MONOGRAFÍA DEL PRODUCTO - Transformando el tratamiento de ... · Son bacilos grampositivos no formadores deLactobacillus Firmicutes esporas que producen ácido láctico como producto

llergy

Transforming Allergy Treatment

Therapeutics Ibérica

MONOGRAFÍA DEL PRODUCTO

ATIprob™ATIprob™5.

es un complemento dietético simbiótico adyuvante de fructo-oligosacáridos (FOS) y unaATIprob™

mezcla equilibrada de dos cepas de probióticos, LPC 00 yLactobacillus paracasei Lactobacillus plantarum

LP01, seleccionadas adecuadamente por sus características y actividad biológica demostrada. esATIprob™

capaz de restaurar el equilibrio intestinal mediante la restitución de las cantidades normales de lactobacilos

y bifidobacterias. Al volver a equilibrar de forma eficaz la relación Th1/Th2 se lleva a cabo una intervención

complementaria válida al tratamiento farmacológico o hiposensibilizador. Las cepas probióticas utilizadas

se seleccionaron tanto sobre la base de sus propiedades antinflamatorias como sobre su potencial efecto

de promover la respuesta inmunitaria del tipo Th1, y la relación entre las 2 cepas se eligió para optimizar

ambos efectos.

Se ha demostrado que la microencapsulación en una matriz de lípidos es 5 veces más eficaz para lograr

la colonización intestinal (Del Piano y cols., 2010) que la administración de probióticos no

microencapsulados.

5.1 ComposiciónLactobacillus paracasei LPC 00 y Lactobacillus plantarum LP01

El género pertenece al tipo . Son bacilos grampositivos no formadores deLactobacillus Firmicutes

esporas que producen ácido láctico como producto final del metabolismo fermentativo. Sobreviven a un

pH de 4-5. Basándose en sus características fermentativas, los miembros del género seLactobacillus

dividen en 3 grupos y (fig. 5.1) y (Fig. 5.2) pertenecen al grupo que forma parte deL. plantarum L. paracasei

las especies heterofermentativas facultativas que fermentan la pentosa y la hexosa (Molin, 2010).

tiene una alta tolerancia a un pH bajo, y por ello es capaz de sobrevivir a los jugos gástricosL. plantarum

(Molin, 2010).

Fig. 5.1 Lactobacillus plantarum. Fig. 5.2 Lactobacillus paracasei.

2.000 pb

750 pb500 pb

Reacción positiva a L. plantarum

500 pb

2.000 pb

750 pb

300 pb

Reacción positiva a L. paracasei

1. Referencia negativa: ATCC 53103Lactobacillus rhamnosus2. Cepa de muestra: LP 01 (ID 1171) LMG P-21021 – Banco de células de trabajo3. Cepa de muestra: LP 01 (ID 1171) LMG P-21021 – Producto liofilizado4. Referencia positiva: DSM 9843Lactobacillus plantarum

1. Referencia negativa: DSM 20079Lactobacillus acidophilus2. Cepa de muestra: LPC 00 (ID 1076) LMG P-21380 – Banco de células maestro3. Cepa de muestra: LPC 00 (ID 1076) LMG P-21380 – Banco de células de trabajo4. Cepa de muestra: LPC 00 (ID 1076) LMG P-21380 – Producto liofilizado5. Referencia positiva: DSM 5622Lactobacillus paracasei

5.2 Identificación de la especie y de la cepaAmbas cepas de los probióticos LP01 y LPC00Lactobacillus plantarum Lactobacillus paracasei son de

origen humano, no han sido modificados por técnicas genéticas y se almacenan en la base de datos con los

códigos LMG P-21021 e LMG P-21380, respectivamente.

Las cepas se caracterizan principalmente por la evaluación de:

- Las características bioquímicas y el perfil enzimático

(Fig. 5.3).- La electroforesis en gel de acrilamida para determinar el perfil de las proteínas totales;

Fig. 5.3 Perfil de las proteínas totales de LP01 y LPC00.L. plantarum L. paracasei

Fig. 5.4 PCR de LP01 y LPC00.L. plantarum L. paracasei

Siguiendo las indicaciones de las directrices nacionales europeas las distintas cepas se han identificado

a nivel molecular mediante:

PCR (Fig.5.4).-

1. Marcador de PCR: Sigma 50-2.000 pb2. Blanco experimental: Sin ADN3. Referencia positiva: ID091L. plantarum4. Referencia positiva: ID094L. plantarum5. Referencia positiva: ID126L. plantarum6. Cepa de muestra: LP 01 (ID1171) LMG P-21021L. plantarum7. Referencia positiva: ID1283L. plantarum8. Referencia positiva: DSM20174L. plantarum9. Referencia negativa: sub. Casei DSM20011L. casei

