Inleiding tot de hematologie.

Stamceltransplantatie: d toekomst van de hematologie of net niet?

Molenheid, 7 april 2016Jan Van Droogenbroeck

Behandelingen in de hematologie.

Conventionele en nieuwe chemotherapie.

Supportieve behandelingen: transfusie, AB, Epo, G-CSF,

Targeted therapies: monoclonale antistoffen, tyrosine kinase inhibitoren,

Immunotherapie: vaccins, dendritische cellen,

Stamceltransplantaties.

Soorten stamceltransplantaties.

Afhankelijk van bron stamcellen:

Autoloog

Allogeen: familiaal (sibling, syngeen) of niet-verwant (MUD of VUD)

Afhankelijk van type stamcellen:

Beenmerg

Perifere stamcellen (bloed)

Navelstreng

Afhankelijk van HLA-typering: volledig-, partieel (half-) identiek (haplo-identisch).

Afhankelijk van conditionering: myelo-ablatief of niet-myelo-ablatief (reduced intensity, light, mini)

Belang van HLA typering.

Autologe stamceltransplantaties.

Voordelen: Minder risico op transplant- gerelateerde mortaliteit; geen gevaar voor graft versus host ziekte (GVHD), ook op hogere leeftijd toepasbaar. Donor ter beschikking.

Nadelen: Groter gevaar voor relaps ziekte.

Wie ? Vooral bij multipel myeloma, herval NHL of HD, soms eerste lijn bij jonge ptn met aggressief lymfoma; soms bij AL.

Allogene stamceltransplantaties.

Voordelen: Minder risico op herval ziekte (graft versus tumor effect).

Nadelen: Meer risico op transplant-gerelateerde mortaliteit; niet steeds goede donor ter beschikking; zoektocht naar donor is tijds- en arbeidsintensief.

Wie ? CML momenteel zelden; vooral AL; soms NHL/HD/MM indien jonge ptn met slechte prognose.

Tra

nspla

nts

SUM12_23.ppt

Slide 3

Transplant Activity in the U.S.1980-2011

0

2000

4000

6000

8000

10000

12000

14000

Autologous

Sibling Donor HCT

Unrelated Donor HCT

SUM12_24.ppt

Allogeneic Stem Cell Sourcesby Recipient Age

2001-2010

Age 20 yrs Age >20 yrs

Slide 4

Tra

nspla

nts

, %

0

20

40

60

80

100

2001-2005 2006-2010 2001-2005 2006-2010

Bone Marrow (BM)

Peripheral Blood (PB)

Cord Blood (CB)

SUM12_26.ppt

Trends in Transplantsby Type and Recipient Age*

2001-2010

* Transplants for AML, ALL, NHL, Hodgkin Disease, Multiple Myeloma Slide 6

Tra

nspla

nts

, %

Allogeneic Transplants Autologous Transplants

0

20

40

60

80

100

2001-2005 2006-2010 2001-2005 2006-2010

60 yrs

0

20

40

60

80

100

1990-1996 1997-2003 2004-2010 1990-1996 1997-2003 2004-2010

< 50 years

>= 50 years

=60 years

SUM12_27.ppt

Trends in Transplantsby Transplant Type and Recipient Age*

1990-2010

* Transplants for AML, ALL, NHL, Hodgkin Disease, Multiple Myeloma Slide 7

Tra

nspla

nts

, %

Allogeneic Transplants Autologous Transplants

Indications for Hematopoietic Stem Cell Transplants in the United States, 2010

(Inflation factor: Auto=1.25 (80%), Allo=1.05 (95%), All Transplants)

SUM12_28.ppt

Slide 8

Num

ber

of

Tra

nspla

nts

0

500

1,000

1,500

2,000

2,500

3,000

3,500

4,000

4,500

5,000

5,500

Multiple

Myeloma

NHL AML ALL MDS/MPD HD CML Aplastic

Anemia

Other

Leuk

Non-

Malig

Disease

Other

Cancer

Allogeneic (Total N=8,860)

Autogeneic (Total N=9,026)

Complicaties na stamcel transplantatie.

