko formos antakiai, nežymi retrogenija, abipusis kriptorchizmas, gili duobutė kryžkaulio srityje, dideli plaštakų nykščiai ir pirmieji pėdų pirštai paly-ginti su kitais, kairiojo nykščio klinodaktilija. Kūdikis motinos pienu buvo maitintas 12 mėn. Pirmieji dantys išdygo 10 mėn. amžiaus. Psichomotorinė raida vėla-vo. 12 mėn. kūdikis atitiko 8–9 mėn. amžiaus normos ribas vertinant pagal DISC (angl. Diagnostic Inventory for Screening Children, 1995) metodiką. Nustatytas iki-kalbinės raidos sulėtėjimas. 12 mėn. amžiaus berniu-ko ūgis buvo ties 3 procentile, o svoris žemiau 3-ios procentilės. Galvos apimtis taip pat buvo žemiau 3-ios procentilės. Fenotipo požymių vertinimo metu nustaty-ti: siaura, atsikišusi nosis su žemiau šnervių nusileidusia nosies pertvara, padidėjęs plaukuotumas veido odoje nuo skruostų iki smilkinių, lygus filtras, plona viršutinė lūpa, aukštas gomurys (1 pav.). Didysis momenėlis 2x2 cm. Sprando srityje plokščioji hemangioma. Dešiniaja-

me delne – skersinė raukšlė. Platūs plaštakų nykščiai, kairiosios plaštakos nykščio radialinė deviacija. Fetali-niai kauburėliai plaštakų distalinių falangų vidiniuose paviršiuose. Platūs pėdų pirmieji pirštai. Kairėje pė-doje 1 ir 3 pirštai dengia 2-ąjį. Pėdų edema. Abipusis kriptorchizmas. Konsultacijos metu nebuvo galimybės mūsų centre atlikti molekulinį citogenetinį tyrimą, to-dėl berniuko tėvams buvo pasiūlyta atvykti po metų.

Antrą kartą gydytojo genetiko konsultacijai berniu-kas atvyko su mama 25 mėn. amžiaus. Psichomotori-nė raida atsilieka. Vaikas dar savarankiškai nevaikšto ir nekalba. Jis nemoka savarankiškai valgyti, yra mai-tinamas. 20 mėn. amžiaus buvo konsultuotas gydyto-jo kardiologo, įgimta širdies yda nenustatyta. Fenotipo ypatybės išlieka tokios pat, kaip ir pirmo apsilankymo metu. Antropometriniai berniuko matmenys žemiau 3-ios procentilės palyginti su tokio pat amžiaus vaikų rodikliais.

Fluorescentinės in situ hibridizacijos (FISH) meto-

1 pav. 25 mėn. amžiaus berniuko, sergančio RTS, dismor-finiai veido požymiai (viršuje), kairės plaštakos nykščio ra-dialinė deviacija ir platūs pirmieji pėdų pirštai (apačioje).

80

das yra pagrindinis molekulinės citogenetikos metodas, naudojamas nustatant įvairias patogenines mikrodeleci-jas / mikroduplikacijas pacientams su mikrodeleciniais sindromais (Preiderio-Vilio /Angelmano, Di Džordžo, Viljamo ir kt.), tiriant chromosomų subtelomerų persi-tvarkymus, tikslinant pakitimus sudėtinguose chromo-somų struktūros persitvarkymuose. RTS patvirtinti buvo panaudotas FISH žymuo, apimantis CREBBP geną, esantį 16p13.3 srityje. FISH tyrimas buvo atliktas pa-gal Medicininės genetikos centre patvirtintą metodiką.

TYRIMŲ REZULTATAI IR JŲ APTARIMAS Mūsų pacientui buvo nustatyti RTS būdingi fenotipo

požymiai: protinis atsilikimas ir ponatalinis augimo atsi-likimas, platūs plaštakų nykščiai ir dideli pirmieji pėdų pirštai, specifiniai veido srities dismorfiniai požymiai. Įvertinus berniuko fenotipo požymius bei atlikus moks-linės literatūros analizę, buvo nuspręsta atlikti 16p13.3 srities mikrodelecijos tyrimą FISH metodu. Kadangi su RTS labiausiai siejamas CREBBP genas, buvo pasirink-tas FISH žymuo (fluorochromu žymėtas specifinis BAC klonas) būtent šio geno sričiai. CREBBP geno genominė sritis 16-oje chromosomoje yra 3775055 nukleotidas (geno pradžia) ir 3930722 nukleotidas (geno pabaiga), geno dydis apie 155 Kb (kilobazės). BAC klono pra-džios ir pabaigos koordinatės yra atitinkamai 3660076 nukleotidas ir 3854572 nukleotidas, klono dydis apie 194 Kb (RP11-619A23). Šiuo atveju FISH žymuo den-gia beveik 90 proc. CREBBP geno. FISH tyrimo metu išanalizavus 20 metafazių ir 150 interfazinių branduo-lių buvo nustatytas tik vienas FISH signalas, o tai pa-tvirtino 16p13.3 mikrodeleciją, apimančią beveik visą CREBBP geną. Norint patikslinti mikrodelecijos trūkio taškus, reikia atlikti vektorinės lyginamosios genominės hibridizacijos (vLGH) tyrimą. Tikslūs trūkio taškai ne tik patvirtintų CREBBP geno haplonepakankamumą, bet ir patikslintų, ar nėra pažeisti kiti, šalia esantys, genai: DNASE1, TRAP1, ADCY9. Matydami RTS sergančiųjų veido dismorfinius pokyčius, galime įtarti, kad protinį atsilikimą lemia neaiškios kilmės struktūriniai galvos smegenų pakitimai. Tačiau trūksta įrodymų šiai hipote-zei paremti. CREBBP geno raiškos tyrimas leistų tiksliau įvertinti ligonio fenotipo ypatybes, ypač neurologinius ir psichikos sutrikimus. Mokslinės literatūros duomeni-mis, labai mažai žinoma apie RTS ligonių galvos sme-genų pokyčius. Šiuo atveju yra labai svarbus išsamus elgesio savybių, psichikos sutrikimų ir vystymosi po-žymių įvertinimas. W. Verhoeven ir autoriai, apžvelgę literatūros duomenis, išskyrė RTS būdingus psichikos ir elgesio sutrikimus (1 lent.) [5].