1. Marcador de PCR: Sigma 50-2.000 pb2. Blanco experimental: sin ADN3. Cepa de muestra: LPC 00 (ID 1076) LMG P-21380Lactobacillus paracasei4. Referencia negativa: DSM 20011Lactobacillus casei5. Referencia positiva: DSM 5622Lactobacillus paracasei

5. ATIprob™


� PFGE (Fig. 5.5);

cuadro a cuadro acuadro b cuadro b

1. Marcador de electroforesis: Sigma 50-1.000 kb2. Cepa de muestra: LP 01 (ID1171) LMG P-21021L. plantarum3. Cepa para comparación: ID091L. plantarum4. Cepa para comparación: ID1393L. plantarum5. Cepa para comparación: ID1521L. plantarum

1. Marcador de electroforesis: Sigma 50-1.000 kb2. Cepa para comparación: DSM 20011L. casei3. Cepa de muestra: LPC 00 (ID 1076) LMG P-213804. Cepa para comparación: (ID 1119)L. paracasei

Fig. 5.5 PFGE de LP01 e LPC00.L. plantarum L. paracasei

- Secuenciación del gen 16S (codificador del ARN ribosómico de 16S, permite obtener una

identificación precisa de los microorganismos al observador y su consiguiente localización taxonómica.)

Fructo-oligosacáridos (FOS)

Información nutricional Valores por dosis (1 sobre de 2,6 g) Valores por 100 g

2,5g 96,15g

≥38,4 MLD/CFU

≥mil millones de CFU

≥mil millones de CFU

≥38,4 MLD/CFU

Lactobacillus plantarum LP01

Lactobacillus paracasei LCP00

5.3 Formulación

Tabla 5.1 Componentes funcionales.

5. ATIprob™

5.4 FOSActilight 950P es la mezcla de fructo-oligosacárdios (FOS) utilizada en® ATIprob™

Las características de Actilight 950P son:®

� FOS solubles en las fibras alimentarias

� FOS de cadena corta de moléculas de fructosa unidas a moléculas de sacarosa

� Grado de polimerización comprendida entre 3 y 5

A continuación se presentan las características físicas (Tabla 5.2)

Tabla 5.3 Características microbiológicas.

Tabla 5.2 Características fisicoquímicas.

Humedad ≤ 3,3 g/100g

g/100g

g/100g DS

g/100g DS

g/100g DS

g/100g FOS

g/100g FOS

g/100g FOS

≤ 7

< 0,05

Sustancia seca ≥ 96,7

≥ 93

Alrededor de 95

GF2 37±6

GF3 53±6

6 5±1,

GF4 10±6

Azúcares

Cenizas conductivimétricas

Densidad aparente (20° C) -0,5-0,6 g/ml

pH (20°C, 30% p/v)

Fructo-oligosacáridos

Valor típico

Poder edulcorante

(solución al 10%)

% respecto

a sucrosa-30

CFU/10g DS

CFU/10g DS

CFU/10g DS

CFU/10g DS

Recuento total en placa

Hongos

Levaduras

Enterobacteriacea

≤ 10.000

≤ 50

≤ 50

No detectables

55. La microencapsulaciónPara ser eficaz y proporcionar beneficios para la salud del anfitrión, los probióticos deben permanecer

vitales para su uso por el consumidor.

En particular, las células probióticas deben sobrevivir durante el procesamiento y en el producto final al

que se incorporan (complementos alimenticios y alimentos funcionales) hasta la fecha de caducidad.

Además deben ser capaces de sobrevivir al paso a través del tubo digestivo, mantener la capacidad de

proliferar y colonizar el intestino y producir metabolitos activos útiles para una homeostasis intestinal

correcta. Para hacer frente a estos problemas, se ha desarrollado una tecnología de micro-encapsulación

Se garantiza su composición microbiológicamente pura (Tabla 5.3).

Núcleo dealginato que

contiene célulasbacterianas

Quitosanoentrecruzadocon genipina

Cubierta de alginato

Poli-L-lisina

1- 1000 m�

(a) (b)


que reviste las células probióticas de con una matriz de ácidos grasos vegetales para su usoATIprob™

alimentario (Fig. 5.6).

El revestimiento proporciona una barrera eficaz y permite a los probióticos transitar indemnes a través

del ambiente ácido del estómago y alcanzar el intestino donde pueden llevar a cabo su actividad biológica

(Charteris 1998; Del Piano 2008) (Tabla 5.4).

