PP 20071

INFECTION GRAVE

Patricia Pavese. Janvier 2007

PP 20072

Qu ’est-ce qu ’une infection?

INFECTIONINFECTION = résultat de l ’agression de l ’organisme par un agent infectieux.

Ses manifestations cliniques résultent du conflit entre virulence du germe et capacités de résistance de l ’hôte

Bone. Crit Care Med.1996;7:1125

PP 20073

PAI-1= plasminogen activator inhibitor-1;TAFIa= thrombin activatable fibrinolysis inhibitor.

HoméostasieHoméostasie

Médiateurs pro-inflammatoires

Lésion endothéliale Expression du facteur

tissulaire Production de thrombine

Inflammation

Inflammation Coagulation

Coagulation

Fibrinolyse

Fibrinolyse

PAl-1augmenté

TAFIa augmenté

Protéine C activée

Perte de l’homéostasie dans le sepsis

Carvalho J Crit Illness 1994;9:51 Kidokoro Shock 1996;5:223 Vervloet Semin Thromb Hemost 1998;24:33

PP 20074

Gdt Multidisciplinaire Sepsis-SSC– V8 Oct. 2006

PP 20075

Bone. Chest. 1992; 101: 1644-55 Opal. CCM. 2000; 28: S81-2

PP 20076

Reconnaissance précoce : définition des états septiques

3 niveaux de gravité :

Sepsis : RIS + infection présumée ou identifiée

Sepsis grave : sepsis + dysfonction ≥ 1 organe

- lactates > 4 mmol/l OU

- PAS < 95 mm Hg avant remplissage OU

- PaO2/FiO2 < 300 OU

- créatininémie > 176 mmol/L OU

- INR > 1,5 OU TP > 60 sec

-bilirubine > 35 mmol/l OU

- thrombocytopénie < 100 000/mm3 OU

- score de Glasgow < 13*

Choc septique : sepsis grave + hypoTA non corrigée par un remplissage de 20-40 ml/kg

Surviving sepsis campaign et recommandation Française 2006

(*)France uniquement

PP 20077

Choc septique = sepsis sévère + hypotension

Sepsis sévère = sepsis + dysfonction d’organe

Sepsis = SIRS + infection documentée

SIRS

PP 20078

Epidémiologie

SEPSIS = 11° cause de mortalité >750 000 DC / an aux USA

> 500 DC / j

1° cause de mortalité des USI non cardiologiques

monomicrobien : 90%

si anaérobies, multimicrobien

PP 20079

Incidences comparées

Incidence aux USA (pour 100.000 habitants)

SIDA 17

Cancer colorectal 48

Cancer du sein 112

Insuffisance cardiaque 196

Sepsis sévère 300

Centers for Disease Control and Prevention. 2000. Incidence rate for 1999. American Cancer Society. 2001. Incidence rate for 1993-1997. American Heart Association. 2000. Angus DC et al. 2001. Crit Care Med 29:1303-1310. National Center for Health Statistics. 2001

PP 200710 Auteur Pays Lieu Année Fréquence

Salvo, 1995 Italie 99 réa 12 mois, 93-94 12% des admissions en réanimation

Brun Buisson, 95 France 170 réa med 8 semaines, 93 9% des adm

Rangel-Frausto, 95 USA 1 hôpital 9 mois, 92-93 13% des adm

Sands, 1997 USA 8 hôpitaux 16 mois, 93-94 10% des adm

Angus, 2001 USA 936 hôpitaux, 7 états

12 mois, 95 11% des adm

Padkin, 2003 UK 91 réa 5 ans, 95-00 27% des adm

Martin, 2003 USA Hôpital 22 ans, 79-00

Alberti, 2002 Europe, Canada, Israël 28 réa 12 mois, 97-98 15% des adm

Brun Buisson, 2004 France 206 réa 2 semaines, 01 15% des adm

Finfer, 2004 Autralie, NZ 23 réa 5 mois, 99 12% des adm

Van Gestel, 2004 Pays-Bas 47 réa 1 jour, 01 11% des adm

Flatten, 2004 Norvège Hôpitaux 12 mois, 99

Silva, 2004 Brésil 5 réa 8 mois, 01-02 27% des adm>24H

Sundararajan, 05 Australie Hôpitaux 4 ans, 99-03

Vincent, 2006 Europe 198 réa 2 semaines, 02 30% des adm>24H

PP 200711

Mortalité

28%† 34%‡

50%§

0

20

40

60

Mo

rtal

ity

(%)

