PAPILOMAVÍRUSPAPILOMAVÍRUS

Israel Holanda MoratoIsrael Holanda Morato

Paulo PortoPaulo Porto

Robson Alves do NascimentoRobson Alves do Nascimento

UNIVERSIDADE FEDERAL DO CEARÁ

FACULDADE DE MEDICINA-SOBRAL

OBJETIVOSOBJETIVOS

• Características Gerais Características Gerais

• Patogenia Patogenia

• Diagnóstico Diagnóstico

• Epidemiologia Epidemiologia

• TratamentoTratamento

Características gerais.Características gerais.

Pertence à família Papovaviridae.Pertence à família Papovaviridae. -2 gêneros(-2 gêneros(Polyomavirus e Papilomavirus).Polyomavirus e Papilomavirus).VírionVírion: icosaédrico,45-50 nm de diâmetro.: icosaédrico,45-50 nm de diâmetro.ComposiçãoComposição:DNA 10% e proteínas 90%.:DNA 10% e proteínas 90%.GenomaGenoma: DNA de filamento duplo,circular.: DNA de filamento duplo,circular.ProteínasProteínas: 3 estruturais ;as histonas : 3 estruturais ;as histonas

celulares condensam o DNA no vírion.celulares condensam o DNA no vírion.

Características gerais.Características gerais.

EnvoltórioEnvoltório:Nenhum.:Nenhum.ReplicaçãoReplicação:Núcleo.:Núcleo.Os papilomavírus constituem causas Os papilomavírus constituem causas

importantes de doenças humanas.importantes de doenças humanas.(cânceres genitais).(cânceres genitais).

Promovem o crescimento celular.Promovem o crescimento celular.

Evolução da infecção.Evolução da infecção.

PAPILOMAVÍRUS

INOCULAÇÃO DO EPITÉLIO MÃO,PÉ ,GAR

GANTA OU COLO

MULTIPLICAÇÃO LOCAL

VERRUGASRESOLUÇÃO(LATÊNCIA)

TRANSFORMAÇÃO CELULAR

PatogeniaPatogeniaIntroduçãoIntrodução

Existem mais de 100 tipos geneticamente Existem mais de 100 tipos geneticamente distintos de HPVdistintos de HPV

Destes,os do tipo 16 e 18 são os mais Destes,os do tipo 16 e 18 são os mais envolvidos nos cânceres induzidos por HPVenvolvidos nos cânceres induzidos por HPV

Os do tipo 6 e 11 são os mais envolvidos nos Os do tipo 6 e 11 são os mais envolvidos nos condilomas(verrugas) benignas e nas lesões condilomas(verrugas) benignas e nas lesões pré-neoplásicaspré-neoplásicas

Nas lesões benignas o genoma viral não se Nas lesões benignas o genoma viral não se integra ao genoma do hospedeiro,isto é,ficam na integra ao genoma do hospedeiro,isto é,ficam na forma epissomal (não integrada ou forma epissomal (não integrada ou extracromossômica)extracromossômica)

Nas lesões oncogênicas (malignas) genoma viral Nas lesões oncogênicas (malignas) genoma viral

integra-se ao genoma do hospedeirointegra-se ao genoma do hospedeiro..

Principais evidências que ligam Principais evidências que ligam o HPV ao câncero HPV ao câncerO DNA do HPV é detectado em 85% a 90% O DNA do HPV é detectado em 85% a 90%

dos casos de câncer cervical e de colo uterino.dos casos de câncer cervical e de colo uterino.Os tipos específicos de HPVOs tipos específicos de HPV

Baixo risco: 6,11,42 e 44Baixo risco: 6,11,42 e 44Alto risco: 16,18,31 e 33Alto risco: 16,18,31 e 33

A forma de ligação do genoma viral ao A forma de ligação do genoma viral ao genoma do hospedeiro.Integrado,alto genoma do hospedeiro.Integrado,alto risco;não integrado,baixo risco.risco;não integrado,baixo risco.

A afinidade de ligação de E6-p53 e E7-pRbA afinidade de ligação de E6-p53 e E7-pRb

Fatores envolvidos na Fatores envolvidos na patogeniapatogenia

Há,sucintamente,quatro fatores Há,sucintamente,quatro fatores principais envolvidos:principais envolvidos:

As proteínas virais E6 e E7As proteínas virais E6 e E7 Os genes supressores tumorais pRb e p53 Os genes supressores tumorais pRb e p53

O que são e o que fazem estes O que são e o que fazem estes fatores?fatores?

