Luz Helena Aranzalez, Jhon Carlos Castaño Osoriorevistamedicina.unisinu.edu.co/.../2019/08/...2018.pdf · Luz Helena Aranzalez, Jhon Carlos Castaño Osorio Colonización de Streptococcus

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EDITORIAL-ACCH Álvaro Bustos González

ARTÍCULO ORIGINALImmunogenicity of a DNA Plasmid Encoding Toxoplasma gondii SAG2 in Two Animal ModelsLuz Helena Aranzalez, Jhon Carlos Castaño Osorio

Colonización de Streptococcus del grupo B en gestantes y neonatos en el Hospital San Jerónimo de MonteríaWallis Palacios Cárcamo, Dina Ricardo Caldera

REVISIÓN DE TEMA-Síndrome AntifosfolípidosBriceida Bergado Acosta, Dra Lizette María Acosta Ulloa

-El maltrato de pareja, la mentalización y sus bases biológicasRicardo Camilo Rueda Mora, Carolina Belén Farconesi

REPORTE DE CASO-Hiperaldosteronismo primario: a propósito de un casoJorge Maiguel Arvilla, Kristhel Ortíz López, Luz Cuello Urbina

CUENTO-Nefandas presuncionesÁlvaro Bustos González

-A los colaboradores

Revista Medicina - Facultad de Ciencias de la Salud - Programa de MedicinaVol. 17 No. 1, 2018 (Enero - Junio) ACUMULADO

AÑO 2018

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Revista MedicinaVol. 17 No. 1

Enero - Junio 2018ISSN 1692-0880

FundadorDr. Elías Bechara Zainúm (+)

RectoraDra. Adriana Suárez de Lacouture

Decano de la Facultad de Ciencias de la SaludDr. Álvaro Bustos González

Director del Programa de MedicinaDr. Donaldo Cabrales Pineda

Coordinador del Área ClínicaDr. Jorge Ordosgoitia Santana

Director - EditorDr. Álvaro Bustos González

Comité Científico

Dr. Jordi Vila EstapePhD en Bioquímica

Jefe del Departamento de Microbiología ClínicaUniversidad de Barcelona, España

Dr. Jesús Silva SánchezPhD en Genética y Genómica Bacteriana

Jefe del Laboratorio de Resistencia BacterianaInstituto Nacional de Salud Pública, Cuernavaca, México

Dr. Ricardo Londoño EscobarPhD. Investigador en Regeneración de Tejidos

Universidad de Pittsburgh, USA

Dr. Jorge E. Gómez MarínPhD. en Enfermedades TropicalesUniversidad de Montpellier, Francia

Jefe de Investigaciones, Universidad del QuindíoArmenia, Colombia

Dr. Richard O. Hoyos LópezBiológo, Magister en Ciencias Básicas

Universidad Nacional de ColombiaInvestigador, Universidad del Sinú

Montería, Colombia

Comité Editorial

Dr. Mario Negrette GuzmánPhD. en Ciencias Bioquímicas

Universidad Nacional Autónoma de MéxicoInvestigador, Universidad Industrial de Santander

Bucaramanga, Colombia

Dr. Salim Máttar VelillaMicrobiólogo, PhD

Instituto de Investigaciones Biológicas del Trópico (IIBT)Universidad de Córdoba, Montería, Colombia

Dra. Lyda Marcela Espitia PérezBióloga, PhD en Biología Celular y Molecular

Universidad Río Grande Do Sul, BrasilInvestigadora, Universidad del Sinú

Montería, Córdoba

Dr. Xavier Sáez LlorensPediatra Infectólogo, Hospital del Niño

Panamá, República de Panamá

Dra. Mónica Trujillo HoynesbergPediatra Infectóloga, Hospital Pablo Tobón Uribe

Postdoctorada en InmunologíaMedellín, Colombia

Diseño y DiagramaciónRamiro Navarro Pérez

[email protected]

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INDICEINDICEEDITORIAL-ACCH Álvaro Bustos González

ARTÍCULO ORIGINALImmunogenicity of a DNA Plasmid Encoding Toxoplasma gondii SAG2 in Two Animal ModelsLuz Helena Aranzalez, Jhon Carlos Castaño Osorio

Colonización de Streptococcus del grupo B en gestantes y neonatos en el Hospital San Jerónimo de MonteríaColonization of group B Streptococcus in pregnant women and neonates at the Saint Jeronimo Hospital, MonteríaWallis Palacios Cárcamo, Dina Ricardo Caldera

REVISIÓN DE TEMASíndrome AntifosfolípidosAntiphospholipid SyndromeBriceida Bergado Acosta, Dra Lizette María Acosta Ulloa

El maltrato de pareja, la mentalización y sus bases biológicasIntimate partner violence and neurobiology of mentalizingRicardo Camilo Rueda Mora, Carolina Belén Farconesi

REPORTE DE CASOHiperaldosteronismo primario: a propósito de un casoPrimary hyperaldosteronism: a case reportJorge Maiguel Arvilla, Kristhel Ortíz López, Luz Cuello Urbina

CUENTONefandas presuncionesNefarious presumptionsÁlvaro Bustos González


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Editorial

Me puse a buscar algunos decálogos famosos referidos a las características que acompañan al buen estudiante, y encontré un desordenado registro de candideces y buenas intenciones. Las nociones educativas parecen estar petrificadas en un ancestral paternalismo y en la equivocada idea contemporánea de que toda ilustración debe conllevar algo de lúdica. Pero los tiempos de la inteligencia cada vez son más complejos, y el cultivo de la mente, que antes era agradable por el predominio de las disciplinas especulativas, ahora, con la prevalencia de las ciencias duras y la tecnología, se hizo más difícil, aunque menos profundo. El facilismo y el bien pasar son enemigos de la verdadera formación universitaria. Quien vaya a una universidad con el ánimo de vivir un relativo bienestar (como si se tratara de una experiencia psicodélica), se equivoca. Cada vez la adquisición del conocimiento exige una mayor entrega y una conducta más metódica y analítica, simplemente porque hoy se sabe mucho más que antes y hay que hacer muchas más correlaciones entre sabidurías distintas. Si no existe en el estudiante una vocación total y una decisión inquebrantable para superar el escollo que implica toda experiencia intelectual seria, naufragará en un mar de naderías.

Ante la imposibilidad de hallar un decálogo satisfactorio que me permitiera discurrir sobre el tema, acogí una sigla que reúne, a mi juicio, aquello que distingue a un buen estudiante: ACCH, que pone de presente tres condiciones fundamentales que le permiten a un joven desplegar su capacidad de aprender cosas por el resto de su vida. Aquí queda implícita la subordinación al aprendizaje continuo, cuyas bases se sientan, entre otros escenarios, en los claustros universitarios, algo que también es posible lograr a través del autodidactismo.

Pero volvamos a la sigla. La A es la actitud, la C la capacidad y la CH la condición humana.

Nadie que no tenga una actitud de amor por el conocimiento, de resuelta entrega al objetivo de instruirse, puede lograr mayores títulos en el campo del saber. Quien le deja todo a la posible enseñanza que habrá de recibir de sus maestros se queda a mitad de camino y su barcaza se hundirá en el río de sus ilusiones. El conocimiento y la experiencia

no se pueden transfundir; quien quiera aprender debe asumir, muchas veces con heroicidad, su propio destino. Lo otro es la autocomplacencia, hermana de la ignorancia. Quien no es capaz de grandes sacrificios estará condenado para siempre, en el ámbito del discernimiento, a una absoluta insignificancia.

La capacidad, independientemente de los genes que determinan algunos atributos, se puede moldear y estimular con el esfuerzo. Bien sabido es que el tesón con que se asumen ciertas tareas termina por superar al talento. En el campo de la neurofisiología, el desarrollo de aptitudes precoces depende más del ambiente hogareño y de la educación que de la genética; solo tardíamente en la vida florecen las expresiones de la inteligencia heredada.

¿Qué pensar de la condición humana, tan frágil y sobrecogedora, cuando surge, reflejada con sus mejores ornamentos, en los buenos estudiantes? Esa es la más plena experiencia que brinda la docencia universitaria. Cruzarse con jóvenes que piensan con un sano juicio, que aceptan sus fracasos con entereza, que permanentemente están dispuestos a inmolar algo a favor de su superación personal y académica sin acudir a patrañas e infundios, es algo parecido a la gloria eterna. Ahí es donde puede decirse que habita el espíritu del hombre.

Dr. Álvaro Bustos GonzálezDecano de la Facultad de Ciencias de la SaludUniversidad del Sinú -Elías Bechara Zainúm-,

Montería, Colombia

ACCH

Revista Medicina Vol.17 No. 1Editorial Pag. 1 de 1

Recibido para publicación el 7 de noviembre de 2017Aceptado para publicación el 23 de noviembre de 2017

6 Revista Medicina Vol.17 No. 1Immunogenicity of a DNA Plasmid Encoding Toxoplasma gondii... Pag. 1 de 9

Recibido para publicación el 1 de marzo de 2018Aceptado para publicación el 23 de marzo de 2018

Immunogenicity of a DNA Plasmid Encoding Toxoplasma gondii SAG2 in Two Animal Models

Dra. Luz Helena AranzalezLaboratorio de Bioquímica, Facultad de Medicina,

Universidad Nacional de Colombia, Bogotá, Colombia.Dr. Jhon Carlos Castaño Osorio

Centro de Investigaciones Biomédicas, Facultad de Ciencias de la Salud, Grupo GYMOLUniversidad del Quindío, Armenia, Colombia.

Dr. Jorge Enrique Gómez MarínDoctor en Parasitología

Centro de Investigaciones Biomédicas, Facultad de Ciencias de la Salud, Grupo GEPAMOL Universidad del Quindío, Armenia, Colombia.

e-mail: [email protected]. DNA vaccines are a promise for control of toxoplasmosis. Here we evaluted the immunogenicity of a plasmid encoding for SAG2 of Toxoplasma gondii in mice and rabbits. We constructed the plasmid pcDNA3-SAG2 that was used to immunize OF1 mice (C57BL/6-Balb/c) and New Zealand rabbits. All immunized but not the control animals produced specific antibodies that were detected in serum and saliva as determined by ELISA and Western blot. In vaccinated mice survival was longer that in non-immunized mice after a lethal challenge with Toxoplasma. Our work shows that DNA vaccination with SAG2 of Toxoplasma is immunogenic in two different animal speciesKeys words: Toxoplasma, DNA vaccine, SAG2

Resumen. Las vacunas de ADN son prometedoras como estrategia para el control de la toxoplasmosis. Nosotros evaluamos la inmunogenicidad de un plásmido que codifica para SAG2 de Toxoplasma gondii en ratones y conejos. Nosotros construimos un plasmido pcDNA3-SAG2 con el cual se inmunizaron ratones OF1 (C57BL/6-Balb/c) y conejos Nueva Zelanda. Todos los animales inmunizados y ninguno de los controles produjeron anticuerpos específicos que se detectaron en suero y saliva por las técnicas de ELISA y Western blot. En los ratones vacunados la sobreviva fue mayor que en los no inmunizados luego de un reto letal con Toxoplasma. Nuestro trabajo muestra que la vacunación con ADN para SAG2 de Toxoplasma es immunogénica en dos especies de animales diferentes.Palabras claves: Toxoplasma, Vacuna ADN, SAG2

Revista Medicina Vol. 17 No.1 (Enero - Junio)

Toxoplasma gondii is an intracellular parasite capable of infecting a variety of mammals and birds (Smith 1996). Although infection of immunocompetent humans is usually asymptomatic, toxoplasmosis still presents serious medical problems. Infection during pregnancy can result in neurologic and ocular complications in the fetus. In many countries this infection poses considerable public health problems (Gomez et al. 1997). Preexisting infection of a pregnant woman by T. gondii prevents transmission of the parasite to her fetus, and this protection appears to be essentially mediated by cellular acquired immunity to Toxoplasma antigens (Fatoohi et al. 2002). These considerations are compelling arguments for the development of a vaccine against toxoplasmosis. A live vaccine for sheep based on the attenuated S48 strain has been licensed in Europe and New Zealand (Buxton et al. 1991); however, concern that it might revert to a pathogenic strain makes it a poor vaccine candidate for humans. Attempts to develop a subunit-based vaccine to T. gondii have focused on the major surface antigen

SAG1 (P30). These studies have used purified SAG1 (Debard et al. 1996, Bulow & Bothroyd 1991, Kasper et al. 1992), recombinant SAG1 produced in Escherichia coli (Petersen et al. 1998) or yeast (Biemans et al. 1998), and SAG1-derived peptides (Darcy et al. 1992, Velge Roussel et al 1997). All of these studies have been encouraging, in that they have demonstrated development of significant protection in animal models. We have focused on the development of a DNA-based vaccine, because such vaccines have been shown in Toxoplasma to elicit strong humoral and cell-mediated immunity (Nielsen et al. 1999, Mishima et al. 2001). We describe here the development and evaluation of immunogenicity of a DNA vaccine based on a plasmid encoding for the Toxoplasma surface protein SAG2 for control of toxoplasmosis.

Preexisting infection of a pregnant woman by T. gondii prevents transmission of the parasite to her fetus, and this protection appears to be essentially mediated by cellular acquired immunity to Toxoplasma antigens (Fatoohi et al.


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2002). These considerations are compelling arguments for the development of a vaccine against toxoplasmosis. A live vaccine for sheep based on the attenuated S48 strain has been licensed in Europe and New Zealand (Buxton et al. 1991); however, concern that it might revert to a pathogenic strain makes it a poor vaccine candidate for humans. Attempts to develop a subunit-based vaccine to T. gondii have focused on the major surface antigen SAG1 (P30). These studies have used purified SAG1 (Debard et al. 1996, Bulow & Bothroyd 1991, Kasper et al. 1992), recombinant SAG1 produced in Escherichia coli (Petersen et al. 1998) or yeast (Biemans et al. 1998), and SAG1-derived peptides (Darcy et al. 1992, Velge Roussel et al 1997). All of these studies have been encouraging, in that they have demonstrated development of significant protection in animal models. We have focused on the development of a DNA-based vaccine, because such vaccines have been shown in Toxoplasma to elicit strong humoral and cell-mediated immunity (Nielsen et al. 1999, Mishima et al. 2001). We describe here the development and evaluation of immunogenicity of a DNA vaccine based on a plasmid encoding for the Toxoplasma surface protein SAG2 for control of toxoplasmosis. MATERIALS AND METHODS

Parasites - The strain of T. gondii RH was used. The RH strain is highly virulent for mice; it was used to derive the SAG2 plasmid construct and to challenge mice. RH was maintained by intraperitoneal injection in OF1 (C57BL/6-Balb/c) mice.