La mortalité est variable en fonction des séries : - 28 à 50%- DMV : 15%- population hétérogène

La mortalité est variable en fonction de la gravité initiale

Elle est stable au cours du temps

1995 : 59%

2005 : 42%

Brun-Buisson. CCM. 1996† Angus. Crit Care Med. 2001‡ Sands. JAMA. 1997§ Zeni . Crit Care Med. 1997

PP 200712

Epidémiologie : causes de sepsis

Poumon >> abdomen > urines…..

PP 200713

Epidémiologie 22 USI dans la région Parisienne. 100 554 entrées de 1993 à 2000

Augmentation régulière du nombre des chocs septiques hospitalisés en USI : 7 à 9,7% (p<0,001)

Diminution de la mortalité au cours du sepsis en USI

Annane for the CUB-Réa Network. AJRCCM. 2003; 168 : 165-72

PP 200714

Caractéristiques Groupe contrôleN = 92

Groupe intervention

N = 98

p

Sexe féminin, n (%) 37 (40,2%) 40 (40,8%) 0,93

Age, m (σ) 57,1 (16,0) 57,9 (17,1) 0,74

IGS II, m (σ) 40,7 (22,1) 42,1 (20,8) 0,64

Comorbidité active, n (%) 74 (80,4%) 75 (76,5%) 0,51

Infection documentée, n (%) 44 (47,8%) 38 (38,8%)

Infection non documentée, n (%) 20 (21,7%) 23 (23,5%)

Sans infection, n (%) 22 (23,9%) 33 (33,7%)

Infection fongique, n (%) 10 (10,9%) 7 (7,1%)

Traitement anti-infectieux 69 (75,0%) 65 (66,3%) 0,19

Prise en charge

Ventilation assistée, n (%) 55 (59,8%) 50 (51,0%) 0,23

Choc ou amines pendant plus de 4 h, n (%) 36 (39,1%) 33 (33,7%) 0,43

Epuration extra rénale, n (%) 23 (25,0%) 19 (19,4%) 0,65

Durée de séjour en réa, m (σ) 7,4 (7,7) 8,9 (8,3) 0,21

Durée de séjour totale, m (σ) 24,3 (23,8) 26,3 (24,1) 0,57

Décès en Réanimation, n (%) 23 (25,0%) 24 (24,5%) 0,94

Décès à l'hôpital, n (%) 32 (34,8%) 39 (39,8%) 0,48

P Pavese. Réanimation. 2005

PP 200715

Epidémiologie 750 millions hospitalisations aux

USA de 1979 à 2000

10 319 418 sepsis soit 13%. Incidence annuelle x 6 Epidémiologie en 2000

Gram positif 52,1% +26,3% /an

Gram négatif 37,6%

Polymicrobien 4,7%

Anaérobies 1%

Champignons 4,6% +20,7%

Martin. NEJM. 2003; 348: 1546-54

Cathéter et corps étrangers

PP 200716

INFECTION GRAVEPHYSIOPATHOLOGIE

PP 200717

Physiopathologie du sepsis

COAGULATIONINFLAMMATION

FIBRINOLYSE

Complexe

Déséquilibre de la réponse immuno-inflammatoire de l ’hôte à un agent causal

CHAOS….