Šiuo metu atlikta nemažai tyrimų su gyvūnų mo-

deliais, taip bandant paaiškinti RTS protinio atsilikimo genetines priežastis. Žmogaus CREBBP genas yra filo-genetiškai konservatyvus ir jo 95 proc. homologą turi pelės. Ištyrus heterozigotines peles, kuriose buvo inak-tyvintas CREBBP genas, nenustatyta jokių morfologinių galvos smegenų pakitimų [6].

Daugeliu atvejų mokymosi ir atminties sutrikimai yra susiję su pakitusia genų veikla neuronuose. Dalis šių genų veiklos reguliuojama su CREBBP baltymu susi-jusiais signaliniais kinazės keliais, kuriuose veikia bal-tymų kinazė A (angl. PKA), mitogenais aktyvinama bal-tymų kinazė (angl. MAPK) ir nuo Ca2+ / kalmodulino pri-klausoma baltymų kinazė IV (angl. CaMKIV) [7,8,9]. Tai reiškia, kad CREBBP, dalyvaudamas šiuose reguliacijos keliuose, turi svarbią įtaką neurogenetiniuose procesuo-se. R. Bourtchouladze ir autoriai ištyrė pelių su inakty-vintu CREBBP genu kognityvines funkcijas ir patvirtino, kad šios pelės blogai atliko ilgalaikės atminties ekspe-rimentines užduotis [10]. Skatindami CREBBP signalinį kelią fosfodiesterazės 4 inhibitoriais, jie galėjo priklau-somai nuo dozės pagerinti sutrikusią ilgalaikę atmintį. M.A. Wood ir autoriai tyrimuose su pelėmis nustatė su-mažėjusią specifinių CREBBP signalinio kelio aktyvintų genų raišką hipokampe atminties įrašymo metu [11].

Kita svarbi genų, susijusių su atmintimi ir mokymu-si, raiškos savybė – acetilinimas. Funkcinių tyrimų metu pelės su inaktyvintu CREBBP genu, kaip ir RTS atveju, turi būti heterozigotos. Homozigotos žūsta vystymo-si metu. Ilgalaikė atmintis, skirtingai nei trumpalaikė, iš dalies priklauso nuo genų raiškos. Genų raiškos ir

Autoriai Metai n Ligonių

amžius

Bendras

IQ

Elgesio

sutrikimai

Nuotaikos

sutrikimai

Judėjimo

sutrikimai

Pastabos

Rubinstein

ir Taybi

1963 7 3-8 <20-80 Impulsyvumas, dėmesio trūkumas

Emocijų labilumas

Hiperakty-vumas

Originalus straipsnis, klinikiniai atvejai

Gotts ir

Liemohn

1977 3 Dėmesio trūkumas

Stevens ir

autoriai

1990 50 1-26 30-79 Dėmesio trūkumas, neįprastas elgesys, įsikūnijimas, uždarumas

Nepaminėta Stereotipi-niai judesiai

Klausimynas paštu, kalbos sutrikimas

Hennekam

ir autoriai

1992 40 5-60 25-79 Dėmesio trūkumas, impulsyvumas, nerūpestingumas, uždarumas

Greita kaita Silpna koordina-cija

Klinikinis įvertinimas, testų rinkiniai, kalbos sutrikimas

Baxter ir

Beer

1992 1 9 Nenuro-

dyta

Nenurodyta Galimas emocijų labilumas

Nenuro-

dyta

Klinikinis

atvejis

Levitas ir

Reid

1998,

2003

13 24-59 <70 Obsesinis – kompulsinis sutrikimas

Afektiniai sutrikimai

Neuroleptikų sukelti judėjimo sutrikimai

Klinikinis įvertinimas, Nuolatinis neuroleptikų vartojimas

Boer ir

autoriai

1999 44 3-51 Nenurody

ta

Neįprastas elgesys, labai draugiški, impulsyvumas

Nestabilumas

Stereotipiniai judesiai, savęs žalojimas

Klausimynas paštu, kalbos sutrikimas

Hellings ir

autoriai

2002 1 <40 Dėmesio trūkumas, aktyvumas, impulsyvumas

Nestabilu-mas

Stereotipiniai judesiai, sudėtiniai tikai

Klinikinis atvejis, bipolinis afektinis sutrikimas

1 lentelė. Sergančiųjų Rubinšteino–Teibi sindromu psichikos ir elgesio sutrikimai [5].

81

chromatino erdvinės struktūros pakitimai priklauso nuo histonų acetiltransferazės (HAT) aktyvumo. Histono 2B acetilinimo laipsnis buvo 30 proc. mažesnis pelių su inaktyvintu CREBBP genu hipokampe negu laukinių pelių (angl. wild type) [12]. Ilgalaikio sužadinimo su-trikimas iš dalies gali sumažėti heterozigotines peles, turinčias inaktyvintą CREBBP geną, sukryžminus su laukinėmis pelėmis, kurioms būdinga normali CREBBP geno raiška. Autoriai teigia, kad tokių pelių jauniklių dalinis ilgalaikės atminties pagerėjimas paaiškinamas vis dar išliekančiu HAT aktyvumu [13]. Histonų dea-cetilazės inhibitoriais gydomos pelės su inaktyvintu CREBBP genu pasižymi padidėjusiu acetilinimu hipo-kampo audinyje ir lengvesniais ilgalaikio sužadinimo sutrikimais. Reguliuodamas transkripciją, CREBBP yra labai svarbus ląstelėms augti ir vystytis [14].

E. Korzus ir autoriai tyrė transgenines peles. Šioms pelėms vyko selektyvi CREBBP (su dviejomis missens mutacijomis HAT srityje) raiška, reguliuojama Ca2+ / kalmodulino priklausomos baltymų kinazės II promoto-riaus. Transgeninės pelės blogiau atliko vaizdinius ko-gnityvinius testus praėjus 24 val. po tyrimo. Tai įrodo, kad sutrikusi ilgalaikė atmintis. Nutraukus transgeno raišką, prarastos kognityvinės pelių funkcijos atsikurda-vo. Toks pat efektas buvo nustatytas pelėms panaudojus histonų deacetilazės inhibitorių [14,15]. Atlikti tyrimai patvirtina, kad sumažėjęs HAT aktyvumas sukelia ko-gnityvinių funkcijų sutrikimus, kurie gali būti atkuriami panaudojus histonų deacetilazės inhibitorius.

IŠVADOS1. Tikslus klinikinės genetikos ir molekulinės ci-

togenetikos metodų taikymas padėjo nustatyti ir patvir-tinti Rubinšteino–Teibi sindromo atvejį Lietuvoje.

