ciclo deconferencias y debates en

ciencias monografía

FUNDACIÓN RAMÓN ARECESSPRINGER NATURE

12.ª edición

SENSORES BIOMIMÉTICOSSu uso y potencial en Medicina

BIOMIMETIC SENSORSTheir use and potential in Medicine

ciclo de

12.a edición

conferencias y debates en

ciencias

monografía

FUNDACIÓN RAMÓN ARECESSPRINGER NATURE

Madrid, 6 de febrero de 2020

FUNDACIÓN RAMÓN ARECES

Vitruvio, 5 • 28006 Madrid

SENSORES BIOMIMÉTICOSSu uso y potencial en medicina

BIOMIMETIC SENSORSTheir use and potential in medicine

© Fundación Ramón Areces Vitruvio, 5 - 28006 Madrid (España) www.fundacionareces.es

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SENSORES BIOMIMÉTICOS Su uso y potencial en medicina presentaciónFederico Mayor Zaragoza __________________________________________________________________ 7Soledad Santos __________________________________________________________________________ 8

introducciónErika Pastrana __________________________________________________________________________ 9

conferenciasNuevos materiales y dispositivos de interacción cerebralProf. George Malliaras ___________________________________________________________________ 15

Creando un nuevo paradigma para tratar enfermedades neurológicas: terapia cerebral personalizada Ana Maiques __________________________________________________________________________ 21

Sensores basados en el microbioma cutáneo Dr. Marc Güell Cargol ___________________________________________________________________ 27

Sensores microbioelectrónicos ingeribles para el seguimiento y diagnóstico de enfermedadesDra. Rabia Tugce Yazicigil ________________________________________________________________ 33

debateProf. George Malliaras, Ana Maiques, Dr. Marc Güell, Dra. Rabia Tugce Yazicigil _________________________ 39

BIOMIMETIC SENSORS Their use and potential in medicine presentationFederico Mayor Zaragoza _________________________________________________________________ 47Soledad Santos _________________________________________________________________________ 48

introductionErika Pastrana _________________________________________________________________________ 49

lecturesNew materials and devices for interfacing with the brain Prof. George Malliaras ___________________________________________________________________ 55

Creating a new paradigm for treating neurological diseases: personalized brain therapyAna Maiques __________________________________________________________________________ 61

Sensors based on the skin microbiomeDr. Marc Güell Cargol ___________________________________________________________________ 67

Ingestible microbioelectronic sensors for disease monitoring and diagnosisDr. Rabia Tugce Yazicigil __________________________________________________________________ 73

DebateProf. George Malliaras, Ana Maiques, Dr. Marc Güell, Dra. Rabia Tugce Yazicigil __________________________ 79

ÍNDICE

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Federico Mayor ZaragozaPresidente del Consejo Científico

de la Fundación Ramón Areces, Madrid

Soledad SantosDirectora Editorial de España y Portugal,

Springer Healthcare, a Springer Nature Business

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Me complace acompañar a Soledad Santos, que hablará de las líneas generales de esta edición del ciclo de confe­rencias y debates. Es la decimosegunda ocasión en la que contamos con la colaboración de Springer Nature para realizar esta actividad, siendo un placer recibirles en la Fundación Ramón Areces.

En esta 12.ª conferencia hemos reunido a expertos en ingeniería, biomedicina y bioética para discutir las novedades en el desarrollo de dispositivos biomiméticos avanzados, incluyendo dispositivos capaces de monitorizar fluidos humanos a través de la piel (sudor, saliva o lágrimas) o que pueden ser ingeridos, así como para conocer su aplicación para moni­torizar y tratar enfermedades.

Durante estos años de colaboración con Springer Nature hemos tratado diversos temas. Primero fueron las pruebas gené­ticas: la era de los genomas personales. Después se abordó la revolución nanotecnológica, seguida de la medicina perso­nalizada, un tema que se enlaza con el contenido de la presente edición. Posteriormente se trataron las enfermedades autoinmunitarias, las enfermedades infecciosas emergentes, la diabetes mellitus tipo 2 y la medicina regenerativa, siendo este último aspecto una promesa de futuro. Otro tema discutido en este ciclo de conferencias ha sido el síndrome de Down: de los mecanismos moleculares a los ensayos clínicos; y posteriormente se ha debatido sobre las enfermedades neuro­degenerativas, auténtico reto del siglo xxi, ya que es uno de nuestros grandes problemas derivado de la prolongación de la longevidad. Células madre y organoides, junto con inteligencia artificial aplicada a la biomedicina, fueron los predecesores del tema que nos ocupa en esta edición.

Ya hace años pensábamos en la importancia de la aplicación de todos los sistemas informáticos actuales en la bio­medicina y este año, finalmente, nos centramos en los sensores biomiméticos. Personalmente opino que se trata de uno de los temas más interesantes del momento, pues pretendemos acercarnos progresivamente a la personalización del abordaje de las alteraciones patológicas. También se busca tener un diálogo directo con aquellos elementos (celulares, de conexión, de señalización celular, genéticos o epigenéticos) que pueden orientarnos en la prevención de estas altera­ciones, o bien, en la aminoración de sus efectos patológicos.

Finalmente, insistimos en la importancia que tienen para nosotros estos ciclos de conferencias, que esperamos se sigan organizando en los próximos años.

Federico Mayor ZaragozaPresidente del Consejo Científico de la Fundación Ramón Areces, Madrid

PresentaciónLas interfaces biomiméticas, como los sensores cutáneos o los que se pueden ingerir, han revolucionado la capacidad para monitorizar tejidos humanos de forma mínimamente invasiva y continua, y ofrecen grandes oportunidades para avanzar en el conocimiento y tratamiento de muchas enfermedades.

Hasta ahora, la medicina occidental se ha basado principalmente en estudios de la población enferma (pacientes) moni-torizados en un ambiente hospitalario. Con el advenimiento de dispositivos electrónicos y materiales capaces de medir parámetros fisiológicos de forma continuada y poco invasiva, se abren nuevas oportunidades para entender la salud, además de la enfermedad, y para estudiar grupos más amplios y representativos de la población global. Estas herra-mientas están inspiradas en el funcionamiento de los sistemas biológicos, son capaces de monitorizar los patrones fisio-lógicos y responder de forma precisa a estímulos bio físicos. Estos dispositivos ofrecen esperanza para muchos pacientes, como aquellos que sufren enfermedades neurológicas, y representan una ventana para el avance en el conocimiento de la mente y del cuerpo humanos.

En el marco del Ciclo de Conferencias y Debates en Ciencias de la Fundación Ramón Areces, se celebró, el 6 de febrero de 2020, una sesión monográfica sobre el uso y potencial que ofrecen los sensores biomiméticos en el ámbito de la medi-cina. Expertos españoles e internacionales, de referencia a nivel mundial en su ámbito de investigación, participan en este foro, aportando sus experiencias y mostrando sus avances e inquietudes.

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SENSORES BIOMIMÉTICOS. Su uso y potencial en medicina

Bienvenidos a la duodécima conferencia­debate, fruto de la colaboración entre la Fundación Ramón Areces y el grupo Springer Nature, dedicada a los sensores biomiméticos. Su uso y potencial en medicina.

Para todo el equipo de Springer Nature España es una gran satisfacción continuar un año más nuestra colabo­ración con la Fundación Ramón Areces. Es un honor contribuir con estas jornadas a la misión de la Fundación Ramón Areces de difundir la vanguardia científica en nuestra comunidad científica nacional y también al público en general.

En estos tiempos de noticias falsas y bulos de Internet, existe también un verdadero interés por la ciencia de verdad, por la que se cuestiona, se plantea hipótesis y las demuestra mediante el rigor científico de sus experi­mentos. Desde Springer Nature tenemos el compromiso no solo de difundir los avances científicos más punte­ros, sino también aquellos que se realizan siguiendo los criterios de integridad científica por todos conocidos.

El año pasado, bajo el título “Inteligencia artificial: Lo que nos depara el futuro”, los ponentes de estas mismas jornadas explicaron cómo la implementación de herramientas de inteligencia artificial en el campo de la medi­cina y la automatización de muchos procesos planteaban cuestiones éticas sobre qué se puede y se debe hacer dentro de este campo. No mucho después, tuvimos el privilegio de escuchar, en este mismo auditorio, al Profesor Rafael Yuste, retándonos a establecer los “neuroderechos”.

La simbiosis de pasión por la ciencia más puntera y por estar abierto a acercarse continuamente a nuevos retos hacen que la relación entre la Fundación Ramón Areces y Springer Nature se perpetúe a lo largo del tiempo. Un año más, agradecemos sinceramente a la Fundación Ramón Areces que nos brinde esta estupenda oportu­nidad de colaborar en la organización de estas conferencias. Agradecemos especialmente al Comité Científico, representado en esta mesa por los profesores Federico Mayor Zaragoza y José María Medina, que escogen cada año un tema de gran relevancia científica e interés para el público en general; igualmente, al Director General de la Fundación, el Sr. Raimundo Pérez­Hernández y Torra, y al Sr. Manuel Azcona, Director de Comuni­cación, les agradecemos que cada año nos abran las puertas de esta casa para organizar las jornadas.

Este año, avanzando desde las nociones de inteligencia artificial que descubrimos el año pasado, nos aden­tramos en el campo de la biomimética. Desde la antigüedad, el ser humano se ha fijado en las soluciones de la naturaleza para desarrollar técnicas y dispositivos que le permitan progresar. En las últimas décadas, la biomimética ha diseñado nuevos materiales y tecnologías con aplicaciones tanto en la ingeniería de tejidos y la medicina regenerativa, como en la administración de medicamentos y la nanomedicina.

De la mano de los ponentes, nos adentramos en el mundo de los dispositivos de interacción cerebral, capaces de registrar la actividad de una sola neurona, y también sabremos algo más sobre cómo aplicar estos adelan­tos en el desarrollo de terapias cerebrales individualizadas innovadoras. En un giro de tuerca aún más apa­sionante, también se profundiza en cómo utilizar bacterias para detectar cambios en la piel o cómo evaluar el tracto intestinal a través de un dispositivo ingerible que incorpora sensores bacterianos. En las manos de nuestros ponentes, las bacterias han pasado de ser nuestros enemigos a ser nuestros aliados. Quisiera agra­decer a George, Ana, Marc y Rabia su disposición para participar en estas conferencias; es para nosotros un honor contar con ellos.

Por último, nuestro agradecimiento a Erika Pastrana, directora editorial de las revistas Nature, por la modera­ción de este evento; gracias por acercarnos cada año la mejor ciencia, así como por el entusiasmo y dedicación en compartirlo.

Soledad SantosDirectora Editorial España y Portugal, Springer Healthcare,

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Erika PastranaDirectora Editorial, Nature Journals, Applied and Chemistry, Nature Research. Nueva York, EE.UU.

Erika es licenciada en Bioquímica y Biología Molecu-lar por la Universidad Autónoma de Madrid y obtuvo su doctorado en la misma Universidad, de la mano del Dr. Javier Díaz-Nido, investigando los mecanis-mos celulares y moleculares responsables de promo-ver la regeneración de axones dañados en el sistema nervioso central de los mamíferos. Posteriormente se trasladó a Nueva York, donde realizó estudios posdoctorales en la Universidad de Columbia, en el Laboratorio de la Dra. Fiona Doetsch, donde estudió la forma en la que se crean nuevas neuronas y se incorporan a los circuitos de ciertas áreas del cere-bro de los mamíferos adultos.

Se unió a la revista Nature Methods en 2010 como Editora responsable de Neurociencias y en 2014 se trasladó a Nature Communications como Editora jefe de la sección de Neurociencias.

En la actualidad, Erika es la Directora Editorial de las revistas Nature en el área de las ciencias aplica-das y químicas, como Nature Biotechnology, Nature Methods y Nature Chemistry, entre otras.

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IntroducciónLos sensores biomiméticos: ¿qué son? ¿por qué vamos a hablar de ellos?

Los sensores biomiméticos son una manera de medir registros específicos en medicina de los parámetros fisio­lógicos de un paciente, tales como la extracción de sangre o una endoscopia, determinando así el estado de salud o enfermedad y estableciendo un tratamiento. Sin embargo, los sensores biomiméticos también prometen convivir con nosotros en el día a día. Pensando en factores como el sudor, la glucosa excre tada a través de la piel, el sistema gastrointestinal o el cerebro, se pretende diseñar maneras en las que podamos medir esos marcadores y diferenciar la enfermedad de la salud de modo no invasivo.

Por definición, estos sensores son poco invasivos o no inva­sivos y se integran en el cuerpo, conviviendo con nosotros, a la vez que permiten monitorizar al paciente a lo largo de su vida. Ese es el reto.

¿Por qué los estamos presentando ahora? ¿Por qué creemos que son muy prometedores?

El desarrollo de la electrónica en los últimos años ha sido extraordinario, permitiendo una gran capacidad de minia­turización y de comunicación inalámbrica, lo que ha facili­tado que esos sensores sean capaces de comunicarse con el exterior. Por otro lado, hemos asistido al desarrollo de mate­riales que permiten actualmente a los microelectrodos, por ejemplo, ser flexibles, intercalarse o superponerse en la piel y ser wearables; es decir, son elementos que se pueden poner y llevar con uno mismo a todas partes sin ser una molestia.

Algunos de los ejemplos que se exponen en estas conferen­cias son bastante impresionantes todavía, y pueden parecer ciencia ficción; sin embargo, la promesa de estas tecnolo­gías está ya muy cerca de los pacientes y de todos nosotros.

Así lo pone de manifiesto el excelente plantel de ponentes participantes en esta jornada, los cuales forman un grupo

que se complementa, haciendo posible que este tema tan diverso sea abordado desde diferentes perspectivas.

George Malliaras es profesor de tecnología en la División de Ingeniería Eléctrica de la Universidad de Cambridge. En su conferencia expone algunas de las aportaciones de estas tecnologías para el avance del conocimiento del cerebro y del tratamiento de enfermedades neurológicas. En particular, cuenta con una gran experiencia en dispositivos flexibles desarrollados por su grupo de investigación, recursos que se superponen en la superficie del propio cerebro y que permiten recibir señales eléctricas de neuronas individuales e, incluso, se están desarrollando también como efectores de terapias.

El aspecto más interesante de estas tecnologías llegará cuando no solamente permitan la recogida de información de los pacientes de manera diaria, sino cuando los sensores sean inteligentes respondiendo ante una determinada situa­ción fisiológica con la aplicación del tratamiento adecuado en el momento de la detección de la misma. El doctor George Malliaras y su equipo han hecho una serie de inte­resantes avances en este campo.

Ana Maiques es socia fundadora y directora ejecutiva de Neuroelectrics®. Esta empresa española ha desarrollado una técnica innovadora para monitorizar y actuar sobre la actividad cerebral. Esta tecnología, a diferencia de la desarrollada por el equipo de Malliaras, es completamente no invasiva, ya que se superpone encima del cráneo de los pacientes. En los últimos años se han cumplido algunas de las promesas ofrecidas por este tipo de recursos y se ha podido comprobar la capacidad de esta tecnología para tratamientos de enfermedades como la epilepsia.

Una de las facetas más interesantes del campo de la bio mimética es que los científicos están usando la ingeniería para poner la naturaleza al servicio de la medicina. Uno de los ejemplos más impactantes son las bacterias, principal campo de especialización de Marc Güell, miembro del

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SENSORES BIOMIMÉTICOS. Su uso y potencial en medicina

Departamento de Ciencias Experimentales y de la Salud de la Universidad Pompeu Fabra de Barcelona. Este experto ha trabajado durante un largo período de tiempo en el uso de técnicas de ingeniería genética para la modificación de células, con métodos como el CRISPR. Marc Güell conoce bien el papel que estas tecnologías han adquirido en el contexto de la alteración del microbioma y del tratamiento de ciertas enfermedades. Sin embargo, en esta conferencia se centra fundamentalmente en la aplicación de esas bacte­rias modificadas por medio de técnicas de bioingeniería para la detección de señales en la piel. Esto implica el uso de bacterias que residen en nuestra piel como sensores de metabolitos y marcadores fisiológicos que se pueden detectar por vía cutánea.

Rabia Tugce Yazicigil es profesora adjunta del Departa­mento de Ingeniería Eléctrica e Informática en la Univer­sidad de Boston, con una amplia experiencia también en el ámbito de la ingeniería en bacterias. La Dra. Yazicigil trabaja

con investigadores del Massachusetts Institute of Technology (MIT), con los que está desarrollando de manera conjunta cápsulas inteligentes.

El objetivo es que en unos años no sea necesario tomar un fármaco concreto cuando se prescriba un tratamiento, sino que se espera que estas cápsulas se integren en el cuerpo, siendo capaces de detectar los valores fisiológicos del biomarcador en seguimiento y entonces actuar, adminis­trando el medicamento de manera inteligente y personali­zada, en el momento adecuado y a la dosis precisa.

El grupo de investigadores de Yazicigil ha realizado progresos muy importantes en el ámbito de la bioelectró­nica, haciendo posible la transformación de esas cápsulas en detectores que procesen información, especialmente cuando existe inflamación del sistema gastrointestinal. Tras exitosas experiencias en modelos animales, actualmente se están desarrollando nuevas versiones de estas tecnologías para la realización de pruebas en humanos.

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Nuevos materiales y dispositivos de interacción cerebral Prof. George Malliaras Profesor de Tecnología Prince Philip. División de Ingeniería Eléctrica. Universidad de Cambridge, Reino Unido

Creando un nuevo paradigma para tratar enfermedades neurológicas: terapia cerebral personalizada Ana MaiquesSocia Fundadora y Directora Ejecutiva. Neuroelectrics®. Barcelona, España y Massachusetts, EE.UU.

Sensores basados en el microbioma cutáneo Dr. Marc Güell Cargol Departamento de Ciencias Experimentales y de la Salud. Universitat Pompeu Fabra. Barcelona, España

Sensores microbioelectrónicos ingeribles para el seguimiento y diagnóstico de enfermedadesDra. Rabia Tugce Yazicigil Profesora adjunta. Departamento de Ingeniería Eléctrica e Informática. Universidad de Boston. Boston, EE.UU.

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Nuevos materiales y dispositivos de interacción cerebral Prof. George MalliarasProfesor de Tecnología Prince Philip. División de Ingeniería Eléctrica. Universidad de Cambridge, Reino Unido

Prof. George Malliaras

L os nuevos materiales que muestran una conducti­vidad electrónica/iónica mixta permiten medir con alta fidelidad.

Además, se están desarrollando transistores capaces de aumentar aún más estas pequeñas señales, que permiten detectar la actividad neuronal de manera más eficaz.

El contexto en el que nos movemos es la bioelectrónica, que es la interfaz entre la electrónica (la tecnología creada por el ser humano más desarrollada) y su interacción con los seres humanos. Nuestro propósito es conseguir un entendimien­to más profundo de la biología fundamental de los sistemas humanos, así como intervenir en estos sistemas si hay tras­tornos o patologías.

Un análisis detallado de esta interacción entre la electrónica y la biología revela que ambos mundos tienen propiedades muy diferentes. La biología consiste en su mayor parte en el estudio de los tejidos blandos, mientras que la electrónica tradicional se fundamenta en materiales mecánicos rígidos y duros. La comunicación en el mundo de la biología, sea a nivel celular, tisular u orgánico, es muy compleja, dinámica y, a menudo, su comprensión es problemática. Sin embar­go, en el ámbito de la electrónica, sus componentes (duros y estáticos) se comunican entre sí, intercambiando un flujo eléctrico, que se entiende de forma cuantitativa.

Un sistema biológico evoluciona y cambia a lo largo de la vida; así, por ejemplo, un niño multiplicará su tamaño en

pocos años y su cerebro podrá experimentar modificaciones importantes a lo largo de toda su vida; por el contrario, las piezas que conforman un sistema tecnológico se manten­drán siempre en el estado en el que salieron de la fábrica.

La bioelectrónica trata, por lo tanto, de poner en contacto estos mundos tan distintos, estableciendo una relación. Esto requiere el desarrollo de sistemas electrónicos que se com­porten de manera muy similar a los tejidos y, por lo tanto, es preciso desarrollar componentes electrónicos que sean tan flexibles como los tejidos blandos fisiológicos. Pero, además, la electrónica también debe aprender “idiomas extranjeros” para poder comunicarse y debatir con la biología de una manera efectiva. También se requiere que estos aparatos electrónicos puedan cambiar su morfología para adaptarse y seguir la evolución biológica de los pacientes.

Gracias a estos novedosos electrodos, las señales débiles que emanan

de las neuronas se pueden medir individualmente sin penetrar en el cerebro.

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SENSORES BIOMIMÉTICOS. Su uso y potencial en medicina

Bioelectrónica y cerebro

Se están llevando a cabo algunas iniciativas en relación con esta interacción que establece la bioelectrónica con el cere­bro, un órgano especialmente complejo y que plantea algu­nos de los problemas fundamentales de la humanidad. El cerebro plantea problemas muy difíciles de resolver, dada la existencia de billones de neuronas en él organizadas en redes, cuya comunicación es la que guarda la clave para entender su funcionamiento. Esto lo tenemos que entender para tratar de ayudar a personas con trastornos que afectan a estas redes cerebrales, como la enfermedad de Parkinson o la epilepsia, y para comprender las implicaciones económicas que conlle­van este tipo de trastornos, lo que supone un incentivo para que la industria se implique en esta área de investigación.

El poder computacional del cerebro procede de las neuronas y, específicamente, de la comunicación que se establece entre ellas. Escuchar a una neurona es como tirar una piedra a un estanque para tratar de conseguir que se produzcan ondas y luego meter un palo para calcular hasta dónde llegan las oscilaciones del agua. Esto lo hacemos usando electrodos, que situamos cerca de las neuronas, siendo capaces de medir las ‘oscilaciones’ de los iones que, siguiendo con el ejemplo anterior, se corresponderían con el agua del estanque.