PP 200718

Physiopathologie

INFLAMMATION

FIBRINOLYSE

ALTEREE

COAGULATION

Thrombose des petits et moyens vaisseaux

Phénomènes hémorragiques

DMV

mort

PP 200719

Coagulation normale

Dhainaut. Rea Urg 2000; 9 : 51-63

Interaction avec les systèmes de l’inflammation

PP 200720

Sepsis sévère au début

Contrôle de l ’activité pro-coagulante

pas de dépôt de fibrine

Les systèmes anti-coagulants ont un effet anti-inflammatoire : diminution thrombine

Dhainaut. Rea Urg 2000; 9 : 51-63

cytokines

cytokines

PP 200721

Sepsis sévère avancé

Activité pro-coagulante +++ : thrombiAnti-fibrinolyse ++ (augmentation PAI-1) : CIVDsystèmes de contrôle débordés

accumulation fibrine, thrombi, inflammation, DMV

++++

++++

Dhainaut. Rea Urg 2000; 9 : 51-63

PP 200722

Coagulation et sepsis

Au cours du sepsis, on a : activation coagulation : FT, cytokines pro-inflammatoires (Il 1-6

et TNF ) thrombi et micro-aggrégats thrombi et micro-aggrégats

inhibition fibrinolyse : augmentation de PAI-1 CIVD CIVD

CIVD corrélée à la gravité et à la mortalité

diminution des systèmes de contrôle : anti-coagulant

Protéine C

Augmentation de l’inflammation

synthèse et dépôt de fibrine, thrombi, inflammation, DMV

Ten Cate. Sepsis. 1999; 3: 147-51

PP 200723

INFECTIONS GRAVESCLINIQUE

PP 200724

Atteinte hémodynamique

Modification du tonus vasomoteur :Vasoplégie

Inadaptation aux conditions locales

Perte de la réactivité aux catécholamines

Activation de la coagulation :

formation de microaggrégatsHyperperméabilité capillaire :

oedème interstitiel

Troubles de la microcirculation

Choc Vasoplégique

Troubles de la macrocirculation

HypoTA-vasoplégieDysfonction myocardiqueAltération des débits régionaux

Perfusion tissulaire anormalePerfusion tissulaire anormale

PP 200725

Dysfonction myocardique

Complication précoce (< 24h) et grave

atteinte prolongée mais réversible (7 à 10j)

Cathétérisme : débit cardiaque normal ou augmenté secondairement débit cardiaque abaissé résistances vasculaires abaissées

FEVG toujours inadaptée avec une dysfonction ventriculaire bilatérale (>Droite)

Biologie troponine, myoglobine augmentées CPK augmentées possibles troubles du rythme : BAV….

Parillo. NEJM. 1993; 328 : 1471-7

PP 200726

Atteinte pulmonaireAtteinte pulmonaire

De la simple polypnée à l ’hypoxie sévère, voir SDRA (40%)

H4 : 50% H8 : 80%

VA 85%

durée : plusieurs semaines

physiopathologie : dommages alvéolaires diffus

exsudat alvéolaire

œdème interstitiel

modification du rapport V/P

puis fibrose +/- entretenue par VA

PP 200727

Atteinte rénale

Plus rare : <10% des patients nécessitent une EER

grave : corrélée à une augmentation de la mortalité

physiopathologie : insuffisance rénale aiguë

nécrose tubulaire aiguë : tubules proximaux et distaux

Hypo-perfusion

Médicaments toxiques

peu de moyens thérapeutiques

Induit autres complications : troubles coagulation, surcharge volémique, anémie, encéphalopathie….

