Principios Básicos de Genética

Dra. Marisol Ibarra Ramírez

Especialista en Genética Médica

Caso Clínico 1

Male newborn, no family history, he was born after 40 weeks

of gestation through cesarean section. He weight 2800 grams

at birth, and had Apgar score of 7 and 9 at the first and 5th

minute, respectively. On physical examination: The skull was

dolichocephalic, unique facies with deep eyes, downslanting

palpebral fissures, malar hypoplasia, micrognathia and

retrognathia, long thin fingers, contractures in elbows and

knees.

2

Pregunta

¿Ante la sospecha Diagnóstica que estudio realizaría a su

paciente?

1) Análisis molecular del gen TGF-β

2) RMN de columna lumbosacra

3) Secuenciación completa del gen FBN1

4) Potenciales evocados visuales

3

Mizuguchi, T. & Matsumoto, N. Recent progress in genetics of Marfan syndrome and Marfan-associated disorders. J Hum Genet 52, 1-12 (2007).

Respuesta

3) Secuenciación completa del gen FBN1

Las mutaciones en el gen FBN1 localizado en

15q21.1 se encuentran en el 95% de los pacientes

con Síndrome de Marfan.

4

Mizuguchi, T. & Matsumoto, N. Recent progress in genetics of Marfan syndrome and Marfan-associated disorders. J Hum Genet 52, 1-12 (2007).

Caso Clínico 2

A 10-year-old male child who has myopia and

ophthalmologic evaluation reveals the presence of

ectopia lentis, on physical examination observed a

height of >2SD and dolichostenomelia. An

echocardiogram reported aortic root dilatation.

5

Pregunta

Mencione otras alteraciones cardiovasculares que

deben ser sospechadas en este padecimiento.

1) Coartación de la aorta

2) Estenosis supravalvular de la aorta

3) Tetralogía de Fallot

4) Prolapso de la válvula mitral y tricúspidea.

6

Pyeritz, R.E. Evaluation of the adolescent or adult with some features of Marfan syndrome. Genet Med 14, 171-177 (2012).

Respuesta

4) Prolapso de la válvula mitral y tricúspidea.

Las alteraciones cardiovasculares presentes en el

Síndrome de Marfan incluyen: la dilatación de la

raíz aortica, el prolapso de la válvula mitral,

prolapso de la válvula tricúspide y la dilatación de

la arteria pulmonar proximal.

7

Pyeritz, R.E. Evaluation of the adolescent or adult with some features of Marfan syndrome. Genet Med 14, 171-177 (2012).

Caso Clínico 3

• The parents of a patient with Marfan syndrome

recently diagnosed, attending for genetic

counseling because, they would like to know the

recurrence risk for the disease, but they are

asymptomatic and the report for molecular

analysis of gene FBN1 is negative for mutations.

8

Pregunta

¿En que porcentaje se presentan las mutaciones de novo

en los pacientes con Síndrome de Marfan?

1) 5%

2) 25%

3) 100%

4) 75%

9

Canadas, V., Vilacosta, I., Bruna, I. & Fuster, V. Marfan syndrome. Part 1: pathophysiology and diagnosis. Nat Rev Cardiol 7, 256-265 (2010).

Respuesta

2) 25%

Aproximadamente el 75% de los pacientes con

Síndrome de Marfan clásico tienen un origen

familiar y el 25% presenta mutaciones de novo.

10

Canadas, V., Vilacosta, I., Bruna, I. & Fuster, V. Marfan syndrome. Part 1: pathophysiology and diagnosis. Nat Rev Cardiol 7, 256-265 (2010).

Caso Clínico 4

A 20 year old woman comes for evaluation because

she has a history of a parent with Marfan

syndrome, on physical examination, was observed

long and narrow face, height 176 cm, disproportion

of Upper/lower segment, enophthalmos, malar

hypoplasia, arachnodactyly, the Steinberg's thumb

sign and Walker's wrist sign, scoliosis and pes

planus.

11

Pregunta

¿Cuántos puntos se requieren como mínimo en la

escala sistémica, para que se considere con un

criterio en la nosología de Ghent?

1) 3 puntos

2) 5 puntos

3) 7 puntos

4) 10 puntos

12

Loeys, B.L., et al. The revised Ghent nosology for the Marfan syndrome. J Med Genet 47, 476-485 (2010).