E6 e E7 são proteínas virais que atuam E6 e E7 são proteínas virais que atuam como fatores reguladores do ciclo celular como fatores reguladores do ciclo celular quando interagem com os genes quando interagem com os genes supressores tumorais pRb e p53supressores tumorais pRb e p53

O gene pRb – Atua através de uma O gene pRb – Atua através de uma fosfoproteína nuclear que age como se fosfoproteína nuclear que age como se fosse um freio na progressão das células da fosse um freio na progressão das células da fase G1 para a fase S do ciclo celular.Foi o fase G1 para a fase S do ciclo celular.Foi o primeiro gene supressor tumoral a ser primeiro gene supressor tumoral a ser descoberto e estudado extensamentedescoberto e estudado extensamente

O gene p53 – Basicamente,atua O gene p53 – Basicamente,atua como se fosse um “policial como se fosse um “policial molecular” impedindo a proliferação molecular” impedindo a proliferação de células geneticamente de células geneticamente danificadas potencialmente danificadas potencialmente cancerígenas.Localiza-se no núcleo cancerígenas.Localiza-se no núcleo celular.celular.

Como esses fatores interagem Como esses fatores interagem na patogenia do HPV?na patogenia do HPV?

O DNA viral é interrompido na região O DNA viral é interrompido na região E2(sítio do genoma viral)E2(sítio do genoma viral)

Esta região,normalmente,reprime a Esta região,normalmente,reprime a transcrição dos genes E6 e E7transcrição dos genes E6 e E7

Com a interrupção há um aumento Com a interrupção há um aumento da expressão protéica de E6 e E7da expressão protéica de E6 e E7

A hiperexpressão destas proteínas induzirá A hiperexpressão destas proteínas induzirá um aumento na interação das proteínas um aumento na interação das proteínas virais.E6 e E7, com os genes supressores virais.E6 e E7, com os genes supressores tumorais,pRb e p53tumorais,pRb e p53

Como consequência temos um aumento Como consequência temos um aumento da ocorrência de câncer,isto porque:da ocorrência de câncer,isto porque:

A interação E6-p53,induzirá a degradação de A interação E6-p53,induzirá a degradação de p53.Como p53 é um “policial molecular” o hospedeiro p53.Como p53 é um “policial molecular” o hospedeiro ficará susceptível a desenvolver células danificadas e ficará susceptível a desenvolver células danificadas e potencialmente cancerígenas.potencialmente cancerígenas.

A interação de E7-pRb,deslocará fatores transcricionais A interação de E7-pRb,deslocará fatores transcricionais que induzirá uma desorganização do ciclo celular que induzirá uma desorganização do ciclo celular normal,levando o hospedeiro a ter multiplicações normal,levando o hospedeiro a ter multiplicações celulares irregulares potencialmente oncogênicas.celulares irregulares potencialmente oncogênicas.

O potencial oncogênico das tipagens O potencial oncogênico das tipagens genéticas de HPV está relacionado e genéticas de HPV está relacionado e dependente da afinidade da interação E6-p53 dependente da afinidade da interação E6-p53 e E7-pRbe E7-pRb

TransmissãoTransmissão

Contato direto.Contato direto.Contato sexual(alguns tipos de Contato sexual(alguns tipos de

vírus).vírus).Canal de parto(papiloma laríngeo).Canal de parto(papiloma laríngeo).

DIAGNÓSTICODIAGNÓSTICO

CITOLÓGICOCITOLÓGICO

Método de identificação de células Método de identificação de células anormais esfoliadas do epitélio anormais esfoliadas do epitélio cervical. Foi elaborado com êxito por cervical. Foi elaborado com êxito por George Papanicolau em Nova Iorque. George Papanicolau em Nova Iorque. Os esfregaços rotineiros são obtidos Os esfregaços rotineiros são obtidos diretamente da cérvice.diretamente da cérvice.

Os esfregaços vaginais são Os esfregaços vaginais são limitados para documentar efeitos limitados para documentar efeitos hormonais ou infecções e para hormonais ou infecções e para triagem de malignitude de origem triagem de malignitude de origem não-cervical ou vaginal.não-cervical ou vaginal.