PP 200728

Atteinte digestive

Muqueuse digestive = ORGANE SACRIFIE lors de la redistribution du débit sanguin

atteinte précoce et importante

physiopathologie : Hypo-perfusion, donc ischémie de la muqueuse

lésions hémorragiques et nécrotiques

translocations bactériennes : BGN++

libération endotoxine

pérénisation du syndrome de DMV

Intérêt de la dobutamine pour restaurer les débits régionaux

Cholécystite alithiasique

PP 200729

Conséquences cérébrales

Souvent précoces

agitation, confusion

mécanismes de protection : peu de récepteurs donc peu de VC hypoxique

physiopathologie hypoxie par hypo-perfusion

œdème cérébral compliquant les acidoses métaboliques

COMA / ENCEPHALOPATHIE

PP 200730

INFECTION GRAVE

4 grands PRINCIPES de TRAITEMENT

Antibiothérapie adaptée

remplissage

Amines pressives

Traitement des défaillances d’organe

PP 200731

Principes du traitement : antibiothérapie adaptée

urgente Urgence

antibiothérapie souvent probabiliste, à large spectre

association synergique, parentérale

aminoside

Antibiotique fonction : terrain, porte d ’entrée, nosocomial / communautaire, échec antibiothérapie antérieure

traitement de la porte d ’entrée, chirurgie+++

ablation matériel suspect

PP 200732

Impact clinique de ces mauvaises prescriptions….

Weinstein, CID 1997; 24:584-602

PP 200733

Kollef Chest. 1999; 115 : 462-74

PP 200734

Principes du traitement :

EARLY GOAL-DIRECTED THERAPY

PP 200735

Traitement symptomatique

Améliorer la perfusion tissulaire en O2

Remplissage vasculaire précoce +++– Cristalloïdes (sérum salé ou Ringer Lactate)

– Colloïdes

– Transfusions ?

Amines vasopressives– Dopamine, Dobutrex

– Adrénaline, NorAdrénaline

– Vasopressine?

Ventilation mécanique– Réduction du travail ventilatoire et de la consommation en O2

– sédation associée

– ARDS / ALI

PP 200736

= Correction du déficit volémique, absolu ou relatif,

pour prévenir une souffrance tissulaire

Remplissage

= geste banal en médecine d’urgence

Principes du traitement : Remplissage

PP 200737

Importance du remplissage Importance du remplissage précoceprécoce

Rivers NEJM 2OO1; 345: 1368-77

263 patients en choc septique130 Prise en charge optimisée vs 133 normale

PP 200738

PRODUITS D ’ORIGINE HUMAINE

- produits labiles : CGR , (PFC)

- produits stables : Albumine

PRODUITS DE SYNTHESE

Cristalloïdes effet lié à l’osmolalité

- Nacl 9‰ - Ringer, Ringer-lactate

Colloïdes effet lié au pouvoir oncotique

- Gélatines - Dextrans

- HEA: Hydroxyethylamidons

Produits de remplissageProduits de remplissage

PP 200739

colloïdes cristalloïdes

coût ++ 0 500 ml Alb

= 4l HEA = 80l NaCl

Mortalité Grpe Cochrane 2004

Etude SAFE 2004

Pouvoir d’expansion

100-140% 20%

Toxicité rénale HEA + (DEC) 0Anaphylaxie rare 0

Troubles

hémostase+ 0

Risque oedème < ++Choi CCM 99

Acidose hyperCl 0 + (NaCl 0.9%)

Immunomodul.

Transport médic+ ? (Alb) 0

PP 200740

The SAFE study investigators. N Engl J Med 2004; 350: 2247

6997 patients

18 mois

16 ICU

PP 200741

Vincent JL et al, Crit Care Med 2004; 32: 2029

Albumine versus cristalloïdesAlbumine versus cristalloïdes : méta-analyse

PP 200742

Oedème pulmonaire Oedème pulmonaire lésionnel et Albuminelésionnel et Albumine

G. Martin, Crit Care Med 2002; 30: 2175KA Powers, Crit Care Med 2003; 31: 2355

PP 200743

Pour le même prix, vous avez :

PP 200744

PP 200745

PP 200746

PP 200747

TransfusionTransfusion

« S’il n’existe pas de seuil transfusionnel, l’objectif visé est de 8 à 9 g/dl d’Hb en fonction de la tolérance clinique et de la probabilité d’un remplissage vasculaire complémentaire. (grade C)

Pour évaluer cette tolérance, il est recommandé d’utiliser la SvcO2 qui est un reflet de la balance entre consommation et transport d’O2 (objectif : SvcO2 >70%) » (grade E)

64%de transfusion initiale!!!