Tomando como base este planteamiento, actualmente se están probando distintos abordajes en la práctica clínica: empleo de electrodos cutáneos para monitorizar el cerebro sin atravesar la piel, la electrocorticografía, donde se efectúa una craneotomía para exponer una parte del cerebro en la que se colocan electrodos. También se está investigando un tipo de abordaje con electrodos implantables, que penetran más profundamente en el cerebro. Cada tipo de abordaje y configuración plantea ventajas e inconvenientes. La tercera opción es la más invasiva, pues implica penetrar en el ce­rebro, pero ofrece el mayor nivel de precisión en términos de información y, además, se puede utilizar también para administrar tratamientos locales; sin embargo, la primera alternativa es la menos invasiva, siendo habitualmente la preferible para el paciente.

Estas técnicas y herramientas se utilizan para diagnos­ticar enfermedades y trastornos, como, por ejemplo, la localización de zonas epileptógenas, que es donde se fo­caliza el origen de las crisis epilépticas. La epilepsia del lóbulo temporal es la forma más frecuente de epilepsia entre los adultos.

Aunque en la mayor parte de los casos la epilepsia no es un problema muy grave, en determinados pacientes el nivel de gravedad de la enfermedad puede ser invalidante; en esta situación, y en aquellos casos que muestran farmacorresis­tencia, el tratamiento de elección actualmente es la resec­ción quirúrgica. Básicamente, esto consiste en localizar y extraer quirúrgicamente la parte cerebral relacionada con los ataques epilépticos. Para localizar esa zona se insertan electrodos en el cerebro, mientras el paciente debe estar hospitalizado hasta que sufra un ataque; una vez este que­da registrado por el electrodo, se localiza la zona para su posterior escisión.

Recogiendo este reto, estamos desarrollando matrices de microelectrodos ultraadaptables que registran señales de una sola neurona sin penetrar en el cerebro; estas matri­ces se utilizan para mapear el cerebro de los pacientes epi­lépticos, con resultados muy interesantes. Además, hemos desarrollado el primer transistor que registra la actividad cerebral, con una relación señal/ruido récord, obteniendo resultados mucho más precisos de la actividad cerebral. Asimismo, se ha creado un dispositivo que, a través de una técnica basada en la electroforesis, previene y detiene las convulsiones en un modelo de epilepsia en roedores me­diante la administración localizada de medicamentos.

Actualmente estamos fabricando aparatos electrónicos que pueden cambiar de forma para ser implantados a través de un pequeño agujero en la médula espinal o en el cerebro, con un procedimiento mínimamente invasivo, con el obje­tivo de que posteriormente se desplieguen y puedan cubrir un área mayor.

La conductividad mixta conduce a dispositivos novedosos, de última generación1. Estamos intentando comunicarnos con las neuronas del cerebro y escuchar sus señales, pro­curando conectar iones que oscilan en el líquido del cere­bro (el líquido cerebroespinal) con electrones que existen en la materia sólida, que sería nuestro electrodo. Para ello

Los retos principales en el abordaje quirúrgico de la epilepsia son la mejora

del rendimiento de los electrodos y la creación de dispositivos que consigan registros cerebrales de manera menos invasiva.

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Nuevos materiales y dispositivos de interacción cerebral | Prof. George Malliaras

utilizamos materiales que están basados en polímeros, que son mullidos y esponjosos, de forma que los iones pueden penetrar muy profundamente en la estructura y acoplarse con los portadores electrónicos en todo el polímero. Esto implica que la comunicación entre ambos portadores au­mente de forma drástica1.

Hay un fenómeno que se asocia con esta entrada de iones en el polímero. Partiendo de la base de que la capacitancia (razón entre la magnitud de la carga en cualquiera de los conductores y la magnitud de la diferencia de potencial entre ellos) refleja el volumen electrónico, se puede conseguir una capacitancia de doble capa 100 veces mayor de la que se logra con mate­riales más sólidos. Esto implica que se pueden construir elec­trodos muy pequeños con los que poder ‘escuchar’ neuronas individuales sin penetrar en el cerebro.

Hemos generado una nueva clase de transistor en la que el rendimiento se puede ajustar independientemente de la huella del dispositivo, proporcionando pautas para el diseño de materiales que conducirán a un transistor de última generación de alto rendimiento2. Se ha usado un proceso fotolitográfico para integrar el polímero conduc­tor PEDOT:PSS con parileno C, produciendo conjuntos de electrodos altamente adaptables y de solo 4 μm de espesor3. Este tipo de tecnología es muy flexible y se adapta a super­ficies muy blandas. En modelos de ratas se ha confirmado que se trata de una matriz de interfaz neuronal escalable, biocompatible, ultraadaptable y basada en material orgánico (NeuroGrid), que registra tanto potenciales de campo loca­les como potenciales de acción de neuronas corticales super­ficiales sin penetrar en la superficie del cerebro. A partir de estos hallazgos, se considera que NeuroGrid constituye un método eficaz para el registro estable a gran escala de im­pulsos neuronales en consonancia con la actividad sinápti­ca de la población local, mejorando la comprensión de los procesos neuronales a través de escalas espaciotemporales y facilitando potencialmente el diagnóstico y tratamiento de algunos trastornos cerebrales4.

Implicaciones clínicas

Tras la evaluación in vivo en ratas, produciendo registros de electrocorticografía de alta calidad y capaces de detectar pe­queños picos en cada electrodo que se corresponden con la actividad de neuronas aisladas, se ha validado su empleo en humanos. Actualmente se utiliza en varios hospitales para

hacer un cartografiado de alta precisión del cerebro de los pacientes que están siendo operados, ya sea para localizar las zonas de epilepsia o para extirparles tumores cerebrales. Se dispone en estos momentos de un dispositivo extremada­mente delgado, 10 veces menos grueso que un pelo humano y es, además, muy flexible y muy poco invasivo.

Aplicando esta tecnología al tratamiento de la epilepsia, y gracias a las posibilidades de localizar la zona epileptógena, se está llevando a cabo un abordaje innovador en pacientes resistentes a los fármacos de elección y que, por diferentes motivos, no son tampoco candidatos a cirugía resectiva. En estos casos, estamos a favor de implantar un dispositivo en la zona epileptógena que va a suministrar cantidades dimi­nutas de fármaco, deteniendo la convulsión antes siquiera de que empiece. Esto es un enfoque interesante, debido a que si lo acoplamos con el empleo de sensores seremos capaces de administrar un fármaco únicamente cuando y donde se re­quiera. Asimismo, con esta tecnología se atraviesa la barrera hematoencefálica y nos situamos en una zona muy próxima a la parte del cerebro que nos interesa. Esto implica que pa­samos la membrana que protege al cerebro de los fármacos, incrementando enormemente el abanico de fármacos que se pueden emplear (Figura 1).

En los últimos años se han ideado diferentes métodos para liberar fármacos que traspasen la barrera hematoencefálica5. Sin embargo, estos procedimientos no funcionan en el caso de la epilepsia por muchas razones. Pero hay margen para la esperanza y estamos entusiasmados con la colaboración con un grupo de investigadores suecos para desarrollar un dispositivo específico y eficaz para la epilepsia.

Partiendo de la idea de que los dispositivos implantables ofrecen una alternativa al suministro sistémico de fárma­cos para el tratamiento de trastornos neurológicos, se ha diseñado una bomba de iones microfluídicos (µFIP) que, gracias a su capacidad para bombear electroforéticamente

La principal propiedad de este dispositivo es que permite la introducción exclusivamente del

fármaco de elección en el cerebro, sin aplicar ningún disolvente a nivel cerebral, lo que

implica que puede ser funcional sin aumentar la presión en el punto de administración.

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SENSORES BIOMIMÉTICOS. Su uso y potencial en medicina

iones a través de una membrana de intercambio iónico, solo suministra el fármaco de interés y no el disolvente; este suministro seco permite la liberación precisa de fár­macos en la región del cerebro con un aumento insignifi­cante de la presión local6.

El dispositivo se caracteriza in vitro por suministrar ácido γ­amino butírico a una solución diana, y demuestra un fun­cionamiento de bajo voltaje, alta capacidad de suministro de fármacos y una alta relación on/off. También se ha logrado demostrar que el dispositivo es adecuado para el sumi nistro cortical in vivo. Con este dispositivo se logra aumentar la concentración de la terapia (cantidad de ácido γ­amino butírico) en cuatro órdenes de magnitud, aplicando sola­mente 0,5 voltios en este dispositivo. Las µFIP representan un paso significativo hacia el desarrollo de sistemas implan­tables de administración de fármacos6.

El potencial terapéutico de la sonda μFIP se ha probado en un modelo de epilepsia en roedores, comprobando que esta puede detectar actividad patológica y luego intervenir directamente en la fuente de las convulsiones para detener las crisis epilépticas mediante la liberación de neurotrans­misores inhibitorios7.

Fundamentalmente, se han comparado tres tipos de situaciones. En el primer caso, el dispositivo se coloca en el cerebro del modelo animal, pero no se conecta; cuando se induce una convulsión, se aprecia un incremento de la actividad en la zona epileptógena, pero la presencia del dispositivo en sí no modifica este escenario clínico. En el segundo caso se induce una convulsión que se mani fiesta claramente y que procura la activación del dispositivo implantado, consiguiéndose de esta forma erradicar casi de forma inmediata. En el último experimento, el dispositivo está activo desde el inicio, y la convulsión que se induce no llega siquiera a manifestarse, no materializándose en el registro gráfico. Por tanto, este abor daje puede prevenir e interrumpir las convulsiones7.

Futuro prometedor

Con financiación del Engineering and Physical Sciences Research Council (EPSRC), en el Reino Unido, se está llevan­do a cabo una investigación para la aplicación de este dispo­sitivo en el ámbito de la quimioterapia. Se pretende ofrecer quimioterapia desde dentro del tumor en el caso del glio­blastoma, un cáncer que frecuentemente es muy resistente al

OPCIONES PARA EL TRATAMIENTO DE LA EPILEPSIA

Fármacos antiepilépticos

Origen de las crisis epilépticas

• Resistencia al fármaco• Efectos secundarios

• No es posible siempre • Donde sea necesario• Cuando sea necesario

Cirugía resectiva Administraciónlocal de fármacos

FIGURA 1

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Nuevos materiales y dispositivos de interacción cerebral | Prof. George Malliaras

Referencias bibliográficas:

1. Rivnay J, Owens RM, Malliaras GG. The rise of organic bioelectronics. Chem Mater. 2014;26(1):679­85. 2. Rivnay J, Leleux P, Ferro M, et al. High­performance transistors for bioelectronics through tuning of channel thickness. Sci Adv. 2015;1(4):e1400251.3. Khodagholy D, Doublet T, Gurfinkel M, et al. Highly conformable conducting polymer electrodes for in vivo recordings. Adv Mater. 2011;23(36):H268­72. 4. Khodagholy D, Gelinas JN, Thesen T, et al. NeuroGrid: recording action potentials from the surface of the brain. Nat Neurosci. 2015;18(2):310­5. 5. Woodworth GF, Dunn GP, Nance EA, et al. Emerging insights into barriers to effective brain tumor therapeutics. Front Oncol. 2014;4:126. 6. Uguz I, Proctor CM, Curto VF, et al. A microfluidic ion pump for in vivo drug delivery. Adv Mater. 2017;29(27). 7. Proctor CM, Slézia A, Kaszas A, et al. Electrophoretic drug delivery for seizure control. Sci Adv. 2018;4(8):eaau1291. 8. Shepherd RF, Ilievski F, Choi W, et al. Multigait soft robot. Proc Natl Acad Sci U S A. 2011;108:20400­3. 9. Proctor C, Curto V, Woodington B, et al. unpublished.

tratamiento convencional, e impide el paso al cerebro de los fármacos quimioterápicos.

Como otra línea de investigación de presente y futuro se en­cuentran algunos dispositivos que cambian de forma y que ayudan a hacer que las cirugías sean menos invasivas, espe­cialmente en las complejas (craneotomías o intervenciones en la médula espinal para la colocación de estimuladores).

Se han diseñado implantes expandibles que imitan estos efectos, inspirándose en una clase pionera de robot loco­motor (soft robotics)8, con sistemas que utilizan fluidos o aire para procurar movimiento. Expertos en bioelectrónica

han trabajado conjuntamente con expertos en micro fluidos introduciendo estruc turas en los electrodos en las que se puede aplicar presión para que se expandan en diversas con­figuraciones.

Está pendiente la publicación de un trabajo en el que se evi­dencia el potencial de esta tecnología en el manejo del dolor neuropático9. Tras insertar enrollado un minúsculo elec­trodo en la médula espinal, con una sencilla punción lum­bar, y la aplicación de un fluido que permite desenrollarlo, se favorece el adormecimiento del dolor. También se puede insertar en el cerebro, y expandirse en segundos para abar­car una cierta distancia.

» La electrónica implantable es una tecnología muy prometedora para el entendimiento del cerebro y sus patologías.

» Los microelectrodos de polímero pueden medir las neuronas individualmente sin penetrar en el cerebro, algo que ya se está empleando en la práctica clínica.

» Los dispositivos electroforéticos pueden liberar el fármaco dentro del cerebro de una forma ‘seca’, sin el disolvente, con una excelente resolución espaciotemporal. Solo se ha probado en modelos animales, pero hay muchas expectativas puestas en su futura aplicación en humanos.

» Utilizando la tecnología de microfluidos es posible conseguir implantes expandibles, lo que permite minimizar la invasividad de la cirugía cerebral y de la médula espinal.

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Creando un nuevo paradigma para tratar enfermedades neurológicas: terapia cerebral personalizada Ana MaiquesSocia Fundadora y Directora Ejecutiva. Neuroelectrics®.Barcelona, España y Massachusetts, EE.UU.

Ana Maiques

N euroelectrics® es una compañía creativa y de alta tecnología que ofrece recursos tecnológicos de estimulación cerebral eléctrica no invasiva

y de alta definición para neuromodulación personalizada. Al medir y modificar la función cerebral, el objetivo es restaurar la salud del cerebro, minimizar las discapacidades y crear una vida mejor para los pacientes.

Nuestra trayectoria se inició hace más de 15 años, en el Observatorio Fabra (Barcelona). Nuestro sueño era poder hacer buena ciencia y trasladarla al mercado, y hemos comprobado que es posible lograr este objetivo. Neuroelectrics® está actualmente conformado por un equipo integrado fundamentalmente por matemáticos y físicos. Se empezó analizando y procesando datos de saté­lites enfocados al ámbito del medioambiente, en un trabajo específico realizado para la Agencia Espacial Europea.

Casualmente, un médico nos planteó la posibilidad de analizar, como matemáticos, dos electroencefalogramas de una persona alcohólica y de un no alcohólico; en defini­tiva, pretendía hallar posibles diferencias entre las pruebas de sendos pacientes sobre la base de un mero trabajo de procesamiento y análisis de datos. A partir de ahí, nos fascinó el estudio del cerebro y optamos por volcarnos en las neurociencias, incorporando nociones de matemáticas y de física.

De esta forma comenzó una aventura científica encami­nada a aportar ayuda a pacientes con epilepsia, Alzheimer, Parkinson, depresión o con trastorno por déficit de aten­ción e hiperactividad. Para estas personas era necesaria una nueva medicina: personalizada, dirigida a regiones o redes cerebrales específicas y actualizada de forma dinámica. Y

es que aproximadamente una de cada cinco personas va a desarrollar una enfermedad neurológica, y para algunas de ellas aún no disponemos de curación.

El cerebro es un órgano muy complejo y resulta todavía extremadamente complicado disponer de tecnologías adecuadas para escrutar y evaluar ciertas regiones cere­brales. Superar este obstáculo ha sido, y sigue siendo, el principal objetivo de Neuroelectrics®.

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SENSORES BIOMIMÉTICOS. Su uso y potencial en medicina

Buscando, y encontrando, soluciones

El cuerpo humano es un sistema bioeléctrico. En concreto, el cerebro es una red eléctrica plástica compleja que genera constantemente señales eléctricas (sinapsis de comunicación entre las neuronas). Actualmente no solo es posible recoger estas señalas neuronales en el momento de su activación, sino que también se puede influir exógenamente sobre ellas por medio de electricidad.

Esto plantea la posibilidad de abordar el cerebro, y las enfer­medades que le aquejan, como si fuese un circuito eléc­trico. Por ello, se ha considerado que si es posible detectar y entender cuál es el fallo eléctrico que está tras un desorden cerebral, quizás también sea posible interferir sobre él con ayuda de la electricidad, modificándolo y curándolo.

En el caso concreto de la epilepsia, se observa una extraordinaria actividad cerebral en determinadas zonas del cerebro,  con redes neuronales sobreexcitadas. Por el contrario, en la enfermedad de Alzheimer se aprecia un claro descenso y enlentecimiento de la actividad cerebral. Se trata, por tanto, de patrones de actividad eléctrica cerebral muy distintos y que, a la vista de las evidencias actuales, podrían modificarse por medio de manipulaciones eléctricas.

En definitiva, muchos trastornos cerebrales tienen un circuito eléctrico subyacente disfuncionante, de manera que, si es posible identificarlo cabe la posibilidad de proporcionar una terapia mejor dirigida (Figura 1).

El equipo de investigación de Neuroelectrics®, partiendo de esta hipótesis de trabajo, ha desarrollado un recurso alta­mente innovador. Se trata de una plataforma capaz de medir, optimizar y estimular la función cerebral. Se sustenta en “Starstim”, un casco de lectura cerebral y electroestimulación personalizada basado en modelos matemáticos y análisis de datos (Figura 2).

El gorro cuenta con 32 electrodos, que recogen la acti­vidad cerebral del usuario (como un electroencefalograma [EEG]) y que permiten inyectar corrientes eléctricas en el

Nuestra misión principal es ofrecer terapia cerebral personalizada y ayudar a los pacientes que sufren desórdenes

cerebrales, individualmente y en un momento concreto. Tratamos de hacer esto midiendo

y modificando la función cerebral.

EPILEPSIA ALZHEIMER / DEMENCIA

FIGURA 1

Actividad cerebral normal

Crisis epilépticas:

subred sobreexcitada

Número de controles (NC)

Enfermedad de Alzheimer (EA)

Demencia vascular (DVa)

Una actividad

cerebral más lenta

Frecuencia (Hz)

DVa

DVa

EA

EA

NC

NC

Am

plitu

d(μV

)

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Creando un nuevo paradigma para tratar enfermedades neurológicas: terapia cerebral personalizada | Ana Maiques

cerebro. Así, con un mismo recurso es posible hacer un diagnóstico terapéutico. Este casco es capaz de leer la acti­vidad cerebral y aplicar corrientes de bajo voltaje para esti­mularla o inhibirla en función de la dolencia. La diferencia respecto a la electroestimulación tradicional no reside en el aspecto del gorro, sino en la investigación y el análisis de datos que sustenta el sistema.

La electroestimulación existe desde hace años, pero ahora disponemos de un nuevo conocimiento para descifrar las señales eléctricas del cerebro. Lo que hacemos es leer el cerebro del paciente, personalizar la toma de decisiones en base a los datos que recibimos y establecer la correspon­diente electroestimulación.

Para ello, el equipo de científicos ‘dibuja’ el paso de las señales electroencefalográficas por el mapa cerebral, es decir, se modela el efecto que tiene una corriente en el cerebro. Estos modelos biofísicos se obtienen mediante matemáticas, algoritmos y técnicas de machine learning. Se efectúan, además, simulaciones en 3D que permiten diseñar un plan para combatir con mayor precisión una lesión cerebral concreta.

El casco ideado por Neuroelectrics® ejerce la función de estimulador de corriente transcraneal multicanal, con un EEG y un sistema de grabación de acelerometría, todo inte­grado en un solo paquete inalámbrico ligero. Aportando exógenamente pequeñas dosis de electricidad en el cerebro, de forma no invasiva, es posible modificar la capacidad de las neuronas para generar ciertos impulsos.

En el desarrollo de nuestro dispositivo nos han sido de gran ayuda los estudios clásicos de Ramón y Cajal y, especial­mente, resultaron muy útiles sus dibujos de las neuronas piramidales, para ayudarnos a decidir la orientación de las corrientes eléctricas y obtener los efectos amplificadores deseados.

Ejemplos de éxito

Aplicado a la epilepsia, el empleo continuado y sistemático de pequeñas corrientes cerebrales, con la utilización diaria del casco de Neuroelectrics®, podría permitir una signi­ficativa reducción de la excitación neuronal en la parte del cerebro afectada, pudiendo prevenirse la aparición de las crisis epilépticas.

La epilepsia ha sido la primera enfermedad en la que se está  tratando de validar este recurso tecnológico, aunque se  está probando clínicamente en otras muchas enfer me­dades (como la demencia, la enfermedad de Alzheimer o el dolor neuropático).

Se trata de implementar una estrategia personalizada. Cuando un paciente con epilepsia acude a su especialista, este deberá realizarle un EEG o una resonancia magnética para tratar de entender dónde se encuentra su foco del trastorno epiléptico; seguidamente, el especialista utilizará la plataforma tecnológica de Neuroelectrics® para ‘dibujar

FIGURA 2

Los tres pilares en los que se sustenta el modelo de abordaje planteado por Neuroelectrics® son:1°. La monitorización del cerebro.2°. La evaluación y la toma de decisiones

con el empleo de la plataforma tecnológica para establecer un abordaje personalizado.

3°. La intervención terapéutica.

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SENSORES BIOMIMÉTICOS. Su uso y potencial en medicina

y pintar’ qué zonas del cerebro están afectadas y, por tanto, sobre las que hay que actuar (dependiendo de la necesidad, se excitará o inhibirá la actividad neuronal).

Partiendo de esas indicaciones, y con la base de la imagen por resonancia magnética, se construye un modelo en 3D del  cerebro de ese paciente y se calculan los campos eléc­tricos. A continuación, se procede a estudiar cómo se comportan y propagan estos campos dentro del cerebro y qué áreas se encuentran afectadas. Finalmente, se efectúa una optimización de las señales eléctricas que se van a aplicar y se inicia el tratamiento específico para cada caso.