Coleta da amostra Coleta da amostra

1- paciente não deve utilizar ducha 1- paciente não deve utilizar ducha durante 24 horas antes de fazer o exame. durante 24 horas antes de fazer o exame.

2- utiliza-se um espéculo para obter 2- utiliza-se um espéculo para obter amostras citológicas. amostras citológicas.

3- a cérvice deve ser completamente 3- a cérvice deve ser completamente visível no momento da coleta. visível no momento da coleta.

4- devem ser obtidas amostras da 4- devem ser obtidas amostras da ectocérvice e da endocérvice. ectocérvice e da endocérvice.

5- o espéculo deve ser rodado com 5- o espéculo deve ser rodado com ligeira pressão sobre toda a cérvice. ligeira pressão sobre toda a cérvice.

6- o dispositivo para amostragem 6- o dispositivo para amostragem endocervical é delicadamente endocervical é delicadamente introduzido na endocérvice e rodado introduzido na endocérvice e rodado lentamente. lentamente.

7- o material é adequadamente 7- o material é adequadamente aplicado a uma lâmina para observação aplicado a uma lâmina para observação microscópica. microscópica.

8- a lâmina deve ser fixada para 8- a lâmina deve ser fixada para evitar ressecamento ( 95% álcool evitar ressecamento ( 95% álcool etílico ou aspersão de aerossol ) etílico ou aspersão de aerossol )

9- uma vez colhido o material, ele 9- uma vez colhido o material, ele deve ser adequadamente rotulado deve ser adequadamente rotulado para uma identificação completa da para uma identificação completa da paciente. paciente.

COLPOSCOPIACOLPOSCOPIA

O objetivo principal é o de localizar O objetivo principal é o de localizar a fonte de células anormais a fonte de células anormais detectadas pela prova pap, para detectadas pela prova pap, para determinar a extensão da lesão e determinar a extensão da lesão e selecionar os locais de biopsia, a fim selecionar os locais de biopsia, a fim de estabelecer um diagnóstico de estabelecer um diagnóstico histológico. histológico.

ExameExame

O colposcópio é um instrumento O colposcópio é um instrumento binocular que permite a inspeção binocular que permite a inspeção estereoscópica da cérvice sob estereoscópica da cérvice sob ampliação ( 5 a 40 x ). Um filtro ampliação ( 5 a 40 x ). Um filtro verde é útil para ressaltar os padrões verde é útil para ressaltar os padrões vaculares, fornecendo aos vasos uma vaculares, fornecendo aos vasos uma cor negra contra um fundo verde-cor negra contra um fundo verde-pálido.pálido.

Colo normalColo normal

Colo alteradoColo alterado

1- a cérvice é completamente 1- a cérvice é completamente exposta e limpa com um grande exposta e limpa com um grande contonete umedecido com soro contonete umedecido com soro fisiológico. fisiológico.

2- o colposcopista examina a 2- o colposcopista examina a cérvice e a vagina com e sem o filtro cérvice e a vagina com e sem o filtro verde. Qualquer anormalidade verde. Qualquer anormalidade vascular deve ser observada. vascular deve ser observada.

3- aplica-se por meio de contonete 3- aplica-se por meio de contonete uma solução de 3 a 5% de ácido uma solução de 3 a 5% de ácido acético. O epitélio metaplásico acético. O epitélio metaplásico escamoso e imaturo e o epitélio escamoso e imaturo e o epitélio displásico se tornam brancos em cerca displásico se tornam brancos em cerca de 2 minutos após o tratamento com o de 2 minutos após o tratamento com o ácido. O grau de branqueamento ácido. O grau de branqueamento reflete o grau histológico da lesão. reflete o grau histológico da lesão.

CERVICOGRAFIACERVICOGRAFIA

Devido a improbabilidade e a Devido a improbabilidade e a inviabilidade econômica da inviabilidade econômica da colposcopia para objetivos de colposcopia para objetivos de triagem, foi proposto por Stalfl, em triagem, foi proposto por Stalfl, em 1981, uma versão “instantânea” da 1981, uma versão “instantânea” da colposcopia, que ele denominou colposcopia, que ele denominou cervicografia. cervicografia.

O sistema óptico é uma câmera. As O sistema óptico é uma câmera. As fotografias podem ser feitas com fotografias podem ser feitas com pouco treinamento, mas devem ser pouco treinamento, mas devem ser interpretados por um colposcopista interpretados por um colposcopista especialista. especialista.