PP 200748

EP Rivers et al, N Engl J Med 2001; 345 : 1368

64% de patients transfusés

dans les 6 heures…

Objectif30% d’Ht

PP 200749

Traitement symptomatique Améliorer la perfusion tissulaire en O2

Remplissage vasculaire précoce +++– Cristalloïdes (sérum phi ou RL)

– Colloïdes

– Transfusions ?

Amines vasopressives– Dopamine, Dobutrex

– Adrénaline, NorAdrénaline

– Vasopressine?

Ventilation mécanique– Réduction du travail ventilatoire et de la consommation en O2

– sédation associée

– ARDS / ALI

PP 200750

Action des catécholamines : déterminées par leur liaison aux récepteurs adrénergiques

Récepteurs 1 : inotropes, chronotropes, dromotropes

Récepteurs 2 : vasodilatation

Récepteurs : vasoconstriction périphérique

Les amines :Les amines : mécanismes mécanismes d’actiond’action

PP 200751

NORADRE

ADRENALINE

DOPAMINE ADRENALINE

DOBUTREX

ISUPREL

Principes du traitement : amines pressives

PP 200752

Les amines dans le choc septiqueLes amines dans le choc septique

TOUJOURSTOUJOURS après expansion volémique adéquate + après expansion volémique adéquate +++++

• Quelle amine vasoconstrictrice ? NA ? Dopamine ? Adrénaline ?

- Conférence de Consensus 1996: Dopamine en 1ère intention

- Dopamine vs NA ?

Très peu d’études - Martin Chest 1993 - Marik JAMA 1994

NA semblerait + efficace, de + en + utilisée en 1er

Dellinger Dellinger Crit Care MedCrit Care Med 2003; 31 : 946-552003; 31 : 946-55

Conférence de consensus sept 2005: NA en 1ère intention

PP 200753

Effets : 1 +++ le plus puissant des vasoconstricteurs

RVS, TA, contractilité (effet 1à faible posologie)

DC et fc inchangés

Posologie : 0,2 à 5 / kg / min

Indication : - choc septique +++

- parfois choc hémorragique sévère,

en même temps que remplissage

EI : risque ischémie splanchno-mésentérique (effet 1)

Noradrénaline

0.5 1 1,5 2 3 4 mcg/kg/min

1 Effet 1 Risque d ’ischémie splanchno-mésentérique

Risque de VASOCONSTRICTION excessive

PP 200754

Les amines dans le choc septiqueLes amines dans le choc septique

• Utilisation des inotropes : pourquoi ?Utilisation des inotropes : pourquoi ?

sisi choc mixte :choc mixte :

- myocardiopathie du sepsis, précoce (J1), réversible (4-7j)

- sepsis sur terrain d’IC préalable

Dobutrex pour améliorer la perfusion splanchno-Dobutrex pour améliorer la perfusion splanchno- mésentérique ??mésentérique ??

- études animales +- débit sg mésentérique De Backer 1996

- perfusion muqueuse gastrique NA + Dobu > Ad >NA Hellmann CCM 97, Duranteau CCM 99

- Pas de différence / mortalité Gomersall CCM 2000

PP 200755

Les amines dans le choc septiqueLes amines dans le choc septique

1ère expansion volémique

2ème expansion volémique

Amines vasopressives :Amines vasopressives : Noradrénaline

Echo cœur au minimum, Swan Ganz +++Echo cœur au minimum, Swan Ganz +++

Echec

Echec

Echec

Défaillancemyocardique

Hypovolémie persistante

Vasoplégie

Remplissage Noradré+

Dobutrex

PP 200756

Place de la Vasopressine dans le choc septique ?