Fig. 5.6 La microencapsulación.

Tabla. 5.4 Ventajas de la microencapsulación (datos internos).

Tabla. 5.5 Ventajas de la microencapsulación (datos internos).

MEJORA DEL PORCENTAJE DE SUPERVIVENCIA (estudio )in vitro

Líquidos biológicos

Jugo gástrico humano

Secreción pancreática estimulada

Mezcla de jugos orgánicos(jugos gástricos, secrecionespancreática y biliar)

Mejora de la supervivencia de 8 veces

Mejora de la supervivencia mayor del 250%

Mejora de la supervivencia mayor del 250%

Probiótico microencapsulado comparado con la misma cepa no revestida

MEJORA DEL PORCENTAJE DE COLONIZACIÓN (ensayos clínicos en seres humanos)

Cultivo liofilizadoDosis eficaz para obtener la misma colonización intestinal.Las comparaciones se llevaron a cabo durante el tratamiento con lacuantificación de probióticos fecales en el tiempo cero, a los 10 y a los 21 días.

Sin revestimiento (tradicional) 10 mil millones de CFU/día de secreción pancreática simulada

Microencapsulado (revestido) 2 mil millones de CFU/día

La mayor capacidad colonizadora de la forma microencapsulada se ha demostrado también en una

prueba en vivo utilizando las mismas cepas recubiertas y sin recubrir. Los resultados mostraron que se

obtuvo la colonización con ambas formas al mismo tiempo aunque con dosis hasta 5 veces inferiores en el

caso de la cepa microencapsulada (2 miles de millones de CFU/día del probiótico microencapsulado

respecto a 10 mil millones de CFU/día de la forma sin recubrir) (Del Piano2010) (Tabla 5.5).

5. ATIprob™

Además, un estudio más reciente cruzado con asignación aleatoria y a doble ciego (en proceso de

publicación) ha confirmado la equivalencia, en términos de capacidad colonizadora, del uso de una mezcla

de cepas probióticas microencapsuladas (5 mil millones de CFU/día) y las correspondientes sin

recubrimiento, pero en una dosis 5 veces superior (25 mil millones de CFU/día).

Al mismo tiempo, el revestimiento protege a las células de una posible degradación debida a factores

externos del ambiente (humedad, acidez, presión osmótica, oxígeno y luz) y garantiza una mayor

supervivencia durante algunos pasos críticos del proceso (p. ej., la presión osmótica).

Además, este tipo particular de revestimiento permite usar células probióticas en aplicaciones que no

son posibles en la forma tradicional no cubierta, especialmente en aplicaciones alimentarias extremas

como bebidas, zumos de frutas, leche, yogur, queso fresco, matriz acuosa, cremas, etc.

Una ventaja adicional de los probióticos microencapsulados es la prolongación de la vida útil del

producto final gracias al efecto barrera que el revestimiento proporciona a las células. Esto significa que

puede asegurarse una buena estabilidad incluso en las formas de administración tradicionalmente

problemáticas, como las ampollas, las cápsulas de gelatina blanda, los comprimidos y las cápsulas.

Los beneficios de los probióticos microencapsulados en el producto acabado comprenden:

� La eficacia de la colonización con un menor número de células probióticas (cantidad 5 veces inferior)

� Aumento de la vida útil del producto terminado

� Uso en una amplia variedad de formas de administración como matrices alimentarias generalmente

poco adecuadas para la administración de microorganismos probióticos

� Coste inferior con igual eficacia del probiótico

� Mayor satisfacción del cliente

65. SeguridadLas especies que pertenecen al género se consideran seguras tal y como se ha publicadoLactobacillus

en muchos estudios (Snydman, 2008); y no se ha observado ningún signo de toxicidad aguda en los

modelos animales en los que se han probado (Mogensen y cols., 2002).

Además están presentes en las listas QPS de la EFSA para garantizar la seguridad de los productos

biológicos utilizados para la alimentación (Lista de unidades taxonómicas propuesta para estado QPS

http://www.efsa.europa.eu/EFSA/Scientific_Opinion/sc_op_ej587_qps_en.pdf.).

Además de una larga historia de uso seguro en la alimentación humana, nunca se encontró ninguna

actividad tóxica o peligrosa en las especies ni . Ninguna de estas cepas ha adquiridoB. lactis L. rhamnosus

resistencia a los antibióticos.