Infectieuze:

Bacterieel

Viraal

Fungus

Niet-infectieuze:

GVHD

VOD

IP

Bloeding, graft failure, radiatie dermitis, mucositis,

100-day Mortality after Autologous Transplants, 2010

Slide 15

Mort

ality

, %

SUM12_35.ppt

0

10

20

30

40

50

Acute Leukemia Non-Hodgkin

Lymphoma

Hodgkin

Disease

Multiple

Myeloma

Early Disease

Intermediate/Advance Disease

Sensitive

Resistant

Group

0

20

40

60

80

100

AML ALL CML MDS/MPS Aplastic

Anemia

Immune

Deficiency

100-day Mortality after HLA-identical Sibling Transplants,

2010

Slide 16

Early Disease

Intermediate Disease

Advanced Disease

Chronic Phase

Accelerated Phase

Blast Phase

Other

Mort

ality

, %

SUM12_36.ppt

0

20

40

60

80

100

AML ALL CML MDS/MPS Aplastic

Anemia

Immune

Deficiency

100-day Mortality after Unrelated Donor Transplants,

2008-2009

Slide 17

Early Disease

Intermediate Disease

Advanced Disease

Chronic Phase

Accelerated Phase

Blast Phase

Other

Mort

ality

, %

SUM12_37.ppt

Causes of Death after Transplants

Done in2009-2010

Autologous

Infection (7%)

Other (17%)

Organ Failure (3%)

New Malignancy (1%)

Primary Disease (72%)

Unrelated Donor

Infection (18%)

Other (18%)

Organ Failure (8%)

Primary Disease(37%)

New Malignancy (1%)

GVHD (18%)

Slide 18

HLA-identical Sibling

Infection (13%)

Other (16%)

Primary Disease (49%)

GVHD (16%)

Organ Failure (5%)

New Malignancy (1%)

SUM12_38.ppt

Probability of Survival after HLA-identical Sibling Donor Transplants for AML, 2000-2010

- By Disease Status -

Years

0 2 61 3 4 5

Early (N=7,210)

Intermediate (N=1,906)

Advanced (N=2,923)

0

20

40

60

80

100

10

30

50

70

90

0

20

40

60

80

100

10

30

50

70

90Pro

bability o

f Surv

ival, %

SUM12_2.ppt

Slide 25

P < 0.0001

Probability of Survival after Transplants for Multiple Myeloma, 2000-2010

- By Donor Type -

Slide 44Years

0 2 61 3 4 5

0

20

40

60

80

100

10

30

50

70

90

0

20

40

60

80

100

10

30

50

70

90Pro

bability o

f Surv

ival, %

P < 0.0001

Sibling Donor (N=892)

Unrelated donor (N=380)

Autologous (N27,979)

SUM12_21.ppt

Orale Candidiasis.

Aspergillose - RX

Myelosuppressie met mucositis, bloedingsdiathese en infectierisico.

Veno-occlusieve ziekte, interstitile pneumonie, GvH ziekte, graft failure.

VOD (venocclusive disease)

= destructie kleine intrahepatische venules => beschadiging omliggendecentrilobulaire hepatocyten en sinusoden => fibrose => atrofie.

KO:

1. hyperbilirubinemie

2. ascites

3. gewichtstoename

4. (pijnlijke) hepatomegalie

VOD

D = moeilijk!

2/4 klinische symptomen

Doppler?

Leverbiopt is gouden standaard, maar

Therapie = ? (low-dose heparine, prostaglandine E, pentoxyfilline, uro-en streptokinase, )

Interstitile Pneumonie (IP)

- Frequentie? Tot 35% van aSCT.- Toegenomen risico bij: - MTX

- GVHD- Leeftijd > 21 jaar- > 6 maand tussen D en Tx- Karnofsky preSCT < 100%- Radiotherapie (> 4 cGy/min)

- Oorzaken: - infectieus: - CMV- Fungus- Pneumocystis Carinii- RSV

- niet-infectieus: -IIP- Diffuse alveolaire bloeding

GRAFT FAILURE

- > 2 x 106 CD 34+/kg

- Toegenomen risico bij: - myelofibrose- splenomegalie- cryopreservatie- sommige medicaties (ganciclovir,

trimethoprim, MTX, )- infecties- GVHD- MUD

Outcome of haematopoietic stem cell transplantation for paediatric ALL in remission: a vital role for graft-versus-host-

disease/graft-versus-leukaemia-effect. Gassas et al, Br J Haematol Sep 2007.

Toxoplasmosis encephalitis following severe graft-vs.-host disease after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation: 17-

yr experience in Fukuoka BMT group. Matsuo et al, Eur J Haematol Oct 2007.

GVHD: Inleiding.

= reactie van donor cellen tegen weefsels van de gastheer.

= direct resultaat van een van de hoofdfuncties van het immuun systeem: distinctie tussen self and non-self.

= vooral een T-cell gemedieerde ziekte.

Basis vereisten voor ontwikkeling : Ent moet immunologisch competente cellen bevatten.

Gastheer moet antigenen bezitten die afwezig zijn in de ent.

De gastheer kan gedurende een periode niet reageren tegende ent.

GVHD.

35 to 50 % van aSCT: aGVHD (gr II-IV).

< 100 dagen na aSCT of DLI. Maar kan later.

Risico ~ Stam cel bron Leeftijd van patient en donor

Conditioning

GV