Plasmid construction - The expression vector used in these studies was pcDNA3 (Invitrogen, US). DNA of T. gondii RH strain was extracted by using a Wizard Genomic kit (Promega, US). The SAG2 gene sequence was then amplified by PCR as described previously (Parmely et al. 1992). Briefly, the complete genomic sequence of SAG2 of 438 pb was amplified by using the primers:

Oligo1 GGGG BamHIGATCCACCACCGAGACGCCAGC Oligo2 GGGG ECORIAATTCTTGCCCGTGAGAGACACAG

The amplification reaction mixture consisted of 1.5 U Taq polimerase, 10 mM Tris-HCl, 50 mM KCl, 0.2 mM dNTP, 2.5 mM MgCl, 50 ng of Toxoplasma genomic DNA and 0.5 µM of each primer. Initial denaturation at 94ºC/3 min was followed by 30 cycles that consisted of: denaturation at 94°C/1 min, annealing at 60ºC/1 min, and extension at

72ºC/1 min. The final cycle was followed by an additional 10 min at 72ºC.

The amplified products were purified from the agarose gel 1% by using silica columns Genelute Minus Br (Sigma, US) following the procedures of the manufacturer. SAG2 PCR product was then cloned into the BamH1/EcoR1 sites of pcDNA3. Ligation was performed with T4 DNA ligase (Sigma, USA) in the polylinker region of plasmid to produce the recombinant plasmid vector pcDNA3-SAG2. DH5 strain of E. coli was used as host during the cloning experiments and for the propagation of plasmids. The bacterial strains were routinely grown at 37°C in Luria-Bertani broth (1,5%) with 50 µg of ampicillin per ml. All plasmid DNA was purified from transformed Escherichia coli DH5α by the silica-based spin column method, Concert Rapid Plasmid Purification System Maxiprep (Invitrogen, USA). The SAG2 gene has restriction enzymes sites for BamH1/EcoR1 in their ends and does not have introns. By using these characteristics, the gene sequence that contained the mature SAG2 and lacks the signal sequence was cloned in the polilynker region of pcDNA3 into BamH1/EcoR1 sites. The pcDNA3 plasmid permits directional cloning, thus transformant colonies of E. coli were grown on an agar plate containing 50 g/ml ampicillin. Presence of SAG2 was verified by a second SAG2 PCR in purified products and sequenced to verify no PCR mutations. DNA concentrations were measured by absorbance at 260 nm. The OD 260/280 ratio for purified DNA were 1,80-1,95, indicating that preparations were free from protein contamination

Immunization in animals - Thirty-eighth mice and eight New Zealand rabbits were obtained from the “Bioterio Central” (Universidad Nacional de Colombia, Bogota). Experiment in animals were revised and approved by the animal ethics committee from the Faculty of Veterinary Medicine of the Universidad Nacional de Colombia, Bogota. Female mice OF1 (C57BL/6-Balb/c) of 20 g and New Zealand rabbits 1.800 g were used.

Protocols of immunization for mice and rabbits were as follows: (a) Group 1 consisted of 10 mice and 2 rabbits that received 100 l of saline solution, pyrogens free. Five mice and one rabbit were injected intramuscularly (i.m.) and five mice and one rabbit in submaxilar gland (i.g.); (b) Group 2 consisted of 4 mice and 2 rabbits, that received 100 l of a solution that contained 50 g/ml of the PCR product of


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SAG2, 2 mice and 1 rabbit were immunized i.m. and 2 mice and one rabbit i.g.; (c) Group 3 consisted of 10 mice and 2 rabbits immunized with 100l of a solution that contained 50 g/ml of pcDNA3 plasmid, 5 mice and 1 rabbit received dose i.m and 5 mice and 1 rabbit received dose i.g.; (d) Group 4 consisted of 10 mice and 2 rabbits, 5 mice and 1 rabbit i.m. and five mice i.g. injected with 100 l of a solution that contained 50 g/ml of pcDNA3 -SAG2; (e) Group 5 consisted of 2 mice and 1 rabbit that received total lysate antigen of Toxoplasma gondii plus Freund’s coadyuvant

Submaxilar injections were performed under anesthesia. Mice and rabbits were boosted with the same dose at 10, 20, and 30 days after first injection. Serum and saliva samples were collected and pooled at days 0, 15, 30, 45, and 60 post- immunization.

ELISA for IgG and IgA in saliva anti-Toxoplasma and IgG anti- SAG2 (capture ELISA) - Enzyme assays were performed as described previously (Marcet Sanchez et al. 1999). IgG anti- total proteins of Toxoplasma and anti SAG2 were determined in serum and specific IgA anti-Toxoplasma was determined in samples of saliva. Antigen was prepared from parasites harvested from the peritoneal cavity of OF1 mice. For IgG and IgA anti-Toxoplasma antibody ELISA, the total lysate antigen of tachyzoite (TLA) of Toxoplasma was prepared after centrifugation at 18,000 × g of 107 tachyzoites and the supernatant was collected and the pellet was sonicated. The supernatant and the soluble fraction were mixed after sonication and 100 µl of TLA at a concentration of 5 µg/ml of protein diluted in carbonate buffer pH 9.6 (Na2CO3: 0,159 g/100 ml, NaHCO3: 0,293 g/100 ml) was used to coat Maxisorp microtiter plates 2 h at 37°C.

Plates for specific anti-SAG2 were coated with 1 g/ml of the monoclonal antibody anti-P22 1 h at 37°C. Inespecific ligand sites were then saturated with 5% skimmed milk solution 1 h at 37°C. Plates were then incubated with TLA antigen enriched in membrane fraction by lysis with 1% Triton X-100 phosphate buffer 1 h at 37°C.

Plates for specific IgG and IgA anti-Toxoplasma antibodies and for specific anti-SAG2 were washed three times with PBS (pH 7.2)-0.5% Tween 20. Sera were diluted 1:200 and saliva 1:5. After washing, 100 µl of serum or saliva diluted in 0,01 M PBS (pH 7.2)-5% milk (dilution, 1:100) was added to each well for 2 h at 37°C. After washing, 100 µl of alkaline phosphatase-conjugated anti-mice or anti-rabbit IgG or anti-IgA antibodies diluted 1:30.000 in PBS (pH 7,2)-5% milk were added for 1 h at 37°C. Finally after three washes, the alkaline phosphatase activity was detected by using p-nitrophenyl phosphate (Sigma) for 30 min at 37°C. The absorbance was measured at 405 nm.

Western blot - The Western blotting was performed with 10 l of a 5 µg/ml of TLA loaded per well on a mini-sodium

dodecyl sulfate-polyacrylamide gel. The proteins were then blotted onto a nitrocellulose membrane, cut in strips, and incubated with: (i) pool serum of each group of animals diluted 1:200, (ii) monoclonal antibody anti-SAG2 at 100 g/ml or (iii) rabbit polyclonal serum anti- Toxoplasma at a dilution de 1:200 during 16 h at 4ºC.

Toxoplasma challenge in mice - Immunized and control mice were infected by the intraperitoneal (i.p.) route with 103 T. gondii tachyzoites, RH isolate obtained from peritoneal exudate in mice. The time until death was observed.

RESULTSConstruction of DNA vaccine - Successful integration in competent E. coli was obtained, as demonstrated by a specific SAG2 PCR. The survival colonies containing the desired inserts were selected by PCR screening. After purification process, the apparent molecular weight of purified pcDNA3-SAG2 produced in the transformed E. coli was greater than that of native pcDNA3. After removing endotoxins the final concentration of plasmidic DNA was 57.5 g/ml. The sequence analysis proved that no PCR mutations occurred

Reactivity and humoral immune response in immunized animals - All animals were apparently healthy at day 60 after i.m and i.g immunizations with purified pcDNA3-SAG2. In rabbits, specific IgG anti-Toxoplasma in serum samples (Fig. 1) and specific IgA anti-Toxoplasma in saliva samples (Fig. 2) were found by ELISA after immunization with pcDNA3-SAG2 by i.m. or i.g. injection. In mice, IgG anti-Toxoplasma in serum (Fig. 3) and specific IgA anti-Toxoplasma in saliva (Fig. 4) were found since 15 days after immunization with pcDNA3-SAG2 by i.m. or i.g. injection.

We develop a specific SAG2 determination by capture ELISA assay. Specific anti-SAG2 was found in serum samples of rabbits after 60 days of immunization (Fig. 5).

Western blot assay confirms the specificity of immune response developed by pcDNA3-SAG2 immunized rabbits and mice (Fig. 6)

Survival of immunized mice after Toxoplasma gondii challenge - Sixty days post-immunization mice were challenged with a lethal i.p. dose of Toxoplasma tachyzoites. All of 8 control mice immunized with SAG2 alone or pcDNA3 nude die before day 8 post-challenge. In contrast, all of six mice immunized with pcDNA3-SAG2 survive until 14 days after challenge (Fig. 7).

DISCUSSION SAG2 or P22 is the second most abundant surface protein of Toxoplasma. This protein is recognized by serum



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antibodies of acutely infected humans and animals and also it has been showed that SAG2 is involved in the invasion process of parasite (Lekutis et al. 2001). In present work we found that immunization with a plasmid encoding for SAG2, the pcDNA3-SAG2 was non reactogenic (immunized animal tolerate vaccine) and induced a specific immune response against SAG2 protein. The immune response could be determined in saliva indicating that pcDNA3-SAG2 have an effect on mucosal immunity. I.m. or i.g. route of administration induced both humoral and mucosal immune response; however, the most important levels of antibodies were found when i.m. route of administration was used. The specific SAG2 humoral immune response was observed after 15 days post immunization in rabbits and after 20 days in OF1 mice. Our results indicate that pcDNA3-SAG2 was able to induce specific humoral response in 2 different animal species.

pcDNA3-SAG2 immunization achieves significant survival time longer than controls after a lethal challenge with i.p. infection with Toxoplasma tachyzoites. These results are better than obtained with recombinant SAG2. One previous report using recombinant SAG2 protein alone or in combination with ISCOM coadyuvant showed that mice died earlier than non immunized control mice (Lunden et al. 1997). Our results showed that an improved humoral immune response and a protective effect can be obtained by using the plasmid SAG2 vaccine strategy. Better results have been obtained with plasmid DNA immunization than with native purifed or recombinant proteins in Toxoplasma animal models. DNA vaccination has been shown to be a powerful method for the induction of specific humoral and cellular immune responses in a number of vertebrate host species (Gurunathan et al. 2000). Nielsen et al. (1999) report with p1tPASAG1 plasmid an 80% of survival in five OF1 mice (C57BL/6-Balb/c) and 100% in ten C3H mice. Couper et al (2003) reported vaccination with SAG-1 DNA did protect against adult acquired T. gondii infection but did not prevent maternofoetal transmission in previously vaccinated dams infected during pregnancy. In other work, by using pcDNA3- ROP2 immunization mice survive until day 13 after challenge (Leyva et al. 2001).

SAG2 protein is part of SAG1 related sequence (SRS) family of Toxoplasma surface proteins which includes at least 20 homologous proteins (Lekutis et al. 2001, Grinwood & Smith 1996). Toxoplasma uses this developmentally related, yet antigenically distinct, surface protein adhesins for entry into host cells (Lekutis et al. 2001). These adhesins

also attract the immune response against the tachyzoite to apparently regulate the virulence of infection. The SRS family is thougth to function as a set of quasi redundant receptors capable of initiating a cascade of interactions that facilitate parasite entry. During acute disease SAG1 and SAG2 are clearly immunodominant within the superfamily and SAG1 is critical to the hyperimmune reponse observed during initial stages of infection. The recent description of the three dimensional structure of SAG1 revealed a basic line groove that potentially serves as a sulfated proteoglycan binding site on target surfaces that seems conserved among SRS proteins (He et al. 2002). Clearly, the evaluation of many genes of SRS proteins in plasmid vaccines it would be an objective in the near future in order to elucidate their role in immune response and their value as vaccine candidates.

In conclusion, this work could demonstrate that construction of a recombinant plasmid encoding SAG2 Toxoplasma protein it is possible and get a stable expression of SAG2 protein. Immunization with a plasmid encoding for SAG2 protein is able to produce specific and strong humoral response in two different animal species. The immunization of mice with this plasmid prolongs the survival after challenge indicating that have a partial protective effect. It would be necessary to test additional plasmid that includes other antigens of the SRS family of proteins.

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Fig. 1: measurement of specific IgG anti-Toxoplasma by ELISA using total lysate antigen of Toxoplasma as solid phase antigen. Absor-bance was readed in a espectrophotometer at 405 nm. Data are mean SD of triplicate of a pool of serum samples from immunized rabbits.

Fig. 2: measurement of specific IgA anti-Toxoplasma by ELISA using total lysate antigen of Toxoplasma as solid phase antigen. Absor-bance was readed in a espectrophotometer at 405 nm. Data are mean SD of triplicate of a pool of saliva samples from immunized rabbits.

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Fig. 3: measurement of specific IgG anti-Toxoplasma by ELISA using total lysate antigen of Toxoplasma as solid phase antigen. Absor-bance was readed in a espectrophotometer at 405 nm. Data are mean SD of triplicate of a pool of serum samples from immunized OF1 (C57BL/6-Balb/c) mice.