Probiotical S.p.A. ha asegurado que está libre de alérgenos de acuerdo con la legislaciónATIprob™

vigente (Dir. 2007/68 / CE, DL n. 114/2006, DL n. 178/2007 y sucesivas modificaciones). En particular hay

garantía respecto a los siguientes productos y derivados: cereales que contiene gluten, crustáceos, huevos,

pescado, cacahuetes, soja, leche, nueces, apio, mostaza, semillas de sésamo, altramuz, moluscos (dióxido

de azufre y sulfitos en concentraciones de hasta 10 mg/kg o 10 mg/l expresado como SO ).2


5.7 Evaluación de la resistencia a los antibióticoseLas dos cepas pr sentes em se encuentran dentro de los valores de resistencia a losATIprob™

antibiótico establecidos por la EFSAs (Tablas 5.6 y 5.7).

Tabla. 5.6 Evaluación de la resistencia a los antibióticos de L. plantarum LP01.

Tabla. 5.7 Evaluación de la resistencia a los antibióticos de L. paracasei LPC00.

PERFIL DE RESISTENCIA A LOS ANTIBIÓTICOS PARA LA EVALUACIÓN DE LA SEGURIDAD

E-TEST (ABBiodisk) - Met. Int. 020

Referencias bibliográficas: CEPA - LP 01 LMG P-21021 - DSM 9843L. plantarum L. plantarumCepa comercial de ^ - Cepa comercial de ^Lactobacillus Bifidobacterium

^ Las cepas comerciales se usan como referencia. Las cepas no se identifican en este documento por razones éticas. Los datos pueden solicitarse.* MIC (concentración inhibitoria mínima). Valores mediante evaluación del anillo de inhibición en agar con tiras Etest (ABBiodisk).** Los límites de la EFSA (European Food Safety Authority) se indican en rojo para la identificación de las cepas resistentes de (The EFA Journal,Lactobacillus plantatatorum

2005) 223, 1-12 y (2008) 732, 1-15).n.r., no requerido/ n.d., no determinado

Legendas de los antibióticos:AC = AmoxicilinaAM = AmpicilinaFX = Cefoxitina

XM = CefuroximaIP = ImipenemVA = Vancomicina

GM = GentamicinaCI = CiprofloxacinoRI = Rifampicina

EM = EritromicinaCH = ClaritromicinaAZ = Azitromicina

CM = ClindamicinaTC = TetraciclinaCL = Cloranfenicol

LZ = LinezolidQDA = Qinupristina/Dalfopristina

PERFIL DE RESISTENCIA A LOS ANTIBIÓTICOS PARA LA EVALUACIÓN DE LA SEGURIDAD

E-TEST (ABBiodisk) - Met. Int. 020

Referencias bibliográficas: CEPA - ILPC 00 LMG P-21380 - Cepa comercial de ^L. paracasei LactobacillusCepa comercial de ^Bifidobacterium

^ Las cepas comerciales se usan como referencia. Las cepas no se identifican en este documento por razones éticas. Los datos pueden solicitarse.* MIC (concentración inhibitoria mínima). Valores mediante evaluación del anillo de inhibición en agar con tiras Etest (ABBiodisk).** Los límites de la EFSA (European Food Safety Authority) se indican en rojo para la identificación de las cepas resistentes de (The EFA Journal,Lactobacillus plantatatorum

2005) 223, 1-12 y (2008) 732, 1-15).n.r., no requerido/ n.d., no determinado

Legendas de los antibióticos:AC = AmoxicilinaAM = AmpicilinaFX = Cefoxitina

XM = CefuroximaIP = ImipenemVA = Vancomicina

GM = GentamicinaCI = CiprofloxacinoRI = Rifampicina

EM = EritromicinaCH = ClaritromicinaAZ = Azitromicina

CM = ClindamicinaTC = TetraciclinaCL = Cloranfenicol

LZ = LinezolidQDA = Qinupristina/Dalfopristina

Cepas Líquidos biológicos

Tras diferentes tiemposde contacto (en minutos)^ En presencia de

bilis en el medio^^


5'

85

94

85

81

88

89

88

90

88

96

90

88

56

32

81

61

30

83

60

30

80

40

30

80

45

25

76

40

20

79

25

19

73

35

25

46

84

97

97

40

4

55

63

63

30' 60'

Jugo gástrico simulado

Secreción pancreática simulada

Bilis humana

Sales biliares




Bilis humana

Sales biliares

Sales biliares

Sales biliares







Bilis humana

Bilis humana

Cepa comercial de

Cepa comercial de

LP 01(LMG P-21021)Lactobacillus plantarum

DSM 9843Lactobacillus plantarum

Lactobacillus ®

Bifidobacteirum ®

Tabla. 5.8 Evaluación de la resistencia a los jugos gástricos, las secreciones pancreáticas, la bilis y las sales biliares de LP01.L. plantarum

5.8 Características

5 1.8. Resistencia a las secreciones gástricas y biliaresPara ser eficaces, los probióticos deben resistir el ácido del estómago, las sales biliares y sobrevivir

durante el tránsito gastrointestinal para poder colonizar el epitelio intestinal (Pan y cols, 2010).