2. Parinktas FISH žymuo yra tinkamas naudoti mole-kuliniuose citogenetiniuose tyrimuose, nustatant Rubinš-teino–Teibi sindromą lemiančią 16p13.3 mikrodeleciją.

3. Ligoniai, kuriems nustatomi dismorfiniai veido bruožai, protinis atsilikimas bei psichikos ir elgesio su-trikimai, turėtų būti siunčiami gydytojo genetiko kon-sultacijai.

Literatūra1. Rubinstein JH, Taybi H: Broad thumbs and toes and facial

abnormalities. Am J Dis Child, 1963; 105: 588-608.2. Hennekam RC. Rubinstein-Taybi syndrome. Eur J Hum

Genet, 2006; 14(9): 981-985.3. Stef M, Simon D, Mardirossian B, Delrue MA, Burgelin I et

al. Spectrum of CREBBP gene dosage anomalies in Rubinstein-Taybi syndrome patients. Eur J Hum Genet, 2007; 15(8): 843-847.

4. Roelfsema JH, White SJ, Ariyürek Y, Bartholdi D, Niedrist D. Genetic heterogeneity in Rubinstein-Taybi syndrome: mutations in both the CBP and EP300 genes cause disease. Am J Hum Genet, 2005; 76(4): 572-580.

5. Verhoeven WMA, Tuinier S, Kuijpers HJH, Egger JI, Brun-ner HG. Psychiatric profile in Rubinstein – Taybi syndrome. Psycho-patology, 2010; 43: 63-68.

6. Tanaka Y, Naruse I, Hongo T, Xu M, Nakahata T. Extensive brain hemorrhage and embryonic lethality in a mouse null mutanto f CREB-binding protein. Mech Dev, 2000; 95: 133-145.

7. Bito H, Deisseroth K, Tsien RW. CREB phosphorylation and dephosphorylation: a Ca(2+)- and stimulus duration dependent switch for hippocampal gene expression. Cell, 1996; 87: 1203-1214.

8. Abel T, Nguyen PV, Barad M, Deuel TA, Kandel ER et al. Genetic demonstration of a role for PKA in the late phase of LTP and in hippocampus-based long-term memory. Cell, 1997; 88: 615-626.

9. Atkins CM, Selcher JC, Petraitis JJ, Trzaskos JM, Sweatt JD. The MAKP cascade required for mammalian associative learning. Ant Neurosci, 1998; 1: 602-609.

10. Bourtchouladze R, Lidge R, Catapano R, Stanley J, Gosswei-ler S et al. A mouse model of Rubinstein – Taybi syndrome: defective long-term memory is ameliorated by inhibitors of phosphodiesterase 4. Proc Natl Acad Sci USA, 2003; 100: 10518-10522.

11. Wood MA, Attner MA, Oliveira AM, Brindle PK, Abel T. A transcription factor-binding domain of the coactivator CBP is essenti-al for long-term memory and the expression of specific target genes. Learn Mem, 2006; 13: 609-617.

12. Alarcón JM, Malleret G, Touzani K, Vronskaya S, Ishii S et al. Chromatin acetylation, memory, and LTP are impaired in CBP+/- mice: a model for the cognitiv deficit in Rubinstein – Taybi syndrome and its amelioration. Neuron, 1999; 42: 947-959.

13. Hallam TM, Bourtchouladze R. Rubinstein-Taybi syndrome: molecular findings and therapeutic approaches to improve cognitive dysfunction. Cell Mol Life Sci, 2006; 63: 1725-1735.

14. Korzus E, Rosenfeld MG, Mayford M. CBP histone acetyl-transferase activity is a critical component of memory consolidation. Neuron, 2004; 42: 961-972.

15. Wood MA, Kaplan MP, Park A, Blanchard EJ, Oliveira AM et al. Transgenic mice expressing a truncated form of CREB-binding protein (CBP) exhibit deficits in hippocampal synaptic plasticity and memory storage. Learn Mem, 2005; 12: 111-119.

RUBINSTEIN-TAYBI SYNDROME – FROM GENETIC BASIS OF MENTAL RETARDATION TILL CLINICAL GENETIC EVALUATION: A CASE REPORT

Birutė Burnytė, Algirdas Utkus, Vaidas Dirsė, Vaidutis KučinskasSummaryKey words: Rubinstein–Taybi syndrome, intellectual disability,

fluorescence in situ hybridization, CREBBP. Rubinstein–Taybi syndrome is detected in patients who have

such clinical features as mental retardation, growth retardation, broad thumbs and toes, retarded osseous maturation, microcephaly, typical craniofacial abnormalities. Rubinstein–Taybi syndrome is re-lated to two groups of genetic causes. In more than half of all cases, mutations (point mutations, microdeletions) in CREBBP (cAMP re-sponse element binding protein gene (16p13.3 cytogenetic band) are detected. Rarely mutation is detected in EP300 gene (E1A-binding protein) (22q13 cytogenetic band). It is considered that these muta-tions manifest as transcriptional, translational and kinase pathway disruption, which are the main symptoms for Rubinstein–Taybi syn-drome differentiation diagnosis. Genetic anomalies that cause Ru-binstein–Taybi syndrome are tested by molecular genetic methods, while fluorescence in situ hybridization is used to test for „classic“ cases. Precise determination of genetic abnormality improves the di-agnosis of Rubinstein–Taybi syndrome and potential good outcome. We present a case report of this rare syndrome confirmed using fluo-rescence in situ hybridization and discuss the current understanding of molecular mechanisms of intellectual disability.

Correspondense to: birute.burnyte@santa.lt

Gauta 2011-11-24

82

Raktažodžiai: elektros impulsų terapija, šizofrenijos spektro sutrikimai, nuotaikos sutrikimai, P300, kogni-tyviosios funkcijos.