Respuesta

3) 7 puntos

La escala sistémica establece como mínimo 7 puntos la

paciente presenta 8 de estos criterios sistémicos: 1 punto

para desproporción del segmento superior / inferior,

enoftalmos, aperturas palpebrales oblicuas hacia abajo e

hipoplasia malar (Tres o mas características faciales son 1

punto) el signo del pulgar y la muñeca positivos (3

puntos), limitación de la extensión del codo (1 punto)

escoliosis (1 punto) y pie plano (1 punto)

13

Loeys, B.L., et al. The revised Ghent nosology for the Marfan syndrome. J Med Genet 47, 476-485 (2010).

Caso Clínico 5

.A 25 years old male with a family history of a

sudden death of his brother at age 30 years of

unknown cause and his father has a history of

recurrent inguinal hernia. On physical examination

he presents a height of 1.80 m and an arm span

1.90 m long and limbs, pectus excavatum, striae

distensae and an echocardiogram reports a 55mm

aortic root.

14

Pregunta

De acuerdo a su sospecha diagnóstica ¿Cuál es el manejo que

iniciaría en este paciente?

1) Se recomienda reposo absoluto y vigilancia de la función

pulmonar.

2) Se realiza Interconsulta con cardiología para iniciar manejo

con beta-bloqueadores y vigilancia cardiológica anual.

3) Se evalúa la posibilidad de una cirugía profiláctica de la

dilatación aortica.

4) Se solicita una RMN de cerebro

15 Canadas, V., Vilacosta, I., Bruna, I. & Fuster, V. Marfan syndrome. Part 2: treatment and management of patients. Nat Rev Cardiol 7, 266-276 (2010).

Respuesta

Respuesta 3)

La cirugía profiláctica es probablemente la medida

terapéutica que tiene el mayor impacto en la supervivencia

de los pacientes, se recomienda la cirugía aórtica electiva a

todos los adultos con un diámetro mayor a 50 mm de la

aorta ascendente o con un índice aórtico de ≥ 4,25 cm/m.

Otros factores de riesgo para la disección aórtica incluyen

una rápida progresión > 5 mm / año y antecedentes

familiares de disección.

16 Canadas, V., Vilacosta, I., Bruna, I. & Fuster, V. Marfan syndrome. Part 2: treatment and management of patients. Nat Rev Cardiol 7, 266-276 (2010).

Caso Clínico 6

• A 30 year old pregnant woman with 33 weeks of

gestation, begins with sudden dyspnea, chest pain. Acute

dissection of the descending aorta at the bifurcation of

the abdominal aorta is diagnosed. No history of previous

vascular events. His father has a history of myopia and

his brother has the diagnosis of subluxation of the lens,

both with high stature.

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Pregunta

¿Cuál es la proteína que al presentar una alteración

en su estructura explica la dilatación de la aorta?

1) Distrofina

2) Fibrilina 1

3) Elastina

4) Colágena A1

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Canadas, V., Vilacosta, I., Bruna, I. & Fuster, V. Marfan syndrome. Part 1: pathophysiology and diagnosis. Nat Rev Cardiol 7, 256-265 (2010).

Respuesta

• Respuesta 2) Fibrilina 1

• Los pacientes con síndrome de Marfan tienen una

mutación en el gen FBN1 que codifica para la proteína

fibrilina 1, una glicoproteína de matriz extracelular

ampliamente distribuida en los tejidos elásticos y no

elásticos; los monómeros de esta proteína se asocian para

formar complejos extracelulares denominados

microfibrillas, que forman parte de las fibras elásticas.

19

Canadas, V., Vilacosta, I., Bruna, I. & Fuster, V. Marfan syndrome. Part 1: pathophysiology and diagnosis. Nat Rev Cardiol 7, 256-265 (2010).

Caso Clínico 7

A 30 year old man comes for evaluation because,

he has a sister with Marfan syndrome. On physical

examination, he has dolichocephaly, enophthalmos,

malar hypoplasia, height 190 cm, disproportion of

Upper/lower segment, arachnodactyly,

dolichostenomelia, scoliosis and pes planus.

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Pregunta

El paciente quisiera saber ¿Cual el riesgo que presenta

su hijo de nacer con el padecimiento de su padre?

1) 30% por cada embarazo

2) 25% de presentar el padecimiento y 50% de hijos

portadores

3) 25% de presentar el padecimiento por cada hijo varón.

4) 50% de presentar el padecimiento independiente del

sexo del producto.

21

Bolar, N., Van Laer, L. & Loeys, B.L. Marfan syndrome: from gene to therapy. Curr Opin Pediatr 24, 498-504 (2012).