Los estudios realizados por Probiotical han demostrado que LP01 yin vitro Lactobacillus plantarum

Lactobacillus paracasei LPC00 son sumamente resistentes a las condiciones de un pH bajo y sobreviven a

las concentraciones de bilis presentes en el duodeno (Tablas 5.8 y 5.9).

5. ATIprob™


Cepas Líquidos biológicos

Tras diferentes tiemposde contacto (en minutos)^ En presencia de

bilis en el medio^^


5'

80

92

92

84

90

92

88

90

88

96

90

88

59

33

82

61

31

78

60

30

80

40

65

65

30

11

68

26

8

63

25

19

73

35

25

46

84

71

73

40

4

55

47

59

30' 60'



Bilis humana

Sales biliares




Bilis humana

Sales biliares

Sales biliares

Sales biliares







Bilis humana

Bilis humana

Cepa comercial de

Cepa comercial de

LPC 00 LMG P-21380Lactobacillus paracasei

DSM 5622Lactobacillus paracasei

Lactobacillus ®

Bifidobacteirum ®

Tabla. 5.9 Evaluación de la resistencia a los jugos gástricos, las secreciones pancreáticas, la bilis y las sales biliares de LPC00.L. paracasei

5.8.2 Adhesión a la mucosa intestinalLa interacción con la mucosa intestinal es importante por varias razones. En primer lugar, la adherencia

a la mucosa permite una mayor persistencia de los probióticos en el intestino; además, la interacción con la

mucosa del probiótico fomenta el contacto con el sistema inmunitario intestinal y esto le permite modular

adecuadamente la respuesta inmunitaria. Finalmente, el probiótico protege de la invasión de cepas

patógenas.

La capacidad de la colonización intestinal de LP01 se evaluó en el estudio publicado por DelL. plantarum

Piano (2010), donde también se puede ver la mejor capacidad de colonización de las cepas

microencapsuladas.

5.9 Inmunomodulación

5.9.1 Especie, especificidad de la cepa: estudios in vitroLa capacidad del probiótico para equilibrar la respuesta inmunitaria se evalúa en CPSPin vitro

estudiando el perfil de citocinas secretadas tras la incubación con el probiótico. yLactobacillus plantarum

Lactobacillus paracasei inducen la secreción de las interleucinas IL-10 e IL-12 (Fig. 5.7), con acción

antinflamatoria (Ashida y cols., 2011; Foligne, y cols., 2007).

Expresión de citocinas después del tratamiento con una mezcla de cepas de LP01Lactobacillus plantarum

(LMG P-21021) y LPC00 (LMG P-21380).Lactobacillus paracasei

5. ATIprob™

L. paracasei Lpc-37: inducción de IL-10

L. paracasei Lpc-37: inducción de IL-12

L. paracasei Lpc-37: inducción de TNF-�

L. paracasei Lpc-37: inducción de INF-�

Fig. 5.7 Expresión de citocinas tras la estimulación con .L. paracasei

Efectos de las cepas bacterianas L. plantarum LP 01 y L. paracasei LPC 00 sobrediferentes subpoblaciones celulares

La mezcla de las cepas bacterianas (LPC 00 + LP 01) es capaz de inducir un aumento significativo

en la secreción de la citocina IL-10, en comparación con las condiciones basales, y una reducción de la IL-4

(Fig. 5.8).


Fig. 5.8 La secreción de citocinas inducida por la mezcla LPC00 + LP01.Media EEM de 4 experimentos independientes.

La significación estadística se calculó utilizando la prueba de la t de Student. Los valores de p <0,05,

calculados a partir del valor basal (CMSP no estimuladas) se consideran estadísticamente significativos.

Los estudios se realizaron con el fin de determinar cuáles eran los subconjuntos de células inducidas a

proliferar después de la estimulación con cepas probióticas en estudio, y se hizo una citometría de flujo multi-

paramétrica. Las siguientes figuras muestran el porcentaje de las principales subpoblaciones de células

implicadas en la respuesta inmunitaria natural y en la adquirida.