SantraukaKlausos sukeltasis potencialas P300 yra neuro-fiziologinis tyrimo metodas, skirtas objektyviam kai kurių žmogaus kognityviųjų funkcijų įvertini-mui. Elektros impulsų terapija (EIT) yra efektyvus kai kurių psichikos sutrikimų, nepasiduodan-čių įprastai medikamentinei terapijai, gydymo metodų. Jos metu, leidžiant impulsinę elektros srovę per smegenis, iššaukiamas generalizuotas bioelektrinio aktyvumo iškrūvis. Jo poveikyje smegenyse ir neuronuose atsiranda įvairių fizi-ologinių pokyčių, kurie duoda teigiamą terapinį efektą. Tai saugi procedūra, ypač taikant mo-difikuotą EIT metodą – kai pacientas trumpam užmigdomas, jam suleidžiami miorelaksantai ir taip išvengiama klinikinio traukulių priepuolio. EIT poveikio mechanizmai dar nėra gerai ištirti, tačiau kartais stebimi neigiami šalutiniai reiški-niai, apimantys daugiausia atminties procesus. EIT įtaka kognityviosioms paciento funkcijoms ištirta mažai, todėl darbo tikslas buvo įvertinti EIT poveikį klausos sukeltajam potencialui P300.Ištirti 38 žmonės – 21 moteris ir 17 vyrų. Am-žiaus vidurkis – 44,5±13,5 metų. Pacientai buvo suskirstyti į dvi grupes pagal diagnozę: pirmą grupę sudarė šizofrenijos spektro sutrikimų tu-rintys pacientai, o antrą – pacientai su nuotaikos sutrikimais. Abiem pacientų grupėms buvo pa-rinktos kontrolinės sveikų žmonių grupės. Sukel-tasis potencialas P300 buvo registruojamas Fz, Cz, Pz elektrodais diena prieš pirmą EIT proce-dūrą ir pabaigus visą EIT kursą. Pacientų gauna-

mi medikamentai EIT kurso metu nesikeitė. Pir-miausia abiejų grupių pacientų P300 potencialo parametrai buvo lyginami su kontrolinės grupės tiriamųjų parametrais. Po to pacientų parametrai prieš EIT kurso pradžią buvo lyginami su para-metrais, išmatuotais kitą dieną po paskutinės EIT kurso procedūros. Klinikiniai psichikos su-trikimų simptomai buvo vertinami PANSS skale šizofrenijos spektro sutrikimų atveju, o nuotai-kos sutrikimų atveju taikyti du testai – Hamil-tono depresijos skalė ir Montgomerio-Åsbergo depresijos vertinimo skalė. Buvo matuojami 4 kognityviojo komplekso parametrai: N2 bangos latencija, P300 bangos latencija, P300 bangos amplitudė (N2 bangos ir P300 bangos amplitu-džių, išmatuotų nuo nulinės linijos, skirtumas), reikšmingo dirgiklio atpažinimo laikas (N2 ir P300 bangų latencijų skirtumas).Gauti rezultatai parodė, kad prieš EIT tiek šizof-renijos spektro, tiek nuotaikos sutrikimų turinčių pacientų P300 potencialo parametrai, lyginant su sveikų tiriamųjų, buvo pakitę. EIT poveikyje tiek šizofrenijos, tiek depresijos simptomai sta-tistiškai reikšmingai silpnėjo. EIT turėjo teigiamą poveikį šizofrenijos spektro sutrikimų turinčių pacientų P300 potencialui – jo amplitudė reikš-mingai padidėjo visose trijose tirtose srityse. Nuotaikos sutrikimų grupėje elektros impulsų terapijos įtaka P300 amplitudei buvo teigiama, tačiau mažiau išryškėjusi, negu šizofrenijos spektro sutrikimų atveju.

ĮVADASKlausos sukeltasis potencialas P300 yra vienas iš

su įvykiu susijusių potencialų (SĮSP, angl. event-related potentials – ERPs) – neurofiziologinių tyrimo metodų,

ELEKTROS­IMPULSŲ­TERAPIJOS­POVEIKIS­KLAUSOS­SUKELTAJAM­POTENCIALUI­P300­

NUOTAIKOS­SUTRIKIMŲ­IR­ŠIZOFRENIJOS­SPEKTRO­SUTRIKIMŲ­ATVEJU

KASTYTIS DAPŠYS1,2, INGA GRIŠKOVA-BULANOVA1,2,3, ROLANDAS KAUKĖNAS1,ALDONA ŠIURKUTĖ1,2, VALENTINAS MAČIULIS1,2

1Respublikinė Vilniaus psichiatrijos ligoninė, 2Vilniaus universitetas, 3Mykolo Romerio universitetas

Žurnalo tinklalapis: http://sm-hs.eu Adresas susirašinėti: Kastytis Dapšys, el. p. k.dapsys@rvpl.lt

BIOMEDICINA

ISSN 1392-6373SVEIKATOS MOKSLAI

2012, Volume 22, Number 1, p. 82-88

83

leidžiančių objektyviai įvertinti kai kurias žmogaus ko-gnityviąsias funkcijas, tokias kaip dėmesys, operatyvinė atmintis, reikšmingų dirgiklių išskyrimas ir atpažinimas (1, 2). Kadangi SĮSP registravimas nekenksmingas, juos galima registruoti net kelis kartus per dieną. Tai leidžia juos taikyti kognityviųjų funkcijų pokyčių, sukeltų, pa-vyzdžiui, medikamentinio gydymo ar kitos terapinės procedūros, įvertinimui. Elektros impulsų terapija (EIT, angl. electroconvulsive therapy – ECT) yra efektyvus kai kurių psichikos sutrikimų, nepasiduodančių įprastai medikamentinei terapijai, gydymo metodų. Jos metu, leidžiant impulsinę elektros srovę per smegenis, iššau-kiamas generalizuotas bioelektrinio aktyvumo iškrūvis (3). Jo poveikyje smegenyse ir neuronuose atsiranda įvairių fiziologinių pokyčių, kurie duoda teigiamą tera-pinį efektą (4). Tai saugi procedūra, ypač taikant modi-fikuotą EIT metodą – kai pacientas trumpam užmigdo-mas, jam suleidžiami miorelaksantai ir taip išvengiama klinikinio traukulių priepuolio. EIT poveikio mechaniz-mai dar nėra gerai ištirti, tačiau kartais stebimi neigia-mi šalutiniai reiškiniai, apimantys daugiausiai atminties procesus (5). EIT įtaka kognityviosioms paciento funka-cijoms ištirta mažai.

Darbo­tikslas - įvertinti EIT poveikį klausos sukelta-jam potencialui P300.

TYRIMO OBJEKTAS IR METODIKATiriamieji.­Bendras tirtų pacientų skaičius buvo 38

žmonės – 21 moteris ir 17 vyrų. Amžiaus vidurkis – 44,5±13,5 metų. Vyriausiam pacientui – 72 metai, jau-niausiam – 22 metai. Pacientai buvo suskirstyti į dvi grupes pagal diagnozę: pirmą grupę sudarė šizofrenijos spektro sutrikimų turintys pacientai (visos diagnozės, pagal TLK-10 prasidedančios F2), o antrą – pacientai su nuotaikos sutrikimais (visos diagnozės, pagal TLK-10 prasidedančios F3). Sutrikimus diagnozavo gydy-tojai psichiatrai remiantis TLK-10. Pacientai su orga-nine CNS patologija ar priklausomybės nuo alkoholio sutrikimu nebuvo įtraukiami į tyrimą. Abiem pacientų grupėms buvo parinktos kontrolinės sveikų žmonių grupės. Kontrolinių grupių tiriamieji neturėjo žymesnių neurologinių ar psichikos sutrikimų.