Fig. 4: measurement of specific IgA anti-Toxoplasma by ELISA using total lysate antigen of Toxoplasma as solid phase antigen. Absor-bance was readed in a espectrophotometer at 405 nm. Data are mean SD of triplicate of a pool of saliva samples from immunized OF1 (C57BL/6-Balb/c) mice

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Fig. 5: measurement of specific IgG anti-SAG2 by ELISA using total lysate antigen of Toxoplasma as solid phase antigen. Absorbance was readed in a espectrophotometer at 405 nm. Data are mean SD of triplicate of a pool of serum samples from immunized rabbits

Fig. 6: western blot analysis under nonreducing conditions with total lysate antigen enriched in membrane fraction of Toxoplasma gondii. Molecular weight markers (in kDa) of reduced proteins are shown at left (M). Membranes strips were probed with: controls rabbit serum (lane 1), monoclonal antibody anti-SAG2 (P22, lane 2), 30 days post immunization serum from rabbit immunized with TLA plus Freund’s coadyuvant (lane 3), 30 days post-immunization serum from control rabbit immunized with empty pcDNA3 plasmid (lane 4), 30 days post-immunization serum from pcDNA3 SAG2 immunized rabbits (lane 5), 30 days post-immunization serum from control SAG2 PCR product from agarose immunized rabbits (lane 6), 30 days serum post-immunization with control empty pcDNA3 from OF1 mice (lane 7), 30 days serum post-immunization from OF1 mice immunized with TLA plus Freund’s coadyuvant (lane 8), 30 days post-immunization serum from pcDNA3 SAG2 immunized OF1 mice (lane 9)

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Fig. 7: survival curve of i.m. or i.g 60 days immunized OF1 mice (n= 6) with pcDNA3-SAG2 (▀) versus control OF1 mice (n= 8) immu-nized with SAG2 or pcDNA3 alone ( ).


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Colonización de Streptococcus del grupo B en gestantes y neonatos en el Hospital San Jerónimo de Montería

Colonization of group B Streptococcus in pregnant women and neonates at the Saint Jeronimo Hospital, Montería

Dra. Wallis Palacios CárcamoEstudiante de la Especialización en Pediatría,Universidad del Sinú -Elías Bechara Zainúm-

Montería, Colombia

Dra. Dina Ricardo CalderaDocente Investigador, Grupo de Investigación en Enfermedades Tropicales y Resistencia Bacteriana,

Universidad del Sinú -Elías Bechara Zainúm-,Montería, Colombia

e-mail: [email protected]

Resumen: El estreptococo del grupo B (EGB) es un coco Gram positivo que coloniza piel y mucosa como comensal, que además puede ocasionar infecciones como endometritis, corioamnionitis y sepsis neonatal. Objetivo: Determinar la colonización de EGB en gestantes y recién nacidos en el Hospital San Jerónimo de Montería (HSJ). Materiales y métodos: Se realizó un estudio descriptivo de corte transversal no probabilístico de casos consecutivos en 50 mujeres gestantes que ingresaron a la urgencia ginecológica del HSJ de la ciudad de Montería entre abril y diciembre del año 2017 y a los neonatos productos de estos embarazos. Se tomaron dos muestras, una vaginal y otra anorectal a gestantes; así mismo en neonatos dos muestras, una nasal y otra bucal; estas muestras fueron cultivadas y los aislamientos obtenidos identificados mediante el sistema MicroScan. Resultados: Se aislaron 97 microorganismos, 53 en maternas (46 vaginal y 7 rectal) y 44 en neonatos (37 nasales y 7 bucales). No se aisló EGB, pero se aislaron otros microorganismos; en las gestantes los gérmenes aislados más frecuentes fueron S. haemolyticus y K. pneumoniae, y en los neonatos, S. haemolyticus, seguido de S. xylosus. Conclusión: En las 50 mujeres embarazadas y los 50 neonatos incluidos en el estudio no se aisló EGB; pero se aislaron otros microrganismos, como Estafilococcos coagulasa negativos; siendo el más aislado S. haemolyticus.Palabras claves: Estreptococo del grupo B, neonatos, gestantes, colonización.

Abstract: Group B streptococcus (GBS) is a Gram-positive coccus that colonizes skin and mucosa as a commensal, which can also cause infections such as endometritis, chorioamnionitis and neonatal sepsis. Objective: To determine the colonization of GBS in pregnant women and newborns at the San Jerónimo de Montería Hospital (HSJ). Materials and methods: A descriptive non-probabilistic cross-sectional study of consecutive cases was conducted in 50 pregnant women who entered the gynecological emergency of the HSJ in the city of Montería between April and December of 2017 and the neonatal products of these pregnancies. Two samples were taken, one vaginal and the other anorectal to the pregnant woman, and in neonates two samples, one nasal and one buccal, these samples were cultured and the isolations obtained, identified by the MicroScan system. Result: 97 microorganisms were isolated, 53 in maternal (46 vaginal and 7 rectal) and 44 in neonates (37 nasal and 7 buccal). EGB was not isolated, but other microorganisms were isolated, in the pregnant women the most frequent isolated germs were S. haemolyticus and K. pneumoniae and in the neonates, S. haemolyticus, followed by S. xylosus. Conclusion: EGB was not isolated in the 50 pregnant women and the 50 neonates included in the study; but other microorganisms were isolated, such as coagulase-negative Staphylococci; being the most isolated S. haemolyticus. Key Words: Group B streptococcus, neonates, pregnant women, colonization.

Revista Medicina Vol.17 No. 1Colonización de Streptococcus del grupo B en gestantes... Pag. 1 de 8

Recibido para publicación el 17 de enero de 2018Aceptado para publicación el 30 de enero de 2018


INTRODUCCIÓNEl estreptococo del grupo B (EGB) es un coco Gram positivo que forma parte de la microbiota vaginal normal y de la porción baja del tubo digestivo en 5 a 35% de las mujeres gestantes. La colonización por el EGB en los recién nacidos se produce durante el parto, a partir del tracto genital materno colonizado, o en el útero,

por vía ascendente, siendo la tasa de transmisión vertical hasta del 50%(1). Este germen es una de las principales causas de sepsis en recién nacidos, junto con las enterobacterias; así también de infecciones urinarias, coriamnionitis, amenazas de parto pretérmino, endometritis posparto y bacteriemia periparto en las mujeres gestantes. La presentación temprana y tardía

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de sepsis en el recién nacido involucra una gama de las manifestaciones clínicas que pueden ir desde meningitis, neumonía con o sin síndrome de dificultad respiratoria, hasta septicemia fulminante; esto muestra el gran reto en el diagnóstico que debe enfrentar el personal de salud cuyo abordaje oportuno disminuye el riesgo de secuelas a corto y largo plazo (2).

La tasa de colonización recto-vaginal por EGB es muy variable. En Europa se han señalado tasas entre el 6,5 y el 36%, con promedio de cifras próximas al 20%. En España se han publicado tasas de colonización en embarazadas del 12 al 20%(3). Los datos de colonización materna en Colombia son escasos, aunque un estudio realizado en Bogotá en el año 2009, reportó una prevalencia de colonización por EGB entre la semana 35 y 37 de gestación de 7,8%, dentro de los cuales el 12,5% fueron detectadas por cultivo vaginal y el 87,5 % por combinación de cultivo vaginal y rectal (4). En Medellín para el año 2010 se encontró una prevalencia del colonización recto-vaginal de 17,6% a una edad gestacional promedio de 35,4 semanas (5).

En Córdoba y en especial en Montería solo existen datos es un estudio publicado en 2016 en la revista Medicina de la Facultad de Ciencias de la Salud de la Universidad del Sinú, realizado por el grupo de investigaciones biomédicas de la mencionada universidad; sus resultados muestran que en el grupo de 100 mujeres embarazadas, entre las semanas 35 y 37, 32 estaban colonizadas por cocos Gram positivos, y de estas 25% correspondía al EGB; no hay reporte de seguimiento a los recién nacidos, por lo que se desconoce evidencia de la colonización y riesgos derivados en dicha población (6).

Existen factores de riesgo maternos y del recién nacido que predisponen a la presencia del EGB; los datos históricos muestran que durante los años 60 la sepsis neonatal era principalmente a causa de EGB sobrepasando a los bacilos Gram negativos (BGN) entéricos. Fue entonces que en 1996 cuando la Academia Americana de Pediatría (AAP), el Colegio Americano de Obstetricia y Ginecología (ACOG), en conjunto con el Centro para el Control de las Enfermedades de Estados Unidos (CDC), realizaron recomendación de profilaxis durante el trabajo de parto a mujeres embarazadas en las que se reconocieran factores de riesgo para infección por EGB o cuyo cultivo de tamizaje tuviera resultado positivo para dicho microorganismo(3,7,8).

El programa de tamizaje materno es llevado a cabo en contadas instituciones en el departamento, lo que brindarían, un adecuado manejo a las madres colonizadas y sus recién nacidos, por lo que nuestro objetivo fue determinar la colonización de Streptococcus del grupo B en gestantes y neonatos en el Hospital San Jerónimo de Montería.

METODOLOGÍA

Se realizó un estudio descriptivo de corte transversal con un muestreo no probabilístico de casos consecutivos en 50 mujeres gestantes, que ingresaron en trabajo de parto a la urgencia ginecológica del Hospital San Jerónimo de la ciudad de Montería entre abril y diciembre del año 2017 y a los neonatos productos de estos embarazos.Todas las pacientes que ingresaron al estudio diligenciaron una ficha epidemiológica en donde son consignaron datos sociodemográficos como sexo, edad, procedencia y antecedentes ginecoobstétricos.

Recolección de muestras en gestantes y neonatos

Se tomaron dos muestras en las gestantes, una vaginal y otra anorectal, y en los neonatos se tomaron dos muestras, una nasal y otra bucal, cada uno por separado; previo a la toma de la muestra se procedió a rotular los tubos y luego se depositó en medio de transporte Amies Carbón hasta su procesamiento.

Identificación microbiológica

Las muestras se sembraron en Agar sangre y se inocularon en 2 mL de caldo Todd Hewitt suplementado con ácido nalidíxico (15 μg/ml) y gentamicina (8 μg/ml), y se incubaron a 35°C durante 24-48 horas. Posteriormente se realizó un subcultivo en agar sangre, se incubaron a 35°C en una atmosfera de 5% de CO2 durante 24-48 horas. A los cultivos en los cuales hubo crecimiento de colonias se les realizó tinción de Gram y pruebas bioquímicas (Catalasa, Coagulasa) y se identificaron con los paneles del Sistema MicroScan PC34 para identificación de cocos Gram positivos y NUC60 para la identificación de bacilos Gram negativos.En los cultivos en donde se aislaron levaduras, estas se repicaron en el Agar cromogénico Brilliance (Oxoid) para realizar una identificación presuntiva de las levaduras (9).

Análisis estadístico

Los datos fueron tabulados en hojas de cálculo en EXCEL, en donde se realizó un análisis estadístico de tipo descriptivo de las variables.

RESULTADOS

Características sociodemográficas y los antecedentes ginecoobstétricos

En el estudio se incluyeron 50 mujeres embarazadas con un promedio de edad de 22,64 ± 6,44 años, con edades comprendidas entre los 14 y 39 años. El 48% de las mujeres provenían del municipio de Montería y el resto de otros municipios de los departamentos de Córdoba



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y Antioquia, siendo el 60% de estas pacientes del área rural.

De acuerdo a los antecedentes obstétricos las mujeres del estudio tenían un promedio de 38,50 semanas de gestación, con un mínimo 36 semanas y un máximo de 42 semanas; además se encontró que el 42% (21) de las pacientes eran primigestantes; mientras que el 58% (29) eran multigestantes, de las cuales el 14% habían tenido más de cuatro embarazos. Todas las participantes tuvieron gestaciones simples y de acuerdo al número de

controles prenatales a los que asistieron se encontró un promedio de 5 controles prenatales.

La vía de finalización del parto en el 62% de las mujeres fue vaginal y el 38% por cesárea. El 54% (27) de las participantes presentaron infección vaginal durante el embarazo y el 52% (26) infección del tracto urinario; todas recibieron tratamiento antibiótico empírico durante el embarazo hasta un mes previo al parto. Las características sociodemográficas y los antecedentes ginecoobstétricos se resumen en la Tabla 1.


Características sociodemográficas y antecedentes ginecoobstétricosCaracterísticas Media ± DEEdad 22,64 ± 6,44Semanas de gestación 38,56 ± 1,19Numero de gestaciones 2,38 ± 1,77Controles prenatales 4,94 ± 2,16Procedencia N (%)Rural 30 (60)Urbana 20(40)Terminación del parto N (%)Parto 31(62)Cesárea 19(38)Infecciones durante el embarazo N (%)Infecciones del tracto urinario 26(52)Infección vaginal 27(54)

Tabla 1. Características sociodemográficas y los antecedentes ginecoobstétricos

En los 50 recién nacidos muestreados el 62% pertenecían al sexo femenino, mientras que el 38% al sexo masculino. Cuatro neonatos fueron hospitalizados por presentar asfixia perinatal, soplo cardiaco, Taquipnea transitoria del recién nacido y sepsis temprana con compromiso meníngeo por Enterobacter spp.

En las 50 mujeres embarazadas y los 50 neonatos incluidos en el estudio no se aisló Streptococcus del grupo B, pero se aislaron otros microorganismos que se encontraban colonizando la vagina y el recto de las gestantes y las fosas nasales en los neonatos.

De las 200 muestras colectadas, se aislaron 97 cepas, 53 aislados de origen materno (46 aislados vaginales y 7 rectales) y 44 de los neonatos (37 nasales y 7 bucales), las cuales fueron identificados mediante pruebas bioquímicas utilizando el sistema MicroScan; el 30% de los aislamientos maternos no se logró identificar mediante los paneles de Microscan; pero presuntivamente esos aislamientos presentaban características compatibles con Gardnerella vaginalis. En las muestras maternas

obtenidas del recto no fue posible identificar cinco de ellas, mientras que los dos microorganismos restantes se identificaron como Candida parapsilosis y Escherichia coli. Por otro lado los microorganismo aislados de la vagina más frecuentemente fueron Klebsiella pneumoniae, Staphylococcus haemolyticus, Staphylococcus sciuri, Staphylococcus xilosus y Candida parapsilopsis (ver gráfico 1).