�

,

,

,

,

,

,

,

Inmunidad natural

Después de un día, la estimulación con la cepa LP 01 determinó (Fig. 5.9.):

- Un ligero aumento en el porcentaje de los monocitos (DC14 +) circulantes;

- Ningún cambio en el porcentaje de las células dendríticas totales (Linaje-/HLA-DR+);

- Un ligero aumento en la subpoblación de linfocitos citolíticos espontáneos (DC16+/DC56+).

Después de un día, la estimulación con la cepa LPC 00 determinó (Fig. 5.9.):

- Una disminución significativa en el porcentaje de los monocitos circulantes (CD14+);

- Un aumento en el porcentaje de las células dendríticas totales (Linaje- /HLA-DR +);

- Un aumento en el porcentaje de linfocitos citolíticos espontáneos (CD16 +/CD56 +).

Fig. 5.9 Respuesta proliferativa de la inmunidad natural, media ± EEM de 8 experimentos independientes. La estadística significativa secalculó mediante la prueba de la t de Student. Los valores de p <0,05, calculados respecto al valor basal (CMSP no estimuladas), seconsideran estadísticamente significativos.

5. ATIprob™%

de

célu

las

CD

14+

Monocitos

8

12

16

4

0

% d

e cé

lula

s C

D14+

Monocitos

1

2

3

4

5

6

0

Células dendríticas totales

% d

e cé

lula

s L

in-/

HL

A-D

R+

1

2

3

4

0

Células dendríticas totales

% d

e cé

lula

s L

in-/

HL

A-D

R+

0,8

1,2

1,6

0,4

0,0

LPS

basal

LPC00

Citolíticos espontáneos%

de

célu

las

CD

16+

/CD

56+

10

12

14

2

6

8

4

0

LPS

basal

LP01

Citolíticos espontáneos

% d

e cé

lula

s C

D16+

/CD

56+

10

2

6

8

4

0

,


Inmunidad adquirida

Después de cinco días, la estimulación con la cepa LP 01 determinó (Fig. 5.10):

- Un aumento significativo en el porcentaje de los linfocitos T cooperadores (CD3+/CD4+);

- Sin efecto en el porcentaje de los linfocitos T citotóxicos (CD3+/CD8+);

- Un aumento significativo en los linfocitos B circulantes totales (CD19+/CD20+).

Después de cinco días, la estimulación con la cepa LPC 00 determinó (Fig. 5.10):

- Un aumento en el porcentaje de lo linfocitos T cooperadores (CD3+/CD4+);

- Un aumento significativo en el porcentaje de linfocitos T citotóxicos (CD3+/CD8 +);

- Una disminución significativa en el porcentaje de linfocitos B circulantes totales (CD19+/CC20+).

Linfocitos T cooperadores

% d

e cé

lula

s C

D3+

/CD

4+

50

10

30

40

20

0

p 0,05<

Linfocitos T citotóxicos

% d

e cé

lula

s C

D3+

/CD

8+

50

10

30

40

20

0

p 0,05<

Linfocitos B totales%

de

célu

las

CD

19+

/CD

20+

10

12

14

2

6

8

4

0

PHA

basal

LPC00

% d

e cé

lula

s C

D3+

/CD

4+

10

20

30

40

50

60

0

p 0,001<

Linfocitos T cooperadores


10

20

30

40

50

60

0


% d

e cé

lula

s C

D3+

/CD

8+

LPS

basal

LP01

10

2

6

8

4

0

p 0,001<

% d

e cé

lula

s C

D19+

/CD

20+

Linfocitos B totales

Fig. 5.10 Inmunidad adquirida, media ± EEM de 8 experimentos independientes. La estadística significativa se calculó mediante laprueba de la t de Student. Los valores de p <0,05, calculados respecto al valor basal (CMSP no estimuladas), se consideranestadísticamente significativos.

5.9.2 Especie, especificidad de la cepa: estudios en vivoLp-115 se evaluó en un modelo animal de inflamación intestinal.Lactobacillus plantarum L. plantarum

Lp-115 es capaz de reducir la inflamación intestinal mediante la modulación y el equilibrado de la

respuesta inmunitaria intestinal.

Se obtuvieron resultados similares con la administración de LPC-37, lo que confirma laL. paracasei

capacidad de estas cepas de probióticos de interactuar y equilibrar la respuesta inmunitaria (Fig. 5.11).