Devido ao alto índice de falso–Devido ao alto índice de falso–positvo, a cervicografia não é eficaz positvo, a cervicografia não é eficaz para triagem citológica rotineira. para triagem citológica rotineira.

DIAGNÓSTICO TECIDUALDIAGNÓSTICO TECIDUAL

BIOPSIA : é realizada sob BIOPSIA : é realizada sob orientação colposcópica. As amostras orientação colposcópica. As amostras podem ser obtidas de áreas de podem ser obtidas de áreas de aspecto mais anormal de cada lesão. aspecto mais anormal de cada lesão.

CURETAGEM ENDOCERVICAL: CURETAGEM ENDOCERVICAL: consiste na obtenção de fragmentos consiste na obtenção de fragmentos ( tiras coesivas de epitélio ) usando-( tiras coesivas de epitélio ) usando-se uma cureta. Esse método é se uma cureta. Esse método é considerado doloroso e pode ser considerado doloroso e pode ser necessário anestesia local.necessário anestesia local.

CONIZAÇÃO DIAGNÓSTICA: consiste CONIZAÇÃO DIAGNÓSTICA: consiste numa excisão pra obter uma amostra numa excisão pra obter uma amostra cônica adequada da lesão. A excisão cônica adequada da lesão. A excisão completa da lesão é um pré-requisito completa da lesão é um pré-requisito para o diagnóstico correto e, ao para o diagnóstico correto e, ao mesmo tempo, constitui o tratamento mesmo tempo, constitui o tratamento definitivo quando se encontra uma definitivo quando se encontra uma neoplasia intra-epitelial.neoplasia intra-epitelial.

EPIDEMIOLOGIAEPIDEMIOLOGIA

TIPOS DE PAPILOMAVÍRUSTIPOS DE PAPILOMAVÍRUS

Há uma gama enorme de vírus Há uma gama enorme de vírus HPV que estão associados a HPV que estão associados a determinadas lesões clínicas, embora determinadas lesões clínicas, embora os padrões de distribuição não sejam os padrões de distribuição não sejam absolutos. São conhecidos 100 absolutos. São conhecidos 100 sorotipos, dos quais 1/3 infectam o sorotipos, dos quais 1/3 infectam o trato genital. trato genital.

INCIDÊNCIA DE HPVINCIDÊNCIA DE HPV

A OMS estima cerca de 30 milhões A OMS estima cerca de 30 milhões de novos casos/ano no mundo. As de novos casos/ano no mundo. As taxas de incidência são maiores em taxas de incidência são maiores em jovens ( cerca de 30 a 40% em jovens ( cerca de 30 a 40% em indivíduos abaixo de 20 anos ). Depois indivíduos abaixo de 20 anos ). Depois dos 35 anos a prevalência diminui para dos 35 anos a prevalência diminui para cerca de 10% e a infecção de alto risco cerca de 10% e a infecção de alto risco fica em torno de 5%.fica em torno de 5%.

HPV E NEOPLASIASHPV E NEOPLASIAS

Um aspecto importante está na Um aspecto importante está na forte evidência que correlaciona HPV forte evidência que correlaciona HPV com doenças pré-malignas e com doenças pré-malignas e malignas da vulva, do colo uterino, malignas da vulva, do colo uterino, do pênis e do ânus.do pênis e do ânus.

Dentre os vários tipos de HPV Dentre os vários tipos de HPV oncogênicos ( 16, 18 , 31, 33... ), os oncogênicos ( 16, 18 , 31, 33... ), os mais importantes são o HPV 16 mais importantes são o HPV 16 ( 80% dos carcinomas vulvares ) e o ( 80% dos carcinomas vulvares ) e o HPV 18 ( HPV mais virulento e HPV 18 ( HPV mais virulento e relacionado com o adenocarcinoma relacionado com o adenocarcinoma de colo uterino). de colo uterino).

TIPO DE HPV E RISCO DE TIPO DE HPV E RISCO DE CARCINOMACARCINOMA

HPV 16 e HPV 18: risco HPV 16 e HPV 18: risco

HPV 31: risco HPV 31: risco

HPV 6 e HPV 11: riscoHPV 6 e HPV 11: risco

Para Ferency, pode-se afirmar que Para Ferency, pode-se afirmar que em 97% dos casos de câncer de colo em 97% dos casos de câncer de colo do útero é possível identificar HPV do útero é possível identificar HPV oncogênico e que não existe câncer oncogênico e que não existe câncer de colo do útero sem infecção por de colo do útero sem infecção por HPV.HPV.