Aunque Neuroelectrics® se encuentra actualmente traba­jando en diferentes ámbitos de las neurociencias, es en epilepsia, demencia y enfermedad de Alzheimer donde se tienen evidencias más avanzadas, aunque también destacan trabajos incipientes en el ámbito del cáncer, la depresión y el trastorno por déficit de atención e hiper­actividad (TDAH).

En el caso de la epilepsia, un estudio piloto ha tratado de mostrar que con este casco se podría alcanzar hasta una reducción del 40% en las crisis después de 10 días de esti­mulación durante 20 minutos diarios. Con el objetivo de mostrar a la Food and Drug Administration (FDA) la eficacia de este abordaje, se llevó a cabo un ensayo para el que se reclutaron  20 niños con epilepsia refractaria al tratamiento convencional (aproximadamente uno de cada tres casos presenta esta resistencia a la terapia conven­cional). En todos  los casos se pudo localizar el foco del trastorno epiléptico y los pacientes no disponían de otra alternativa de tratamiento, salvo quirúrgica e invasiva. Tras establecer un protocolo de tratamiento personalizado y proceder a administrar 20 minutos de estimulación diaria durante un total de 10 días, se evaluó la tasa de reducción de convulsiones desde el inicio y después de 8 semanas de seguimiento. Los resultados alcanzados fueron mejores de lo previsto. En concreto, y a pesar de la variabilidad en el perfil de las crisis epilépticas de los niños seleccionados (niños con una media de tres crisis a la semana y otros con más de 80), se logró reducir de manera no invasiva la tasa de crisis epilépticas por paciente en un 47%, un porcentaje superior al inicialmente propuesto y aceptado por la FDA como objetivo a cumplir (40%) (Figura 3).

Todos los pacientes incluidos en este estudio han res pondido, en mayor o menor medida, a este abordaje no invasivo, y los pacientes se lo pueden llevar a casa,

Realmente lo importante es hacer todo esto de forma personalizada para cada paciente y para

cada patología; la solución de estimulación debe estar optimizada por paciente y dirigida

a la región diana del cerebro.

FIGURA 3

Reducción de las crisis en un 47% vs. el 40% establecido como objetivo acordado con la FDA.

Redu

cció

n de

cris

is

Paciente:

Mediana: 47%

FDA: 40%

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17

90%

67,5%

45%

22,5%

4%0%

REDUCCIÓN DE LAS CRISIS POR PACIENTE A LAS 8 SEMANAS POSTRATAMIENTO

8%

19% 20%

41% 44% 44% 44%

47% 50%

59% 61%

69%

75% 75%80%

90%

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Creando un nuevo paradigma para tratar enfermedades neurológicas: terapia cerebral personalizada | Ana Maiques

con supervisión y bajo control médico, para aplicarse las sesiones de estimulación. Sobre la base de estos posi­tivos resultados, se ha iniciado recientemente un ensayo clínico controlado y aleatorizado con 140 pacientes más, en el que colaboran, entre otras instituciones, la Facultad de Medicina de Harvard y el Boston Children Hospital. Se ha previsto la participación de seis hospitales y, si se logra reproducir los resultados del estudio inicial, esta sería la primera tecnología de electroestimulación no inva­siva aprobada en los Estados Unidos; y el germen de esta tecnología es made in Spain.

Las estimaciones más optimistas sitúan como posible fecha para la aprobación definitiva de esta tecnología por parte de la FDA mediados del año 2021, con la indicación de trata­miento para la epilepsia resistente a fármacos (tanto en niños como en adultos).

Pero también están en marcha otros programas terapéuticos prometedores basados en el empleo de esta tecnología, espe­cialmente en el ámbito del envejecimiento cerebral. Así, por ejemplo, se dispone de un programa para mejorar la marcha, el equilibrio y la cognición en personas con demencia en  estadio inicial. Hasta el momento se ha completado el estudio en 40 pacientes y se espera su aprobación en esta indicación para el año 2022.

También está activo un programa de estudio específico para revertir los síntomas de la enfermedad de Alzheimer, con el objetivo de mejorar las puntuaciones cognitivas en pacientes en estadio leve­avanzado. Ya han completado el estudio 15 personas, y actualmente se está procediendo a la recopi­lación de datos adicionales. Se estima la aprobación en esta indicación para el año 2023.

En relación con la enfermedad de Alzheimer, Neuro­electrics® mostró los resultados obtenidos en un grupo de 15 pacientes, sometidos a 10 sesiones de neuroestimu­lación con corriente alterna de una hora de duración cada día. Tras analizar la placa de amiloide pre y postratamiento, se observa cómo después de las sesiones de estimulación eléctrica cerebral, se consigue reducir drásticamente el volumen y tamaño de estas placas. Aunque es pronto para valorar los resultados, nuestro reto es seguir avanzando.

Finalmente, destaca un tercer programa de estudios que se están llevando a cabo por medio de la plataforma de Neuroelectrics® con el objetivo de identificar biomar­cadores tempranos para la enfermedad de Parkinson, basados en EEG. Este programa cuenta con el patrocinio de la Fundación Michael J. Fox y se está analizando a una cohorte de 750 pacientes.

Más que un negocio

Los prometedores resultados obtenidos hasta el momento con esta tecnología abren no solo múltiples indicaciones de futuro, sino también enormes posibilidades comerciales. Sin embargo, no queremos que los pacientes se compren nuestro casco de neuroestimulación, no queremos venderles el dispositivo a los usuarios; nuestra idea es que se realice una especie de pago por mes (como si fuese un fármaco). El procedimiento diseñado es el siguiente:

1. Abordaje inicial en la clínica (con EEG).2. Diseño de estrategia personalizado.3. Primeras sesiones terapéuticas.4. Tratamiento domiciliario.5. Con monitorización cerebral, seguimiento continuo

y revisión de las dosis de las corrientes.

Neuroelectrics®, con su experimentado y cualificado equipo de profesionales, ha logrado que estos dispositivos, además de estar actualmente en fase de estudio clínico en diferentes enfermedades, se estén empleando activamente en centros de investigación y centros hospitalarios de refe­rencia mundial, estando presentes en un total de 45 países.

Varias compañías están adquiriendo tecnologías de inter­faces neuronales para diferentes funcionalidades, como controlar telepáticamente una máquina, prescindir de los dedos para escribir un texto en un ordenador o interactuar.

Este tipo de tecnología que nosotros estamos utilizando en el campo de la medicina, se está

empleando también en otros ámbitos.

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SENSORES BIOMIMÉTICOS. Su uso y potencial en medicina

» El modelo de electroestimulación no invasiva se basa en tres pasos: 1) la monitorización del cerebro; 2) la evaluación y toma de decisiones, con el empleo de la plataforma tecnológica desarrollada, para esta-blecer un abordaje personalizado, y 3) la intervención terapéutica con seguimiento.

» Con la identificación de la disfunción del circuito eléctrico que se halla bajo muchos trastornos cerebrales se proporcionará una terapia mejor dirigida.

» La generalización de este tipo de tecnologías va a modificar la forma clásica de interactuar de los humanos; ya no va a ser una comunicación simplemente verbal o sensorial, sino que va a estar basada en la actividad cerebral.

» Se plantean algunos conflictos bioéticos que debemos ser capaces de resolver en los próximos años: ¿Quién tendrá acceso a ellas? ¿Es posible potenciar la inteligencia de ciertos humanos? ¿Será una herramienta de discriminación social? ¿Cómo afecta a la identidad y privacidad personales?

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Sensores basados en el microbioma cutáneo Dr. Marc Güell CargolDepartamento de Ciencias Experimentales y de la Salud.Universitat Pompeu Fabra. Barcelona, España

Dr. Marc Güell Cargol

E l grupo de investigación de Marc Güell se ha dedicado principalmente a la edición génica utili­zando la herramienta CRISPR/Cas9, aunque en los

últimos años ha iniciado una nueva línea de investigación para modificar genéticamente las bacterias del microbioma con el objetivo de detectar cambios en el tejido cutáneo.

Aprovechando la abundancia de la bacteria Cutibacte-rium acnes (C. acnes) en la piel humana y su asociación con  las glándulas sebáceas, nuestro grupo está modi­ficando los genes de cepas de estas bacterias para utilizarlas como sensores de anomalía para, por ejemplo, detectar los cambios en la radiación que recibe la piel o en sus niveles de hormonas. Su objetivo es modificar estas bacterias para que, no solo actúen como sensores, sino que también puedan modular cambios en la secreción sebácea o en el sistema inmunitario.

Partiendo de mi conocimiento y experiencia en biología sintética aplicada, y utilizando la ingeniería genética para tratar de aportar distintas aplicaciones terapéuticas1­3, quiero presentar algunas de las iniciativas que se están llevando a cabo en el Departamento de Ciencias Expe­rimentales y de la Salud de la Universitat Pompeu Fabra y en el Barcelona Biomedical Research Park. En nuestro laboratorio de Barcelona hemos establecido dos grandes líneas de  investigación: por un lado, tratamos de desa­rrollar nuevas herramientas para crear terapias génicas

más seguras (edición del genoma de mamíferos y terapia génica); y, por otro, creamos nuevas tecnologías para implementar funcionalidades en el microbioma de la piel (ingeniería de microbiomas de piel humana).

Extraordinaria evolución

En los últimos años, las tecnologías de genómica de próxima generación han impulsado la investigación sobre el micro­bioma humano. Se ha producido una auténtica revolución tecnológica en el ámbito de la lectura del ADN (con extraor­dinarios progresos y un considerable abaratamiento en las técnicas de secuenciación), así como en la escritura y edición de genomas, con el desarrollo y optimización de técnicas tales como el CRISPR. Todo ello ha impulsado enormemente el ámbito de la investigación en ingeniería de biosistemas.

Se trata de aplicar conocimientos de ingeniería de la biología para crear nuevos sistemas que permitan una modificación más eficiente y segura del genoma y metagenoma

humano, y acelerar así la evolución de los sistemas sintéticos para crear nuevas

funciones biológicas.

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SENSORES BIOMIMÉTICOS. Su uso y potencial en medicina

Estos avances han permitido mejorar el conocimiento del microbioma humano, así como plantear innovadoras inter­venciones sobre él. Actualmente se sabe que las bacterias son la plataforma de biología sintética más avanzada, y ofrecen la posibilidad de idear terapias seguras y sofisticadas. En los últimos años se han acumulado infinidad de estudios centrados en el análisis de los distintos microorganismos que se localizan de manera normal en diferentes partes del cuerpo humano y se han puesto en marcha iniciativas tan ambiciosas como el proyecto “Microbioma Humano” del National Institute of Health (NIH) en Estados Unidos.

Millones de bacterias habitan en las distintas mucosas del ser humano (boca, piel, nariz o sistema digestivo). Más de 10.000 cepas de bacterias diferentes colonizan el cuerpo humano. Trillones de células microbianas y partículas virales integran el microbioma, cada una representando elementos modificables de un intrincado ecosistema bioac­tivo. La importancia del microbioma humano en su relación con la biología humana ha progresado a través de técnicas dependientes de cultivo y, más recientemente, con técnicas moleculares (por ejemplo, la secuenciación genética y el análisis metabólico)4.

Conociendo mejor el microbioma

En el caso del aparato digestivo, por ejemplo, se sabe que las bacterias realizan tareas que van desde regular el sistema inmunitario o influir en el desarrollo del epitelio del sistema digestivo hasta proteger frente a patógenos, intervenir en los procesos de disbiosis o modular la seña­lización neurológica5. Y a nivel de la piel, estas bacterias ejercen funciones tales como mediar en la inmunidad cutánea, en el pH de la piel y en la composición lipídica, o intervenir en procesos de desequilibrio microbiano de la microbiota normal implicados en la aparición de tras­tornos cutáneos (acné, dermatitis, rosácea, psoriasis)6.

Las interacciones entre los microbios de la piel y el huésped dependen en gran medida del contexto, incluido el estado de activación inmunitario, la predisposición

genética del huésped, el estado de la barrera, la localiza­ción del microbio y las interacciones microbio­microbio, todo ello tiene con secuencias en el diálogo que existe entre la salud y la enfermedad6.

Uno de los primeros éxitos alcanzados en la bioingeniería de microbiomas son los trasplantes fecales como tratamiento para hacer frente a las infecciones por Clostridium difficile. Diferentes estudios7­9, en los que se han ido probando distintas formas y vías de administración (cápsulas orales, enemas, infusiones duodenales), han confirmado que la transferencia de material fecal de donantes sanos a pacientes con infecciones por Clostridium difficile (con o sin enfer­medad  del intestino irritable) era capaz de aumentar la diver sidad microbiana y restablecer la normalidad en el microbioma, siendo esta una estrategia segura, eficaz (con tasas de éxito próximas al 90%) y coste­efectiva en compara­ción con el empleo continuado o recurrente de antibióticos.

En la literatura médica son centenares los ejemplos que ponen en evidencia las implicaciones del microbioma en el desarrollo de las enfermedades. Por ejemplo, Sharon y cols.10 sobre la microbiota intestinal en ratones. Por su parte, Scheiman y cols.11, han identificado un microbio que mejora el rendimiento de los atletas de élite y que funciona a través del metabolismo del lactato producido por los músculos.

Nuevas oportunidades

Las tecnologías de escritura pueden usarse para editar nuestros genomas, pero también el de los microbios que viven con nosotros.

No somos individuos, sino ecosistemas que contienen millones de microbios. Estos microorganismos coexisten con nosotros y realizan funciones metabólicas e inmunes esen­ciales. Cada uno con su propio genoma.

Se trata de la modificación de estos genomas para desem­peñar funcionalidades sintéticas avanzadas (por ejemplo, para complementar mutaciones del genoma humano).

El microbioma humano tiene un papel clave en la salud y en numerosas enfermedades.

Es muy importante en el ser humano, puesto que las bacterias desempeñan funciones

biológicas trascendentales.

La piel es un ecosistema complejo y dinámico que está habitado por bacterias, arqueas,

hongos y virus. Estos microbios que conforman la microbiota de la piel son esenciales para

la fisiología y la inmunidad cutánea.

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Sensores basados en el microbioma cutáneo | Dr. Marc Güell Cargol

Las estrategias actuales para manipular el microbioma humano incluyen la ingeniería de bacterias para producir moléculas terapéuticas, constituir consorcios naturales o artificiales para modular el huésped y aplicar antimicrobianos selectivos12. Los desafíos en la creación de terapias de microbioma incluyen la ingeniería de terapias microbianas que estén bien adaptadas a entornos específicos en el cuerpo o capaces de lograr una colonización estable, descubriendo  o  construyendo biosen­sores clínicamente relevantes, diseñando circuitos genéticos sintéticos robustos y efectivos que puedan funcionar in vivo y estableciendo marcos regulatorios para tener en cuenta las preocupaciones de seguridad y biocontención, además de la eficacia terapéutica12.

El ejemplo de Cutibacterium acnes

En la empresa S­Biomedic se consideró la posibilidad de utilizar bacterias vivas para modificar el microbioma de  la piel, un hábitat donde conviven miles de millones de bacterias beneficiosas y dañinas. Un desequilibrio de estas  bacte­rias  puede conducir a diversas afecciones de la piel (acné, eccema, rosácea y envejecimiento cutáneo).

Cutibacterium acnes (C. acnes) es una bacteria natural, que cuenta con cepas muy seguras y probióticas, vive dentro de los folículos de la piel, y se considera el guardián del microbioma facial. Sus cepas constituyen hasta el 90% de la población que habita en la piel facial de cada persona. Se instala profunda­mente en la piel y al alcance de las células vivas de la misma.

Todo esto la convierte en una poderosa herramienta tera­péutica; y, además, se mantiene en la piel sin emigrar a otras zonas del cuerpo. Esta bacteria secreta un fuerte anti­oxidante que protege la piel de la influencia dañina de los radicales o de la radiación ultravioleta que influyen en la producción de sebo.

El principio de actuación que se ha seguido es relativa­mente sencillo: el desplazamiento de cepas patógenas en vivo con una solución seleccionada de cepas probióticas beneficiosas.

Un estudio de B. Paetzold y cols.13 ha confirmado que el empleo de mezclas de diferentes componentes microbianos de la piel permite modular temporalmente la composición de las bacterias receptoras de la piel con fines terapéuticos o cosmé­ticos. Se evaluó si este procedimiento había producido un efecto duradero en el microbioma del receptor (fenómeno de engraftment), observando que esta modificación indu­cida en el microbioma del receptor se mantenía en el tiempo (hasta  2­3 semanas después de la aplicación). Además, se confirmaba que algunas de estas formulaciones complejas de bacterias naturales lograban modular la composición del microbioma y recuperar la homeostasis de la piel.

En estas investigaciones se ha observado que, después de las aplicaciones, el microbioma del receptor se vuelve más similar al del donante. El nivel de éxito depende de la composición de los microbiomas de ambos y de la carga bacteriana aplicada. Así, se aprecian mejores resultados con una solución de donante multicepas en un receptor con piel rica en un subtipo específico de C. acnes con características positivas aisladas de individuos sanos. Después de algunas semanas, el microbioma de la piel volvió al estado normal y no se detectaron efectos adversos.

Una vez demostrada la capacidad de engraftment de estas formulaciones de bacterias naturales, se ha tratado de confirmar su capacidad para reducir el componente infla­matorio que subsiste en estas enfermedades.

En el estudio piloto abierto de Karoglan y cols.14 se evaluó la seguridad y eficacia de cepas seleccionadas de C. acnes, aplicadas de forma tópica, durante 5 semanas, en pacientes con acné vulgar, para determinar la posible modulación de microbiomas en la piel propensa al acné con la aplica­ción de cepas que no causan acné. El estudio se estruc­turó en dos fases, inducción activa y fase de tratamiento intervencionista con cepas seleccionadas  de C. acnés, y verificó que:

• La composición del microbioma de la piel de los recep­tores se desplaza hacia el microbioma de las formula­ciones seleccionadas.

A partir de una tecnología basada en la modulación dirigida, se seleccionan y combinan bacterias beneficiosas para generar productos

que reequilibran un microbioma enfermo, restaurando el estado saludable en la piel.

Con este método de engraftment se logra reducir el recuento bacteriano de cepas

patógenas y se abre la posibilidad al desarrollo de soluciones probióticas que ayuden a la piel

humana a revertir el microbioma enfermo13.

30

SENSORES BIOMIMÉTICOS. Su uso y potencial en medicina

• No se producen eventos adversos relevantes. • Se reducen significativamente las lesiones no inflamadas

y del pH de la piel.• Se produce una mejoría clínica y una reducción del

número de protuberancias causadas por el acné (come­dones), sin deterioro en las lesiones inflamatorias.

Cutibacterium acnes tiene un excelente perfil de seguridad. Las soluciones probióticas basadas en C. acnes se ‘engan­chan’ bien a la piel y perduran en el tiempo, dependiendo este efecto de la dosis empleada, de las cepas aplicadas y del dermatotipo del huésped.

¿Se puede ir más allá?

En el ámbito de la bioingeniería, no solo es factible actuar sobre las enfermedades aplicando en el organismo una selec­ción de bacterias naturales, sino que actualmente también es posible añadir circuitos genéticos para afrontar retos más sofisticados, como facilitar la administración de una terapia específica o ‘escuchar’ al huésped.

Una innovadora empresa norteamericana, Synlogic, se ha especializado en la fabricación de microbios intestinales diseñados genéticamente para combatir enfermedades genéticas como la fenilcetonuria o los trastornos del ciclo de la urea. Han ‘entrenado’ a una bacteria muy abundante en el sistema digestivo (Escherichia coli [E. coli]) para que adopte diferentes funcionalidades químicas. En concreto,

han diseñado cepas para convertir el amoniaco en argi­nina, y han demostrado por el momento que esta E. coli de ingeniería genética es capaz de mejorar la hiperamonemia y la supervivencia en ratones y muestra una exposición dependiente de la dosis en humanos sanos15. También se ha logrado desarrollar una terapia sintética bacteriana viva para tratar la fenilcetonuria.

En concreto, la cepa sintética SYNB1618 contiene genes insertados cromosómicamente que codifican fenilalanina P (PheP), y la convierten en fenilpiruvato16. Similares expe­riencias se han realizado en el ámbito del microbioma de la piel. Asimismo, se dispone de evidencias positivas con la utilización de bacterias de ácido láctico transformadas para la aceleración de los procesos de curación de heridas17. Este efecto se logra transformando la bacteria Lactobacilli.

Disponemos de una plataforma tecnológica basada en C. acnes que ha demostrado tener un alto perfil de seguridad y unos elevados niveles de engraftment. Además, se han desarrollado varias herramientas genéticas para comple­mentar a las bacterias con distintas funcionalidades, dando lugar a diferentes métodos para la administración y libera­ción precisa de las bacterias genéticamente modificadas.

Actualmente, se trabaja en la evaluación del resultado que se obtiene con múltiples factores biológicos y en situación de enfermedad (biosensing, moduladores de la inmunidad, del sebo, de la regeneración, etc.) (Figura 1).

FIGURA 1

Cutibacterium acnes Múltiples factores biológicos• Alto perfil de seguridad Varias decenas de pacientes y voluntarios sanos

tratados• Altos niveles de engraftment• Renovación en las semanas• Las bacterias más abundantes en los folículos pilosos

• Biosensing• Moduladores de inmunidad, sebo y regeneración

1

Engr

aftm

ent

1,0

Métodos desarrollados para la administración

precisa de genes

Biota natural Despliegue terapéutico

Ingeniería genética

0,8

0,6

0,4

0,2

0,0

2 3 4 5 8

31

Sensores basados en el microbioma cutáneo | Dr. Marc Güell Cargol

Se han tenido que desarrollar herramientas adecuadas para incrustar en la piel las bacterias modificadas genéticamente, ya sea mediante plásmidos o mediante su inserción en el genoma (que es una técnica más segura). El proceso se sustenta en tres pilares: un input, el procesado de información y un output.

Las bacterias son sistemas bioquímicamente muy complejos; al no poder moverse tienen la capacidad de desarro­llar múltiples capacidades, pueden ‘escuchar y ver’ inputs

externos, como la radiación, la exposición a la luz o los conta minantes. Pero también poseen una enorme capacidad para vigilar inputs internos del organismo, atendiendo a la modulación inmunitaria o a la acción de las hormonas.