Pacientų ir sveikų asmenų charakteristikos pateiktos 1 lentelėje.

Tyrimo­eiga.­Sukeltasis potencialas P300 buvo re-gistruojamas diena prieš pirmą EIT procedūrą ir pabai-gus visą EIT kursą. Pacientų gaunami medikamentai EIT kurso metu nesikeitė.

Pirmiausia abiejų grupių pacientų P300 potencialo parametrai buvo lyginami su kontrolinės grupės tiria-mųjų parametrais. Po to pacientų parametrai prieš EIT kurso pradžią buvo lyginami su parametrais, išmatuo-tais kitą dieną po paskutinės EIT kurso procedūros. Kli-nikiniai psichikos sutrikimų simptomai buvo vertinami PANSS skale šizofrenijos spektro sutrikimų atveju, o nuotaikos sutrikimų atveju taikyti du testai – Hamiltono depresijos skalė HAM-D (arba HDRS – angl., Hamil-ton depression rating scale) ir Montgomerio-Åsbergo depresijos vertinimo skalė MADRS (angl. Montgomer-Åsberg depression rating scale).

Skales pildė pacientus gydantys psichiatrai.Sveikų žmonių ir pacientų prieš terapiją P300 po-

tencialų parametrai buvo lyginami pasitelkus Mann-Whitney neparametrinės statistikos kriterijų nepriklau-somiems kintamiesiems, o parametrų pokyčiai vaistų vartojimo eigoje vertinti Wilcoxon‘o kriterijumi pri-klausomiems dydžiams. P300 bangos ir klinikinių ska-lių įverčių ryšys buvo tikrinamas skaičiuojant nepara-metrinės Spearmen‘o koreliacijos koeficientus. Skaičia-vimai atlikti kompiuterinėmis programomis Microsoft Office Excel 2003 ir STATISTICA 8.0.

EIT­procedūra.­Respublikinėje Vilniaus psichiatrijos ligoninėje atliekama modifikuota elektros impulsų te-rapija – t.y. prieš procedūrą pacientas yra užmigdomas trumpai veikiančiais anestetikais, o dėl elektros stimulia-cijos kylantys traukuliai yra slopinami miorelaksantais.

EIT kursą skiria gydantis gydytojas psichiatras. EIT atliekama reanimacijos ir intensyvios terapijos skyriu-je. Naudojamas specialus EIT aparatas „ThymatronTM DGx“ (kompanija Somatics, Inc.). EIT procedūra atlie-kama kas antrą dieną. EIT seansų skaičius priklauso nuo pasiekto efekto bei paciento būklės prieš prade-dant gydymą. Stimuliacijos elektrodai tvirtinami smil-kininėse srityse, bipoliai. Sukelto bioelektrinio aktyvu-mo generalizuoto priepuolio įvertinimui procedūros metu buvo registruojama viena EEG kreivė – du EEG elektrodai dedami virš kairio ir dešinio antakių lan-kų. Stimuliacijos parametrai parenkami, atsižvelgiant į paciento amžių, nes buvo nustatyta, kad terapiniam efektui sukelti reikalinga maksimali elektros stimuliaci-jos energija priklauso nuo pacientų amžiaus. Išreiškus stimuliacijos metu suteiktą elektros krūvį procentais

Šizofrenijos spektro

sutrikimai

Kontrolinė grupė

Nuotaikos sutrikimai

Kontrolinė grupė

D a l y v i ų skaičius

22 22 16 16

A m ž i a u s vidurkis

37,9±12,3 m, 38,0±12,1 m, 53,6±9,1 m, 48,8±6,9 m,

Vyrų 12 14 5 6Moterų 10 8 11 10

1 lentelė. EIT poveikio P300 potencialui tyrimo tiriamųjų charakteristikos.

84

nuo maksimalaus įmanomo, gaunamas reguliuojamas stimuliacijos parametras – „energijos procentas“. Jis siejamas su paciento amžiumi ir yra išreiškiamas taip: „energijos procentas“=“paciento amžius“ ± 5 proc. Sti-muliuojama trumpalaikiais, stačiakampiais, dvifaziais, 1 ms trukmės elektros impulsais. Impulsų srovės dydis yra fiksuotas (nepriklausomai nuo varžos tarp elektro-dų) – 0,9 A.

P300­potencialo­registravimas­ir­analizė.­Potencia-lams registruoti naudojama firmos „EBNeuro“ skaitme-ninė EEG sistema „Galileo Sirius Mizar“. Registruojant P300 potencialą, aktyvieji (registruojantieji) elektrodai galvos paviršiuje išdėstomi pagal tarptautinę „10-20“ sistemą Fz, Cz, Pz taškuose (1 pav.). Naudoti apvalūs, tiltelio tipo, Ag/AgCl elektrodai, kurie buvo tvirtinami specialios kepuraitės pagalba. Potencialų registravimas vyko elektriškai ekranuotoje patalpoje.

P300 registracijos sąlygos yra standartizuotos ir re-komenduojamos Tarptautinės ir Amerikos klinikinių

neurofiziologų asociacijų naudoti pasaulio laboratori-jose (2 lentelė). Taip pat atsižvelgta į SĮSP registracijos ir analizės klinikiniuose tyrimuose gaires (6).

P300 potencialui sukelti buvo taikomas „atsitiktinio įvykio“ (angl. „odd-ball paradigm“) metodas. Tiriama-jam atsitiktine tvarka pateikiami dviejų rūšių garso tonų seka, 1000 Hz „dažnas“ (pasirodymo tikimybė 80%) ir 2000 Hz „retas“ (pasirodymo tikimybė 20%). Garso to-nai pateikiami per aukštos kokybės audiometrijai skir-tas ausines „Telephonics TDH-39P“. Paciento prašoma suskaičiuoti jam pateiktus retus (reikšmingus) signalus, o dažnus (nereikšmingus) ignoruoti. Registracijos metu vidutiniškai buvo pateikiami 30 reikšmingų dirgiklių. Kompiuteryje atskirai vidurkinami atsakai į reikšmingus ir į nereikšmingus dirgiklius. Taip gaunamos dviejų tipų kreivės: standartinio ilgio latentinio periodo klausos su-keltasis potencialas su sensoriniu P1-N1-P2 kompleksu (nervų sistemos atsakas į nereikšmingą dirgiklį) ir bangų grupė, susidedanti iš sensorinio (bangos P1-N1-P2) ir kognityviojo (bangos N2-P3-N3) komplekso (kaip atsa-kas į reikšmingą dirgiklį).