En las fosas nasales de los neonatos se identificaron 32 aislamientos, de los cuales se identificó el 31% como Staphylococcus haemolyticus, seguido de Staphylococcus xilosus 16% (ver gráfico 2). Doce aislamientos, cinco obtenidos de fosas nasales y siete de origen bucal no se pudieron identificar mediante los paneles de Microscan.Se presentaron cuatro casos de madres e hijos que portaban en vagina y fosas nasales los mismos microorganismos; estos microorganismos fueron Staphylococcus xylosus, Klebsiella pneumoniae, Staphylococcus haemolyticus y Candida parapsilosis.


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Gráfico 1. Microorganismos aislados de la vagina

Gráfico 2. Microorganismos aislados en mucosa nasal


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DISCUSIÓN

El EGB es un microorganismo Gram positivo, betahemolítico, colonizador de mucosas del tracto gastrointestinal y genital involucrado en algunos casos de sepsis y meningitis durante el periodo neonatal (10). El factor de riesgo principal para la colonización de los recién nacidos es la colonización rectovaginal materna. La prevalencia materna de colonización es dependiente de factores geográficos, raza, edad y técnica de recolección de muestras, cuyas cifras van desde el 12 al 20% (3). Este microorganismo también se encuentra implicado en infecciones que incluyen bacteriemia, endometritis, corioamionitis e infección urinaria en embarazadas, los cuales pueden tener desenlace mortal (11).

La participación de mujeres gestantes en este estudio tuvo un promedio de 38 semanas, lo cual concuerda con un estudio realizado por Restrepo en la ciudad de Bogotá (7), y difiere del estudio de Ceballos en la ciudad de Medellín, en donde el promedio de la gestación fue de 35 semanas (5). La edad de las mujeres de este estudio fue similar a las estudiadas por Ceballos y Restrepo (5,7), mientras que la terminación del embarazo en su mayoría fue por parto vaginal, lo que concuerda con lo reportado por Gaitán, Fernández y Mendoza (12–14).

El número de individuos incluidos en nuestro estudio fue inferior al reportado en otras investigaciones, en las cuales tenían poblaciones entre 100 y 750 pacientes (6,15). Esto se explica porque la institución en donde se realizó el estudio, durante el desarrollo de la investigación, pasaba por una crisis administrativa, lo que ocasionó una disminución de las pacientes que ingresaban al servicio de urgencias ginecológicas; por otro lado la mayoría de las pacientes que ingresaban a la institución provenían de instituciones de primer nivel de atención y en algunos casos ya venían con tratamiento antibiótico profiláctico instaurado. En nuestra población fueron muy pocas las complicaciones gineco-obstétricas; solo un reporte de ruptura prematura de membranas y un parto pretérmino, comparando estos datos con lo reportado por otros estudios en donde tuvieron complicaciones como parto pretérmino, corioannnionitis y ruptura prematura de membrana (14).

En Montería, en el año 2013, Tovar y colaboradores encontraron una tasa de colonización de EGB del 25% de las mujeres gestantes en los últimos meses de gestación de varias instituciones de salud de la ciudad; otros estudios realizados en la ciudad de Medellín en el año

2014 dan tasas de 17,6%(5,6); así mismo en Gambia para el 2016 encontraron tasas de colonización en las mujeres gestantes de un 33.7% (15), mientras que en el presente estudio no se encontró colonización de EGB en gestantes y en neonatos. Posiblemente en el presente estudio no se aisló EGB porque solo se tomaron dos muestras por paciente, a diferencia de otras investigaciones en donde tomaron muestras de más de dos sitios en el caso de los neonatos (garganta, pabellón auricular externo, narinas externas y muñón umbilical) (16,18), lo que aumenta el número de muestras y la probabilidad de aislar al EGB. En cuanto a las madres, un factor que pudo influir en el aislamiento fue el de la muestra de la población, la cual fue menor a la reportada en otros estudios. Por otra parte, en neonatos se han reportado tasas de colonización desde un 1,26% hasta un 24,8% (15,16);sin embargo en un estudio realizado por Deniz y colaboradores en una unidad de cuidado intensivo neonatal, aislaron microorganismos Gram positivos, exceptuando el EGB y Gram negativos (19), similar a lo encontrado en nuestro estudio, en donde además se aisló un enterobacter en un neonato con sepsis y meningitis.

La mayoría de los aislamientos obtenidos en el presente estudio fueron estafilococos coagulasa negativos (ECN); estos colonizan comúnmente piel y mucosas, y en ocasiones cuando son encontrados en hemocultivos son catalogados como contaminantes, pero también están implicados en el desarrollo de sepsis que se relacionan con factores de riesgo como bajo peso y prematuridad en el recién nacido (36); entre los ECN, Staphylococcus haemolyticus fue aislado en mayor proporción tanto en madres como en neonatos. Este microorganismo habitualmente no está relacionado con infecciones graves, pero puede causar sepsis o shock en los pacientes con sistema inmunitario deficiente, o en aquellos que son sometidos a múltiples procedimientos en unidades de cuidados intensivos. Además se ha encontrado colonizando la vagina y el área perianal de mujeres embarazadas, lo cual pueden constituirse en una fuente de infección para los neonatos al momento del parto vaginal (20). Por otro lado en los neonatos se aisló Staphylococcus xylosus como segundo germen más común; este microorganismo ha sido reportado como causante de infecciones en neonatos, infecciones intrahospitalaria y asociado a procedimientos invasivos o presencia de material protésico (37).

Entre los microorganismos Gram negativos que se aislaron con mayor frecuencia en mujeres embarazadas se encontró Klebsiella pneumoniae, la cual puede hacer


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parte de la microbiota normal, y también se encuentra implicado en infecciones nosocomiales, como infecciones de piel y tejidos blandos, neumonía, sepsis, infección de heridas quirúrgicas e infecciones de vías urinarias en gestantes (21, 22). Además se aisló en una gestante Chromobacterium violaceum, que hace parte de la microbiota normal del agua y el suelo; es un patógeno oportunista que rara vez ocasiona infecciones, y que se ha encontrado causando infecciones de piel, abscesos y septicemia (23, 25).

Por otra parte, en los neonatos se aislaron bacilos Gram negativos como E. coli, Klebsiella, Proteus, gérmenes que en el proceso de colonización de los recién nacidos pueden hacer parte de la flora y que se potencian como patógenos oportunistas de infecciones asociadas al cuidado de la salud (26); además se aisló Stenotrophomonas maltophilia, en una muestra de mucosa nasal de un recién nacido por parto, sin factores de riesgo ni necesidad de hospitalización; ese microorganismo se encuentra ampliamente distribuido en el medio ambiente como suelo o agua, así como también en elementos hospitalarios, en las manos del personal asistencial, y está implicado en infecciones emergentes de origen hospitalario, oportunista y adquirido en la comunidad (27,28).

De acuerdo a los resultados del estudio se encontró una enterobacteria como agente causal de sepsis, lo cual concuerda con estudios realizados en países como Estados Unidos y Argentina en donde los principales causantes de sepsis neonatal son las bacterias Gram negativas, como las enterobacterias(29,30); similar a lo expuesto por Chávez en Cali Colombia (31); mientras que en estudios realizados en México, Perú y Cuba (32–34), los microorganismos predominantes son los ECN.

Dentro de las limitantes del estudio está el tamaño de la muestra, el cual fue bajo dado los inconvenientes que se presentaron por la disminución de ingresos durante el desarrollo de las tomas de muestra; además la mayoría de las pacientes que ingresaban a la institución tenían tratamiento antibiótico, lo que también llevó a la elección de pacientes con bajo riesgo obstétrico.

CONCLUSIÓN

En el presente estudio no se encontró colonización de EGB en gestantes y en recién nacidos; Pero se aislaron otros microorganismos que pueden estar implicados en la sepsis neonatal. Tales como Staphylococcus coagulasa negativos, S. haemolyticus y Bacilos Gram negativos como K. pneumoniae.

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Síndrome AntifosfolípidosAntiphospholipid Syndrome

Dra. Briceida Bergado AcostaMédico, Espcialista en Inmunología

Especialista en InmunologíaUniversidad de la Habana, Cuba

Dra. Lizette María Acosta UlloaDoctora en Ciencias Naturales

Facultad de Medicina de Magdeburgo, Alemania

Morales, L; Nader, D; Mora, M; Morales, C; Murillo, D; Maturana, J; Moreno, C; Martínez, J; Meza, L; Meza, A.Estudiantes de 5to semestre de Medicina

Universidad del Sinú -Elías Bechara Zainúm-Montería, Colombia

email: [email protected]


ResumenEl síndrome antifosfolípido (SAFL) es una enfermedad autoinmunitaria multisistémica en la cual se producen de forma persistente autoanticuerpos contra una variedad de fosfolípidos y proteínas del organismo. El objetivo es mostrar los mecanismos inmunopatogénicos que participan en el desarrollo del SAFL, así como, las manifestaciones clínicas, criterios diagnósticos y tratamientos usados en este síndrome. Se realizó una revisión de diferentes bases de datos médicas de donde se seleccionaron 14 artículos científicos para el análisis integral del SAFL basándonos en los criterios de inclusión y exclusión. Se determinó que el estudio de este síndrome tiene una gran importancia, debido a la gran morbi-mortalidad que representa y que a pesar de los esfuerzos por explicar los mecanismos por las cuales se produce la enfermedad, algunos de estos mecanismos aún continúan sin poderse determinar, por lo cual, se continua en el estudio de sus causas y posibles tratamientos.Palabras clave: Síndrome anti-fosfolípido, anticuerpos antifosfolípidos, inmunopatogenia

SummaryThe antiphospholipid syndrome (SAF) is a multisistemic autoimmune disease in which the organisms produce antibodies against different proteins and phospholipid. The objective of this article is to show the immunophatogenic mechanism in the development of SAF, and also the clinical manifestations of the patients, diagnostic criteria and the treatments used in this disease. We made a review of different databases and we selected 14 scientific articles. We realized that the study of this syndrome is very important because the high morbi-mortality of the disease then is necessary to do more investigations to explain the disease mechanics and improve the diagnosis and the treatment.Key words: toxoplasmosis, syphilis, chicken pox, hepatitis B, HIV.

INTRODUCCIÓN

Históricamente este síndrome fue descrito en 1963 como una tríada compuesta por trombosis venosas/arteriales, pérdidas fetales y una moderada trombocitopenia, acompañadas por un título elevado de anticuerpos antifosfolípidos. El síndrome ocurre debido a un desorden autoinmune que conduce a la producción de autoanticuerpos dirigidos contra unos componentes de las membranas celulares llamados fosfolípidos (anticuerpos antifosfolípidos o aPL). Esta enfermedad se caracteriza por dos grupos de anticuerpos, los llamados anticoagulante lúpico, que son un grupo heterogéneo de anticuerpos dirigidos

contra complejos fosfolípido-proteína que tienen la característica de dificultar la cascada de coagulación y los llamados anticuerpos anticardiolipinas dirigidos contra un componente de las membranas de las mitocondrias, la cardiolipina, estos se pueden clasificar de dos maneras: dependiendo del isotipo de anticuerpo involucrado (IgM, IgG o IgA) o dependientes – independientes de la β2 glicoproteína I, dependiendo de si pueden unirse a las cardiolipinas en presencia o en ausencia de β2-glicoproteína I, entre estos últimos anticuerpos destacan los anticuerpos anti apolipoproteína H también llamados anti- β2 glicoproteína I. [1]

El término “síndrome antifosfolípido primario” generalmente

Revista Medicina Vol.17 No. 1Síndrome Antifosfolípidos Pag. 1 de 9

Recibido para publicación el 13 de febrero de 2018Aceptado para publicación el 28 de febrero de 2018

Síndrome Antifosfolípidos

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se define por la presencia de aPL en pacientes con trombosis idiopáticas y sin evidencia de otras enfermedades autoinmunitarias o de otros factores “precipitantes”, tales como infecciones, neoplasias, hemodiálisis o aPL inducidos por fármacos, mientras que el término “síndrome antifosfolípido secundario” se utiliza cuando ocurre en el contexto de otras enfermedades autoinmunes tales como el lupus eritematoso sistémico (LES). En algunos casos raros, un SAFL puede conducir a un fallo multisistémico súbito debido a trombosis generalizada; en este caso se suele utilizar el término síndrome antifosfolípidos catastrófico, y presenta un alto riesgo de vida. [2]

Por otro lado, este síndrome se produce por una reacción de hipersensibilidad de tipo II, las cuales se deben a anticuerpos IgG o IgM específicos frente a antígenos presentes en la superficie celular de las células diana, matriz extracelular e incluso frente a componentes intracelulares. Estos anticuerpos provocan fagocitosis de las células diana o lisis de las mismas con la fracción C8, C9 del complemento activado.

OBJETIVOS

General- Compilar información actualizada y de alta calidad

sobre el Sindrome antifosfolípidos.

Específicos - Identificar los mecanismos inmunopatogénicos que

participan en el desarrollo del SAF.- Determinar las manifestaciones clínicas mas

importantes del SAF.- Relacionar los criterios diagnósticos utilizados para el

diagnóstico de este síndrome.- Mencionar los tratamientos convencionales y nuevos

utilizados para este síndrome.

MATERIAL Y MÉTODOS

Para efectos de este trabajo se realizó una revisión sistemática de bases de datos médicas como Scopus, sciELO, pubMed, Elsevier, entre otras, buscando combinaciones de palabras como “síndromes antifosfolípidos”,“anticuerposantifosfolípidos”, “SALF”, “antiphospholipid antibody síndrome”.De los resultados obtenidos fueron seleccionados 14 artículos siguiendo nuestros criterios de inclusión y exclusión.

Inclusión * Artículos con fecha de publicación posterior al año 2000. * Artículos en español e inglés.* Artículos publicados en revistas indexadas.

Exclusión * Artículos con fecha de publicación anteriores al año

2000.* Artículos con idiomas diferentes a español e inglés.* Artículos que no estuvieran publicados en revistas

indexadas.