Sécrétion hypothalamo-hypophysaire

[vasopressine] plasm x 1000 si hypovolémie

Action / récepteurs V1a vasculaires : RVS

Etudes animales :Etudes animales : - RVS - Qc ( NA)

Peu d’études chez l’homme :Peu d’études chez l’homme :- 3 études randomisées, 54 patients….- faible de doses de VP : - accélère le sevrage des amines

- restaure une sensibilité à la NA terlipressine (glypressine) 1 mg : choc réfractaire…

Dunser Circulation 2003 O’Brien Lancet 2002 Leone Shock 2004

PP 200757

Conférence de Consensus sept 2005

PP 200758

Conférence de Consensus sept 2005

PP 200759

PP 200760

Principes du traitement : Traitement des défaillances d’organes

assurer oxygénation Oxygène nasal à haut débit

ITO+VA et sédation

– impératif si instabilité hémodynamique

– VA précoce

Sédation, analgésie

Epuration extra-rénale

PP 200761

PP 200762

PP 200763

PP 200764

PP 200765

PP 200766

Autres approches thérapeutiques

Approche anti-inflammatoire anti-TNF

Corticoïdes

HSHC

Coagulation et sepsis inhibiteurs du FT

AT III (Fourrier)

protéine C activée

NO et sepsis

molécules d ’adhésion et sepsis

PP 200767

Approche anti-inflammatoire

PP 200768

Démarche anti-inflammatoire

méta-analyse

Quelque soit l ’anti-inflammatoire 8800 patients, 20 études

effet minime sur mortalité

OR 1.12 / IC 95 [0.894-1.01]

tous les produits ont un effet équivalent à partir d’un collectif > 500

Zéni CCM. 1997; 125 : 1095-100

PP 200769

Méta-analyse : traitements anti-inflammatoires et sepsis

Zeni. CCM. 1997; 125 : 1095-100

PP 200770

Approche anti-inflammatoire

Échec

« petit bout de la lorgnette »

PP 200771

HSHC et sepsis : pourquoi?

Série de 96 infections à méningocoque dont 29 purpura fulminans

Mortalité 34,5%

Taux de cortisol plus bas et taux d’ACTH plus élevés chez patients décédés

Nécessité d’amines pressives supérieures si taux de cortisol bas (52%)

Riordan. CCM. 1999; 27: 2257-61

PP 200772

Hémisuccinate d’hydrocortisone (HSHC) et choc septique

6 études randomisées, double aveugle, 6 études randomisées, double aveugle, contrôlées, contre placebo contrôlées, contre placebo Bénéfice des Bénéfice des corticoïdescorticoïdes

100 mg HSHC x 3/j (n= 22) vs placebo (n=19) pendant 5j

Sevrage + précoce des amines Vc

Mortalité 31%

Bollaert CCM 1998; 26 : 645-50

PP 200773

• HSHC: 50 mg x4/j + Fludrocortisone: 50g/j (n= 150) vs placebo (n= 149) - 7j

• Test au synacthène à l’inclusion

chocs septiquesn = 299

Non répondeursn = 229 (76%)

Répondeursn = 70 (24%)

stéroïdesn = 114

placebon = 34

placebon = 115

stéroïdesn = 36

Annane JAMA 2002; 288 : 862-71

PP 200774 Annane JAMA 2002;288: 862-871

7 patients traités pour sauver 1 vie (J28)

Chez les non répondeurs (I. surrénalienne) :

significative mortalité :

53% vs 63% à J28 p = 0,0468% vs 77% à 1 an p = 0,07

significative durée des amines : 7j vs 10 j p = 0,001

PP 200775

HSHC : Méta analyse

Effet bénéfique sur • Hémodynamique • Durée du choc

• SurviePas d’augmentation du risque - d’infection

- d’hémorragie digestive - d’hyperglycémie

Annane BMJ 2004; 329: 480

PP 200776

HSHC et sepsis : mode d’action

Pas corrélé à l’insuffisance surrénale Très rare ISR absolue

– Cortisol < 270 , moins de 90 mmoles d’augmentation après synacthène

Plus de 50% des sepsis sévères ont ISR relative– Cortisol entre 270 et 450, <500 après synacthène

Définition applicable au sepsis sévère?