Esto abre muchas posibilidades de actuación, ya que esta tecnología cuenta con un sistema que captura trozos de ácido nucleico que hay en una célula y los almacena en el genoma.

» Se está consolidando una caja de herramientas para hacer una eficiente ingeniería del microbioma de la piel y desarrollando dispositivos con funcionalidades útiles, incluidos dentro de un programa de diseño y generación de sensores o de un programa terapéutico.

» Ya se ha logrado que bacterias modificadas genéticamente permanezcan en la piel de sujetos sanos y se incorporen al microbioma ya existente.

» El objetivo es que esta metodología pueda usarse para estudiar y modificar los componentes microbianos de la piel y tenga amplias implicaciones para futuras terapias e investigaciones en el microbioma de la piel y enfermedades asociadas.

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Sensores microbioelectrónicos ingeribles para el seguimiento y diagnóstico de enfermedades

Dra. Rabia Tugce YazicigilProfesora adjunta. Departamento de Ingeniería Eléctrica e Informática. Universidad de Boston. Boston, EE.UU.

Dra. Rabia Tugce Yazicigil

L os dispositivos electrónicos ingeribles son un avance tecnológico muy prometedor para el diag­nóstico y el tratamiento de muchas enfermedades

gastrointestinales. Las mejoras en el diseño microelectrónico de potencia ultrabaja han permitido que se pueda evaluar el tracto gastrointestinal a través de imágenes y medir niveles de gases, temperatura y pH.

La Dra. Rabia Tugce Yazicigi trabaja en uno de los grupos de investigación más avanzados del mundo. En colabora­ción con expertos del Massachusetts Institute of Technology y de la Universidad de Boston, hemos desarrollado una cápsula microelectrónica ingerible capaz de detectar y medir biomarcadores en el tracto gastrointestinal para establecer un tratamiento temprano.

El origen de este recurso parte del objetivo de cumplir una necesidad no satisfecha y del creciente interés por la monitorización de la salud por medio de dispositivos conectados inalámbricos. En los últimos años se han multiplicado estas tecnologías ponibles (wearables) desti­nadas a detectar parámetros fisiológicos en el cuerpo de una manera continua. Estos aparatos se usan diariamente para el seguimiento del estado físico y la monitorización de señales vitales. También hacen mediciones indirectas de marcadores fisiológicos usando un transductor de gran capacidad, o efectúan mediciones eléctricas para estimar la actividad cerebral (electrocardiograma).

Un cambio de paradigma

La mayoría de las mediciones bioquímicas proporcionan información muy detallada sobre la salud, y gracias a ellas es posible localizar marcadores para detectar precozmente la presencia de una enfermedad renal, hepática o cardiaca, una infección, enfermedad de Crohn u otros trastornos. Sin embargo, la mayor parte de estas pruebas bioquímicas se han creado a nivel de laboratorio o para uso domici­liario (como las pruebas de embarazo), y muchas de ellas se llevan a cabo en intervalos de muestreo muy largos. Además, muchas de estas pruebas no tienen una parte elec­trónica involucrada (zero electronics).

La capacidad de los dispositivos electrónicos ingeribles para registrar, procesar y transmitir información de manera eficiente e inalámbrica

los convierte en una excelente opción para la monitorización no invasiva y continua de

enfermedades gastrointestinales.

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SENSORES BIOMIMÉTICOS. Su uso y potencial en medicina

Este déficit en las pruebas bioquímicas convencionales contrasta con el hecho de que hoy día ya es posible recoger mucha información de este tipo de manera continua; además, esto ahorraría costes y molestias. Se propuso diseñar un dispositivo que monitorizara de manera cons­tante algunos de estos marcadores bioquímicos, evitando ir al doctor y sin que esto implicase que el paciente estuviera desinformado y, además, haciéndolo de una manera conec­tada. Sin embargo, se precisaba una interfaz que permitiese interactuar con el organismo, con algún fluido corporal, para su monitorización continua.

Para lograrlo se necesitaba un dispositivo ingerible o implantable, que pudiese beneficiarse considerablemente de las aportaciones de la electrónica. La electrónica permite trasladar información desde dentro hacia fuera del cuerpo, aunque en realidad no sirve adecuadamente para medir las constantes bioquímicas. De ahí la necesidad de contar con una buena interfaz para la captación y transducción de señales del dominio químico al eléctrico.

Mejorando el diagnóstico de la enfermedad inflamatoria intestinal

La construcción de este sistema informático en bacterias para el diagnóstico de la enfermedad inflamatoria intes­tinal (EII) se fundamenta en un aparato ingerible que puede registrar, almacenar y seguir la trayectoria de factores infla­matorios en el tracto gastrointestinal, de forma continua y mínimamente invasiva. Puede instalarse en zonas de difícil acceso y se amolda a las características de cada paciente, se puede personalizar.

Trabajos de Inda y cols.1 han permitido demostrar la eficacia y seguridad de los biosensores basados en células vivas, gené­ticamente modificadas, que se utilizan para detectar analitos con alta sensibilidad y especificidad de una manera rentable y no invasiva. En sus estudios indican que los sistemas natu­rales que detectan los biomarcadores de inflamación, como el óxido nítrico, el tiosulfato y el tetrationato se han adap­tado con éxito para estos sensores.

En el dispositivo microbioelectrónico ingerible ideado por nuestro equipo se aplica esta tecnología de diseño genético de bacterias intestinales.

En general, los azúcares, los marcadores bioquímicos, los antibióticos, los metales pesados y la sangre son las princi­pales dianas de los sensores biológicos en desarrollo, dando lugar a células bacterianas modificadas genéticamente. Estas células son muy fáciles de producir, se pueden crear en masa y hacerlas de la manera deseada. Funcionan en ambientes muy complicados y hostiles, en comparación con otras formas de detección como los anticuerpos1.

La lectura posterior de la información que ofrecen estas bacterias se puede realizar por medio de procedimientos (electroquímica, colorimétrica, fluorescencia o luminis­cencia). Nosotros usamos la luminiscencia, ya que implica el uso de electrónica y energía de bajo coste. Con ella es posible detectar la luz que proviene de la célula bacteriana y utili­zarla para procesar la información y transmitirla fuera del cuerpo1.

Tras explorar la utilidad de la microelectrónica de bajo coste y bajo consumo de energía con sensores microbianos de células enteras genéticamente modificadas, nuestro equipo diseñó un sensor ingerible para la detección de hemorragias en el tracto gastrointestinal2.

Introducción de mejoras

Nuestros trabajos iniciales se sustentaron en mediciones in vivo de la cantidad de energía en el tracto gastrointestinal necesaria para el sensor ingerible, recogiendo esta infor­mación con electrodos metálicos que reaccionan con el contenido del estómago para generar energía.

De esta forma, se demostró que 0,23 [mu]W de potencia media por mm2 de área de electrodo se podía suministrar en una carga durante una media de 6,1 días2. A continuación, diseñamos un oscilador de relajación de energía ultrabaja. El oscilador se puede utilizar como fuente de reloj lento para  activar el sensor ingerible desde el modo de reposo

Usamos biología sintética como interfaz entre la biología y la electrónica, creando

un sistema de sensores en las bacterias para ayudar en el diagnóstico de la enfermedad

inflamatoria intestinal.

Modificamos genéticamente las bacterias del intestino para detectar

los marcadores de inflamación en el tracto gastrointestinal.

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Sensores microbioelectrónicos ingeribles para el seguimiento y diagnóstico de enfermedades | Dra. Rabia Tugce Yazicigil

y para ejecutar mediciones analógicas lentas. El oscilador central utiliza una arquitectura que minimiza el cortocir­cuito y consume solo energía de conmutación en un amplio rango de voltaje y de bajas frecuencias2.

Igualmente, se diseñó un sistema de lectura de energía ultrabaja para biosensores de células enteras genéticamente modificadas. Se utiliza un esquema de cruce de umbral basado en el tiempo (time-based threshold-crossing) para cuantificar la bioluminiscencia incidente de baja intensidad en el  detector fototransistor. El sistema incluye un trans­misor de 900  MHz y soporte electrónico en el chip para la detección de moléculas a bits inalámbricos en condi­ciones de nanovatios.

Se diseñaron biosensores probióticos sensibles al hemo, que demostraron un diagnóstico preciso de sangrado gastro­intestinal en cerdos; además, se integraron biosensores

La combinación de biosensores, capaces de captar biomarcadores diana y producir luz, junto con la ayuda de la microelectrónica para detectar esta luz y efectuar una transmisión inalámbrica de

datos, confiere al sistema la capacidad de detectar moléculas pequeñas usando una base

de biología sintética (Figura 1)2.

FIGURA 1Proceso de funcionamiento de la cápsula ingerible: cuando un biomarcador diana es detectado por las células bacterianas modificadas, otros detectores ópticos procesan la información lumínica que se causa con la activación de las células bacterianas; esta información se almacena y transmite fuera del cuerpo, a nuestro teléfono móvil, para el procesamiento y visualización. El dispositivo tiene una membrana semipermeable, que permite el paso de los biomarcadores diana, pero no así la salida de los biosensores bacterianos (que siguen confinados dentro de la cápsula).Adaptado de: Nadeau PM. Ultra-low energy electronics for synthetic biological sensors. Thesis: Ph. D., Massachusetts Institute of Technology (MIT),

Department of Electrical Engineering and Computer Science, 20162 .

SISTEMA PROPUESTO

Píldora sensorial

Biomarcador objetivo

Membrana semipermeable

Biosensores bacterianos

Circuitos de lectura electrónica

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SENSORES BIOMIMÉTICOS. Su uso y potencial en medicina

alternativos para evidenciar la modularidad y extensibilidad de la plataforma de detección3.

Partiendo de este hecho, se ha intentado detectar este tipo de sangrados con sensores basados en elementos de la sangre. El detector se fundamenta en un promotor sintético que se regula utilizando la sensibilidad al hemo del represor transcripcional. ChuA, que es el transportador que traslada el hemo del medio extracelular al citoplasma. El transpor­tador permite que atraviese la membrana celular, creando la bioluminiscencia que se emplea para recoger la infor­mación. Este detector se caracterizó inicialmente usando un lector de placas, un lector óptico, y la emisión se encon­traba en un rango de longitud de onda de 490 nm (luz azul). De esta forma, se cuantifica la cantidad de luz producida por este sensor bacteriano. Si hay sangrado, la bioluminiscencia aumenta 100 veces. Esto ocurre con un tiempo de inducción de 60 minutos. No se tienen que hacer mediciones conti­nuas durante esa hora, sino que se puede hacer un muestreo periódico, que permite diseñar dispositivos que consumen poca energía.

Otro aspecto que cabe destacar es la sensibilidad que se nece­sita para este biodetector bacteriano. Para ello, se realizaron cuantificaciones absolutas de la luminiscencia que provenía de las células bacterianas, usando el detector de recuento de fotones basado en fotodiodos de avalancha (avalanche-based photon counting detector). Así, se ha podido observar que la radiancia fotónica es comparable a la que hay en el cielo durante la noche, con lo que la luminiscencia es baja.

Esto es algo difícil de detectar si se quiere hacer con poca energía. Por ello, se está intentando desarrollar un sistema de diagnóstico que use la bioluminiscencia biológica y con un tamaño de cápsula lo más pequeño posible.

A día de hoy se utilizan equipos grandes (como plate reader) para realizar mediciones de luminiscencia muy sensibles, pero que trabajan con una escala muy grande y requieren conexión a la corriente eléctrica. Pero el nivel de luminis­cencia de las células que expresan luxCDABE es en realidad lo suficientemente alto como para ser localizado por detec­tores de mucho menor coste y potencia.

Un biosensor de última generación

Conseguir mayor potencia y autoalimentación es esencial para tener sensores pequeños, que se puedan enviar a deter­minadas partes del organismo y realizar la biodetección. El

fin es conseguir una cápsula pequeña que no suponga un problema al ingerirla (milímetros), que sea autosostenible (escala de microvatios o, incluso, nanovatios en el futuro) y que se autoalimente en el tracto gastrointestinal mediante la recogida de energía presente en el medio; de esta forma, no haría falta una batería y su supervivencia en el cuerpo humano sería indefinida2.

Para tratar de alcanzar estos objetivos, se está avanzando en un sistema electrónico básico, que detectaría la señal, los datos  serían procesados parcialmente, transmitiéndola posteriormente al exterior. Está compuesto por dos partes, una de ellas es la recolectora de energía, que detectará la cantidad de energía disponible en el tracto intestinal, mientras que la segunda parte será la responsable de detectar la bio ­luminiscencia con el menor consumo posible de energía2.

Estamos desarrollando un innovador sistema microbioelec­trónico, compuesto por cuatro sensores bacterianos, detec­tores ópticos y circuitos (Figura 2)3.

En lo que respecta a la transmisión de información al exterior del cuerpo humano —la parte electrónica de esta cáp sula—, uno de los aspectos más sobresalientes es la inclusión de un microchip (Readout Test Chip) con tecnología y tamaño en miniatura para hacerlo más útil en la clínica.

Con todas estas mejoras, se diseñó hace un par de años el primer prototipo de cápsula ingerible, aunque la versión original aún resultaba demasiado grande, lo que hacía difícil su ingestión. Actualmente, se está trabajando para llegar a la escala de milímetros. Pero ya se podía observar la microelectrónica, donde están las células junto con todos los detectores ópticos, y también una pequeña batería. Completamente cargado, podía funcionar durante un mes y medio, y resistir en el intestino más de un mes. Tiene una vida media de unos 9 meses, durante los que puede realizar numerosas mediciones3.

Los retos actuales incluyen detectar de una manera muy sensible la señalización

de la célula, que es un nivel de iluminación muy bajo, con un coste energético muy escaso, que aspira a llegar al nivel de nanovatios. Debemos

mejorar la transmisión de esta información desde el estómago a otros dispositivos

externos (como el teléfono móvil).

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Sensores microbioelectrónicos ingeribles para el seguimiento y diagnóstico de enfermedades | Dra. Rabia Tugce Yazicigil

Algunos hallazgos publicados, como los de Mimee y cols.3, mostraron que este primer prototipo de cápsula podía detectar señales sanguíneas.

Pero también se analizaron otros biomarcadores, como el disulfuro (biomarcador de inflamación para la colitis) o la AHL (moléculas de bacterias gramnegativas que indican si hay un agente infeccioso en la microbiota del intestino), que fueron detectados eficazmente por este primer prototipo. Ello ha abierto la posibilidad a ir incorporando nuevos biosensores para detectar muchos más biomarcadores.

En cuanto al modo de transmitir la información desde el intestino de manera inalámbrica a dispositivos fuera del cuerpo, los trabajos iniciales con un modelo de cerdo para detectar el sangrado gástrico han sido positivos3.

Se administró el dispositivo microbioelectrónico inge­rible a los animales, alojándose la cápsula en la cavidad gástrica. Se recogieron mediciones tras unas 2 horas. Ya a los 15 minutos se empieza a detectar la presencia de sangre, y a los 120 minutos se documenta un incremento 5 veces superior a la capacidad normal que existía para detectar la presencia de sangre. Se observó también que la detec­ción mejora con el tiempo: tras 1 hora, se puede detectar la presencia de sangre con un 80% de especificidad y sensibilidad, y a las 2 horas se puede alcanzar el 100% de sensibilidad. Para hacer aún más práctico este recurso, se ha creado una aplicación móvil.

FIGURA 2Sistema compuesto por: (1) Cuatro sensores bacterianos, uno se usa como el sensor de referencia en el que no se detecta luz. (2) Detectores ópticos. (3) Circuitos.

Dentro de este sistema se encuentran los iones metálicos (zinc y cadmio) y las bacterias. El sensor de referencia capta las variaciones ambientales o del entorno; los otros tres sensores pueden detectar diferentes tipos de biosensing o todos pueden configurarse para responder al mismo estímulo, dando lugar a resultados más precisos. También están los circuitos wake-up (el dispositivo se activa ocasionalmente para la recogida puntual de información, está durmiendo la mayor parte del tiempo); y otros circuitos que detectan la información, que sería lo que se transmite fuera del chip (circuitos time-based ACD).Adaptado de: Mimee M, Nadeau P, Hayward A, et al. An ingestible bacterial-electronic system to monitor gastrointestinal health. Science. 2018;360(6391):915-83 .

SISTEMA MICROBIOELECTRÓNICO

Iones de metal Células DetectoresLuz

(1) Sensores bacterianos (2) Detección (3) Circuitos

ADCbasado en el tiempo

Despertar

SPI

Bits

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SENSORES BIOMIMÉTICOS. Su uso y potencial en medicina

» Se obtienen grandes beneficios con este sensor bacteriano, que es ambientalmente resistente/resiliente, aporta avances naturales para la detección de restos de sangre en el tracto gastrointestinal y posee una alta sensibilidad y especificidad.

» Se utiliza la microelectrónica para optimizar el procesamiento complejo de datos y la transmisión inalámbrica, por lo que la necesidad de energía es extremadamente baja.

» Con la nueva versión del dispositivo microbioelectrónico ingerible seremos capaces de ofrecer una detección de biomarcadores mínimamente invasiva, rápida y coste-efectiva para el tracto gastrointestinal.

» Nuestro biosensor es fruto de una combinación perfecta de la biología y la electrónica para transformar el diagnóstico y un avance importante para el control de enfermedades.

CON

CLU

SIO

NES

Referencias bibliográficas:

1. Inda ME, Mimee M, Lu TK. Cell­based biosensors for immunology, inflammation, and allergy. J Allergy Clin Immunol. 2019;144(3):645­7. 2. Nadeau PM. Ultra­low energy electronics for synthetic biological sensors. Thesis: Ph. D., Massachusetts Institute of Technology, Department of Electrical

Engineering and Computer Science, 2016. Disponible en: https://dspace.mit.edu/handle/1721.1/1072883. Mimee M, Nadeau P, Hayward A, et al. An ingestible bacterial­electronic system to monitor gastrointestinal health. Science. 2018;360(6391):915­8.

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Moderadora: Erika Pastrana Mesa redonda: Prof. George MalliarasAna Maiques Dr. Marc Güell CargolDra. Rabia Tugce Yazicigil

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Debate

DebateComo colofón a esta jornada, se procedió a un animado turno de preguntas, precedido por un breve resumen realizado por la moderadora de esta jornada, Erika Pastrana.

La directora editorial de Nature Jour­nals, Applied and Chemistry Nature Research recordó que el Prof. George Malliaras “ha puesto de relieve las características y beneficios que ofrecen unos microelectrodos flexibles que se colocan en la superficie del cerebro para detectar señales directamente, y que tienen una resolución suficiente como para detectar actividades de neuronas individuales; además, ha expuesto los avances de su equipo de trabajo para tratar de transformar esos sensores en unos recursos capaces también de admi-nistrar tratamientos farmacológicos”.

Por su parte, como continuó resumiendo Erika Pastrana, “Ana Maiques ha resaltado su experiencia, desarrollando a partir de una idea prometedora un prototipo de un casco que es capaz de monitorizar señales eléctricas al cerebro, lo que permite percibir señales que son indicadores de la actividad neuronal; se trata, además, de una tecnología capaz también de transmitir señales eléctricas de nuevo al cerebro, lo que abre muchas posibilidades para tratar enfermedades como la epilepsia”.

En cuanto a la ponencia del Dr. Marc Güell, destacó que “nos ha permi-tido conocer un poco de la revolución bacteriana que viene, con importantes

progresos en el conocimiento del micro-bioma humano y la bioingeniería de las bacterias, mostrando unos resultados preliminares con la manipulación gené-tica de una bacteria clave para la salud cutánea, que puede ser implantada y permanecer en la piel”.

Finalmente, Erika Pastrana resaltó de la conferencia de la Dra. Rabia Tugce Yazicigil “las reveladoras inves-tigaciones que se están haciendo en las pastillas del futuro, que van a residir ya dentro de nosotros, que serán capaces de monitorizar nuestro cuerpo de forma continuada y no invasiva, y que podrían llegar a reaccionar cuando existiesen alteraciones orgánicas y actuar en consecuencia; esto es una revolución que está por venir y que, entre otras cosas, podría permitir la administración de tratamientos opor-tunos sin necesidad de tener que ir de forma puntual al médico”.

Pregunta: Prof. George Malliaras, ¿piensa usted que sus dispositivos elec-trocorticales van a sustituir la estereo-taxia, una técnica neuroquirúrgica sofisticada que posibilita el acceso a zonas profundas del cerebro mediante una aguja de biopsia?

George Malliaras: Dependerá de cómo vamos a localizar los focos epileptó­genos. Hace falta resolver el problema inverso, porque hay limitaciones para ello; en los casos en que sepamos y conozcamos la anatomía precisa del cerebro, tal vez sí sea posible.

Pregunta: Cuando usted habla de colocar estos implantes a nivel cere-bral para administrar los fármacos, ¿cómo se van a resolver los temas de biocompatibilidad?

George Malliaras: La biocompatibi­lidad es un tema muy complejo. Si somos capaces de compatibilizar las propiedades mecánicas del cerebro con el dispositivo, si se minimiza el traumatismo quirúrgico que se produce durante la colocación del dispositivo y si reducimos en todo lo posible el efecto de irritación que se produzca al introducir el dispositivo en el cráneo, estaremos en el buen camino y tendremos muchas posibi­lidades de minimizar los problemas asociados con la incorporación cere­bral de un cuerpo extraño. Estamos trabajando para conseguirlo.

Pregunta: Ana, ¿nos podría explicar un poco más en profundidad la natu-raleza de la electricidad que aplican, sobre todo, en lo que respecta al voltaje utilizado en su dispositivo, si es corriente alterna o continua, si lo aplican con una onda bifásica, etc.?