5. ATIprob™

Fig. 5.11 Reducción de la colitis en un modelo animal.Puntuación de la inflamación

5.9.3 Especie, especificidad de la cepa: estudios clínicosLa capacidad de Lp-115 o de LPC-37 de estimular el sistema inmunitario seL. plantarum L. paracasei

evaluó en un estudio clínico valorando la respuesta inmunitaria después de la vacunación. A los voluntarios

se les vacunó (con la vacuna contra el cólera como modelo de la vacunación) y posteriormente se les trató

con placebo (maltodextrina) o Lp-115.L. plantarum

El tratamiento consistió en dos cápsulas al día de 10 CFU. Se extrajeron muestras de sangre en10

momentos predeterminados para evaluar la concentración de anticuerpos específicos frente al antígeno

(IgA, IgG, IgM). Los resultados mostraron que el tratamiento con Lp-115 determina unaL. plantarum

inducción más rápida de la IgG en comparación con el grupo control, lo que indica una estimulación

inmunitaria específica por parte del probiótico (Danisco).

Wang (Wang y cols., 2004) analizó el efecto de LP-33 en pacientes afectados deLactobacillus paracasei

alergia a los ácaros del polvo en un estudio DCCP.

Se incluyó a 80 pacientes que recibieron un yogur que contenía yStreptococcus thermophilus

Lactobacillus bulgaricus Lactobacillusen el grupo placebo, mientras que la fórmula se enriqueció con

paracasei LP-33 (10 CFU/ml) en el grupo de estudio. El tratamiento duró 30 días.7


A los sujetos se les visitó en 3 ocasiones en las que se les administró un cuestionario pediátrico sobre la

repercusión en la calidad de vida (PRQLQ) para evaluar los siguientes síntomas alérgicos: síntomas nasales y

oculares, problemas prácticos, otros síntomas y limitación de actividad.

Los resultados mostraron que los pacientes alérgicos obtenían un beneficio positivo después del

tratamiento con el probiótico.

La misma cepa de probióticos se utilizó en el estudio DCCP publicado por Peng (2005).

Los sujetos incluidos fueron 102, a los que se distribuyó al azar para recibir 1 cápsula diaria de

Lactobacillus paracasei LP-33 a una concentración de 10 CFU/ml o placebo durante 30 días.11

Se evaluaron los efectos referidos por los pacientes en cuanto a la calidad de vida utilizando el

cuestionario PRQLQ.

Los resultados mostraron que LP-33 alivia los síntomas de la alergia en cuanto a la gravedad y

frecuencia de los fenómenos alérgicos.

En otro ensayo DCCP se administró L-92 a 49 sujetos alérgicos al polvo.Lactobacillus acidophilus

Se tomaron el probiótico (3x10 CFU/100 ml) o placebo diarios durante 8 semanas. Durante el período10

de tratamiento, a los pacientes se les sometió a un control médico para la evaluación de las fosas nasales y

de los síntomas relacionados (asignando una puntuación); también se evaluaron las concentraciones

plasmáticas de IgE, los basófilos y los eosinófilos.

La administración resultó en una mejora significativa de los síntomas nasales (Ishida y cols., 2005).

Lin (Lin y cols., 2013) realizó un estudio DCCP con 60 pacientes distribuidos al azar para recibir

levocetirizina (antihistamínico) con (5x10 CFU) durante 8 semanas. Todos losLactobacillus paracasei9

sujetos presentaban alergia a los ácaros del polvo confirmada por la presencia de IgE específica en el suero.

Se evaluaron los síntomas nasales y se administró el cuestionario pediátrico sobre la repercusión en la

calidad de vida, y se determinaron las concentraciones séricas de IgE específica frente al alérgeno y de las

citocinas IL-4, IL-10, IFN- y TGF- .� �

Los resultados mostraron una mejora de los parámetros, incluidos el PRQLQ, los estornudos, el prurito y

los síntomas nasales y oculares en el grupo tratado con el probiótico.

En los últimos años cada vez se han publicado más ensayos clínicos sobre el tratamiento de la RA

(Kramer, 2014). Además, un comité especial (World Allergy Organization Special Committee on Food

Allergy and Nutrition) ha revisado y evaluado los estudios clínicos que investigan el uso de los probióticos

en el tratamiento y la prevención de la alergia en los pacientes pediátricos (CUPPA 20126.1

ATIprob :™

ESTUDIOS CLÍNICOS6.

6.1 Multistrain Symbiotic Preparations as a NovelAdjuvant Approach to Allergic RhinitisManzotti y cols., Journal of Contemporary Immunology Vol. 1 No.2 pp. 67-80 2014

Estudio observacional abierto realizado en 56 pacientes ambulatorios con rinitis alérgica confirmada

seguidos en 36 consultas de alergología de Italia. A los pacientes se les administró una combinación

simbiótica de LP01/ LPC00/fructo-oligosacáridosLactobacillus plantarum Lactobacillus paracasei

( , Allergy Therapeutics, Italia, Milán) durante 4 meses y se evaluó el efecto sobre los síntomasATIprob™

nasales a través de la clasificación ARIA, la EAV de la RA, la repercusión sobre el asma y el número de

fármacos sintomáticos utilizados (antihistamínicos y corticoesteroides).