Respuesta

Respuesta: 4) 50% de presentar el padecimiento

independiente del sexo del producto.

El síndrome de Marfan es una enfermedad genética de

herencia autosómica dominante, por lo cual en una pareja

con uno de los padre afectados se tiene un riesgo del 50%

por cada embarazo de tener un hijo afectado independiente

del sexo del producto.

22

Bolar, N., Van Laer, L. & Loeys, B.L. Marfan syndrome: from gene to therapy. Curr Opin Pediatr 24, 498-504 (2012).

Caso clínico 8

• The patient was an one-day-old male neonate who was born

after 40 weeks gestation via normal delivery. His birth body

weight was 3272 grams and the Apgar scores were 7 and 9 at 1

and 5 minutes, respectively. There wasn´t any inheritable

family disease noted among the parents. He has

dolicocephaly, arachnodactyly , pigeon chest, cyanosis,

rigidity and contracture of bilateral elbows, knees, and

shoulder joints. Also, Gr. II/VI systolic murmur over left lower

sternal border was found during acoustic examination. There

were several abnormal findings from echocardiogram: aortic

root was dilatated in the ascending aorta; atrial septum defect

with bi-directional shunt.

23

Pregunta

Como se le llama a la presentación de una enfermedad

genética de con mayor severidad y de aparición mas

temprana, en las siguientes generaciones afectadas.

1) Penetrancia

2) Anticipación

3) Expresividad variable

4) Heterogeneidad alelica

24

Respuesta

• Respuesta: 2. Anticipación

• La anticipación genética se define como el fenómeno que

se muestra en ciertas enfermedades genéticas con un

fenotipo mas severo y de aparición mas temprana en

individuos de las generaciones posteriores.

25

MANAGEMENT OF GENETIC SYNDROMES, SUZANNE B. CASSIDY, JUDITH E. ALLANSON. Third Edition, 2010. John Wiley & Sons, Inc

Caso clínico 9

• A 35-year-old female who has myopia and

ophthalmologic evaluation reveals the presence

of ectopia lentis, on physical examination was

observed a height of 176 cm, dolichostenomelia,

scoliosis, An echocardiogram reported aortic root

dilatation.

26

Pregunta

¿Cuál es una indicación de realizar la cirugía profiláctica para

aneurisma de la aorta?

1) La indicación sería si el paciente presenta una raíz aortica 70 mm

2) La indicación aplica para personas mayores de 40 años

3) La indicación sería si el paciente presenta una raíz aortica 50 mm.

4) Se requiere de antecedentes familiares en 1er grado de disección

aortica.

27

Canadas, V., Vilacosta, I., Bruna, I. & Fuster, V. Marfan syndrome. Part 2: treatment and management of patients. Nat Rev Cardiol 7, 266-276 (2010).

Respuesta

Respuesta: 3) La indicación sería si el paciente

presenta una raíz aortica 50 mm.

La cirugía profiláctica es probablemente la medida

terapéutica que tiene el mayor impacto en la

supervivencia de los pacientes, se recomienda la

cirugía aórtica electiva a todos los adultos con un

diámetro mayor a 50 mm de la aorta ascendente o

con un índice aórtico de ≥ 4,25 cm/m9

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Canadas, V., Vilacosta, I., Bruna, I. & Fuster, V. Marfan syndrome. Part 2: treatment and management of patients. Nat Rev Cardiol 7, 266-276 (2010).

Caso clínico 10

• A 28 year old man comes for evaluation because he has a

history of a parent with Marfan syndrome, physical

examination, long and narrow face, ectopia lentis, height

of 176 cm, disproportion of Upper/lower segment,

arachnodactyly, the Steinberg's thumb sign and Walker's

wrist sign, scoliosis and pes planus.

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Pregunta

¿Cuál sería el estudio complementario de mas

utilidad a solicitar en este paciente?

1) Ecocardiograma

2) RMN de columna lumbosacra

3) Ultrasonido de abdomen

4) Biometría hemática completa

30

Respuesta

• Respuesta: 1. Ecocardiograma.

• La principal causa de mortalidad en los pacientes

con Sd. De Marfán es por una disección aortica,

todo paciente con este diagnóstico debe ser

evaluado de manera rutinaria.

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Canadas, V., Vilacosta, I., Bruna, I. & Fuster, V. Marfan syndrome. Part 2: treatment and management of patients. Nat Rev Cardiol 7, 266-276 (2010)