Ana Maiques: La máxima corriente que aplicamos en nuestro sistema no supera los 2 miliamperios. Por otro lado, vía software podemos decidir si es corriente directa o alterna; así, en el caso de la epilepsia, para inhibir la zona afectada empleamos la corriente directa. Por el contrario, solemos utilizar corriente alterna en los estudios

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SENSORES BIOMIMÉTICOS. Su uso y potencial en medicina

cognitivos de Alzheimer. Y también podemos hacer random noise, que es otro tipo de corriente, o incluso otras formas distintas. Estas tecnologías permiten hacer muchos tipos de esti­mulación eléctrica y ello dependerá en gran medida de cuál es la tesis de la biología, de lo que realmente se quiera alterar, para escoger entre un tipo de estimulación eléctrica u otra. La random noise está menos explorada por el momento, pero este tipo de corriente va evolucionando en su empleo para hacer frente a diferentes patologías a medida que vayamos averiguando más de la biología de cada una de las patologías.

Pregunta: Aunque está orgullosa de decir que la tecnología que está desarrollando su empresa es made in Spain, da la sensación de que atrae más a Google y Facebook que al Centro para el Desarrollo Tecnológico Industrial o la Comisión Europea…

Ana Maiques: Es una buenísima reflexión. Yo me mudé hace 5 años a EE.UU., a Boston, y tengo la oportu­nidad de tener la empresa en Europa y en América, y también vendemos mucho en Asia. Estoy muy orgullosa del equipo de ingenieros y del talento que tenemos en Europa; lo he dicho en repetidas ocasiones, creo que lo que nos falta en Europa es quizás la ambi­ción, la visión y la capacidad de escalar y hacer crecer; en EE.UU. esto lo tienen asumido casi de manera natural.

Me veo con la responsabilidad de devolver a Europa toda la ayuda que nos ha dado; no hubiéramos desarro­llado estas tecnologías sin las ayudas españolas y europeas. Pero la pregunta que nos debemos hacer es: si somos buenos generando conocimiento, ¿por qué no somos mejores generando dinero

a partir de ese conocimiento, haciendo empresas que tengan éxito, lleván-dolo a los pacientes y trasladándolo a la aplicación práctica? Ahí tenemos un problema, no hay mucho capital y faltan recursos que nos ayuden a escalar las empresas; pero también creo que, en cierta medida, existe un problema cultural. Debemos intentar que los mundos de la academia y del negocio estén más unidos, y eso en EE.UU. está más interiorizado, y se permite una traslación más sencilla y rápida de la ciencia al mercado.

George Malliaras: Estoy totalmente de acuerdo con lo que acabas de decir. En los EE.UU. el espíritu empresarial está más presente en muchos académicos e investigadores.

Ana Maiques: No creo que en EE.UU. sean mejores en lo que hacen; de hecho, hay ejemplos de que aquí se hace buena ciencia y Erika lo debe ver a diario: hay buenas publicaciones y artículos de grupos europeos, pero el problema posterior es quién capitaliza todo ese conocimiento.

Pregunta: ¿Cómo se consigue que una pastilla que se ingiere pueda mante-nerse dentro del cuerpo durante un largo período de tiempo? Porque imaginamos que se expulsará de alguna forma y en algún momento…

Rabia Tugce: Efectivamente, se expulsa. Pero estamos estudiando tanto con médicos como con ingenieros médicos la posibilidad de que estas pastillas permanezcan en el cuerpo durante un largo plazo de tiempo. Por medio de un hidrogel especial esta pastilla se adhiere al tracto gastrointestinal, donde podría permanecer durante más tiempo; pero estamos aún en una fase demasiado precoz.

Pregunta: ¿Cuál es la etiología de la epilepsia de los niños que han tratado hasta el momento? ¿Creen que los resultados obtenidos han dependido de las diferentes causas de la epilepsia, si han sido encefalopatías isquémicas neonatales, síndromes genéticos?

Ana Maiques: Como estimulación no invasiva, estamos tratando los síntomas de la epilepsia, es decir, las crisis que está generando esa epilepsia. Necesitamos modelar y dirigir las corrientes, necesitamos saber dónde está el foco; por eso, los pacientes en nuestro estudio clínico tienen que tener epilepsia focal refractaria y también manifestada en las zonas corticales, porque con nuestro dispo­sitivo no podemos llegar a superficies profundas del cerebro.

En nuestro estudio se requería que los pacientes incluidos manifestaran epilepsia focal, ya que debemos tener el foco muy bien identifi­cado. De hecho, uno de nuestros pacientes no respondió a la terapia y lo vimos convulsionar; estaba convulsionando con los dos brazos, lo que es una señal clara de que tenía dos focos, uno en cada hemisferio, y no pudimos parar esas crisis. Por eso, en estos momentos necesitamos que los pacientes de estudio que utilicen nuestro dispositivo tengan epilepsia focal, refractaria y neocortical. Ahora mismo no sabemos cómo ayudar en una epilepsia generali­zada, en la que no se sabe de dónde viene el foco.

Pregunta: Marc Güell ha hablado de la fenilcetonuria. ¿Podría aclararnos un poco más cómo actúan en estos casos? Por medio de la ingeniería genética ustedes introducen el gen que codifica la enzima de la fenilalanina

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Debate

hidroxilasa, ¿pero luego estas bacte-rias secretan la enzima? ¿Y dónde se implantan estas bacterias?

Marc Güell: Esto lo está llevando a cabo  una empresa que se llama Synlogic, ubicada en Boston, y lo que hacen básicamente es utilizar una bacteria que se vende en Amazon como un probiótico y le insertan un circuito para que aumente su absor­ción de fenilalanina, la procese y la elimine. De alguna manera consi­guen hacer la función que no se puede realizar por la existencia del defecto genético  que tienen estos pacientes. Este déficit queda suplementado por este circuito extra que tiene la bacteria. Por lo tanto, se producen dos cambios genéticos:  se genera un transpor­tador para que entre más dentro de la bacteria y, por otro lado, se añade una enzima que rompe la fenilalanina.

Pregunta: Querría preguntarle a Ana Maiques si tienen experiencia con la estimulación transcraneal en pacientes con depresión.

Ana Maiques: Como esta tecnología es tan asequible, lo cierto es hay muchos artículos y publicaciones sobre el uso de estos recursos en múltiples patologías.

En particular, nosotros no hemos entrado en estudios de depresión, pero sí hay grupos de investigación en el mundo que están trabajando en el ámbito de la depresión. A mi juicio, el problema con la depresión es que los denominados endpoints, igual que sucede con el dolor, son muy difíciles de cuantificar en estos casos. Creo que los grupos involucrados en este tipo de estudios hacen, sobre todo, estimu­lación de la corteza dorsolateral pre­frontal, y en este sentido, hay estudios muy interesantes.

La estimulación magnética transcra­neal (TMS) es una tecnología apro­bada para uso clínico en pacientes con depresión, y nosotros trabajamos con muchas compañías de TMS. En mi opinión, la neuromodulación y estimulación eléctrica transcraneal con corriente continua (TDC) se podría  convertir en la parte domi­ciliaria, para aplicar en casa, de la TMS. Pero todavía no hay suficiente evidencia en depresión.

Pregunta: Trasladamos a Marc nuestro gran interés en los avances que ha comentado en el ámbito de la fenilcetonuria, por lo que le invi-tamos a establecer contacto con el Centro de Detección de Enferme dades Moleculares, tanto para profun dizar en las posibilidades que se pueden abrir en el abordaje microbiológico de esta enfermedad como en otras metabolopatías.

Erika Pastrana: Un reto que nos veremos obligados a superar será la gestión de la privacidad de datos proce­dentes de miles de personas (pacientes o no) que pueden llevar estos disposi­tivos biomiméticos. ¿Cómo se van a proteger estos datos que son especial-mente íntimos para que no sean de dominio público y que los pacientes o personas sanas sean los dueños de esta información?

Ana Maiques: Este es un aspecto que nos  preocupa mucho, y en Neuroelectrics® estamos muy atentos a él. Nos preocupa la parte de la gestión de los datos, pero relativa­mente, porque hay mucha regulación cuando se forma parte de un sistema médico riguroso. Sin embargo, sí me causan mayor inquietud otros aspectos, como es el impacto que puede tener la parte de estimulación

cerebral. Nosotros tenemos profe­sores en Harvard que demuestran cómo estimulando eléctricamente el cerebro de criminales se cambia su decision making, es decir, se puede interferir de alguna forma en los resortes que hacen que una persona en un momento dado pueda ser capaz de tomar una mala decisión y cometer un crimen.

En nuestra experiencia nos hemos encontrado con muchos ejemplos de personas que tienen implantados esti­muladores eléctricos para hacer frente a enfermedades como el Parkinson u otras patologías y que nos confiesan que algunos familiares les dicen que ‘apaguen la máquina’ cuando están de mal humor. Por tanto, se crean algunos problemas importantes de identidad: ¿eres tú el que está de mal humor o es la máquina la que induce ese estado?

Asimismo, se plantean otros pro­blemas. Así, por ejemplo, si se realiza un estudio con electroencefalograma antes de que una persona tenga ningún síntoma de Parkinson y este sugiere que el sujeto va a desarro­llar esa enfermedad en un plazo de unos 8 años… ¿cómo gestionar esa información? ¿se le debe comunicar? Independientemente de lo que se decida al respecto, lo importante es que la persona que ha implementado este estudio ya dispone de esa valiosa información. Aunque es pronto para abordar todos estos temas, lo cierto es que en EE.UU., ya llevan décadas planteados y se han realizado intere­santes debates al respecto. ¿Qué va a pasar dentro de 30 años con estas tec­nologías? ¿Se van a regular, van a ser para todos los ciudadanos, las podrán disfrutar solo los más ricos, etc.?

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SENSORES BIOMIMÉTICOS. Su uso y potencial en medicina

Rabia Tugce: En cuanto a la privacidad de los datos que arrojan estos dispo­sitivos conectados de forma inalám­brica, se ha demostrado que podemos tener marcapasos y bombas de insu­lina de forma segura. Pero lo cierto es que estos nuevos dispositivos inalám­bricos ofrecen la posibilidad de que, por ejemplo, con el teléfono se pueda cambiar el mecanismo y la posología de un fármaco prescrito e, incluso, se puede dañar físicamente a una persona enviando inalámbricamente una sola señal. Por eso, es importante plantearse cómo vamos a ofrecer la necesaria seguridad física a los usuarios de esta tecnología para que no haya forma de interactuar con su conectividad.

Pregunta: No cabe duda de que estos sensores van a corregir ciertos defectos fisiológicos, determinadas enferme-dades, pero ¿cuáles van a ser los efectos colaterales que se pueden producir en el organismo con la introducción de todos estos biosensores? Por ejemplo, en el caso del microbioma de la piel: si nosotros alteramos este microbioma con la introducción de una bacteria modificada, ¿no terminaremos por producir efectos no deseados?

Marc Güell: Es una pregunta impor­tante. Es verdad que son sistemas muy complejos y que, por lo tanto, efectuar perturbaciones en el microbioma no siempre va a producir efectos prede­cibles. Por eso, hay que anticipar y evaluar previamente todos estos posibles efectos, y medirlos adecua­damente. Nuestra filosofía con el microbioma de la piel es que usamos una bacteria que ya está en el orga­nismo; esencialmente, ponemos la misma bacteria que ya existe en la piel, pero con un circuito sensor o con un circuito terapéutico.

En conclusión, es evidente que hay que tomar medidas para evitar efectos inesperados y colaterales: primero, y por descontado, hay que hacer ensayos que confirmen que esta clase  de abordaje no provoca ningún tipo de inflamación ni consecuencia. Pero, además, tenemos que garantizar que lo que introducimos esté biocontenido, ya que no queremos que la bacteria modificada se vaya al medio ambiente.

Sin duda, se trata de un problema muy importante y pasa por ser uno de los retos más significativos que debe superarse para obtener la aproba­ción de cualquier agencia reguladora. Debemos demostrar clara y riguro­samente que nuestra intervención no hace ningún daño y que la bacteria implantada está biocontenida, que no se vaya a un lugar distinto al que se ha situado en origen y que, si ocurre esto, debe estar programada para morir.

Pregunta: Hay enfermedades, como la diabetes tipo 1, en las que se nece-sita administrar la insulina en tiempo real. ¿Qué pueden aportar en estos casos las tecnologías sobre las que ha hablado en esta conferencia?

Marc Güell: Este es uno de nues­tros sueños. Nosotros tenemos dos programas: uno donde añadimos a la bacteria circuitos para ‘escu­char’ y, en  paralelo, tenemos otro programa en el que estamos probando el efecto de añadir a la bacteria elementos adecuados para hacer tratamiento, incorporando factores, como inmunomoduladores. El sueño es que, en el futuro, podamos hacer estas dos tareas de forma interde­pendiente, es decir, que la activación de una inflamación exagerada pueda poner en marcha el sistema terapéu­tico modificado.

Pregunta: Realmente, ¿qué versati-lidad hay en la actualidad para crear estos biosensores? ¿Se pueden desarro-llar de manera fácil o hay que mime-tizar lo que ya hay en la naturaleza?

Marc Güell: Por ahora, fundamen­talmente, lo que hacemos es imitar la biología. Sin duda, estamos bastante limitados a lo que tenemos en la biología, pero por suerte se trata de un sistema extremadamente rico; por ejemplo, las bacterias tienen sensores de citocinas, sensores de hormonas, sensores para advertir sobre la presencia de peligros ambientales, tenemos una amplia colección de biosensores naturales que son muy sensibles y muy específicos, y lo que nosotros podemos hacer es efec­tuar una reconexión óptima para usarlos desde el punto de vista de bio ingeniería.

George Malliaras: En cualquier caso, lo que sí existen ya son tecnologías y dispositivos capaces de hacer cosas tan extraordinarias como activarse solos para reanimar un corazón cuando se ha parado o actuar de manera preven­tiva frente a un ataque epiléptico.

Pregunta: ¿Se plantea algún dilema o problema ético para tener pacientes control en un estudio cuando se implantan estos bioelectrodos, siendo esta una práctica invasiva?

George Malliaras: En el contexto de un ensayo clínico siempre es necesario contar con un grupo de pacientes control, aunque desde el punto de vista deontológico esto puede plan­tear controversias: ¿resulta éticamente aceptable disponer de un grupo de control cuando se están probando tecnologías que precisan una interven-ción en cierta manera invasiva?

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Federico Mayor ZaragozaChairman of the Scientific Council

of the “Fundación Ramón Areces”, Madrid

Soledad SantosEditorial Director for Spain and Portugal,

Springer Healthcare, a Springer Nature Business

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I am pleased to accompany Soledad Santos, who will outline this edition of Conferences and Debates on Science. This is the twelfth time we have had the collaboration of Springer Nature to conduct this activity, and it is a pleasure to receive them at the “Fundación Ramón Areces”.

In this 12th Conference we have brought together experts in engineering, biomedicine and bioethics to discuss developments in advanced biomimetic devices, including devices capable of monitoring human fluids through the skin (sweat, saliva or tears) and those that can be ingested, as well as to know their use for monitoring and treating diseases.

During the years that we have been collaborating with Springer Nature, we have covered various topics. First, genetic testing: the age of personal genomes. Then, the nanotechnology revolution was addressed, followed by personalised medicine –a topic that links to the content of this edition. Subsequently, autoimmune diseases, emerging infectious diseases, type 2 diabetes mellitus and regenerative medicine were addressed– the latter being a promise of the future. Another topic discussed in these Conferences was Down syndrome: from molecular mechanisms to clinical trials; and subsequently neurodegenerative diseases, a real challenge of the 21st century, was discussed since it is one of our greatest longevity­related problems. Stem cells and organoids, along with artificial intelligence in biomedicine, were the predecessors of the topic at hand in this edition.

Years ago we thought about the importance of applying all current computer systems in biomedicine and, finally this year, we are focussing on biomimetic sensors. I personally believe that this is one of the most interesting topics of this era, since we intend to get progressively closer to the personalisation of the approach to pathological disorders. We also seek to have direct dialogue regarding cellular, connective, cell signalling, genetic or epigenetic elements that can guide us in preventing these disorders, or in slowing down their pathological effects.

Finally, we stress the importance these conferences have for us, which we hope will continue in the coming years.

Federico Mayor Zaragoza

Chairman of the Scientific Council of “Fundación Ramón Areces”, Madrid

PresentationBiomimetic interfaces, such as skin or ingestible sensors have revolutionised the ability to perform continuous and minimally invasive monitoring of human tissues, offering great opportunities for improving the knowledge and treatment of many diseases.

Until now, Western Medicine has been mainly based on studies on the sick population (patients) monitored in a hospital setting. With the arrival of electronic devices and materials capable of measuring physiological parameters continuously and non-invasively, new opportunities to understand health, in addition to disease, have arisen along with the possibility to study broader population groups representative of the global population.

These tools are inspired by the way biological systems work, since they are able to monitor physiological patterns and respond accurately to biophysical stimuli. These devices offer hope to many patients, such as those suffering from neurological diseases, and represent a window into improving the knowledge of the human body and mind.

As part of the Conferences and Debates on Science of the “Fundación Ramón Areces”, a monographic session on the use and potential of biomimetic sensors in the field of medicine was held on 6 February 2020. Spanish and international experts, who are considered worldwide experts in their research field, participated in this meeting, bringing their experience and showing their advances and concerns.

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BIOMIMETIC SENSORS. Their use and potential in medicine

W elcome to the twelfth Conference­debate, which is the result of the collaboration between the “Fundación Ramón Areces” and the Springer Nature Group that will address the topic: Biomimetic sensors. Their use and potential in medicine.

For the whole team of Springer Nature in Spain, it is a great satisfaction to continue this collaboration with the “Fundación Ramón Areces” another year and a great honour to contribute through these conferences with the important mission of the “Fundación Ramón Areces” of bringing State of the Art Science to both our local scientific community and the public in general.

In these times of fake news and Internet unfounded rumours, there is also a real interest in true science that questions, raises and proves hypotheses through the scientific rigor of its experiments. From Springer Nature we are committed to spread not only the most cutting­edge scientific advances, but also those that are performed following the criteria of scientific integrity known by all.

Last year, under the title “Artificial Intelligence: What the Future Holds”, the speakers of these conferences explained how the implementation of artificial intelligence tools in the field of medicine and the automation of many processes raised ethical questions about what can and should be done within this field. Not long after, we had the privilege of listening to Professor Rafael Yuste challenging us to establish “neuro­rights” in this same auditorium.

The symbiosis of passion for cutting­edge science and being open to continually approaching new challenges make the relationship between the “Fundación Ramón Areces” and Springer Nature perpetuate over time. Once again, we sincerely thank the “Fundación Ramón Areces” for giving us this great opportunity to collaborate in the organization of these conferences. We especially thank the Scientific Committee, represented in this table by Professors Federico Mayor Zaragoza and José María Medina, who choose each year a topic of great scientific relevance and interest to the general public. Likewise, we want to thank the General Manager of the Foundation, Mr. Raimundo Pérez­Hernández y Torra, and Mr. Manuel Azcona, Director of Communications, for opening the doors of this house every year to organize the conferences.

This year, we enter the biomimetic field from the notions of artificial intelligence we discovered last year. Since ancient times, humans have observed the solutions given by nature to develop techniques and devices that allow them to progress. In recent decades, biomimetics have designed new materials and technologies with applications in both tissue engineering and regenerative medicine, as well as in the administration of medicines and in nanomedicine.

The speakers will lead us into the world of brain interface devices capable of recording the activity of a single neuron. We will also learn more about how to apply these advances in the development of innovative individualised brain therapies. We will turn it up a notch by also delving into how to use bacteria to detect skin changes or how to assess the gastrointestinal tract through an ingestible device that incorporates bacterial sensors. In the hands of our speakers, bacteria have gone from being our enemies to being our allies. I would like to thank George, Anne, Marc and Rabia for their willingness to participate in these conferences; it is an honour for us to have them.

Finally, our thanks to Erika Pastrana, Executive Editor of the Nature Journals, for the moderation of this event. Thank you for bringing the best science closer to us and for your enthusiasm and dedication in sharing it.

Soledad SantosEditorial Director for Spain and Portugal,

Springer Healthcare, a Springer Nature Business

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Erika PastranaExecutive Editor, Nature Journals, Applied and

Chemistry, Nature Research, New York, USA

Erika received her degree in Biochemistry and Molecular Biology from the “Universidad Autónoma de Madrid” and was granted a doctorate at the same University with a thesis supervised by Dr. Javier Díaz-Nido, investigating the cellular and molecular mechanisms responsible for promoting the regeneration of damaged axons in the mammalian central nervous system. Later, she moved to New York where she did postdoctoral studies in the laboratory of Dr. Fiona Doetsch at Columbia University, where she studied the way in which new neurons are created and incorporated into the circuit of certain areas of the adult mammalian brain.

In 2010 she joined “Nature Methods” as editor responsible for neuroscience, and in 2014 she started working on “Nature Communications” as Editor-in-Chief of the Neuroscience section.

Currently, Erika is the Executive Editor of the Nature Journals in the area of applied sciences and chemistry, including Nature Biotechnology, Nature Methods and Nature Chemistry, among others.

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IntroductionBiomimetic sensors. What are they? Why are we talking about them?

Biomimetic sensors are a way to measure specific medical registries of a patient's physiological parameters, such as blood draw or endoscopy, thus determining health or disease status and establishing a treatment. However, biomimetic sensors also promise to live with us on a daily basis. Thinking about factors such as sweat, glucose excreted  through the skin, the gastrointestinal system or the  brain, it is intended to design ways in which we can measure those markers and differentiate disease from health status in a non­invasive way.

By definition, these sensors are a little or non­invasive and integrate into the body, living with us, while allowing monitoring of the patient throughout his/her life. That's the challenge.

Why are we showing them now? Why do we think they are promising?

The development of electronics in recent years has been extraordinary, allowing a great capacity for miniaturisation and wireless communication, which has made it easier for these sensors to be able to communicate with the outside world. On the other hand, we have seen the development of materials that currently allow microelectrodes, for example, to be flexible, to be placed on or under the skin and to be wearable; that is, they are elements that can be put on and taken with you everywhere without being a nuisance.