Il existe des répondeurs et des non-répondeurs Chez les répondeurs à HSHC

Down-régulation des récepteurs -adrénergiques au cortisol Mauvaise réponse cardio-vasculaire aux amines : résistance

Effet probable Annulation de la down-régulation des récepteurs -adrénergiques au cortisol

– Augmentation de la résistance vasculaire

Diminution des cytokines pro-inflammatoires

Briegel.CCM. 1999

PP 200777

HSHC et sepsis : mode d’action

Dosage des cytokines après administration de HSHC dans un sepsis sévère

Diminution de Il 6 et Il 8, pas de Il 10 et TNF

P<0,01

Briegel. J Am Soc Nephrol. 2001; 12: 70-4

PP 200778 Corticus

Sprung C- Communication personnelle ESICM sept 2006

499 évaluables / 800 prévus, 52 centresOveral Budget 1M Euros, No external data monitoring

Inclusion: Sepsis <72hSBP<90 mmHg ou VP> 1 heureHypoperfusion < 72 h (rein, acidose, etc…)

Exclusion:Chronic Steroid useMoribund statusHIV +ICU stay > 2 mois

Dose:HSHC 50 X 4 J1-J5, 50 X 2 J6-J8, 50 X 1 J9-J11Pas de 9 alpha-FC

PP 200779 Corticus (Sprung C - personnal communication, Esicm 2006)

Age 63 ans

Male 66%

Med 32%

Emergency surg 55%

Scheduled surg 17%

Steroïds PB P val

Lung inf 27 33 NS

% responders 47 54.8 NS

% shock reversal 73 67.2 NS

Death d28 (%)(responders)

28.8 28.7 NS

Death d28 (%)

(non responders)

37.6 35.5 NS

Superinfection (%) 33 27 NS

Polyneuropathy (%) 1 2 NS

Death d28 (%) 33.5 31 NS

Significant decrease (responders only) in the Time to shock reversal (p=0.003)Time to coagulation disorders reversal

PP 200780

Axe glucose insuline

Glucose: Pro-inflammatoire

production radicaux libres, IL8, NF-B

Insuline: Anabolisant

Anti-TNF

Diminue production anions superoxydes

PP 200781

Effects of Intensive Insulin Therapy on Survival in Surgical ICU patients. Van den Berghe, NEJM 2002

PP 200782

Coagulation et sepsis

PP 200783

Traitement : Les anti médiateurs

Anticorps anti-endotoxine

Anticorps anti-TNF

Antagonistes des récepteurs à l ’IL1

Antagonistes du PAF

ATIII

TFPI

PP 200784

Préalable : coagulation normale

FIBRINE

THROMBINE

II

AT

Plaquettes

macrophagesC endothéliales

coagulationanticoagulation

fibrinolyse antifibrinolyse

PC , PS, TM

T-PA T-PAI

X, FT For

mat

ion

cail

lot

Lyse

th

rom

bu

s

Va et VIIIa

PP 200785

Protéine C activée

Protéine C glycoprotéine synthétisée par le foie

activée par la thrombine

co-facteurs : PS et TM

très souvent diminuée dans choc septique (> 80%)

diminution corrélée à mauvais pronostic

action : anticoagulante et activation de la fibrinolyse

inhibe cascade de l ’inflammation en faisant disparaître les thrombi

H

PCa PCa

Coagulation

Inflammationfibrinolyse

PP 200786

Mode d’action

Etude PROWESS NEJM 2001 ; 344 (10) : 699-709

PP 200787

Protéine C activée : Xigris®

Historique dosage protéine C effondré dans plusieurs séries de purpura

fulminans Powars. CID. 1993; 17 : 254-61

Faust. NEJM 2001

Corrélé à mauvais pronostic

Expérience en réa pédiatrique de l’utilisation de protéine C dans le purpura fulminans

Fourrier ICM 1990 ; 16 : 1- 4

Série de chocs septiques + CIVD Protéine C activée : 47% de survivants

Placébo : 27%

Etude PROWESS NEJM 2001 ; 344 (10) : 699-709 Powars. CID. 1993; 17 : 254-61Faust. NEJM 2001 Fourrier ICM 1990 ; 16 : 1- 4

PP 200788

Etude Prowess

1690 patients 850 PCa : DC 24,7%

840 placébo : DC 30, 8 %

p = 0.005

RR décès : 19.4%

6,4% mortalité à J28

IL 6

une hémorragie grave

1 vie sauvée / 16 tt

biais d ’analyse !!!biais d ’analyse !!!