IMPORTANTE!IMPORTANTE!

O câncer do colo uterino é o O câncer do colo uterino é o segundo câncer mais freqüente em segundo câncer mais freqüente em mulheres no mundo inteiro ( cerca de mulheres no mundo inteiro ( cerca de 500.000 novos casos anualmente ), 500.000 novos casos anualmente ), constituindo uma importante causa constituindo uma importante causa de morte por câncer nos países em de morte por câncer nos países em desenvolvimento. desenvolvimento.

ASPECTOS MORFOLÓGICOS DA ASPECTOS MORFOLÓGICOS DA INFECÇÃO POR HPVINFECÇÃO POR HPV

Os papilomavírus provocam Os papilomavírus provocam diferentes tipos de verrugas em diferentes tipos de verrugas em humanos: humanos:

CUTÂNEAS CUTÂNEAS PLANTARES PLANTARES PLANAS PLANAS CONDILOMAS GENITAIS CONDILOMAS GENITAIS PAPILOMAS DA LARINGE PAPILOMAS DA LARINGE

Lesões genitaisLesões genitais

Vários fatores estão associados com o Vários fatores estão associados com o crescimento dos condilomas: crescimento dos condilomas:

VAGINITE VAGINITE MÁ HIGIENE MÁ HIGIENE TABAGISMO TABAGISMO GRAVIDEZ GRAVIDEZ USO DE ANTICONCEPCIONAIS ORAISUSO DE ANTICONCEPCIONAIS ORAISASSOCIAÇÃO COM HSV ( risco de ASSOCIAÇÃO COM HSV ( risco de

displasias)displasias)

TratamentoTratamento

Nenhum tratamento erradica o HPV.Nenhum tratamento erradica o HPV.O objetivo do tratamento é a O objetivo do tratamento é a

remoção da lesão, a melhora clínica remoção da lesão, a melhora clínica e evitar a transmissão.e evitar a transmissão.

Recidiva altaRecidiva alta: 25% em 3 meses.: 25% em 3 meses.Regressão espontâneaRegressão espontânea: 20% a 30% : 20% a 30%

em 3 meses.60% em 1 ano.em 3 meses.60% em 1 ano.

TratamentoTratamento

Infectividade das lesões subclínicas é Infectividade das lesões subclínicas é duvidosa e das latentes é duvidosa e das latentes é desconhecida.desconhecida.

Medidas gerais(Medidas gerais(tratamento e tratamento e prevenção)prevenção)

Higiene local.Higiene local.Tratar infecções associadas.Tratar infecções associadas.Eliminar fumo e anticoncepcional.Eliminar fumo e anticoncepcional.Uso de preservativos.Uso de preservativos.Avaliar o parceiro.Avaliar o parceiro.

Método terapêuticoMétodo terapêutico

QUÍMICO:QUÍMICO:

-Ácido tricloroacético(80 a 90%):1 -Ácido tricloroacético(80 a 90%):1 vez por semana por 4 sem.vez por semana por 4 sem.

-Podofilina gel(10 a 25%) 1-2 vezes -Podofilina gel(10 a 25%) 1-2 vezes por semana por 4 a 12 semanas(lavar por semana por 4 a 12 semanas(lavar após 4 horas).após 4 horas).

-Podofilotoxina(0,5%):2 vezes ao -Podofilotoxina(0,5%):2 vezes ao dia.Parar 4 dias e reavaliar.dia.Parar 4 dias e reavaliar.

Método terapêutico.Método terapêutico.

Físico:Físico:

-Crioterapia:Nitrogênio líquido.-Crioterapia:Nitrogênio líquido.

-Criocauterização.-Criocauterização.

-Eletrocauterização.-Eletrocauterização.

-Laser.-Laser.

Método terapêuticoMétodo terapêutico

Cirúrgico:Cirúrgico:

-Bisturi.-Bisturi.

-Laser.-Laser.

-Alça de Cartier.-Alça de Cartier.

-Alta freqüência.-Alta freqüência.

VACINAVACINA