Šiame darbe buvo matuojami 4 kognityviojo kom-plekso parametrai visose trijose registravimo srityse (Fz – kaktinėje srityje, Cz – centrinėje srityje, Pz – momeni-nėje srityje) (2 pav.): N2 bangos latencija, P300 bangos latencija, P300 bangos amplitudė (N2 bangos ir P300 bangos amplitudžių, išmatuotų nuo nulinės linijos, skirtumas), reikšmingo dirgiklio atpažinimo laikas (N2 ir P300 bangų latencijų skirtumas) (7, 8).

Nors kognityviojo komplekso bangas N2 ir P300 galima traktuoti kaip atskirus komponentus, tačiau šia-me darbe, kurio pagrindinis tikslas buvo rasti pacientų ir sveikų tiriamųjų SĮSP parametrų skirtumus bei įvairių terapijos metodų įtaką jiems, o P300 potencialo išsky-rimo ir registravimo sąlygos visuose tyrimuose buvo tos pačios, tiek N2 ir P300 bangų parametrai, tiek jų vedi-niai yra vertinami kaip P300 bangos parametrai.

Tyrimui buvo gautas RVPL Medicinos etikos komisi-jos leidimas Nr. 7, 2004-12-01.

1 pav. Elektrodų išdėstymo schema klausos SĮSP registra-cijai.

2 pav. Kognityviojo komplekso P300 4 parametrų matavi-mas: N2L – N2 bangos latencija milisekundėmis, P300L – P300 bangos latencija milisekundėmis, P300 A – P300 ban-gos amplitudė mikrovoltais, AL – atpažinimo laikas milise-kundėmis. Dvi kreivės – tai du skirtingi to paties paciento tyrimai.

PARAMETRAI PASTABOSDirgiklio rūšis Garso tonasDirgiklio dažnis:retas (reikšmingas) dirgiklisdažnas (nereikšmingas) dirgiklis

2000 Hz1000 Hz

Dirgiklio pasirodymo tikimybė:Reto (reikšmingo) dirgiklioDažno (nereikšmingo) dirgiklioReto/dažno dirgiklių santykis

20%80%1:4

Registracijos sąlygos:Kūno padėtisAkių padėtisPateikiama užduotis

Tiriamasis sėdiAtmerktos

Tiriamojo prašoma suskaičiuoti jam pateikiamus

retus dirgiklius

2 lentelė. Pagrindiniai klausos sukelto P300 potencialo iš-šaukimo ir registravimo parametrai, naudojami Respubliki-nėje Vilniaus psichiatrijos ligoninėje (7).

85

REZULTATAIEIT­ poveikis­ klausos­ sukeltajam­ potencialui­ P300­

šizofrenijos­spektro­sutrikimø­atveju.­Pradžioje lyginti pacientų (N=22) P300 bangos parametrai prieš terapiją ir kontrolinės sveikų žmonių grupės (N=22) parame-trai, siekiant nustatyti galimus išankstinius kognityvių-jų funkcijų sutrikimus pas pacientus. Gauti rezultatai rodo, kad iš keturių vertintų P300 potencialo parame-trų trys pacientų grupės parametrai patikimai skyrėsi nuo kontrolinės grupės duomenų (3-5 lentelės).

Atpažinimo laikas lyginant kontrolinę grupę su pa-cientų grupės duomenimis prieš EIT reikšmingai nesi-skyrė.

Lyginant P300 potencialo parametrus prieš ir po EIT

kurso šizofrenijos spektro sutrikimų turinčių pacientų grupėje (F2x), rasta, kad N2 ir P300 latencija ir atpaži-nimo laikas po EIT mažėjo, o P300 amplitudė išaugo, tačiau statistiškai reikšmingi pokyčiai gauti tik amplitu-dės padidėjimui (6 lentelė, 3 pav.). Tiesa, gana artimi patikimiems rezultatams buvo P300 latencijos sumažė-jimo duomenys.

EIT­ poveikis­ klausos­ sukeltajam­ potencialui­ P300­nuotaikos­sutrikimø­atveju.­Palyginus pacientų, turin-čių nuotaikos sutrikimų (F3x), grupės P300 potencialo duomenis prieš EIT kursą su kontrolinės grupės duome-nimis, nustatyta, kad pacientų grupės N2 ir P300 laten-cijos vidurkis buvo didesnis, negu sveikų žmonių, P300 amplitudė mažesnė, tačiau patikimi skirtumai gauti tik N2 latencijai visose trijose tirtose srityse (7 lentelė) ir

3 lentelė. Kontrolinės grupės (N2 L N) ir F2x grupės paci-entų (N2 L Prieš) prieš EIT kursą N2 latencijos vidurkių palyginimas.

4 lentelė. Kontrolinės grupės (P3 L N) ir F2x grupės paci-entų prieš EIT kursą (P3 L Prieš) P300 latencijos vidurkių palyginimas.

5 lentelė. Kontrolinės grupės (P3 A N) ir F2x grupės pacien-tų prieš EIT kursą (P3 A Prieš) P300 amplitudės vidurkių palyginimas.

Parametras Vid. (ms), N=22 SD Skirtumo pFz N2 L N 220,5 31,8Fz N2 L Prieš 246,0 35,0 0,016Cz N2 L N 215,8 31,6Cz N2 L Prieš 245,7 36,0 0,006Pz N2 L N 220,4 30,2Pz N2 L Prieš 246,7 37,6 0,010

Parametras Vid. (ms), N=22 SD Skirtumo pFz P3 L N 324,4 21,4Fz P3 L Prieš 360,9 43,2 0,002Cz P3 L N 331,9 17,3Cz P3 L Prieš 361,5 42,7 0,009Pz P3 L N 337,6 20,2Pz P3 L Prieš 363,1 41,9 0,026

Parametras Vid. (μV), N=22 SD Skirtumo pFz P3 A N 16,1 5,8Fz P3 A Prieš 10,8 6,1 0,013Cz P3 A N 16,1 5,4Cz P3 A Prieš 10,3 5,0 0,008Pz P3 A N 14,8 5,0Pz P3 A Prieš 10,4 5,6 0,010

Parametras Vid. (μV), N=22 SD Skirtumo pFz P3 A Prieš 10,8 6,1Fz P3 A Po 13,6 7,4 0,050Cz P3 A Prieš 10,3 5,0Cz P3 A Po 13,0 6,1 0,033Pz P3 A Prieš 10,4 5,6Pz P3 A Po 12,9 5,7 0,048

6 lentelė. F2x grupės pacientų P300 amplitudės prieš EIT (P3 A Prieš) ir po EIT (P3 A Po) vidurkių palyginimas.