Dentro de la búsqueda inicial de la literatura, se encontraron alrededor de 155 artículos, de los cuales se excluyeron 145 artículos por no cumplir con los criterios de inclusión. Para la revisión se seleccionaron 10 artículos de investigación los cuales fueron incluidos en el presente artículo. Después de analizar los artículos seleccionados fueron agrupados en dos grupos para facilitar su organización: síndrome antifosfolípido e inmunopatogenesis y diagnóstico y tratamiento del mismo.

RESULTADOS Y DISCUSIÓN

SAFL El síndrome antifosfolípidos (SAFL) es una entidad clinicobiológica que combina una o varias de las siguientes manifestaciones clínicas: trombosis venosas repetidas, accidentes arteriales que afectan sobre todo al sistema nervioso central, muertes fetales recidivantes y, desde el punto de vista biológico, una concentración elevada de anticuerpos antifosfolípidos (aFL), de anticardiolipinas de isotipo de inmunoglobulinas G (IgG) o M (IgM), de anticuerpos anti β2-glucoproteína I (anti- β2GPI) o de anticoagulante circulante de tipo lúpico (anticoagulante lúpico [AL]).[3] Los aPL son un grupo heterogéneo de anticuerpos, principalmente IgG, que reconocen fosfolípidos y/o proteínas. No todos los aPL se asocian a SAF; aquellos que reconocen proteínas plasmáticas, que se unen a fosfolípidos aniónicos o al complejo fosfolípido/proteína son los que han mostrado correlación con trombosis y morbilidad durante el embarazo. Existe evidencia experimental que sugiere que los distintos grupos de aPL no son sólo indicadores serológicos de enfermedad, sino que pueden contribuir en la patogénesis de ésta al alterar la función de proteínas que participan en los procesos de hemostasia y al actuar directamente sobre receptores



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Revisión de Tema


celulares como TLR4, GPIBa y miembros de la familia de receptores de LDL que activan diversos tipos celulares, como células endoteliales, plaquetas y monocitos. Observaciones que soportan esta hipótesis son el hecho de que muchos de los epítopos de los aPL se encuentran en proteínas involucradas en la hemostasia y trombosis; además, modelos animales han mostrado que la transferencia de aPL conlleva SAF en el receptor. La principal proteína plasmática reconocida por aPL y que tiene un rol inmunopatológico es la β2 GPI.

TABLA 1. Obtenida de Rev. chil. reumatol. 2009; 25(4):149-155

TABLA 2. Mecanismos inmunopatogenicos. Adoptado de: Na-yer, A; Ortega, L.M (2014) Catastrophic antiphospholipid syn-drome: a clinical review. Journal of Nephropathology, 3(1):9-17

Aunque también podemos encontrar otros antígenos reconocidos que se enumeran a continuación:

β2-GPI

La β2-GPI es el principal antígeno en SAFL corresponde a una proteína plasmática que circula en bajas concentraciones, cuyo rol fisiológico no está completamente dilucidado; posiblemente posee propiedades anticoagulantes, pues se ha visto que en condiciones de apoptosis esta proteína junto a otros antígenos se concentran sobre los fosfolípidos aniónicos de las membranas celulares expuestas e inhiben las consecuencias no deseadas de la exposición de superficies cargadas negativamente a componentes sanguíneos.[4]

La unión de aPL a β2GPI es de baja afinidad; cuando la β2GPI se une a fosfolípidos aniónicos se induce un cambio conformacional, revelando epítopos crípticos, lo que permite la unión de aPL de alta afinidad.[4]

MECANISMOS INMUNOPATOGÉNICOS Los mecanismos inmunopatogenicos de anticuerpos antifosfolípidos pueden dividirse arbitrariamente en cuatro grupos interrelacionados: 1) la activación celular, 2) la inhibición de los anticoagulantes, 3) inhibición de la

La activación celular • Activación de células endoteliales • Activación de células inmunes • Activación de plaquetasLa inhibición de los anticoagulantes • Inhibición de la vía de la proteína C • Disrupción de la anexina A5La inhibición de la fibrinólisis • Inhibición del activador del plasminógeno I • Bloqueo de la β2 glicoproteína • Bloqueo de la anexina A2Activación del complemento • Activación de las células endoteliales por C5a y MAC • Activación de las células inmunes por C5a • Activación de las plaquetas por C3a y MAC • Inhibición de la fibrinólisis por C5a

fibrinólisis, y 4) de activación del complemento. Los anticuerpos antifosfolípidos pueden estimular células endoteliales, células inmunes y las plaquetas. La unión de anti-β2GPI complejo / β2GPI provoca disminución de la producción de óxido nítrico. Deficiencia de óxido nítrico provoca vasodilatación alterada y promueve la adhesión de las plaquetas al endotelio. Los anticuerpos antifosfolípidos causan estrés oxidativo y estimulan la expresión del factor tisular en la superficie de las células endoteliales y monocitos. Una lipoproteína unida a la membrana, el factor tisular es el receptor de la superficie celular y cofactor para el factor de coagulación VII. Anti-β2GPI complejo /β2GPI puede inducir la activación y agregación de plaquetas a través del receptor 2 apolipoproteína E. (6) Los anticuerpos antifosfolípidos pueden inhibir anticoagulantes. Anticoagulantes endógenos incluyen la proteína C, proteína S, antitrombina, y anexina


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A5. Un receptor de superficie celular endotelial, la trombomodulina se une a la trombina y a la proteína C, facilitando de ese modo la activación de la proteína C. Una serina proteasa multifuncional, la proteína C activada inactiva los factores de coagulación Va y VIIIa con la ayuda de anticuerpos antifosfolípidos. Se puede inhibir la vía de la proteína C por: 1) inhibición del ensamblaje del complejo de proteína C; 2) reducción de la activación de la proteína C a través de complejo trombomodulina-trombina; 3) supresión de la actividad de proteína C; 4) unión y protección de los factores de coagulación Va y VIIIa de la proteólisis mediada por la proteína C; y 5) el aumento de aclaramiento de la proteína C, e inhibición de la anexina A5, un potente anticoagulante con alta afinidad por los fosfolípidos protrombóticos cargados negativamente tales como fosfatidilserina. [5] Los anticuerpos antifosfolípidos pueden perjudicar la fibrinólisis. Las acciones coordinadas de los activadores, inhibidores, cofactores y receptores del sistema fibrinolítico proporcionan protección contra el exceso de actividad del sistema de coagulación. El Activador del plasminógeno tisular (tPA) y la uroquinasa (uPA) convertierte el plasminógeno en plasmina, que degrada la fibrina a sus productos de degradación solubles. β2GPI sirve como un cofactor para tPA. Un receptor de superficie celular para tPA y del plasminógeno, la anexina A2 facilita la formación de tPA mediada por proteolisis plasminógeno y la generación de plasmina. El activador de plasminógeno inhibidor-1 (PAI-1) inhibe la actividad tanto de tPA y UPA. Los anticuerpos antifosfolípidos pueden interferir con la fibrinólisis por: 1) la inhibición de tPA; 2) bloqueando β2GPI; y 3) interferir con anexina A2. [5] Los anticuerpos antifosfolípidos, además, pueden activar el complemento. El complemento se activa a través de la vía clásica, de las lectinas, o la vía alternativa. La vía clásica está fuertemente activada por complejos inmunes, que son reconocidos por la molécula C1q, el resultado de la activación del complemento es la escisión C3 en C3a y C3b por las convertasas de C3. La unión de C3a a su receptor en la superficie de plaquetas causa la activación, adhesión y agregación de plaquetas. C3b facilita la fagocitosis y participa en la formación de la C5 convertasa que escinde C5 en C5a y C5b. C5a estimula la expresión del factor tisular (monocitos, neutrófilos, células endoteliales) y PAI-1 (mastocitos, basófilos). C5b participa en el ensamblaje del complejo de ataque a la membrana (C5b-9) en la superficie de las plaquetas y

las células endoteliales que resultan en la generación de fosfolípidos protrombóticos cargados negativamente. El complejo de ataque a membrana también desencadena la liberación de gránulos de almacenamiento y factor tisulares de las plaquetas. [5]

También se invocan otros factores como: Predisposición genética

Pacientes con SAFL poseen un factor genético predisponente, y se postula que en un 10% de los casos de SAFL pueden intervenir factores de transmisión hereditaria. Numerosos estudios avalan esta teoría: la concordancia de la enfermedad en gemelos, agrupación familiar, aumento de la frecuencia en ciertos grupos étnicos y la presencia de ciertos alelos HLA en estos pacientes. Algunos genes que se han planteado como factores predisponentes son los polimorfismos del gen de la β2 GPI y determinados alelos HLA, como HLA DRB1*14, HLA DR *07, HLA DR*4 y Alelos C4 nulos.[4]

Factor ambiental

Algunos agentes infecciosos, fármacos y neoplasias se asocian a la presencia de aPL; sin embargo, es necesario dilucidar su relevancia clínica. [4]

Origen aPL

La génesis de los aPL en el SAFL y sus especificidades antigénicas no se conocen con exactitud. Análisis de células T, HLA clase II y subclases de IgG sugieren un rol importante del linfocito T en la patogénesis de la enfermedad y en la inducción de la producción de autoanticuerpos por la célula B. [4] La ausencia de fosfolípidos aniónicos en la superficie celular asociado a la aparente ausencia de reactividad de aPL con células intactas sugiere como requisito para la noxa mediada por aPL una perturbación de la integridad de la membrana celular. Se esbozan cuatro mecanismos propuestos en la producción de autoanticuerpos en SAFL; el primer modelo se correlaciona con un defecto del aclaramiento de células apoptóticas, y esto generaría una mayor masa celular que expondría sus fosfolípidos aniónicos en su superficie a los cuales se unirían proteínas plasmáticas, destacando la β2GPI, generando en individuos susceptibles la producción


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de autoanticuerpos. La segunda hipótesis señala al mimetismo molecular como fuente de los aPL, particularmente anticuerpos anti-β2GPI, pero su rol en SAFL es tema de debate. El tercer modelo plantea un rol de los clones CD4 autorreactivos; los aPL son principalmente linfocitos IgG2, pero muestran algún grado de maduración de afinidad, lo que hace pensar en una influencia T en su formación. Adicionalmente en pacientes con SAFL se han identificado clones CD4 dirigidos contra β2GPI, y estudios in vitro señalan la existencia de un reconocimiento antígeno específico de β2GPI por los CD4 que induce su activación, siempre y cuando la β2GPI esté unida a fosfolípidos (permite la expresión de antígenos ocultos). La estimulación de linfocitos B para la génesis de autoanticuerpos in vivo está mediada por CD40-CD40L e IL-6. El último modelo propuesto, es la hipótesis de TLR; se piensa que la β2GPI oxidada puede unirse a la célula dendrítica al interactuar con TLR4 e inducir su maduración; adicionalmente la CPA procesa la β2GPI y presenta antígenos ocultos al linfocito CD4 autorreactivo, y de esta forma permite activar a linfocitos e inducir una respuesta Th1, el cual es capaz de activar a linfocitos B autorreactivos. [4] MANIFESTACIONES CLÍNICAS

Manifestaciones extraobstétricas

Las manifestaciones extraobstétricas predominantes son los accidentes trombóticos venosos y arteriales que pueden afectar a todos los territorios vasculares, vísceras, miembros y piel. También se han descrito manifestaciones no trombóticas, sobre todo hematológicas y neurológicas. [6] Trombosis venosas

Las trombosis venosas son las más frecuentes. La afectación de las venas profundas de los miembros inferiores es el cuadro principal, pero pueden encontrarse en cualquier localización: miembros superiores, territorio cava superior o inferior, venas renales, mesentéricas, suprahepáticas y porta, venas pulmonares, retinianas, senos durales cerebrales y venas superficiales. Estas trombosis venosas provocan con frecuencia embolias pulmonares. [1]

Trombosis arteriales

Las trombosis arteriales también pueden afectar a todos

los territorios, pero las lesiones neurológicas ocupan el primer plano, incluso antes que las de las arterias de los miembros y de otras arterias viscerales. Además, pueden producirse infartos en arterias coronarias, renales, mesentéricas, hepática, retinianas. Por otra parte, las relaciones que parecen asociar los aFL con la arteriosclerosis precoz son objeto de investigaciones activas. [6] Manifestaciones neurológicas

Dentro de las lesiones viscerales del SAFL, las afectaciones del sistema nervioso central (SNC) ocupan un papel destacado. La presencia de aFL se asocia principalmente a estas manifestaciones neurológicas en el lupus eritematoso sistémico (LES). [7] Manifestaciones vasculares

Su traducción clínica es muy diversa e inespecífica.Sintomatología transitoria, que a veces es difícil de distinguir de una migraña con aura; accidentes isquémicos establecidos, pocas veces masivos y mortales, y con más frecuencia limitados, que sólo dejan secuelas motoras y sensitivas leves. [6] Manifestaciones cardíacas

Las afectaciones cardíacas son frecuentes en el SAFL, tanto en su forma primaria como asociada al LES, y las valvulopatías son el trastorno predominante. Se trata, esencialmente, de una dilatación con regurgitación mitral y, de forma excepcional, de estenosis. El engrosamiento valvular es la lesión frecuente: 63% de casos en la válvula mitral, 32% en la aórtica y 8% en la tricúspide. En el 16% de los casos se observan vegetaciones mitrales. [7]

Manifestaciones respiratorias

Las migraciones pulmonares son frecuentes en el SAFL y en ocasiones son el dato revelador del cuadro. Las relaciones entre aFL e hipertensión arterial pulmonar (HTAP) están en entredicho. Por último, es frecuente observar un síndrome de dificultad respiratoria aguda del adulto en los SAFL «catastróficos». [7]

Manifestaciones dermatológicas

Estas manifestaciones son muy diversas y en ocasiones


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son el dato revelador. Se distingue: • La livedo (coloración reticular eritrocianótica) • Las ulceraciones cutáneas • La púrpura necrótica • Las necrosis distales • Las flebitis superficiales; • Las hemorragias subungueales múltiples en astilla, que aparecen de forma simultánea a otras manifestaciones trombóticas. [7]

Manifestaciones hepáticas y digestivas

Las manifestaciones hepáticas son infrecuentes y diversas:

• Trombosis de las venas suprahepáticas. • Enfermedad venooclusiva; • Infarto hepático; • Infarto esplénico; • Isquemia del territorio celíaco por arteriopatía

obliterante; • Hiperplasia nodular regenerativa; • Trombosis de la vena porta; • Colecistitis isquémica alitiásica.