Some of the examples shown in these conferences are quite impressive, and may seem like science fiction; however, the promise of these technologies is already very close to patients and to all of us.

This is shown by the excellent group of speakers partici­pating in this conference, who form a group that complements each other, making it possible to address this diverse topic from different perspectives.

George Malliaras is a professor of technology in the Electrical Engineering Division at the University of Cambridge. In his lecture he presents some of the contributions of these technologies to the improvement in the knowledge of the brain and the treatment of neurological diseases. In particular, he is very experienced in flexible devices developed by his research group, devices placed on the surface of the brain itself that allow receiving electrical signals from individual neurons. They are even being developed as therapy effectors.

The most interesting aspect of these technologies will come not only when they allow the collection of patient’s information on a daily basis, but when sensors are intelligent and respond to a certain physiological situation by administering the appropriate treatment at the time of detection. Dr. George Malliaras and his team have made a number of interesting advances in this field.

Ana Maiques is a founding partner and CEO of Neuro­electrics®. This Spanish company has developed an innovative technique to monitor and act on brain activity. This technology, unlike that developed by Malliaras’ team, is completely non­invasive, since it is placed on the patient's skull. Some of the promises offered by this type of resource have been fulfilled in recent years, and the ability of this technology to treat diseases such as epilepsy has been verified.

One of the most interesting aspects of biomimetics is that scientists are using engineering to put nature at the service of medicine. One of the most striking examples is bacteria, the main field of expertise of Marc Güell, a member of the Department of Experimental and Health Sciences at Pompeu Fabra University in Barcelona. For a long time, this expert has worked on the use of genetic engineering techniques for cell modification, with methods such as CRISPR. Marc Güel is well aware of the role that these technologies have played in the context of changing the microbiome and the treatment of certain

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BIOMIMETIC SENSORS. Their use and potential in medicine

diseases. However, this conference focuses primarily on the implementation of these bacteria modified by bioengineering techniques for the detection of signals on the skin. This involves the use of the bacteria residing in our skin as sensors for metabolites and physiological markers that can be detected in the skin.

Rabia Tugce Yazicigil is currently an Assistant Professor of the Electrical and Computer Engineering Department at Boston University, also with extensive experience in the field of bacterial engineering. Dr. Yazicigil works with researchers at the Massachusetts Institute of Technology (MIT), with which she is jointly developing smart capsules.

The goal is that, in a few years, it will not be necessary to take a specific drug when prescribing a treatment, since these capsules (expected to be integrated into the body) will be able to detect the physiological values of the biomarker being monitored and then administer the drug intelligently and in a personalised way, at the right time and at the right dose.

Yazicigil's research team has made very significant advances  in the field of bioelectronics, enabling the transformation of these capsules into detectors that process information, especially when there is an inflammation of the gastro intestinal system. After successful testing in animal models, new versions of these technologies are currently being developed for human testing.

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New materials and devices for interfacingwith the brain Prof. George Malliaras Prince Philip Professor of Technology, Electrical Engineering Division,University of Cambridge, United Kingdom

Creating a new paradigm for treating neurological diseases: personalised brain therapy Ana MaiquesFounding partner and CEO, Neuroelectrics®, Barcelona,Spain and Massachusetts, USA

Sensors based on the skin microbiomeDr. Marc Güell Cargol Department of Experimental and Health Sciences,Universitat Pompeu Fabra, Barcelona, Spain

Ingestible microbioelectronic sensors for disease monitoring and diagnosisDr. Rabia Tugce Yazicigil Assistant Professor, Electrical and Computer Engineering Department, Boston University, Boston, USA

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New materials and devices for interfacing with the brain Prof. George MalliarasPrince Philip Professor of Technology, Electric Engineer Division, University of Cambridge, United Kingdom

Prof. George Malliaras

T he new materials showing mixed electronic and ionic conductivity allow high fidelity measurements.

In addition, transistors capable of further increasing these small signals are being developed, which will allow the detection of neural activity more effectively.

The context in which we move is bioelectronics, which is the interface between electronics (the most developed human­created technology) and its interaction with humans. Our purpose is to achieve a deeper understanding of the fundamental biology of human systems, as well as intervening in these systems if there are disorders or pathologies to address.

A detailed analysis of this interaction between electronics and biology reveals that both worlds have very different properties. Biology consists mostly of the study of soft tissues, while traditional electronics are based on rigid and hard mechanical materials. Communication in the world of biology, whether at cellular, tissue or organic level, is very complex and dynamic and understanding it is often challenging. However, in electronics, the components (hard and static) communicate with each other by exchanging an electric flow, which is understood quantitatively.

A biological system evolves and changes throughout life; thus, for example, a child will multiply his size in a few years and his brain will experience major changes

throughout his/her life. In contrast, the parts that shape a technological system will always remain in the state in which they left the factory.

Bioelectronics, therefore, intends to connect these different worlds, establishing a relationship. This requires the development of electronic systems that behave very similarly to tissues and, therefore, it is necessary to develop electronic components that are as flexible as physiological soft tissues. But electronics must also learn “foreign languages” in order to effectively communicate and debate with biology. These electronic devices also need to change their morphology to adapt and follow the biological evolution of patients.

Thanks to these novel electrodes, the weak signals emanating from neurons

can be measured individually without penetrating the brain.

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BIOMIMETIC SENSORS. Their use and potential in medicine

Bioelectronics and brain

Some initiatives are being conducted regarding this interaction between bioelectronics and the brain, a particularly complex organ that poses some of humanity's fundamental problems. The brain has problems that are very difficult to solve, given the existence of trillions of neurons in our brain organised in networks, whose communication holds the key to understanding how it works. We need to understand this in order to help people with disorders that affect these brain networks, such as Parkinson's disease or epilepsy, and to understand the economic implications of these types of disorders, which is an incentive for industry to engage in this research area.

The computational power of the brain comes from neurons and, specifically, from the communication that is established between them. Listening to a neuron is like throwing a stone into a pond to try to get waves to occur and then inserting a stick to calculate how far water oscillations go. We do this by using electrodes, which we place near neurons to be able to measure the “oscillations” of the ions that, following the example above, would relate to the water of the pond.

Based on this principle, different approaches are currently being tested in clinical practice: the use of skin electrodes to monitor the brain without piercing the skin, electrocorticography, where a craniotomy is performed in order to place electrodes directly on the exposed surface of the brain. An approach with implantable electrodes that penetrate deeper into the brain is also being investigated. Each approach and configuration has advantages and disadvantages. The third option is the most invasive, as it involves penetrating the brain, but it offers the highest level of accuracy in terms of information and can be used to administer local treatments; however, the first alternative is the least invasive, and usually the one preferred by the patient.

These techniques and tools are used to diagnose diseases and disorders, such as the location of epileptogenic zones, which is where the origin of seizures is focused. Temporal lobe epilepsy is the most common form of epilepsy among adults.

Although in most cases epilepsy is not a very serious condition, in certain patients the severity of the disease may be disabling. In this situation, and in cases showing

drug resistance, the treatment of choice is currently surgical resection. Basically, this involves surgically locating and removing the part of the brain related to epileptic seizures. To locate this area, electrodes are inserted into the brain, and the patient has to remain hospitalised until he/she experiences an episode; once it is registered by the electrode, the area is located for subsequent resection.

By taking on this challenge, we are developing arrays of ultra­adaptable microelectrodes that record signals from a single neuron without penetrating the brain; these arrays are used to map the brain of epileptic patients, with very interesting results. In addition, we have developed the first transistor that registers brain activity, with a record signal­to­noise ratio, obtaining much more accurate results of the brain activity. Also, a device has been created that, through an electrophoresis­based technique, prevents and stops seizures in a model of epilepsy in rodents by localised administration of medicines.

We are currently manufacturing electronic devices that can change shape to be implanted through a small hole in the spinal cord or brain with a minimally invasive procedure, and once in, they unfold to cover a larger area.

Mixed conductivity leads to novel, next­generation devices1. We are trying to communicate with brain neurons and listen to their signals, and trying to connect ions that oscillate in the brain fluid (the cerebrospinal fluid) with electrons that exist in the solid matter, which would be our electrode. To do this, we use polymer­based materials, which are soft and spongy, so that the ions can penetrate very deeply into the structure and connect with the electronic carriers throughout the polymer. This means that the communication between the two carriers increases dramatically1.

There is a phenomenon that is associated with this ion input in the polymer. On the basis that capacitance (ratio between the magnitude of the load in any conductor and

The main challenges in the surgical approach to epilepsy are improving

electrode performance and creating devices that obtain brain recordings in a less

invasive way.

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New materials and devices for interfacing with the brain | Prof. George Malliaras

the magnitude of the potential difference between them) reflects the electronic volume, a double­layer capacitance 100 times greater than that obtained with stronger materials can be achieved. This implies that very small electrodes can be built with which you can “listen” to individual neurons without penetrating the brain.

We have created a new class of transistor in which performance can be adjusted regardless of device footprint, providing guidelines for material design that will lead to a high­performance state­of­the­art transistor2. A  photolithographic process has been used to integrate the conductive polymer PEDOT: PSS with parylene C, producing highly adaptable electrode assemblies, only 4 mm thick3. This type of technology is very flexible and adapts to very soft surfaces. In rat models it has been confirmed that it is an organic material­based, ultra­adaptable, biocompatible and scalable neural interface array (the “NeuroGrid”), that can record both local field potentials (LFPs) and action potentials from superficial cortical neurons without penetrating the brain surface. Based on these findings, NeuroGrid is considered an effective method for large­scale, stable recording of neuronal impulses in line with local population synaptic activity, improving the understanding of neural processes across spatiotemporal scales and potentially facilitating the diagnosis and treatment of certain brain disorders4.

Clinical implications

After in vivo assessment in rats, resulting in high­quality electrocorticography records capable of detecting small spikes in each electrode that correspond to the activity of isolated neurons, their use in humans has been validated. It is currently used in several hospitals to perform a high­precision brain mapping of patients who are being operated on, either to locate areas of epilepsy or to remove brain tumours. An extremely thin (10 times less thick than a human hair), very flexible and hardly invasive device is currently available.

Applying this technology to the treatment of epilepsy, and thanks to the possibilities of locating the epileptogenic area, an innovative approach is being used in patients resistant to the drugs of choice and who, for various reasons, are not candidates for resective surgery either. In these cases, we are in favour of implanting a device in

the epileptogenic zone that will supply tiny amounts of drug, stopping the seizure before it even begins. This is an interesting approach, because if we couple it with the use of sensors we will be able to administer a drug only when and where required. In addition, with this technology we cross  the blood–brain barrier and we get to an area very close to the part of the brain that we are interested in. This implies that we cross the membrane that protects the brain from drugs, greatly increasing the range of drugs that can be used (Figure 1).

In recent years, various methods have been devised to release drugs that cross the blood–brain barrier5. However, these procedures do not work in the case of epilepsy for many reasons. But there is room for hope and we are excited to collaborate with a group of Swedish researchers to develop a specific and effective device for epilepsy.

Based on the idea that implantable devices offer an alternative to the systemic delivery of drugs for the treatment of neurological disorders, a microfluidic ion pump (µFIP) has been designed that, thanks to its ability to electrophoretically pump ions across an ion exchange membrane, only delivers the drug of interest and not the solvent; This “dry” delivery enables accurate drug release into the brain region with negligible local pressure increase6.

The device is characterized in vitro by delivering y­amino butyric acid to a target solution, showing low voltage operation, high drug delivery capacity and a high on/off ratio. The device has also shown to be suitable for in vivo cortical delivery. This device allows increasing the concentration of therapy (the amount of y­amino butyric acid) in four orders of magnitude, by applying only 0.5 volts in this device. µFIP represents a significant step towards the development of implantable drug delivery systems6.

The main property of this device is that it allows administering the drug of choice only into the brain, without

applying any solvent at the brain level, implying that it can be functional without

increasing the pressure at the site of administration.

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BIOMIMETIC SENSORS. Their use and potential in medicine

The therapeutic potential of the µFIP probe has been tested in a rodent model of epilepsy, verifying that it can detect pathological activity and then intervene to stop seizures by releasing inhibitory neurotransmitters directly to the seizure source7.

Essentially, three types of situations have been compared. In the first case, the device is placed in the brain of the animal model, but without connecting it. When a seizure is induced, an increase of the activity in the epileptogenic area is seen, but the presence of the device itself does not change this clinical scenario. In the second case, a clearly manifested seizure is induced, activating the implanted device, which, in turn, stops the seizure almost immediately. In the last experiment, the device is active from the beginning, and the induced seizure does not even occur or appear in the graphic record. Therefore, this last approach may prevent and stop seizures7.

Promising future

The Engineering and Physical Sciences Research Council (EPSRC) in the United Kingdom is funding research for the application of this device in chemotherapy. It is intended

to deliver chemotherapy from within the tumour in the case of glioblastoma, a cancer that is often very resistant to conventional treatment and prevents the passage of chemotherapeutic drugs into the brain.

Some shape­shifting devices that help surgeries to be less invasive, especially complex ones (craniotomies or spinal cord interventions for stimulator placement) constitute another line of present and future research.

Expandable implants have been designed to mimic these effects, inspired by a pioneering class of locomotive robot (soft robotics)8, with systems that use fluids or air to move. Experts in bioelectronics have worked together with experts in microfluidics to introduce structures into electrodes where pressure can be applied so they expand in various configurations.

The publication of a paper showing the potential of this technology in the management of neuropathic pain is pending9. By inserting a tiny rolled electrode into the spinal cord with a simple lumbar puncture, and the application of a fluid that allows it to unroll, pain can be reduced. It can also be inserted into the brain, and expands within seconds to encompass a certain distance.

OPTIONS FOR TREATING EPILEPSY

Antiepileptic drugs

Seizure focus

• Drug resistance• Side effects

• Not always possible • Where needed• When needed

Resective surgery Local drug delivery

FIGURE 1

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New materials and devices for interfacing with the brain | Prof. George Malliaras

References:

1. Rivnay J, Owens RM, Malliaras GG. The rise of organic bioelectronics. Chem Mater. 2014;26(1):679­85. 2. Rivnay J, Leleux P, Ferro M, et al. High­performance transistors for bioelectronics through tuning of channel thickness. Sci Adv. 2015;1(4):e1400251. 3. Khodagholy D, Doublet T, Gurfinkel M, et al. Highly conformable conducting polymer electrodes for in vivo recordings. Adv Mater. 2011;23(36):H268­72. 4. Khodagholy D, Gelinas JN, Thesen T, et al. NeuroGrid: recording action potentials from the surface of the brain. Nat Neurosci. 2015;18(2):310­5. 5. Woodworth GF, Dunn GP, Nance EA, et al. Emerging insights into barriers to effective brain tumor therapeutics. Front Oncol. 2014;4:126. 6. Uguz I, Proctor CM, Curto VF, et al. A microfluidic ion pump for in vivo drug delivery. Adv Mater. 2017;29(27). 7. Proctor CM, Slézia A, Kaszas A, et al. Electrophoretic drug delivery for seizure control. Sci Adv. 2018;4(8):eaau1291. 8. Shepherd RF, Ilievski F, Choi W, et al. Multigait soft robot. Proc Natl Acad Sci U S A. 2011;108:20400­3. 9. Proctor C, Curto V, Woodington B, et al. unpublished.

» Implantable electronics is a considerable promising technology for understanding the brain and its pathologies.

» Polymer microelectrodes can individually measure neurons without penetrating the brain, something that is being already used in clinical practice.

» Electrophoretic devices can release the drug into the brain in a "dry" manner, without the solvent, with excellent spatiotemporal resolution. It has only been tested in animal models, but there are many expectations placed on its future application in humans.

» The use of microfluidic technology allows achieving expandable implants, which allows minimizing the invasiveness of brain and spinal cord surgery.

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Creating a new paradigm for treating neurological diseases: personalised brain therapy Ana MaiquesFounding partner and CEO, Neuroelectrics®,Barcelona, Spain and Massachusetts, USA

Ana Maiques

Neuroelectrics® is a creative, high­tech company that offers high­definition, non­invasive electrical brain stimulation technology resour­

ces for personalised neuromodulation. By measuring and modifying brain function, we aim to restore brain health, minimise disabilities and create a better life for patients.

Our path began more than 15 years ago, at the Fabra Observatory (Barcelona). Our dream was to be able to create  good science and bring it to the market. We have proven that  it is possible to achieve this goal. Neuroelectrics® currently has a team mainly of mathematicians and physicists. We began analysing and processing satellite data focused on the environment, in a specific work conducted for the European Space Agency.

Coincidentally, a physician raised the possibility of analysing, as mathematicians, the electroencephalograms of two people, an alcoholic person and a non­alcoholic one. Ultimately, this physician sought to find possible differen ces between the tests of both patients based on mere data processing and analysis. From that moment, we were fascinated by the study of the brain and chose to turn to neurosciences, incorporating notions of mathematics and physics.

We began a scientific adventure aimed at providing help to patients with epilepsy, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, depression or attention deficit hyperactivity disorder (ADHD). For these people a new medicine that was personalised, targeted to specific regions or brain networks and dynamically updated was required. Around one in five people is going to develop a neurological disease, and for some of them no cure is available yet.

The brain is a very complex organ and to have adequate technologies to examine and assess certain brain regions is still extremely difficult. Overcoming this obstacle has been, and still is, the main goal of Neuroelectrics®.

62

BIOMIMETIC SENSORS. Their use and potential in medicine

Seeking and finding solutions

The human body is a bioelectric system. Specifically, the brain is a complex plastic electrical network that constantly generates electrical signals (synaptic communication between neurons). Currently, not only is it possible to collect these neural signals at the time of their activation, but also they can be exogenously influenced by electricity. This raises the possibility of addressing the brain, and related diseases as an electric circuit.

Therefore, it has been considered that if detecting and understanding the electrical failure behind brain disorders is possible, it may also be possible to interfere by modifying and curing the disorder with the help of electricity.

In the specific case of epilepsy, extraordinary brain activity is observed in certain areas of the brain, with overexcited neural networks. In contrast, Alzheimer's disease shows a clear decline and slowing down of brain activity. These are, therefore, very different patterns of brain electrical activity which, in view of current evidence, could be modified by electrical manipulations.

In conclusion, many brain disorders have an underlying dysfunctional electrical circuit, so by identifying it, a better targeted therapy could be provided (Figure 1).

The Neuroelectrics® research team, based on this hypothesis, has developed a highly innovative resource. It is a platform capable of measuring, optimising and stimulating brain function. It is based on “Starstim”, a customised brain reading and electrostimulation cap based on mathematical models and data analysis (Figure 2).

The cap has 32 electrodes that collect the user's brain activity (such as an electroencephalogram [EEG]) and allows the administration of electrical currents into the brain. Thus, it is possible to make a therapeutic diagnosis using the same resource.

Our primary mission is to offer personalised brain therapy and help patients suffering

from brain disorders, individually and at a specific time. We try to do this by

measuring and modifying brain function.

EPILEPSY ALZHEIMER / DEMENTIA

FIGURE 1

Normal brain activity

Epileptic seizure: overexcited subnetwork

Controls (NC)

Alheimer Disease (AD)

Vascular Dementia (VaD)

Slower brain activity

Frequency (Hz)

VaD

VaD

AD

AD

NC

NC

Am

plitu

de (μV

)

63

Creating a new paradigm for treating neurological diseases: personalized brain therapy | Ana Maiques

This cap can read brain activity and apply low voltage currents to stimulate or inhibit this activity depending on the disorder. The difference from traditional electrostimulation lies not in the appearance of the cap, but in the research and data analysis that support the system.

Electrostimulation has been in place for years, but further knowledge to decipher the electrical signals of the brain is now available. What we do is read the patient's brain, customize the decision­making process based on the data received, and establish the corresponding electrostimulation.

To do this, the team of scientists “draws” the passage of electroencephalographic signals through the brain map; that is, the effect that a current has on the brain is modelled. These biophysical models are obtained through mathematics, algorithms and machine learning techniques.  In addition, 3D simulations that allow designing a plan to more accurately combat a specific brain injury are conducted.

The cap developed by Neuroelectrics® acts as a multi­channel transcranial current stimulator, with an EEG and an accelerometry recording system, all integrated into a single lightweight wireless package. By exogenously and non­invasively sending low doses of electricity into the brain, it is possible to modify the ability of neurons to generate certain impulses.

The classic studies of Ramón y Cajal were of great help in the development of our device and, especially, their drawings of pyramid neurons were very useful, helping us to decide the orientation of electric currents to obtain the desired amplifier effects.

Examples of success

When applied to epilepsy, continued and systematic use of low brain currents with the daily use of the Neuroelectrics®’ cap, could allow a significant reduction in neuronal firing in the part of the brain affected, so that the onset of seizures could be prevented.

Epilepsy has been the first disease in which this technological resource is being tested, although it is being clinically tested in many other diseases (such as dementia, Alzheimer's disease or neuropathic pain).

Implementing a personalised approach is the goal. Thus, when a patient with epilepsy goes to his/her specialist, the specialist should perform an EEG or MRI to try to understand where the focus of the epileptic disorder is. The specialist will then use the Neuroelectrics®' technology platform to “draw or paint” the areas of the brain affected and therefore the areas on which to act. (Depending on the need, neural activity will be excited or inhibited).

FIGURE 2

The approach recommended by Neuroelectrics® is based on three pillars: 1o. Brain monitoring.2o. Assessment and decision-making with

the use of the technology platform to establish a personalised approach.

3o. Therapeutic intervention.

64

BIOMIMETIC SENSORS. Their use and potential in medicine

Based on these indications, and based on the MRI, a 3D model of that patient's brain is built and the electric fields are calculated. Then, we proceed to study how the electric fields within the brain behave and spread, and which areas are affected. Finally, an optimisation of the electrical signals to be applied is conducted and the specific treatment for each case is administered.

Although Neuroelectrics® is currently working in different areas of neurosciences, epilepsy, dementia and Alzheimer's disease are the fields where we have more advanced evidence, although incipient work in the field of cancer, depression and ADHD should also be highlighted.