Fz P3 A priešFz P3 A po

Cz P3 A priešCz P3 A po

Pz P3 A priešPz P3 A po

6

8

10

12

14

16

18

µV

3 pav. F2x grupės pacientų prieš EIT (P3 A prieš) ir po EIT (P3 A po) P3 amplitudės vidurkių palyginimas (N=22).

Parametras Vid. (ms), N=16 SD Skirtumo pFz N2 L N 215,7 31,0Fz N2 L Prieš 242,0 29,9 0,024Cz N2 L N 210,6 29,7Cz N2 L Prieš 239,5 29,6 0,023Pz N2 L N 209,0 23,1Pz N2 L Prieš 239,3 27,7 0,015

Parametras Vid. (ms), N=16 SD Skirtumo pFz P3 L N 324,4 20,1Fz P3 L Prieš 361,6 41,5 0,008Cz P3 L N 330,0 16,3Cz P3 L Prieš 354,7 46,2 0,070Pz P3 L N 339,3 19,4Pz P3 L Prieš 355,5 45,4 0,233

7 lentelė. Kontrolinės grupės (N2 L N) ir F3x grupės paci-entų prieš EIT kursą (N2 L Prieš) N2 latencijos vidurkių palyginimas.

8 lentelė. Kontrolinės grupės (P3 L N) ir F3x grupės paci-entų prieš EIT kursą (P3 L Prieš) P300 latencijos vidurkių palyginimas

86

P300 latencijai Fz (kaktinėje) srityje (8 lentelė).EIT įtakos P300 potencialo parametrams rezultatai

šioje pacientų grupėje šiek tiek skyrėsi nuo rezultatų šizofrenijos spektro sutrikimų grupėje – parametrų ki-

timo tendencijos išliko, tačiau tik P300 amplitudės pa-didėjimui Cz srityje nustatyti statistiškai patikimi skirtu-mai (9 lentelė, 4 pav.).

Kadangi klinikiniai simptomai buvo vertinami skir-tingais testais (PANSS, HAMD ir MADRS), kurie kartais buvo taikomi ir skirtingas diagnozes turintiems paci-entams, tai koreliacija su P300 parametrais buvo skai-čiuojama visiems pacientams, kuriems buvo taikomas tas testas, neatsižvelgiant į diagnostinę grupę.

Šizofrenijos spektro sutrikimų grupės pacientų kli-nikiniai simptomai buvo vertinami PANSS skale. EIT kurso poveikyje gautas žymus ir reikšmingas simptomų susilpnėjimas visuose skalės subtestuose (5 pav.).

Nuotaikos sutrikimų atveju buvo taikomi du tes-tai – Hamiltono depresijos simptomų vertinimo skalė (HAMD) (10 lentelė) ir Montgomerio depresijos simp-tomų vertinimo skalė (MADRS) (11 lentelė). Abiem atvejais gautas žymus, statistiškai reikšmingas kliniki-nių depresijos simptomų sumažėjimas.

Vertinant ryšį tarp P300 bangos parametrų ir kliniki-nių šizofrenijos simptomų skalės PANSS rodiklių prieš EIT kursą, nustatyta, kad reikšmingai koreliavo tik P300 bangos latencija Fz ir Pz srityse (r=0,49 ir r=0,46 atitin-kamai, p<0,05).

Reikšmingo ryšio tarp HAMD skalės reikšmių su pacientų P300 bangos parametrų nenustatyta. MA-DRS skalės reikšmės reikšmingai neigiamai koreliavo tik su P300 bangos amplitude momeninėje srityje (Pz) (r=-0,75, p<0,05).

Bandėme išsiaiškinti, ar EIT poveikyje atsiradę P300 parametrų pokyčiai koreliuoja su visų trijų klinikinių simptomų vertinimo skalių reikšmių pokyčiais, tačiau gavome, kad PANSS, HAMD bei MADRS pokyčiai žy-mesnio ryšio su tirtų kognityviųjų sukeltųjų potencialų pokyčiais neturėjo.

Simptomai Vid. balas SD p=HAMD Prieš 31,3 7,9HAMD Po 6,8 6,4 0,0001

Simptomai Vid. balas SD p=MADRS Prieš 37,9 7,4MADRS Po 10,1 4,6 0,008

Parametras Vid. (μV), N=16 SD Skirtumo pFz P3 A Prieš 12,7 6,1Fz P3 A Po 14,5 4,1 0,163Cz P3 A Prieš 11,9 5,2Cz P3 A Po 15,1 4,4 0,039Pz P3 A Prieš 12,3 4,1Pz P3 A Po 14,5 5,1 0,070

9 lentelė. F3x grupės pacientų P300 amplitudės prieš EIT (P3 A Prieš) ir po EIT (P3 A Po) vidurkių palyginimas.

Fz P3 A priešFz P3 A po

Cz P3 A priešCz P3 A po

Pz P3 A priešPz P3 A po

8

9

10

11

12

13

14

15

16

17

18

µV

4 pav. F3x grupės pacientų prieš EIT (P3 A prieš) ir po EIT (P3 A po 2) P3 amplitudės (y ašis, mkV) vidurkių palygini-mas.

P PriešP Po

N PriešN Po

BP PriešBP Po

PANSS PriešPANSS Po

0

20

40

60

80

100

120

140

Bala

i

5 pav. PANSS skalės vertinimo reikšmių kitimas EIT povei-kyje (P – pozityvūs simptomai, N – negatyvūs, BP – bendra psichopatologija).

10 lentelė. Hamiltono depresijos vertinimo skalės (HAMD) reikšmių pokyčiai EIT poveikyje (N=19).

11 lentelė. Montgomerio-Åsbergo depresijos simptomų ver-tinimo skalės (MADRS) reikšmių pokyčiai EIT poveikyje (N=9).