La integración de la pancreatitis aguda en el contexto de las manifestaciones del SAFL sigue estando en entredicho. [7]

Manifestaciones hematológicas

La existencia de una trombocitopenia periférica muestra una asociación estadística con la presencia de aFL en el lupus eritematoso sistémico; es probable que el significado de esta trombocitopenia sea diferente según si es aguda, acompañando a un episodio lúpico o, al contrario, permanente. La trombocitopenia también es frecuente en el SAFL primario, por lo general moderada, permanente, fluctuante y, sobre todo, latente. La anemia hemolítica autoinmunitaria, que presenta una asociación estadística con la presencia de aFL en el LES, es excepcional en el SAFL primario; estaría relacionada con la presencia de aFL de clase IgM. [7] Manifestaciones obstétricas Muertes fetales/abortos

Las manifestaciones obstétricas predominantes son las muertes fetales. Branch y Silver han propuesto la siguiente nomenclatura: la fase preembionaria se extiende desde la concepción a la tercera semana transcurrida de

gestación, tras la que comienza la fase embrionaria que dura hasta la novena semana de gestación y después comienza la fase fetal, que se continúa hasta el parto. Estos mismos autores han precisado la naturaleza de los cuatro aspectos obstétricos principales del SAFL. Los tres primeros se habían englobado previamente en la denominación imprecisa de muertes fetales repetidas. Sus propuestas se han retomado, con varias modificaciones, en los criterios preliminares de clasificación del SAFL, que se definieron y actualizaron en 2006. Según la experiencia de Branch y Silver, se considera que las muertes fetales constituyen la complicación más frecuente. Las muertes preembrionarias o embrionarias repetidas se deben con mucha más frecuencia a causas no inmunitarias o a una aloinmunización materna que a la presencia de aFL. Sin embargo, en el contexto del SAFL, algunos equipos obstétricos han observado frecuentemente abortos precoces repetidos en series en las que el reclutamiento ha englobado muchas menos muertes fetales.[7] Criterios de clasificación y diagnósticos

El diagnóstico se realiza, en gran medida, por la sospecha

clínica y por los hallazgos de laboratorio.Anticoagulante lúpico (AL)

Es un ensayo funcional que detecta una población heterogénea de inmunoglobulinas (en un 90% anti GPI y antiprotrombina) que in vitro se asocian a fenómenos

TABLA.3 Criterios diagnósticos. Adoptada de: Lirola MJ, MS Camacho. Síndrome antifosfolípido. Protoc diagn ter pediatr. 2014;1:79-89


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Revisión de Tema


anticoagulantes, pero que in vivo lo hacen a trombosis. Los aPL interfieren con las vías anticoagulantes y procoagulantes; sin embargo, las superficies de fosfolípidos utilizados en ensayos in vitro favorecen la inhibición de la vía procoagulante, mientras que in vivo las membranas celulares promueven una mayor inhibición de la vía anticoagulante. [4]

Anticuerpos anticardiolipinas Se detecta a través de un ELISA, ensayo que consiste en la detección de los anticuerpos IgG o IgM del suero diluido del paciente a través de su unión a cardiolipinas fijadas en la placa en presencia de suero bovino.Detecta aquellos anticuerpos que se unen a la cardiolipina directamente y a aquellos que reconocen a la β2GPI bovina unida a la cardiolipina. Existen algunos kits que usan β2GPI humana en vez de la bovina. [8]Los anticuerpos se expresan en unidades internacionales GPL (para IgG) y MPL (para IgM). Se considera positiva para SAFL la presencia de títulos altos por un período prolongado (más de 12 semanas). [8]

Este examen se considera un ensayo con alta sensibilidad pero baja especificidad. Anticuerpos anti b2GPI

ELISA que detecta anticuerpos dirigidos contra β2GPI nativa. En teoría este test debiera detectar una gran proporción de anticuerpos clínicamente relevantes en SAFL, pero en la práctica no es así; esto puede ser explicado por la falta de estandarización de la técnica y la presencia de anticuerpos anti-β2GPI no patogénicos.

Tanto aL, la detección aCL y anti β2GPI han mostrado una variable pero mediocre correlación con trombosis en estudios prospectivos; un gran problema en la actualidad es que los ensayos utilizados para detectar anticuerpos antifosfolípidos no son lo suficientemente específicos como para predecir trombosis ni morbilidad relacionada con el embarazo. [8] El corolario de distintas investigaciones señala que pacientes con AL (+) y ELISA anti-β2GPI (+) poseen una mayor probabilidad de tener una mayor proporción de anticuerpos de alta avidez que reconocen la β2GPI que aquellos pacientes que poseen un ELISA anti-β2GPI (+) solo. Esto explica la mayor relación con trombosis en pacientes que poseen ambas pruebas positivas al ser comparadas con cada prueba

por sí sola. [8] TRATAMIENTO

Tratamiento preventivo

Aunque han sido establecidos una serie de criterios de clasificación para estratificar el riesgo trombótico de SAFL, en algunos casos se presentan dilemas diagnósticos y terapéuticos, por ejemplo: un paciente con trombosis, títulos bajos y repetidos de anticuerpos aCL o anticuerpos anti-β2glicoproteína I y anticoagulante del lupus negativo. Desde el punto de vista terapéutico, el sentido común impone la necesidad de usar anticoagulantes, similar a como se emplea en quienes poseen los criterios diagnósticos de laboratorio para el SAFL. Existe otro aspecto polémico y es el enfoque terapéutico en los pacientes, asintomáticos, con anticuerpos AFL. [9]

Es muy importante estratificar estos sujetos de acuerdo con la presencia de factores de riesgo procoagulantes tradicionales congénitos o adquiridos. La coexistencia de una enfermedad autoinmune subyacente (especialmente el LES) y el perfil de anticuerpos aFL (anticuerpos aCL persistentemente positivos y/o anti- β2-glicoproteína I en títulos altos o moderados y/o anticoagulante del lupus inequívoco) debe considerarse la terapia profiláctica primaria con dosis bajas de aspirina (75-100 mg diarios). [9]

Las medidas terapéuticas adicionales recomendadas son: suspender el uso de los contraceptivos orales que contienen estrógenos, tratar a los pacientes con factores de riesgo vascular si estuvieran presentes y abandonar el hábito de fumar [10]. Por otra parte, la profilaxis con heparina (administrada vía subcutánea), debería utilizarse para cubrir situaciones riesgo de elevado, como las cirugías; asimismo, la hidroxicloroquina podría tener un efecto protector contra el desarrollo de trombosis en pacientes con anticuerpos aFL-positivos y lupus eritematoso sistémico. Es aconsejable categorizar a los pacientes con SAFL de acuerdo con la presencia o no de factores de riesgo clásicos de trombofilia, como la hipertensión arterial, la diabetes mellitus, la hipercolesterolemia y el tabaquismo, pues estos pueden contribuir a las modificaciones de los perfiles de factores de riesgo eventuales. El control estricto de dichos factores ha sido importante para tomar una conducta terapéutica adecuada en estos casos; también es preciso tener en cuenta si alguno de los afectados tiene una trombofilia


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hereditaria. [8]Tratamiento específico

Los agentes antitrombóticos están dirigidos a reducir los eventos tromboembólicos recurrentes y son el centro del tratamiento. Las guías terapéuticas actuales subdividen a los pacientes de la manera siguiente: con trombosis venosa, con trombosis arterial y con síndrome antifosfolípido obstétrico. [11]

Primer episodio

Para el primer episodio de trombosis venosa no provocada o tromboembolismo asociado con anticuerpos aFL-positivo persistente, se recomienda el empleo de anticoagulantes a largo plazo con antagonistas de la vitamina K, como la warfarina, con vistas a reducir el riesgo de recurrencia de eventos trombóticos; no obstante, si algún factor de riesgo para el tromboembolismo, la cirugía, la inmovilización o la terapia con estrógenos, por citar algunos, son confiablemente eliminados, no se justifica la anticoagulación por tiempo indefinido. En pacientes con SAFL e infarto se aconseja la terapia anticoagulante, a largo plazo, con warfarina o aspirina. [11]

Lesiones cutáneas en el síndrome antifosfolípidos

La livedo reticularis no mejora a pesar del tratamiento anticoagulante, y no se ha descrito ningún tratamiento satisfactorio. Las necrosis cutáneas extensas y gangrenas digitales precisan tratamiento con Anticoagulantes orales (AO), como los pacientes con trombosis en otras localizaciones. Las lesiones pseudovasculíticas o de livedo vasculitis pueden responder a dosis bajas de AAS (100 mg/día) o antiagregantes plaquetarios. [11]

Actitud terapéutica durante el embarazo

No existen datos publicados que avalen la necesidad de tratamiento en mujeres con anticuerpos AF sin manifestación clínica alguna de SAFL. De hecho, y dado que las pérdidas fetales tempranas (antes de la décima semana) de embarazos en mujeres sanas son muy frecuentes, no se aconseja la determinación de AcsAF hasta que no hayan ocurrido al menos tres pérdidas tempranas inexplicadas y/o una pérdida tardía. Algunos autores recomiendan AAS a dosis bajas (75-100 mg/día) si hay aCL positivo o aCA IgG o β2GP1 a títulos altos. Cuando la paciente tiene AcsAF y antecedentes

de morbilidad gestacional (dos o más pérdidas fetales tempranas, y/o una o más muertes fetales tardías), y/o ha sufrido algún fenómeno trombótico, se aconseja iniciar tratamiento con AAS a dosis bajas desde que se toma la decisión de concebir, y asociar heparina de bajo peso molecular (HBPM) en cuanto se confirma la gestación, manteniendo el tratamiento al menos hasta 6 semanas postparto. Y, por supuesto, requerirán un seguimiento y monitorización muy estrechos durante todo el embarazo para detectar una posible insuficiencia placentaria y retardo del crecimiento fetal. La AO puede provocar embriopatías, sobre todo en las semanas 6 a 12 de gestación. Las pacientes que ya están anticoaguladas por trombosis previas deben ser pasadas a HBPM tan pronto como se confirme la gestación y hasta el final de la misma. [11]

Prevención de complicaciones trombóticas maternas

La warfarina atraviesa la placenta y es teratogénica en el primer trimestre del embarazo, por lo que la heparina de bajo peso molecular es el agente de primera opción en la tromboprofilaxis prenatal. Las mujeres tratadas por largo período con warfarina debido a episodios previos de trombosis, que desean concebir un embarazo o cuando este ha sido confirmado, debería emplearse, en su lugar, la heparina, cuya dosis dependerá de la historia clínica de la paciente y de la opinión del hematólogo.

CONCLUSIONES- Logramos compilar información actualizada sobre

el SAF que nos permitió comprender que es una afección de gran importancia por la morbilidad y la mortalidad por eventos tromboembólicos.

- Múltiples mecanismos inmunopatogénicos son activados por los aFL, los cuales se asocian con tromboembolismo arterial y/o venoso, abortos recurrentes y trombocitopenia, lo cual implica que el tratamiento utilizado en estas pacientes sean antiagregantes plaquetarios o anticoagulantes. Sin embargo, a pesar de los grandes esfuerzos por explicar el mecanismo de estos anticuerpos, en la patogénesis de tal entidad, continúa siendo incierto y puede ser producto de una respuesta inmune a las lipoproteinas alteradas (algunos autores incluyen dentro de estas proteinas la forma oxidada de las lipoproteinas de baja densidad) o a los complejos proteina-fosfolípido después de la activación celular y exposición de fosfolipidos aniónicos sobre superficies


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celulares. Otros mecanismos propuestos son: a) Disminución en la producción de prostaciclina por las

células endoteliales, aumentando así la agregación plaquetaria y la injerencia de los factores de la coagulación

b) Regulación de los efectos de la β2-GPI sobre la coagulación por parte de estos.

Por último, los datos recopilados en los últimos seis años han cambiado radicalmente el entendimiento de la especificidad antigénica de los anticuerpos asociados a SAFL. La preponderancia de datos recientes demuestran que la mayoría de los anticuerpos asociados con SAFL y detectados en ensayos convencionales para aCL y AL no están dirigidos contra fosfolípidos aniónicos, pero sí reconocen las proteínas plasmáticas unidas a fosfolípidos como son β2-GPI o la protrombina. Globalmente, quedan muchos desafíos por alcanzar, por lo cual se impone el reconocimiento de dicha entidad en el gremio médico, con la consiguiente investigación de múltiples aspectos que aún se hallan sujetos a discusión, como son: establecer relaciones entre la inflamación y la trombosis en pacientes con SAFL, el hallazgo de pruebas específicas para anticuerpos aFL y su relación con los síntomas clínicos, a través de estudios controlados aleatorios bien diseñados sobre el síndrome antifosfolípidos; para así cuando se sospeche el inicio de la enfermedad esté bajo el cuidado y revisión de un grupo médico especializado y multidisciplinario integrado por reumatólogos, hematólogos, nefrólogos, neurólogos y obstetras, a fin de establecer un diagnóstico oportuno y brindar tratamiento y educación adecuados.

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El maltrato de pareja, la mentalización y sus bases biológicosIntimate partner violence and neurobiology of mentalizing

Dra. Ricardo Camilo Rueda MoraPsicólogo y Magister en Psicología Clínica

Docente investigador, Universidad del Sinú -Elías Bechara Zainúm-, Montería, Colombia.