Tratamiento

, LP01 ( 10 CFU/sobre)/ LPC00 ( 10Lactobacillus plantarum Lactobacillus paracasei≥ ≥9 9ATIprob™

CFU/sobre)/fructo-oligosacárido (2,5 g), se administró todos los días (1 sobre) durante 4 meses. El estudio

se llevó a cabo en tres intervalos consecutivos: visita basal (T0), evaluación tras 2 meses de consumo del

simbiótico (T1) evaluación después de 4 meses (T2) de iniciado el tratamiento.

Criterios de valoración

Los parámetros analizados en cada visita fueron:

� Características demográficas

� EAV de los síntomas nasales totales

� Clasificación ARIA de la RA

� Tratamiento concomitante con corticoesteroides y antihistamínicos


Resultados

Los resultados fueron una reducción significativa en los síntomas nasales después de 2 y 4 meses de

complementación con el simbiótico y un cambio en la clasificación ARIA de la rinitis, con pacientes que

habían experimentado una rinitis intermitente y moderada (en lugar de persistente y moderada-grave,

respectivamente). Por otra parte, en los sujetos hubo una reducción significativa en el uso de

antihistamínicos y corticoesteroides orales en favor del uso de los corticoesteroides intranasales.

En cuanto a la puntuación de la EAV de los síntomas nasales totales, el valor medio se redujo

significativamente después de 2 meses de tratamiento (4,90 ± 0,31, respectivamente, p = 0,04) y después

de 4 meses (3,88 ± 0,49, p = 0,01) en comparación con la situación basal (5,84 ± 0,31).

Se observó un cambio estadísticamente significativo en la clasificación de ARIA de la rinitis (Fig.6.1), con

más pacientes afectados de rinitis intermitente (en lugar de persistente) y leve (en lugar de moderada-

grave) en T1 (p = 0,02); además se observó una tendencia a la disminución en T2 respecto a T0, pero este

cambio no fue significativo en comparación con el observado en T0 (p = 0,17).

Fig. 6.1 Reducción de los síntomas moderados-graves respecto aT0 en el inicio del tratamiento.

Clasificación ARIA

Clasificación de ARIA de la rinitis

Inte

rmite

nte le

ve

Persi

stente

leve

Inte

rmite

nte m

oderad

a/gra

ve

Persi

stente

moder

ada/g

rave

6. ATIprob : ESTUDIOS CLÍNICOS™

El uso concomitante de antihistamínicos (media ± EE) en los dos últimos meses disminuyó

significativamente de 37,53 ± 5,47 en T0 a 16,82 ± 3,51 en T1 y a 5,73 ± 1,68 en T2 (p <0,0001) (Fig. 6.2).

El uso concomitante de corticoesteroides intranasales en los dos últimos meses disminuyó significativamente

en T1 (0,51 ± 0,11, p <0,0001) en comparación con T0 (1,27 ± 0,21) y aumentó significativamente en T2

(2,59 ± 0,50 p <0,0001 ) (Fig. 6.3).

Consumo de antihistamínicos

Com

prim

idos

de

anti

hist

amín

icos

(últ

imos

2 m

eses

)N

.º d

e en

vase

s (ú

ltim

os 2

mes

es)

Corticoesteroides intranasales

Fig. 6.3 Uso de corticoesteroides nasales tras el tratamiento con .ATIprob™

Fig. 6.2 Reducción del uso de antihistamínicos respecto aT0 en el inicio del tratamiento.

,

,

,

,,

,

,

,

,

,


Conclusiones

ATIprob™La administración de ha contribuido a una mejora significativa entre T0 y T1/T2 de los

síntomas nasales y a un cambio en la clasificación de ARIA durante los 4 meses de observación.

El descenso observado en el uso de antihistamínicos por vía oral y de corticoesteroides orales durante el

período de estudio con esta combinación de múltiples cepas simbióticas podría constituir una

demostración más del efecto beneficioso de .ATIprob™

Este estudio muestra finalmente un aumento en el uso concomitante de corticoesteroides intranasales

en T2, debido probablemente a una mejora de los síntomas nasales que inducen al paciente a un menor

consumo de los fármacos administrados por vía oral y a un mayor uso de los medicamentos intranasales.

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