87

REZULTATŲ APTARIMASEIT poveikis pacientų klausos sukeltajam potencia-

lui buvo atskirai vertinamas šizofrenijos spektro ir nuo-taikos sutrikimų pacientų grupėse. Prieš terapiją, lygi-nant su kontrolinės sveikų žmonių grupės duomenimis, skyrėsi beveik visi šizofrenijos pacientų grupės P300 parametrai – N2 ir P300 bangų latencijos buvo reikš-mingai ilgesnės, o P300 amplitudė patikimai mažesnė, negu sveikų visose trijose tirtose srityse. Tai atitinka ir kitų autorių gautus duomenis (9-11). Tik reikšmingų dirgiklių atpažinimo laikas, nors buvo ilgesnis, skyrėsi nereikšmingai. Reiktų paminėti tą faktą, kad EIT tera-pija skiriama tik tiems pacientams, kurie yra rezisten-tiški medikamentiniam gydymui. P300 tyrimas parodė, kad tokių pacientų kognityviosios funkcijos yra labiau sutrikusios, negu pacientų, kuriems buvo skiriamas medikamentinis gydymas atipiniais antipsichotikais. Nuotaikos sutrikimų grupės pacientai taip pat buvo rezistentiški antidepresantams, bet jų kognityviosios funkcijos, matyt, ne taip paveiktos, kaip šizofrenijos spektro sutrikimų atveju – lyginant su sveikų asmenų P300 parametrais, pas juos reikšmingai skyrėsi tik N2 bangos latencija visose tirtose srityse bei P300 latencija vienoje, kaktinėje srityje.

EIT poveikyje šizofrenijos spektro sutrikimų grupėje kito visi P300 parametrai – N2 ir P300 latencijos bei atpažinimo laikas trumpėjo, o P300 amplitudė didėjo visose srityse, tačiau reikšmingas tik amplitudės padi-dėjimas. Nuotaikos sutrikimų grupėje taip pat gautas tik vieno parametro reikšmingas pokytis – taip pat am-plitudės padidėjimas, bet tik vienoje – centrinėje – sri-tyje. Tuo tarpu P300 bangos latencija ir atpažinimo lai-ko trukmė augo, nors ir nereikšmingai.

P300 parametrų kitimas EIT poveikyje labai mažai ištirtas. Yra tik keli straipsniai, kuriuose taip pat pa-žymima, kad EIT tiek depresijos (12), tiek psichotinės depresijos (pagal DSM-IV klasifikaciją) (13) atveju pa -didino P300 amplitudę, bet nepadarė įtakos latencijai. Tai, kad EIT poveikyje didėjo amplitudė, galima sieti su elektros srovės įtaka smegenų žievės sužadinamumui. Nors yra duomenų, kad, iškart po procedūros, kurios metu įvyksta generalizuotas bioelektrinio aktyvumo iškrūvis, apimantis visą smegenų žievę, neuronų suža-dinamumo slenkstis kuriam laikui išauga (14), tačiau ilgesnė žievės stimuliacija gali palengvinti neuronų įsi-traukimo į bioelektrinį atsaką procesus.

Ieškant ryšio tarp P300 bangos parametrų ir kliniki-nių šizofrenijos bei depresijos simptomų įverčių, nusta-tyta, kad koreliavo tik P300 parametrai, išmatuoti prieš EIT procedūrą. Gautas reikšmingas teigiamas ryšys tarp

P300 bangos latencijos ir negatyvių šizofrenijos simp-tomų. Taip pat nuotaikos sutrikimų grupėje neigiamai koreliavo MADRS įverčiai ir P300 amplitudė mome-ninėje srityje. Tuo tarpu kognityviojo komplekso para-metrų pokyčiai ir klinikinių skalių įverčių pokyčiai EIT įtakoje žymiau nekoreliavo. Visi klinikiniai simptomai EIT kurso poveikyje ženkliai ir statistiškai reikšmingai silpnėjo, o P300 bangos parametrų pokyčiai nebuvo tokie vienareikšmiai, todėl patikimos koreliacijos ir ne-rasta.

IŠVADOS1. Prieš elektros impulsų terapiją tiek šizofreni-

jos spektro, tiek nuotaikos sutrikimų turinčių pacientų P300 potencialo parametrai, lyginant su sveikų tiria-mųjų, buvo pakitę.

2. Elektros impulsų terapijos poveikyje tiek šizof-renijos, tiek depresijos simptomai statistiškai reikšmin-gai silpnėjo.

3. Elektros impulsų terapija turėjo teigiamą po-veikį šizofrenijos spektro sutrikimų turinčių pacientų P300 potencialui – jo amplitudė reikšmingai padidėjo visose trijose tirtose srityse.

4. Nuotaikos sutrikimų grupėje elektros impulsų terapijos įtaka P300 amplitudei buvo teigiama, tačiau mažiau išryškėjusi, negu šizofrenijos spektro sutrikimų atveju.

Literatūra1. Donchin E, Coles MGH. Is the P300 component a

manifestation of context updating? Behavioral and Brain Sciences. 1988;11:357-427.

2. Luck SJ. An introduction to the event-related potential technique. Cambridge, Massachusetts: The MIT Press, 2005.

3. Abrams R. Electroconvulsive Therapy. New York: Oxford University Press, 1997.

4. Frais AT. Electroconvulsive therapy: a theory for the mech-anism of action. J ECT. 2010;26(1):60-1.

5. Donahue AB. Electroconvulsive therapy and memory loss: a personal journey. J ECT. 2000;16(2):133-43.

6. Duncan CC, Barry RJ, Connolly JF, et al. Event-related po-tentials in clinical research: Guidelines for eliciting, recording, and quantifying mismatch negativity, P300, and N400. Clinical Neuro-physiology. 2009;120(11):1883-908.

7. Polich J, Kok A. Cognitive and biological determinants of P300: an integrative review. Biol Psychol. 1995;41(2):103-46.

8. Korostenskaja M., Dapšys K., Mačiulis V., Rukšėnas O. Su įvykiais susijęs P300 potencialas: naujų vertinimo parametrų paieška. Psichologija. 2003; 27:53-63.

9. Frodl T, Meisenzahl EM, Gallinat J, Hegerl U, Moller HJ. Markers from event-related potential subcomponents and reaction time for information processing dysfunction in schizophrenia. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci. 1998;248(6):307-13.

10. Karaaslan F, Gonul AS, Oguz A, Erdinc E, Esel E. P300 changes in major depressive disorders with and without psychotic features. J Affect Disord. 2003;73(3):283-7.