Dra. Carolina Belén FarconesiDocente investigadora, Licenciada y profesora en Psicología

Universidad Nacional de San Luis, Argentina

email: camilorueda@nisinú.edu.co

Revista Medicina Vol.17 No.1 (Enero - Junio)

Resumen: Se define la mentalización y especificamente la función reflexiva parental, para describir las bases biológicas de la función y cómo éstas dependen del sistema de apego del sujeto. Posteriormente se describe cómo la situación de maltrato de pareja afecta el sistema de apego del individuo, razón por la cual se puede considerar que la mentalización y fundamentalmente la función reflexiva parental puede verse afectada por la situación de maltrato, convirtiendose en un factor influyente en el mantenimiento del problema que obstaculiza las funciones de crianza favoreciendo la tranmisión transgeneracional de la violencia. Palabras clave: Mentalización, Función reflexiva parental, Neurobiología, Maltrato de pareja.

Abstract: Mentalization an specifically the parental reflective function are defined to describe their biological bases and how their depend on the attachment system. After, it is described how Intimate Partner Violence (IPV) affects the attachment system, allowing to think that mentalization and the parental reflective function could be affected by the maltreatment situation, becoming a factor of maintenance of the IPV problem and the transgenerational transmission of violent behavior.Key words: Mentalization, Parental Reflective Function, Attachment system, Intimate Partner Violence

Revista Medicina Vol.17 No. 1El maltrato de pareja, la mentalización y sus bases biológicos Pag. 1 de 4

Recibido para publicación el 18 de mayo de 2018Aceptado para publicación el 1 de junio de 2018

IntroducciónLa Organización Mundial de la Salud (OMS [WHO], 2013) reporta que alrededor de un 30% de las mujeres del mundo ha sido víctima de algún tipo de violencia por parte de la pareja. Esto quiere decir que más o menos una tercera parte de las mujeres que han tenido o tienen relaciones de pareja han sido damnificadas, sin contar las mujeres que nunca han denunciado y que por lo tanto han contribuido a invisibilizar esta situación. Así mismo menciona que la violencia sufrida puede traer múltiples consecuencias a distintos niveles como físico y psicológico, por lo que se considera necesario profundizar en los efectos que trae el maltrato. Se propone en esa línea estudiar el efecto del maltrato de pareja en la mentalización, en tanto que dicha función es fundamental en el proceso de crianza, ya que muchas de estas mujeres son madres y por lo tanto el daño en la función puede favorecer la transmisión transgeneracional de la violencia.

Se entiende por mentalización la capacidad de comprender e interpretar la conducta de uno mismo y de los demás como expresión de estados mentales

como: deseos, fantasías, sentimientos, pensamientos y creencias (Katznelson, 2014). Así mismo, se profundiza en una dimensión de la mentalización que se conoce como función reflexiva parental, que consiste en reconocer al hijo como un agente psicológico con sentimientos, deseos y estados mentales propios (Slade, 2005). Resulta fundamental comprender las bases biológicas de la función ya que ésta depende del sistema de apego y se altera en situaciones de estrés vivenciadas en el contexto primario, como es la relación de pareja y la relación padres-hijos.

Para esto es fundamental comprender que la mentalización no es un constructo unitario, sino que funciona en varias dimensiones organizadas como polaridades. De esta forma, funciones que se consideraban unitarias se volvieron disociables, permitiendo comprender el desbalance presente en la función en la psicopatología, conocimiento adquirido gracias a estudios neurocientíficos. Este mismo tipo de estudios permitió comprender que la calidad de la función se encuentra determinada por dos factores, en primer

El maltrato de pareja, la mentalización y sus bases biológicos

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Revisión de Tema


lugar el nivel de estrés y excitación y en segundo lugar la historia de apego individual (Luyten & Fonagy, 2015).

Según estudios de neuroimagen la mentalización depende de circuitos neuronales diferentes a los que intervienen en los procesos de atención y razonamiento general. Así mismo, se ha identificado que las 4 dimensiones o polaridades que componen la función reflexiva (mentalización), responden a circuitos neuronales independientes entre sí. La primera dimensión está compuesta por los polos mentalización implícita vs explícita. La mentalización implícita se refiere a la habilidad individual de imaginar los estados mentales propios y de los otros de forma inconsciente, automática o procedimental. Esto es lo que sucede cada vez que conversamos con otras personas, en donde al mantener un registro de su estado mental podemos inferir el tono y tipo de respuesta que se espera para permitir que fluya la comunicación. En oposición, la mentalización explícita se presenta cuando una persona de forma consciente y deliberada intenta comprender lo que le sucede a otra. Aunque los modos son opuestos no son excluyentes y de hecho en una misma conversación se puede hacer uso de ambas modalidades (Choi-kain & Gunderson, 2008).

Estas dos modalidades de la mentalización se encuentran determinadas por circuitos neuronales relativamente diferentes. Algunos de los circuitos neuronales que pueden estar implicados en la mentalización implícita son la amígdala, los ganglios basales, la corteza prefrontal ventromedial, la corteza témporo-lateral y la corteza cingulada anterior dorsal Estas áreas del cerebro se encuentran involucradas en una rápida detección de estímulos amenazantes, y en la modulación y procesamiento de la información proveniente del contexto social de una forma automática (Luyten & Fonagy, 2015).

La mentalización controlada o explícita depende principalmente de la corteza prefrontal lateral, corteza prefrontal medial, corteza parietal lateral, corteza parietal medial, lóbulo temporal medial y la corteza cingulada anterior rostral. La corteza prefrontal lateral parece estar involucrada en tareas que requieren un razonamiento asimétrico (por ejemplo: que X implique Y no necesariamente significa que Y implica X), lo cual requiere un esfuerzo controlado. La corteza parietal lateral también se encuentra implicada en tareas que requieren de un razonamiento consciente, mientras que la corteza parietal medial se relaciona con la intención de tomar una perspectiva. La corteza cingulada anterior rostral parece estar involucrada en el esfuerzo consciente para resolver

conflictos. La corteza prefrontal medial parece ser central en la mentalización, aunque no se puede diferenciar claramente si de la explícita o implícita, pues se activa en las dos tareas. Generalmente se le atribuye a la explícita o controlada debido a que es un área del cerebro mucho más desarrollada en el humano que en otros primates (Luyten & Fonagy, 2015).

La segunda dimensión de la mentalización es la polaridad conformada por la mentalización basada en lo interno o lo externo. La mentalización basada en lo externo se caracteriza por realizar inferencias de los estados mentales a partir de indicadores externos como los gestos faciales o la postura corporal. Por su parte, la mentalización basada en lo interno hace inferencias del estado mental del otro a partir del conocimiento previo acerca de la persona y de la situación en la que se encuentra (Bateman & Fonagy, 2016).

La mentalización basada en lo externo, por lo general, requiere de una red neuronal lateral frontotemporoparietal, que habitualmente actúa en procesos reflexivos automáticos y no controlados. La mentalización basada en lo interno requiere de un proceso más intencional donde suele activarse una red neuronal frontoparietal medial (Luyten & Fonagy, 2015).

La tercera dimensión está compuesta por las polaridades de mentalización centrada en sí mismo o en los otros. La mentalización centrada en el sí mismo implica mentalizar el propio estado mental o el del sí mismo incluyendo la experiencia física. Mientras que al encontrarse centrada en el otro intenta comprender el estado mental del otro. Las dos funciones forman parte de un espectro en el que algunas personas pueden tender a operar desde una de las polaridades en detrimento de su desempeño en la otra cara de la función y presentar dificultades por lo tanto en la polaridad que tienden a ignorar. Un ejemplo es el caso de pacientes con trastorno antisocial de la personalidad, que por lo general son muy buenos leyendo la mente de los otros, pero carecen de un verdadero conocimiento de su mundo interno (Bateman & Fonagy, 2016).

En estudios de neuroimagen se ha identificado la activación de un circuito neuronal central al emplearse la mentalización del sí mismo o de los otros. Ese sistema neuronal está compuesto por la corteza medial prefrontal y los polos temporales, el surco temporal posterior superior y la unión temporoparietal en la corteza temporal lateral. El hecho de que se encuentre compartido el sistema neuronal para las dos funciones explica las


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dificultades que tienen los niños en su desarrollo para lograr un sentido del sí mismo, así como también permite comprender la dificultad que presentan los pacientes limítrofes en el llamado síndrome de difusión de la identidad. En el caso de los niños el problema aparece cuando dejan de estar centrados en señales motoras y automáticas donde intervienen otras estructuras, más o menos cuando acceden a un pensamiento simbólico (Luyten & Fonagy, 2015).

La cuarta dimensión es la mentalización enfocada en procesos afectivos o cognitivos. La mentalización cognitiva es la capacidad de nombrar, reconocer y pensar acerca de los estados mentales tanto propios como de los otros. Por su parte, la mentalización afectiva implica la habilidad de comprender el sentimiento que acompaña esos estados mentales, lo que es necesario para una experiencia genuina de empatía o de sentido de sí mismo. Algunos individuos pueden darle un mayor peso a una de estas polaridades, como los pacientes limítrofes que por lo general son muy sensibles a cambios emocionales pero no pueden pensar acerca de estos (Bateman & Fonagy, 2016).

La mentalización cognitiva depende de varias áreas de la corteza prefrontal, mientras que la mentalización afectiva está más localizada específicamente en la corteza prefrontal ventromedial, lo que indica que esta parte de la corteza juega un rol importante en marcar afectivamente las representaciones mentales del sí mismo y de los otros (Luyten & Fonagy, 2015).

En todas las dimensiones se puede observar que las polaridades se constituyen de funciones automáticas vs controladas. Esto es importante ya que el nivel de excitación del sistema nervioso marca el cambio de funciones controladas a automáticas de la mentalización, lo cual es adaptativo ya que prepara al organismo para las respuestas biológicas de huida/lucha o parálisis ante las amenazas del entorno. Parece ser que los sistemas noradrinalérgicos y dopaminérgicos se encuentran involucrados en el cambio de sistemas, defendiendo a la corteza prefrontal de un exceso de estimulación poniéndola en un modo offline que facilita el funcionamiento subcortical permitiendo una mayor coordinación entre los sistemas atencionales, ejecutivos y sensoriales (Luyten & Fonagy, 2015).

Sin embargo, existen varias diferencias entre individuos respecto al momento en que se produce el cambio de sistema. Esto se debe a que el aumento del estrés no

solo activa las respuestas de huida, lucha o parálisis, sino también el sistema de apego, sistema conductual que modula la amenaza haciendo que el individuo busque proximidad con una figura de apego tanto real como internalizada. Por eso la historia de apego del individuo es fundamental para comprender las variaciones en los tipos de respuesta. El apego seguro conlleva un tiempo más prolongado y un mayor monto de estrés para producir el cambio de sistema, mientras que el preocupado y el evitativo cambian más fácilmente inhibiendo la mentalización controlada (Luyten & Fonagy, 2015).

Parece ser que el maltrato de pareja puede producir un cambio en el sistema de apego de la mujer maltratada, llevándola a un sistema de apego inseguro (Pallini, Alfani, Marech & Laghi, 2016). De acuerdo a lo observado se puede pensar que en situaciones de estrés el sistema de apego provoque un bloqueo de los circuitos neurobiológicos que permiten la mentalización controlada. Esto genera como consecuencia un predominio de mentalización basada en lo externo que se expresaría como hipervigilancia, de mentalización basada en lo afectivo no permitiendo pensar sobre la situación y creando estados confusionales entre el sí mismo y el otro. Lo antes expuesto, además de fomentar que perdure la dinámica de la relación de maltrato, puede también afectar las habilidades de cuidado parental de la madre. En este sentido, el maltrato puede ser causa de dificultades en la función reflexiva parental trayendo problemas en la capacidad de la madre de cuidar a su hijo. Si bien aquí nos centramos en la figura de la madre, en otras investigaciones está claro que los padres maltratadores de sus parejas también tienen problemas en la mentalización y en la función reflexiva parental (Mohaupt & Duckert, 2016; Stover & Coates, 2016).

Teniendo en cuenta lo anterior se hace indispensable continuar la investigación en esta temática para ampliar la comprensión del fenómeno y sus implicaciones no solo desde una perspectiva biológica sino también psicológica. Esto permitirá a largo plazo la formulación de modelos de intervención y prevención que tengan en cuenta los factores mencionados, mejorando así las intervenciones, la vida de las familias y la problemática de la violencia al interior de la familia.

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2. Choi-kain, L. W. & Gunderson, J. G. (2008). Mentalization: ontogeny, assessment, and application in the treatment of borderline personality disorder. Am J Psychiatry. 165:1127–1135.

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9. World Health Organization (2013). Global and regional estimates of violence against women: Prevalence and health effects of intimate partner violence and non-partner sexual violence. Italy: WHO Library.H

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Hiperaldosteronismo primario: a propósito de un casoPrimary hyperaldosteronism: a case report

Jorge Maiguel Arvilla y Kristhel Ortiz LopezEstudiantes de Medicina, XII nivel. Universidad del Magdalena.

Internos, Hospital Simón BolívarBogotá, Colombia

Luz Cuello UrbinaEstudiante de Medicina XII nivel. Universidad del Magdalena.