For epilepsy, a pilot study showed that up to a 40% seizure reduction could be achieved after administering 20 minutes of  stimulation per day for 10 days using this cap. In order to show the Food and Drug Administration (FDA) the effectiveness of this approach, a trial recruiting 20 epileptic children refractory to conventional treatment (approximately

one in three cases was resistant to conventional therapy) was conducted. In all cases the focus of the epileptic disorder was located. These patients had no other treatment alternative, except surgical and invasive. After establishing a personalised treatment protocol and administering 20 minutes of stimulation per day for a total of 10 days, the seizure reduction rate from baseline and after 8 weeks of follow­up was assessed. The results achieved were better than expected. In particular, despite the variability in the epileptic seizure profile of the selected children (children with an average of three seizures per week and others with more than 80), the rate of seizures per  patient  was reduced non­invasively by 47%, a percentage higher than the one initially proposed and accepted by the FDA as the endpoint (40%) (Figure 3).

All patients included in this study have responded, to a greater or lesser extent, to this non­invasive approach, and patients may take the cap home and apply stimulation sessions by themselves, always under supervision and medical control. Based on these positive results, a randomised, controlled, clinical trial in an additional 140 patients has recently been initiated, with the collaboration of Harvard Medical School and Boston Children's Hospital amongst other institutions. The participation of six hospitals is expected and, if the results obtained are similar to those of the initial study, this would be the first non­invasive electrostimulation technology approved in the United States, with the groundwork of this technology having been undertaken in Spain.

The really important thing is to do all this in a customised way for each patient and

pathology; the stimulation solution should be optimised by patient and aimed

at the target region of the brain.

FIGURE 3

47% seizure reduction vs 40% target endpoint agreed with FDA

Seiz

ure

redu

ctio

n

Patient:

Median: 47%

FDA: 40%

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17

90%

67.5%

45%

22.5%

4%0%

SEIZURE REDUCTION PER PATIENT AT EIGHT WEEKS POST-TREATMENT

8%

19% 20%

41% 44% 44% 44%

47% 50%

59% 61%

69%

75% 75%80%

90%

65

Creating a new paradigm for treating neurological diseases: personalized brain therapy | Ana Maiques

The most optimistic estimates set mid­2021 as a possible date for the final approval of this technology by the FDA, for the treatment for drug­resistant epilepsy (both in children and adults).

But other promising therapeutic programmes based on the use of this technology are also underway, especially in the field of brain aging. For example, a programme to improve gait, balance and cognition in people with early­stage dementia is now available. So far the study has been completed in 40 patients and this indication is expected to be approved by 2022.

A specific study programme to reverse symptoms of Alzheimer's disease, with the goal of improving cognitive scores in mild to advanced stage patients is also ongoing. 15 people have already completed the study, and currently, additional data are being collected. The approval of this indication is expected by 2023.

Regarding Alzheimer's disease, Neuroelectrics® showed the results obtained in a group of 15 patients who took 10  sessions of neurostimulation with alternating current lasting one hour each day. After analysing pre­ and post­treatment amyloid plaque, the volume and size of these plaques were drastically reduced after brain electrical stimulation sessions. While it is too early to assess the results, our challenge is to keep moving forward.

Finally, it is worth mentioning a third programme of studies being conducted through your platform, with the aim of identifying early biomarkers for Parkinson's disease, based on EEG. This programme is sponsored by the Michael J. Fox Foundation and a cohort of 750 patients is being analysed.

More than business

The promising results obtained so far with this technology open not only multiple indications for the future, but also enormous commercial possibilities. However, we do not want patients to buy our neurostimulation cap and we do not want to sell the device to the users; our idea is that some kind of payment be made per month (as if it were a drug).

The programme designed is as follows:

1. Initial treatment in the clinic (with EEG).2. Design of a personalised approach.3. First therapeutic sessions.4. Home­based treatment.5. Brain monitoring, continuous follow­up and current

dose review.

Neuroelectrics®, with its experienced and qualified team of professionals, has achieved that these devices, in addition to being currently used in clinical trials for several diseases, are also being actively used in world renowned research centres and hospitals, and are present in a total of 45 countries.

Several companies are acquiring neural interface technologies for different functions, such as telepathically controlling a machine, writing a text on a computer without using fingers or interacting with mobile phones, etc.

This type of technology, which we are using in the field of medicine, is also being

used in other areas.

» The non-invasive electrostimulation model is based on three steps: 1) brain monitoring; 2) assessment and decision making, with the use of the developed technology platform to establish a personalized approach, and 3) therapeutic intervention with follow-up.

» A better targeted therapy will be provided by identifying the underlying electrical circuit dysfunction pre-sent in many brain disorders.

» The generalisation of such technologies will change the classic way of human interaction; it's not going to be a purely verbal or sensory communication any longer, but will be based on brain activity.

» This technology raises some bioethical conflicts that we must be able to solve in the coming years: Who will have access to them? Is it possible to enhance the intelligence of certain humans? Will it be a tool of social discrimination? How does it affect personal identity and privacy?

CON

CLU

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Sensors based on skin microbiome Dr. Marc Güell CargolDepartment of Experimental and Health Sciences,Universitat Pompeu Fabra, Barcelona, Spain

Dr. Marc Güell Cargol

Marc Güell’s research team has been mainly devoted to gene editing using the CRISPR/Cas9  tool, although in recent years he has

started  a new line of research to genetically modify microbiome bacteria in order to detect changes in skin tissue.

Taking advantage of the abundance of Cutibacterium acnes (C. acnes) bacteria in human skin and their association with the sebaceous glands, our group is modifying the genes of strains of these bacteria to use them as anomaly sensors to, for example, detect changes in the radiation received by the skin or in its hormone levels. They purpose of modifying these bacteria is not only for them to work as sensors, but also to modulate changes in the sebaceous secretion or in the immune system.

Based on my knowledge and experience in applied synthetic biology, and using genetic engineering to try to provide different therapeutic applications1­3, I want to present some of the initiatives that are being conducted in the Department of Sciences of the Pompeu Fabra University and the Barcelona Biomedical Research Park. In our laboratory in Barcelona we have established two main lines of research: on the one hand, we try to develop new tools to create safer gene therapies (mammalian genome editing and gene therapy); and, on the other hand, we create new technologies to implement functionalities in the skin microbiome (human skin microbiome engineering).

Extraordinary evolution

In recent years, next­generation genomic technologies have driven research into the human microbiome. There has been a real technological revolution in the field of DNA reading (with extraordinary progress and considerable price reduction in sequencing techniques), as well as in the writing and editing of genomes, with the development and optimisation of techniques such as CRISPR. All this has greatly boosted the research in biosystem engineering.

These advances have improved the knowledge of the human microbiome, as well as innovative interventions on it. Bacteria are now known to be the most advanced synthetic biology platform, and offer the possibility of designing safe and sophisticated therapies. In recent years, countless studies have been focused on the analysis

It is about applying biology engineering knowledge to create new systems that allow for a more efficient and safe modification of

the human genome and metagenome, and thus accelerate the evolution of synthetic systems

to create new biological functions.

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BIOMIMETIC SENSORS. Their use and potential in medicine

of various microorganisms that are normally located in different parts  of the human body and initiatives as ambitious as “The Human Microbiome Project” by USA National Institute of Health (NIH) have been implemented.

Millions of bacteria live in the human mucous membranes (mouth, skin, nose or digestive system). More than 10,000 strains of different bacteria colonise the human body. Trillions of microbial cells and viral particles integrate the microbiome, each representing modifiable elements of an intricate bioactive ecosystem. The importance of the human microbiome in its relationship with human biology has progressed through culture­dependent techniques and, more recently, molecular techniques (e.g. genetic sequencing and metabolic analysis)4.

Getting better acquainted with microbiome

In the digestive system, for example, bacteria are known to perform tasks ranging from regulating the immune system or influencing the development of the epithelium of the digestive system to protecting against pathogens, inter­vening in dysbiosis processes or modulating neurological sig nalling5. And, in the skin, these bacteria perform functions such as mediating skin immunity, skin pH and lipid composition, or intervening in processes of microbial imbalance of the normal microbiota involved in skin disorders (acne, dermatitis, rosacea, psoriasis)6.

Interactions between skin and host microbes depend heavily on context, including immune activation status, host genetic predisposition, barrier status, microbe location, and microbe–microbe interactions, all have consequences in the dialogue between health and illness6.

One of the first successes achieved in microbiome bioengineering is faecal transplants used to deal with Clostridium difficile infections. Various studies7­9 testing different forms and routes of administration (oral capsules, enemas, duodenal infusions) have confirmed that the transfer of faecal material from healthy donors to patients

with Clostridium difficile infection (with or without irritable bowel disease) was able to increase microbial diversity and restore normality in the microbiome, which is a safe, effective (with success rates close to 90%) and cost­effective approach compared to the continuous or recurrent use of antibiotics.

Hundreds of examples in medical literature highlight the involvement of microbiome in the development of diseases. For example, Sharon et al.10 on the gut microbiota in mice.  For his part, Scheiman et al.11, have identified a microbe that improves the performance of elite athletes and that works through the metabolism of the lactate produced by muscles.

New opportunities

Writing technologies can be used to edit our genomes, but also that of the microbes that live within us.

We are not individuals but ecosystems that contain millions of microbes. These microorganisms coexist with us and perform essential metabolic and immune functions. Each with its own genome.

This involves modifying these genomes to perform advanced synthetic functions (e.g. to complement human genome mutations).

Current strategies for manipulating human microbiome include bacteria engineering to produce therapeutic molecules, forming natural or artificial consortia to modulate the host, and apply selective antimicrobials12. Challenges in creating microbiome therapies include engineering microbial therapies that are well adapted to specific environments in the body or capable of achieving a steady colonisation, discovering or building clinically relevant biosensors, designing robust and effective synthetic genetic circuits that can function in vivo and establishing regulatory frameworks to take into account safety and biocontainment concerns, in addition to therapeutic efficacy12.

Human microbiome plays a key role both in health and in numerous diseases. It is very

important in humans since bacteria perform transcendental biological functions.

Skin is a complex and dynamic ecosystem that is inhabited by bacteria, archaea, fungi and viruses. These microbes that make up the skin microbiota are essential for skin

physiology and immunity.

69

Sensors based on skin microbiome | Dr. Marc Güell Cargol

The example of Cutibacterium acnes

The company S­Biomedic considered the possibility of using live bacteria to modify the skin microbiome, a habitat where billions of beneficial and harmful bacteria coexist. An imbalance of these bacteria can lead to various skin conditions (acne, eczema, rosacea and skin aging).

Cutibacterium acnes (C. acnes) is a natural bacterium, with very safe and probiotic strains that live within the skin follicles, and it is considered the gatekeeper of facial microbiome. Its strains constitute up to 90% of the population that inhabits the facial skin of every person. It is installed deep into the skin and within reach of living skin cells.

All this makes it a powerful therapeutic tool; in addition, it stays on the skin without migrating to other areas of the body. This bacterium secretes a strong antioxidant that protects the skin from the harmful influence of radicals or ultraviolet radiation that influence sebum production.

The course of action that has been followed is relatively simple; displacement of pathogenic strains in vivo with a selected solution of beneficial probiotic strains.

A study by B. Paetzold et al.13 confirmed that by using mixtures of different skin microbiome components a temporarily modulation of the composition of the recipient’s skin bacteria can be achieved for therapeutic or cosmetic purposes. Whether this procedure resulted in a lasting effect on the recipient microbiome (engraftment phenomenon) was assessed, noting that this induced modification in the reci pient microbiome was maintained over time (up to 2–3 weeks after application). In addition, some of these complex formulations of natural bacteria were able to modulate the composition of the microbiome and recover the skin homeostasis.

This research has proven that after applications, the recipient microbiome becomes similar to that of the  donor.

The level of success depends on the composition of the microbiome of both (donor and recipient) and the bacterial load applied. Thus, better results are seen with a multi­strain donor solution in a recipient with a skin rich in a specific subtype of C. acnes with positive charac­teristics isolated from healthy individuals. After a few weeks, the skin microbiome returned to normal and no side effects were detected.

Once the engraftment capacity of these natural bacteria formulations was proven, their ability to reduce the inflammatory component that persists in these types of diseases had to be confirmed.

The open­label pilot study of Karoglan et al.14 assessed the safety and efficacy of selected strains of C. acnes, applied topically for 5 weeks in patients with vulgar acne, to determine the potential microbiome modulation on acne­prone skin with the application of strains that don't cause acne. The study was structured into two phases: active induction and interventional C. acnes strains treatment. The study verified that:

• Skin microbiome composition of the recipients shifted towards the microbiome of the selected formulations.

• No relevant untoward adverse events were observed.• Non­inflamed lesions and skin pH were significantly

reduced.• Comedone (lumps caused by acne) counts improved

clinically with no deterioration in inflammatory lesions.

C. acnes has an excellent safety profile. Probiotic solutions based on C. acnes “hook” well to the skin and last over time. This effect depends on the dose used, the strains applied and the dermatotype of the host.

Can we go any further?

In bioengineering, not only is it feasible to act on diseases by applying a selection of natural bacteria in the body, but currently it is also possible to add genetic circuits to

From a technology based on targeted modulation, beneficial bacteria are selected

and combined to generate products that rebalance a diseased microbiome,

restoring skin health.

This engraftment method reduces the bacterial count of pathogenic strains and

opens up the possibility of developing probiotic solutions that help human skin

reverse the diseased microbiome13.

70

BIOMIMETIC SENSORS. Their use and potential in medicine

address more sophisticated challenges, such as facilitating the administration of a specific therapy or “listening” to the host.

An innovative USA company, Synlogic, has specialised in the manufacture of gut microbes genetically designed to combat genetic diseases such as phenylketonuria or urea cycle disorders. They have “trained” a large number of bacteria in the digestive system (Escherichia coli [E. coli]) to adopt different chemical functionalities. Specifically, they have designed strains to convert ammonia into arginine, and have proven so far that this genetically engineered E.  coli is capable of improving hyperammonemia and survival in mice and shows dose­dependent exposure in healthy humans15.

A synthetic live bacterial therapy has also been developed for the treatment of phenylketonuria. Specifically, the synthetic strain SYNB1618 contains chromosomal gene insertion that encodes phenylalanine P (PheP), and converts it to phenylpyuvate16. Similar experiences have been made in skin microbiome. In addition, positive evidence on the use of transformed lactic acid bacteria for the acceleration of wound healing is currently available17. This effect is achieved by trans forming Lactobacilli bacteria.

We have a technological platform based on C. acnes that has proven to have a high safety profile and high levels

of engraftment. In addition, several genetic tools have been developed to complement bacteria with different functionalities, resulting in different methods for the accurate administration and release of genetically modified bacteria.

Currently, we are working on assessing the results obtained with multiple biological factors and in disease situations (biosensing, immune, sebum, regeneration modulators...) (Figure 1).

Appropriate tools have been developed to embed genetically modified bacteria in the skin, either by plasmids or by genomic insertion (which is a safer technique). The process is based on three pillars: input, information processing and output.

Bacteria are very complex biochemical systems; since they cannot move they have the ability to develop multiple capabilities, they can “listen and see” external inputs, such as radiation, light exposure or contaminants. But bacteria also have a huge ability to monitor body internal inputs, paying attention to immune modulation or the action of hormones.

This opens up many possibilities for action, since this technology has a system that captures pieces of nucleic acid in a cell and stores them in the genome.

FIGURE 1

Cutibacterium acnes Multiple biological factors• High safety profile Several tens of patients and healthy volunteers

treated• High levels of engraftment• Weeks turnover• Most abundant bacteria in hair follicles

• Biosensing• Immune, sebum, regeneration modulators

1

Engr

aftm

ent

1.0

Developed methods for accurate gene delivery

Natural biota Therapeutic deployment

Genetic engineering

0.8

0.6

0.4

0.2

0.0

2 3 4 5 8

71

Sensors based on skin microbiome | Dr. Marc Güell Cargol

» A toolbox is being consolidated to efficiently engineer the skin microbiome and develop devices with useful functionalities, included in a sensor design and generation programme or a therapeutic programme.

» Genetically modified bacteria have already been able to remain on the skin of healthy subjects and be incorporated into the existing microbiome.

» The goal is that this methodology can be used to study and modify the microbial components of the skin and have broad implications for future therapies and research in the skin microbiome and related diseases.

CON

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References:

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73

Ingestible microbioelectronic sensors for disease monitoring and diagnosis

Dr. Rabia Tugce YazicigilAssistant Professor, Electrical and Computer Engineering Department, Boston University, Boston, USA

Dr. Rabia Tugce Yazicigil

Ingestible electronic devices are a very promising technological advance for the diagnosis and treatment of many gastrointestinal diseases. Improvements in

ultra­low power microelectronic design have allowed the assessment of the gastrointestinal tract through images, gas, temperature and pH levels.

Dr. Rabia Tugce Yazicigil works in one of the world's most advanced research groups. In collaboration with experts from the Massachusetts Institute of Technology and Boston University, she has developed an ingestible microelectronic capsule capable of detecting and measuring biomarkers in the gastrointestinal tract to establish early treatment.

The origin of this resource is based on the objective of meeting an unmet need and on the growing interest in health monitoring through wireless connected devices. In recent years, these wearable technologies have multiplied and perform a continuous monitoring of physiological parameters in the body. These devices are used daily for fitness tracking and vital signs monitoring. They also make indirect measurements of physiological markers using a large­capacity transducer, or perform electrical measurements to estimate brain activity (electrocardiogram).

Paradigm shift

Most biochemical measurements provide very detailed information about health, and thanks to them locating markers to detect the presence of kidney, liver or heart disease, an infection, Crohn's disease or other disorders early is possible. However, most of these biochemical tests have been created to be used in a laboratory or at home (such as pregnancy tests), and many of them are conducted at very long sampling intervals. In addition, most of these tests have zero electronics.

The ability of ingestible electronic devices to efficiently and wirelessly record, process and transmit information makes them an excellent

choice for non-invasive and continuous monitoring of gastrointestinal diseases.

74

BIOMIMETIC SENSORS. Their use and potential in medicine

This deficit in conventional biochemical tests contrasts with the fact that nowadays it is possible to collect a lot of this type of information on an ongoing basis; In addition, this would save costs and inconvenience. It was proposed to design a device that would constantly monitor some of these biochemical markers, avoiding going to the doctor and without this implying that the patient was uninformed and, doing so in a connected way. However, an interface to interact with the body, with some body fluid, for continuous monitoring was required.

To achieve this, an ingestible or implantable device that could benefit considerably from the electronic inputs was required. Electronics allow information to be transferred from within the body to the outside of the body, although in truth, it is not suitable for measuring biochemical values. Hence, the need for a good interface for the collection and transduction of signals from the chemical to the electrical domain.

Improving inflammatory bowel disease diagnosis

The construction of this computer system in bacteria for the diagnosis of inflammatory bowel disease (IBD) is based on an ingestible system that can record, store and track the trajectory of inflammatory factors in the gastrointestinal tract, continuously and minimally invasively. It can be placed in hard­to­reach areas and conforms to the characteristics of each patient; that is, it can be customised.

Inda and colleagues.1 works have shown the efficacy and safety of living, genetically modified, cell­based biosensors used to detect analytes with high sensitivity and specificity in a cost­effective and non­invasive manner. Their studies suggest that the natural systems that detect inflammation biomarkers, such as nitric oxide, thiosulphate and tetra­thionate, have been successfully adapted for these sensors.

This technology of genetic design of gut bacteria is applied in the ingestible microbioelectronic device designed by our team.

In general, sugars, biochemical markers, antibiotics, heavy metals and blood are the main targets of biological sensors under development, resulting in genetically modified bacterial cells. These cells are very easy to produce, can be created in large amounts and customised. They work in very complicated and hostile environments, compared to other forms of detection such as antibodies1.

Subsequent readout performed by these bacteria can be done by electrochemical, colorimetric, fluorescence or luminescence procedures. We use luminescence as it involves the use of low­cost and low­power electronics. This procedure allows detecting the light that comes from the bacterial cell and uses it to process the information and transmit it outside the body1.

After exploring the usefulness of low­cost, low­power microelectronics with microbial sensors from genetically mo dified whole cells, our team designed an ingestible sensor for the detection of bleeding in the gastrointestinal tract2.

Implementation of improvements

Our initial work was based on in vivo measurements of the amount of energy in the gastrointestinal tract required for the ingestible sensor, collecting this information with metal electrodes that react with the stomach content to generate energy.

Thus, it was shown that 0.23 [mu]W of average power per mm2 of electrode area could be supplied in a charge for an average of 6.1 days2. Next, we designed an ultra­low­energy relaxation oscillator. The oscillator can be used as a slow clock to wake the ingestible sensor from sleep mode and for running slow analogue measurements. The central oscillator uses an architecture that minimises short­ circuiting and consumes only switching power over a wide voltage and low­frequency range2.

An ultra­low energy reading system was also designed for genetically modified whole cell biosensors. A time­based threshold­crossing scheme is used to quantify the low­

We use synthetic biology as an interface between biology and electronics, creating

a system of sensors in bacteria to aid in the diagnosis of inflammatory bowel disease.

We genetically modify gut bacteria to detect inflammation markers

in the gastrointestinal tract.

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Ingestible microbioelectronic sensors for disease monitoring and diagnosis | Dra. Rabia Tugce Yazicigil

intensity bioluminescence incident on the phototransistor detector The system includes a 900 MHz transmitter and on­chip electronic support for detecting molecules to wireless bits under nanowatt conditions.

Heme­sensitive probiotic biosensors were designed, which showed an accurate diagnosis of gastrointestinal bleeding in pigs; in addition, alternative biosensors were integrated to prove the modularity and extensibility of the detection platform3.

Based on this fact, attempts have been made to detect this type of bleeding with sensors based on blood elements. The detector is based on a synthetic promoter that is regulated using the heme­sensitivity of the transcriptional repressor. ChuA is the transporter that moves the heme from the extracellular medium to the cytoplasm. The transporter allows it to pass through the cell membrane, creating the bioluminescence used to collect information. This detector was initially characterised by using a plate reader, an optical reader, and the emission was in a wavelength range of 490 nm (blue light). Thus, the amount of light produced by this bacterial sensor is quantified. If bleeding occurs, bioluminescence increases 100 fold. This occurs with an induction time of 60 minutes. No continuous measurements are needed during that hour, but periodic sampling can be done, allowing low­energy­consuming devices to be designed.