Etude PROWESS NEJM 2001 ; 344 (10) : 699-709

PP 200789

INCIDENCE OF SERIOUS ADVERSE EVENTSBERNARD GR NEJM 2001, 344,699-709

Placebo Group

(N=840)

Drotrecogin Alfa Activated Group

(N=850)

P Value

At least one serious adverse event

102 (12.1)

106 (12.5)

0.84

Serious bleeding event Gastrointestinal Intraabdominal Intrathoracic Retroperitoneal Intracranial Skin or soft tissue Genitourinary Source unidentified

17 (2.0) 9 (1.1) 4 (0.5) 1 (0.1)

0 1 (0.1)

0 0

2 (0.2)

30 (3.5) 9 (1.1) 3 (0.4) 6 (0.7) 4 (0.5) 2 (0.2) 2 (0.2) 2 (0.2) 2 (0.2)

0.06

Thrombotic events 25 (3.0) 17 (21.0) 0.20

PP 200790 Proteine C activée en pratique

Contre-indicationsMise en garde

Voie dédiée, stabilité 14 heures/ débit continu

PP 200791

Protéine C activée : Xigris®

INCONVENIENTS Contre-indications gênantes dans le sepsis

– Troubles de la coagulation

– Hépatopathie

Difficultés de maniement

– 24 g/kg/h pdt 96 h, une voie dédiée

– Arrêt thérapeutique pour tout geste invasif : 2h avant 6 à 12 h après

PRIX : environ 1000 € le jour de traitement

Risques hémorragiques sérieux

– 20/850 Xigris (2,4%) contre 8/840 placebo (1,5%) dans prowess

Spiegel (FDA). NEJM. 2002; 347: 1030-4

– Bonne revue des biais de l’étude prowess

– FDA a demandé étude sur 13 000 patients, comprenant enfants

Etude PROWESS NEJM 2001 ; 344 (10) : 699-709

PP 200792

Prowess

1690 pts/ 11 pays/ 164 sites!!!!

Uniquement 6.1% de réduction de DC

A peine quelques % des sepsis sévères admis…

Grande variabilité du reste de la prise en charge….non contrôlée…

Cette étude est-t-elle généralisable…..?

PP 200793 Etudes prospectives randomisées montrant un bénéfice/ survie dans le sepsis et le choc

septique

PP 200794

Conférence de Consensus sept 2005

PP 200795 Recommandation groupe transversal sepsis (Oct 2006)

Voie d’abord vasculaire de bon calibre Remplissage vasculaire par des bolus de cristalloides (50

ml/15 min)(clinique, lactates, SvO2) hémocultures rapprochées (2 dans l’heure)+- autre

prélèvement fonction clinique Antibiotiques sans délai (< 3 heures), adaptés Biologie (cf dysfn d’organes) Surveillance rapprochée des fonctions vitales (pression

artérielle, diurèse, SaO2, lactatémie Avis spécialisé au réanimateur pour évaluer la prise en

charge L’absence de réponse au remplissage vasculaire au-delà

de 60 minutes (= choc septique) impose le transfert rapide dans une structure de réanimation, et début de

Traitement vasopresseur.

PP 200796

Perspectives / conclusion

Amélioration de la survie en 20 ans

Précocité du traitement étiologique et symptomatique +++

Quelques médicaments prometteurs

Avancée +++ sur la génétique du choc septique (humain et bactérien)

Meilleure sélection des populations à risque (prévention)

Meilleures sélection des anti-médiateurs potentiellement efficaces (traitement à la carte….)