Another aspect to highlight is the sensitivity needed for this bacterial biodetector. To do this, absolute quantifications

The combination of biosensors capable of capturing target biomarkers and producing

light, together with the help of microelectronics to detect this light and perform a wireless transmission of data, gives the system the ability to detect small molecules using a

synthetic biology base (Figure 1)2.

FIGURE 1Ingestible capsule operation process: when a target biomarker is detected by modified bacterial cells, other optical detectors process the light information that is caused by the activation of bacterial cells; this information is stored and transmitted outside the body, to our mobile phone, for processing and visualisation. The device has a semipermeable membrane, which allows the passage of the target biomarkers, but not the output of the bacterial biosensors (which are still confined inside the capsule).

Adapted from: Nadeau PM. Ultra-low energy electronics for synthetic biological sensors. Thesis: Ph. D., Massachusetts Institute of Technology (MIT), Department of Electrical Engineering and Computer Science, 20162.

PROPOSED SYSTEM

Sensor pill

Target biomarker

Semi-permeablemembrane

Bacterial biosensors

Electronic readout circuits

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BIOMIMETIC SENSORS. Their use and potential in medicine

of the luminescence that came from bacterial cells were performed, using an avalanche­based photon counting detector. Thus, it was shown that photonic radiance is comparable to that in the sky at night, so luminescence is low.

This is a difficult thing to detect if you want to do it with little energy. Therefore, an attempt is being made to develop a diagnostic system that uses biological bioluminescence with a capsule as small as possible.

Large equipment (such as plate reader) is currently used to perform very sensitive luminescence measurements, but they work on a very large scale and require connection to the electric current. However, the luminescence level of luxCDABE­expressing cells is high enough to be found by detectors of much lower cost and power.

A next-generation biosensor

Gaining greater power and self­feeding is essential to have small sensors that can be sent to certain parts of the body and perform biodetection. The aim is to achieve a small capsule that does not pose a problem for ingesting it (millimetres), that is self­sustainable (microwatt or even nanowatts in the future) and self­powered via energy harvested in the gastrointestinal tract environment. This way, it would not need a battery and its survival in the human body would be indefinite2.

To try to achieve these objectives, progress is being made on a basic electronic system, which would detect the signal, the data would be partially processed then transmitted to the outside. It is composed of two parts, one of them is energy harvesting, which will detect the amount of energy

available in the intestinal tract, while the second part will be responsible for detecting bioluminescence with the lowest possible energy consumption2.

We are developing an innovative microbioelectronic system, consisting of four bacterial sensors, optical detectors and circuits (Figure 2)3.

Regarding the transmission of information to the outside of the human body – the electronic part of this capsule – one of the most outstanding aspects is the inclusion of a microchip (Readout Test Chip) with technology and miniature size to make it more useful in the clinic setting.

With all these improvements, the first prototype of ingestible capsule was designed a couple of years ago, although the original version was still too large, making its ingestion difficult. Work is currently under way to reach the millimetre scale. But the microelectronics could already be seen where the cells are, as well as all the optical detectors, and a small battery. Fully charged, it could run for a month and a half, and resist in the intestine for more than a month. It has a half­life of about 9 months, during which numerous measurements can be made3.

Some published findings, such as those of Mimee et al.3, showed that this first capsule prototype could detect blood signals. But other biomarkers, such as disulphide (inflammation biomarker for colitis) or AHL (gram­negative bacterial molecules indicating whether there is an infectious agent in the gut microbiota), which were effectively detected by this first prototype, were also analysed. This has opened up the possibility of incorporating new biosensors to detect many more biomarkers.

As for how information is transmitted wirelessly from the intestine to devices outside the body, initial studies in a pig model to detect gastric bleeding have been positive3.

The ingestible microelectronic device was administered to animals, and the capsule lodged in the gastric cavity. Measurements were collected after about 2 hours. After 15 minutes, blood was detected, and at 120 minutes a 5­fold increase of the normal capacity to detect the presence of blood was documented. It was also seen that detection improves over time: after 1 hour, the presence of blood can be detected with 80% specificity and sensitivity, and at 2 hours 100% sensitivity can be reached. To make this resource even more practical, a mobile app has been created.

Today's challenges include detecting cell signalling in a very sensitive way, which is a very low level of light, doing this with a very tight budget for electronics, which aspires

to reach the nanowatt level. We need to improve the transmission of this information from the stomach to other external devices

(such as the mobile phone).

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Ingestible microbioelectronic sensors for disease monitoring and diagnosis | Dra. Rabia Tugce Yazicigil

FIGURE 2System consisting of: (1) Four bacterial sensors, one is used as the reference sensor in which no light is detected. (2) Optical detectors. (3) Circuits.

Metal ions (zinc and cadmium) and bacteria are included in this system. The reference sensor captures environmental variations; the other three sensors can detect different types of biosensing or all can be configured to respond to the same stimulus, resulting in more accurate results. There are also wake-up circuits (the device is occasionally activated for timely information collection, but it is sleeping most of the time); and other circuits that detect information, which would be what is transmitted off-chip (ACD time-based circuits).

Adapted from: Mimee M, Nadeau P, Hayward A, et al. An ingestible bacterial-electronic system to monitor gastrointestinal health. Science. 2018;360(6391):915-83 .

MICROBIOELECTRONIC SYSTEM

Metal ions Cells DetectorsLight

(1) Bacterial sensors (2) Detection (3) Circuits

Time-basedADC

Wake-up

SPI

Bits

» Great benefits are obtained with this bacterial sensor, which is environmentally resistant/resilient, which provides natural advances for the detection of blood residues in the gastrointestinal tract and possesses high sensitivity and specificity.

» Microelectronics are used to optimise complex data processing and wireless transmission, so the need for power is extremely low.

» With the new version of the ingestible microbioelectronic device we will be able to offer minimally invasive, fast and cost-effective biomarker detection in the gastrointestinal tract.

» Our biosensor is the result of a perfect combination of biology and electronics to transform diagnosis and an important advance for disease control.

CON

CLU

SIO

NS

References:

1. Inda ME, Mimee M, Lu TK. Cell­based biosensors for immunology, inflammation, and allergy. J Allergy Clin Immunol. 2019;144(3):645­7. 2. Nadeau PM. Ultra­low energy electronics for synthetic biological sensors. Thesis: Ph. D., Massachusetts Institute of Technology, Department of Electrical

Engineering and Computer Science, 2016. Disponible en: https://dspace.mit.edu/handle/1721.1/1072883. Mimee M, Nadeau P, Hayward A, et al. An ingestible bacterial­electronic system to monitor gastrointestinal health. Science. 2018;360(6391):915­8.

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Moderaderator: Erika Pastrana Round table: Prof. George MalliarasAna Maiques Dr. Marc Güell CargolDr. Rabia Tugce Yazicigil

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Debate

Debate

The climax of this day was a lively question time, preceded by a brief summary made by our moderator, Erika Pastrana.

The Editorial Director of Nature Journals, Applied and Chemistry Nature Research recalled that “Prof. George Malliaras has highlighted the features and benefits offered by flexible microelectrodes placed on the surface of the brain to detect signals directly, with sufficient resolution to detect the activities of individual neurons. In addition, he has set out the progress of his team on trying to transform these sensors into resources that can also administer drug treatments”.

On her part, as Erika Pastrana continued summarizing, “Ana Maiques has highlighted her bold experience of developing a cap prototype that can monitor brain electrical signals, which allows perceiving signals that are indicators of neural activity; a technology also capable of transmitting electrical signals back to the brain, which opens up many possibilities to treat diseases such as epilepsy”.

As for the lecture given by Dr. Marc Güell, Erika stressed that “it has allowed us to know a little about the bacterial revolution that comes, with

significant progress in the knowledge of the human microbiome and the bioengineering of bacteria, showing preliminary results with the genetic manipulation of bacteria key to skin health, which can be implanted and remain on the skin”.

Finally, Erika Pastrana, highlighted from the lecture given by Dr. Rabia Tugce Yazicigil that “the revealing research being performed on the pills of the future that will be placed in our body and they will be able to not only monitor our body continuously and non-invasively but also react when there are important organic changes and act upon them. This is a revolution that is to come and that, among other things, could allow the administration of timely treatments without having to go promptly to the doctor”.

Question: Prof. George Malliaras, do you think your electrocortical devices will replace stereotaxis, a sophisticated neurosurgical technique that enables access to deep areas of the brain through a biopsy needle?

George Malliaras: It will depend on how we are going to locate epileptogenic foci. The reverse problem needs to be solved, because there are limitations to this; whenever we know the precise anatomy of the brain, it may be possible.

Question: When you talk about placing these implants at the brain level to administer the drugs, how are biocompatibility issues going to be addressed?

George Malliaras: Biocompatibility is a very complex issue. If we are able to balance the mechanical properties of the brain with the device, if the surgical trauma that occurs during the placement of the device is minimised, and if we reduce the effect of irritation that occurs when the device is inserted into the skull as much as possible, we will be on the right track and we will have a good chance of minimising the problems associated with the incorporation of a foreign body in the brain. We're working to achieve it.

Question: Ana, could you further explain the nature of the electricity applied, especially regarding the voltage used in your device, whether it is alternating or continuous current, if it is applied with a biphasic wave, etc.?

Ana Maiques: The maximum current we apply in our system does not exceed 2 milliamps. On the other hand, we can decide whether it is direct or alternating current via software; so, for epilepsy, we use direct current to inhibit the affected

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BIOMIMETIC SENSORS. Their use and potential in medicine

area. In contrast, we usually use alternating current in Alzheimer's cognitive studies. And we can also make random noise, which is another kind of current, or even other forms.These technologies allow many types of electrical stimulation, which will depend to a large extent on what the biology thesis is, what you really want to change, in order to choose between one type of electrical stimulation or another. The random noise is less explored at the moment, but this type of current is evolving for its use to deal with different pathologies as we find out more about the biology of each disease.

Question: Although you are proud to say that the technology your company is developing is “made in Spain”, I have  the feeling that it is more attractive to Google and Facebook than to the Centre for  the Development of Industrial Technology or the Euro pean Commission…

Ana Maiques: That is a good point. Five years ago, I moved to the United States, to Boston, and I have the opportunity of having the company in Europe and America. We also sell a lot in Asia. I am very proud of the team of engineers and the talent we have in Europe; I've said it repeatedly, I think what we lack in Europe is perhaps ambition, vision and the ability to scale and grow. The USA takes on all these almost naturally.

I find myself with the responsibility of giving Europe all the help it has given us; we would not have developed these technologies without Spanish and European aid. But the question we must ask ourselves is: if we are

good at generating knowledge, why are we not better at generating money from that knowledge, creating companies that succeed, taking it to patients and moving it to practical application? There, we have a problem. There is not much capital and there is a lack of resources to help us scale companies; but I also believe that, to some extent, there is a cultural problem. We must try to make the academic and business worlds more united, and the USA has this more internalised, which allows an easier and faster transition from science to the market.

George Malliaras: I totally agree with what you have just said. In the USA entrepreneurship is more present in many academics and researchers.

Ana Maiques: I don't think they're better at what they do in the USA; in fact, there are examples that good science is done here and Erika must see it every day: there are good publications and articles from European groups, but the subsequent problem is who capitalizes on all that knowledge.

Question: How do you get a pill that is ingested to stay inside the body for a long period of time? Because I imagine it will be expelled in some way and at some point...

Rabia Tugce: Indeed, it is expelled. But we are studying with both doctors and medical engineers the possibility that these pills will remain in the body for a long period of time. By means of a special hydrogel this pill adheres to the gastrointestinal tract, where it could remain longer; but we're still at an overly early stage.

Question: What is the etiology of epilepsy of children treated so far? Do you think the results obtained have depended on the different causes of epilepsy, whether they have been neonatal ischemic encephalopathies or genetic syndromes?

Ana Maiques: As a non­invasive stimulation, we are treating the symptoms of epilepsy; that is, the  seizures generated by this epilepsy. We need to model and direct the currents, we need to know where the focus is; therefore, patients in our clinical study have to have refractory focal epilepsy that is also manifested in cortical areas, because with our device we cannot reach the deep surfaces of the brain.

The patients included in our study had to develop focal epilepsy, as we must have a very well­identified focus. In fact, one of our patients did not respond to therapy and we saw him convulse. He was convulsing with both arms, which is a clear sign that he had two foci, one in each hemisphere, and we couldn't stop those crises. That's why right now the study patients using our device must have focal, refractory and neocortical epilepsy. Right now we don't know how to help in widespread epilepsy, in which the focus origin is unknown.

Question: Marc Güell has spoken of phenylketonuria. I would like you to further explain how you act in these cases; I guess you introduce the gene that encodes the phenylalanine hydroxylase enzyme by genetic engineering, but I don't know if these bacteria will secrete the enzyme or where these bacteria are implanted. Could you clarify this?

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Debate

Marc Güell: This is being run by a company called Synlogic, located in Boston, and what they do is basically use a bacterium sold on Amazon as a probiotic and insert a circuit to increase phenylalanine absorption, then process it and finally excrete it. Somehow they manage to do the function that cannot be performed due to the genetic defect these patients have. This deficit is supplemented by this extra circuit that the bacteria has. Therefore, two genetic changes occur: a transporter is generated so that it enters deeper into the bacteria and, on the other hand, an enzyme that breaks phenylalanine is added.

Question: I would like to question Ana Maiques if they have experience with transcranial stimulation in patients with depression.

Ana Maiques: Since this technology is so affordable, the truth is that there are many articles and publications on the use of these resources in multiple pathologies.

In particular, we have not entered into depression studies, but there are research groups in the world that are working on depression. In my view,  the  problem with depression is that the so­called endpoints, as it happens with pain, are very difficult to quantify in these cases. I think that the groups involved in this type of study do, above all, stimulation of the prefrontal dorsolateral cortex, and in this sense, there are very interesting studies.

Transcranial magnetic stimulation (TMS) is an approved technology for clinical use in patients with depression, and we work with many TMS companies. In my opinion, trans­cranial electrical neuromodulation

and stimulation with direct current (TDC) could become the home­administered TMS. But there's still not enough evidence on depression.

Question: I would like to show Marc our great interest in the progress in phenylketonuria he has talked about, so we invite him to establish contact with the Centre for the Detection of Molecular Diseases, both to deepen the possibilities that can be opened in the microbiological approach of this disease and in other metabolic pathologies.

Erika Pastrana: Taking into account the present and future contributions of these new biomimetic technologies, a challenge that we will be forced to overcome will be the management of data privacy from thousands of people (patients or not) who can carry these devices. How will these data, which are especially intimate, be protected so that they are not in the public domain and they are owned solely by those patients or healthy people?

Ana Maiques: This is an aspect that we are very concerned about, and at Neuroelectrics® we are very attentive to it. I am relatively concerned about data management, because there is a lot of regulation when you belong to a rigorous medical system. However, other aspects do cause me greater concern, such as the impact that brain stimulation can have. We have professors at Harvard who showed how the decision­making process of criminal brains is changed by electrical stimulation; that is, it can somehow interfere with the springs that make a person be able to make a bad decision and commit a crime at any given time.

In our experience we have come across many examples of people who have implanted electrical stimulators to deal with diseases like Parkinson's or other pathologies and confess that some family members tell them to “turn off the machine” when they are in a bad mood. So, some important identity problems are created: are you the one in a bad mood or is it the machine that may be inducing you to that state?

Other issues are also raised. Therefore, for example, if an electroencepha lo­gram study is performed to a person who has any of Parkinson's disease symptoms and it suggests that the subject will develop this disease within about 8 years... how should this information be managed? Should we tell this person? Regardless of what is decided on this, the important thing is that the person who has implemented   his study already has  that valuable information. While it is too early to address all these issues, the truth is that in the USA, they have been addressed for decades and interesting discussions have taken place on this topic. What will happen to these technologies in 30 years? Will they be regulated, will they be for all citizens or enjoyed only by the richest, etc.?

Rabia Tugce: As for the privacy of data provided by these wirelessly connected devices, it has been shown that we can have pacemakers and insulin pumps safely. But the truth is that these new wireless devices offer the possibility of, for example, changing the mechanism and dosage of a prescribed drug with the phone, and you can even physically harm a person by wirelessly sending a single signal. That's why it's important to

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BIOMIMETIC SENSORS. Their use and potential in medicine

consider how we're going to provide the necessary physical safety to users of this technology so that there is no way to interact with their connectivity.

Question: I have no doubt that these sensors will correct certain physiological defects, certain diseases, but what will be the side effects that can occur in the body with the introduction of all these biosensors? For example, in the case of skin microbiome, which plays an essential function, even if it is only to keep pathogens away, I have a doubt: if we alter this microbiome with the introduction of a modified bacterium, won’t we end up causing unwanted effects?

Marc Güell: This is an important question. It is true that they are very complex systems and therefore, disturbing the microbiome will not always produce predictable effects. Thus, all these potential effects must be anticipated and assessed in advance, and measured appropriately. Our philosophy with the skin microbiome is that we use a bacterium that is already in the body; essentially, we put the same bacteria that already exist on  the skin, but with a sensor circuit or a therapeutic one.

In any case, it is clear that we must take several measures to avoid unexpected side effects: first, we must conduct trials that confirm that this type of approach does not cause any kind of inflammation or any other consequence. Second, we also need to ensure that what we are introducing

is biocontained, as we do not want the modified bacteria to go into the environment.

Without doubt, this is a very important problem and it is a major challenge that must be overcome in order to obtain the approval of any regulatory agency. We must clearly and rigorously show that our intervention does no harm and that the implanted bacteria are biocontained, that it does not go to a place other than the one intended and, if this happens, it must be programmed to die.

Question: There are diseases, such as type 1 diabetes, where insulin is needed on a real-time basis. What can the technologies you have shown in this conference contribute in these cases?

Marc Güell: This is one of our dreams. We have two programmes: one where we add circuits to the bacteria to “listen” and, in parallel, we have another programme in which we are testing the effect of adding elements to the bacteria suitable for treatment, incorporating factors such as immunomodulators. The dream is that, in the future, we can do these two tasks interdependently; that is, that the activation of an exaggerated inflammation will be able to trigger the therapeutic system modified by us.

Question: In truth, what versatility is there today to create these biosensors? Can they be easily developed or should we mimic what is already in nature?

Marc Güell: For now, we are fundamentally imitating biology. We are certainly quite limited to what we have in biology, but luckily it is an extremely rich system; for example, bacteria have cytokine sensors, hormone sensors, and sensors to warn about the presence of environmental hazards; we have a wide collection of natural biosensors that are very sensitive and very specific, and we can make an optimal reconnection to use them from a bioengineering viewpoint.

George Malliaras: In any case, technologies and devices capable of doing extraordinary things, such as activating themselves to revive a heart when it has stopped or acting preventively in seizures, are already available.

Question: Since this is an invasive procedure, is there a dilemma or ethical problem to have control patients in a study when these bioelectrodes are implanted?

George Malliaras: In the context of a clinical trial it is always necessary to have a control group. However, from the ethical viewpoint, this may raise controversies, since it must be established whether it is ethically acceptable to have a control group when testing technologies that require some kind of invasive intervention.

Las interfaces biomiméticas, como los sensores cutáneos o los que se pueden ingerir, han revolucionado nuestra capacidad para monitorizar tejidos humanos de forma míni­mamente invasiva y continua, y ofrecen grandes oportunidades para avanzar en el conocimiento y tratamiento de muchas enfermedades. Hasta ahora, la Medicina occi­dental se ha basado principalmente en estudios de la población enferma (pacientes) monitorizados en un ambiente hospitalario. Con el advenimiento de dispositivos elec­trónicos y materiales capaces de medir parámetros fisiológicos de forma continuada y poco invasiva, se abren nuevas oportunidades para entender la salud, además de la enfermedad, y para estudiar grupos más amplios y representativos de la población global. Estas herramientas están inspiradas en el funcionamiento de los sistemas bio­lógicos, ya que son capaces de monitorizar los patrones fisiológicos y responder de forma precisa a estímulos biofísicos. Estos dispositivos ofrecen esperanza para muchos pacientes, como aquellos que sufren diabetes o enfermedades neurológicas, y repre­sentan una ventana para el avance en el conocimiento del cuerpo y la mente humanos.

En esta 12.ª conferencia hemos reunido a expertos en ingeniería, biomedicina y bioéti­ca para discutir las novedades en el desarrollo de dispositivos biomiméticos avanzados, incluyendo dispositivos capaces de monitorizar fluidos humanos a través de la piel (sudor, saliva o lágrimas) o de ser ingeridos, y su aplicación para monitorizar y tratar enfermedades como la diabetes.

Biomimetic interfaces, such as skin or ingestible sensors have revolutionized our ability to perform minimally invasive and continuous monitoring of human tissues, offering great opportunities for improving the knowledge and treatment of diseases. Until now, Western Medicine has been mainly based on studies on sick population (patients) monitored in a hospital setting. With the arrival of electronic devices and materials capable of continuously and non­invasively measure physiological parameters, new opportunities to understand health in addition to disease have arisen as well as the possibility to study broader population groups representative of the global population. These tools are inspired by the way biological systems work, since they are able to monitor physiological patterns and respond accurately to biophysical stimuli. These devices offer hope to many  patients, such as those suffering from diabetes or neurological diseases, and represent a window into improving the knowledge of human body and mind.

In this 12th conference, experts in engineering, biomedicine and bioethics gathered to discuss the progress in the development of advanced biomimetic devices, including devices capable of monitoring human fluids through the skin (sweat, saliva or tears) or be ingested as well as their application in monitoring and treating diseases such as diabetes.

SENSORES BIOMIMÉTICOSSu uso y potencial en Medicina

BIOMIMETIC SENSORSTheir use and potential in Medicine