Interno, Hospital San Jerónimo de Montería.Montería, Colombia

email: [email protected]

Revista Medicina Vol.17 No.1 (Enero - Junio)

Revista Medicina Vol.17 No. 1Hiperaldosteronismo primario: a propósito de un caso Pag. 1 de 5

Recibido para publicación el 16 de enero de 2018Aceptado para publicación el 30 de enero de 2018

INTRODUCCIÓNEl hiperaldosteronismo primario se caracteriza por una hiperproducción de aldosterona por la glándula suprarrenal, con supresión de la actividad de la renina plasmática, lo que condiciona HTA e hipokalemia. Es más frecuente en mujeres entre los 30 y 50 años1. Entre las causas de hiperaldosteronismo primario se encuentran: el adenoma suprarrenal (65%), que es benigno y la causa más frecuente; la hiperplasia adrenal bilateral o hiperaldosteronismo primario idiopático (30%); el carcinoma suprarrenal, causa infrecuente y de mal pronóstico; y el hiperaldosteronismo primario familiar (1-2%), causa infrecuente que se trasmite con carácter autosómico dominante. Los hallazgos clínicos son poco específicos y en algunos pacientes cursan de forma asintomática, aunque en casi todos los casos se encuentra una HTA moderada o grave difícil de controlar y síntomas neuromusculares como astenia y parestesias (Villarroel: 2005)1. Las estimativas de prevalencia del Hiperaldosteronismo Primario que utilizaron la

hipokalemia como criterio diagnóstico revelaron la presencia del síndrome entre el 0,05% y el 2% de la población de hipertensos2,3 Se han descrito alrededor de cinco causas para la aparición del hiperaldosteronismo primario4. En primer lugar tenemos el Adenoma productor de aldosterona (APA) que Generalmente es una lesión pequeña (<de 2 cms) benigna y está rodeada por una cápsula bien definida. Seguidamente, se encuentra el Hiperaldosteronismo idiopático (HAI); En estos casos, ambas suprarrenales están hipertrofiadas aunque pueden aparecer nódulos.. Una tercera causa es la Hiperplasia adrenal primaria (HP) la cual está caracterizada por una hiperplasia unilateral de la corteza suprarrenal, de igual forma, encontramos como causa de hiperaldosteronismo al Carcinoma adrenocortical, él cuál es una forma extremadamente infrecuente de Hiperaldosteronismo Primario, que puede sospecharse en la presencia de grandes tumores suprarrenales, generalmente mayores de 6 cm. Por último se encuentra el Hiperaldosteronismo familiar, que es una entidad que

Rsumen: El hiperaldosteronismo primario es un síndrome relacionado con la hipersecreción del mineralocorticoide aldos-terona; éste puede ser a causa de un adenoma suprarrenal productor de aldosterona o puede ser de causa idiopática, constituyendo el 80 % de los pacientes con aldosteronismo primario. Su diagnostico suele ser difícil, y por lo general este se hace por exclusión luego de haber descartado otras causas más comunes. En esta revisión se presenta un caso de un hombre de 48 años de edad con diagnóstico de hiperaldosteronismo primario, secundario a hiperplasia suprarrenal cuyas manifestaciones iniciales fueron dolores lumbares, astenia, adinamia, hipertensión refractaria a tratamiento farmacológico e hipokalemia; Presentando un curso progresivo de la enfermedad, el cual no mejoraba con las medidas terapéuticas instauradas inicialmente. Se discute sobre la presentación clínica y las medidas terapéuticas en éste caso.Palabras clave: Hiperaldosteronismo, mineralocorticoide, aldosterona, adenoma, hipertensión, hipokalemia. (DeSc)

Abstract: Primary hyperaldosteronism a syndrome associated with hypersecretion of the mineralocorticoid aldosterone, this maybe due to an adrenal adenoma in which the disease is due to an aldosterone-producing adenoma (Conn syndro-me), which in mostcases is unilateral and is usually small or nodular hyperplasia of the adrenal cortex, also known as idio-pathic hyperaldosteronism or nodular hyperplasia, the cause is un known and may constitute 80% of patients with primary aldosteronism. In this review we present a case of a 48-year-old with a diagnosis of primary aldosteronism due to adrenal hyperplasia who so initial symptoms were back pain, fatigue, weakness, and hypertension refractory to drug treatment and hypokalemia. Featuring a progressive course of the disease, which did not improve the therapeutic measures, put in place initially it discusses the clinical presentation and therapeutic measures in this case.Keywords: Hyperaldosteronism, mineralocorticoid, aldosterone, adenoma, hypertension, hypokalemia.

Hiperaldosteronismo primario: apropósito de un caso

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Reporte de Caso


se heredada en forma autosómica dominante y de la cual se han descrito dos tipos; el Hiperaldosteronismo respondedor a glucocorticoides (HARG) o tipo 1 y el tipo 2 que no es respondedor a glucocorticoides, este desorden se puede manifestar por una hiperplasia adrenocortical o un aldosteronoma5,6.

En el Hiperaldosteronismo primario la producción de aldosterona no es controlada por angiotensina II y el eje renina-angiotensina se encuentra bajo supresión, dado que la aldosterona se produce autónomamente. Esta autonomía es definida por la ausencia de respuesta de aldosterona para responder a maniobras contrareguladoras que normalmente suprimen su producción7,8.

La presentación clínica clásica de hiperaldosteronismo primario implica la presencia de hipertensión arterial aunada a los hallazgos de hipokalemia y alcalosis metabólica.La hipertensión del hiperaldosteronismo primario suele ser más severa y su manejo requiere generalmente múltiples medicamentos sin lograr obtener respuesta Adecuada8, 9.

La hipokalemia favorece la aparición de síntomas neuromusculares (debilidad, calambres, tetanias, parálisis transitorias), fatiga y parestesias. La hipokalemia crónica puede además disminuir la producción de secreción de insulina y causar hiperglucemia en el 25% de los pacientes. Puede encontrarse también nicturia, poliuria y polidipsia.9,12

En cuanto al diagnostico, la hipokalemia ha sido considerada como el elemento clásico para el diagnóstico de HAP. Sin embargo, estudios recientes han demostrado que niveles disminuidos de potasio plasmático se presentan sólo en un 20% de los pacientes afectados por un Hiperaldosteronismo Primario siendo la variante normokalemica la forma mas común de la enfermedad8,9. Otra parte del diagnostico corresponde a la Actividad de Renina Plasmática (ARP), en la que los pacientes con Hiperaldosteronismo primario tienen niveles disminuidos de ARP, la cual es secundaria a la expansión de volumen que acontece en dicha patología9,10. Una elevación en la aldosterona plasmática (AP) y/o urinaria es un componente clásico del Hiperaldosteronismo Primario. Sin embargo, las concentraciones de aldosterona pueden ser influenciadas por la ingesta de sodio o potasio y drogas como la espironolactona o diuréticos11. Por último la determinación aislada de AP o ARP no es suficiente para el diagnóstico de HAP, en ambos

casos hay condiciones que pueden inducir a errores en la determinación. Este margen de error puede ser disminuido si se calcula la relación AP/ARP. Así, en el diagnóstico de HAP la pista más importante es demostrar un valor suprimido de ARP y un valor elevado de la relación AP/ARP10. Una relación AP/ARP mayor de 25 es sugestiva de hiperaldosteronismo y en pacientes con una relación de AP/ARP mayor de 50, y niveles elevados de AP, el diagnóstico de Hiperaldosteronismo Primario es muy probable11.

El objetivo del tratamiento es prevenir la morbi-mortalidad asociada con la hipertensión, las alteraciones hidroelectrolíticas y el daño cardiovascular. Recientemente, ha sido demostrado que la aldosterona puede causar daño directo en varios órganos, como ocurre en el corazón y vasos sanguíneos por vía receptores no epiteliales e independientes de los cambios en la presión arterial12. La aproximación terapéutica del Hiperaldosteronismo Primario depende del subtipo etiológico. Así, la cirugía es el tratamiento de elección en pacientes con Adenoma productor de aldosterona y en Hiperplasia Adrenal Primaria. El tratamiento medicamentoso es la terapia de elección para pacientes afectados por Hiperaldosteronismo Idiopático. La espironolactona, un antagonista de aldosterona a nivel de su receptor, ha sido la droga tradicionalmente usada. Las dosis varían entre 25-100 mg/ día, con lo cual se alcanza un efectivo control de la presión arterial y de la hipokalemia en la mayoría de los casos13, 14.

La eplerenone es un nuevo antagonista selectivo del receptor de mineralocorticoides y tiene la ventaja de no presentar los efectos adversos descritos para la espinorolactona y por ende aparece como una droga de elección para el manejo de estos pacientes. Otras alternativas de tratamiento son el amiloride y el triamterene, drogas que impiden la acción de aldosterona al inducir un bloqueo del canal de sodio a nivel renal y con ello impiden la retención de sodio y la pérdida de potasio13,18.

PRESENTACION DEL CASOPaciente masculino, de 48 años de edad, con diagnostico de hipertensión quien consulta en diciembre de 2003, con sintomatología consistente en dolor lumbar que se agudizaba con los cambios de posición de mediana intensidad y no irradiado, asténico, adinámico, artralgias, disnea de medianos esfuerzos, edema de miembros inferiores, palidez y disminución de la libido.


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Reporte de Caso


Durante el examen físico se encuentra un paciente consiente, orientado, con cifras tensiónales controladas (130/85), a la auscultación cardiaca S4 audible sin ninguna otra evidencia de alteraciones a nivel cardiaco, además se despierta dolor a la palpación de músculos paravertebrales con nivel sensitivo a nivel de la región lumbar y marcada debilidad de los músculos de la pared

anterior del abdomen. Durante la exploración del fondo de ojo se evidencia vasculopatía grado II.

El paciente trae consigo los paraclínicos observados en la Tabla 1., donde se evidencia como dato significativo una creatinina de 3 mg/dl.

A la evaluación por medicina interna se emiten los siguientes diagnósticos 1)insuficiencia renal crónica 2)glomerulopatía crónica 3)hipertensión de origen parenquimatoso renal 4)lumbalgia por imbalance muscular, y se ordena tratamiento antihipertensivo ( con metroprolol y enalapril), terapias físicas para mejorar el dolor de la región lumbar y fortalecimiento de la musculatura abdominal y una biopsia renal percutánea. Además se decide suspender el metroprolol como posible causa de la disminución de la libido. Posteriormente al manejo empleado se logra evidenciar notoria mejoría del paciente en su sintomatología consistente en: dolor lumbar, astenia, adinamia, lo mismo que la libido.

Presentando en ese momento una presión arterial parcialmente controladas (139/82 mmHg)

Durante el mes de mayo del 2004 el paciente continúa con cifras tensionales altas (162/102) a pesar de la medicación, presentando además astenia, adinamia, palidez generalizada, hiporexia, calambres, reaparece la disminución de la líbido y empieza a presentar edema leve en los miembros inferiores, razón por la que se decide añadir Furosemida (20mg/día) al tratamiento antihipertensivo manejado por el paciente. En Agosto de ese año se le realizan los exámenes consignados en la tabla 2.

En ese momento por parte de Medicina Interna se agregan dos impresiones diagnosticas, la primera una rabdomiolisis leve por hipokalemia, basándose en los niveles de CK; y la segunda, hipokalemia por el uso

de furosemida. Se le ordena restitución de potasio, un potasio sérico de control, CPK de control, se continúa el enalapril, verapamilo y lovastatina a las mismas dosis. En Octubre del año 2004 el paciente presenta exacerbación

Tabla 1

Tabla 2


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Reporte de Caso

del cuadro, con mialgias generalizadas, dolor óseo, dolor punzante exacerbado a la digitopresión a nivel espinal y una debilidad de los músculos anteriores del abdomen. En ese momento se realiza potasio sérico, el cual se encontraba en 2.2 meq/L, razón por la que se hospitaliza al paciente ordenándole restitución de potasio, se continúa con la terapia antihipertensiva, se solicitan pruebas de función renal, ionograma, potasio urinario diario, valoración por nefrología y aldosterona sérica en reposo y 2 horas después de actividad física, empezando a sospechar en ese momento de un hiperaldosteronismo. El resultado de la aldosterona evidenció un alza de esta hormona en sangre (mayor de 15 ng/l) razón por la cual se empieza a considerar como posible diagnostico el hiperaldosteronismo primario por lo cual se pide dentro del plan la medición de renina plasmática, la cual notificó una disminución de la misma (menor de 1 ng/ml/hr), llegando en este momento a realizar el diagnostico de un hiperaldosteronismo primario; haciendo obligatorio la solicitud de una TAC abdominal para descartar la posibilidad de un adenoma suprarrenal productor de aldosterona.

DISCUSIONEn el presente caso nos centramos en la importancia del hiperaldosteronismo primario en pacientes con hipertensión refractaria, asociado además a hipokalemia. Es crucial para nosotros que el personal médico pueda llegar a conocer las principales manifestaciones clínicas de la enfermedad y la forma en cómo llegar al diagnostico o al menos a la sospecha del mismo. En este caso llegamos al diagnostico de un hiperaldosteronismo primario por una hiperplasia adrenal primaria, descartándose en primera instancia por una tomografía un adenoma productor de aldosterona, que es el responsable en un 65-75% de todos los casos de hiperaldosteronismo primario.

En nuestro país el hiperaldosteronismo primario tiene una incidencia de 0,5-1% del total de hipertensos con un predominio del sexo femenino (2/1).Aunque hay algunas literaturas que afirman que este porcentaje puede ser mayor, gracias a la aparición de las diferentes pruebas de tamizaje y diagnostico con las que contamos en la actualidad. El hiperaldosteronismo constituye una de las formas más prevalentes de hipertensión arterial secundaria además ha cobrado relevancia al demostrarse que la aldosterona per se puede ejercer un efecto deletéreo directo en varios órganos, independiente del aumento de la presión arterial. El screening debería realizarse en hipertensos moderados, severos o resistentes a terapia usando la relación aldosterona/renina y no la medición del potasio plasmático.

En nuestro caso si bien no se pensó en un hiperaldosteronismo desde un comienzo de la aparición de la enfermedad debido a la variabilidad de la sintomatología del paciente, es claro que años después y gracias al alto índice de sospecha que se debe tener ante la presencia de criterios clínicos como lo son la hipertensión asociada con hipokalemia, ya sea espontanea o inducida por diuréticos y la hipertensión resistente al tratamiento, se logró evidenciar la presencia de dicha enfermedad realizando posteriormente los exámenes complementarios10,11.

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Reporte de Caso

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Nefandas presuncionesNefarious presumptions

Dr. Álvaro Bustos GonzálezPediatra - Infectólogo, Decano Facultad de Ciencias de la Salud,

Universidad del Sinú -Elías Bechara Zainúm-,Montería, Colombia

e-mail: [email protected]


Hablo desde la celda que al final del siglo XVII, bajo el régimen de la Inquisición, compartieron Genoveva Alco-cer y la bruja de Tolú. Ellas estuvieron presas por el delito de quiromancia; yo lo estoy por el de deslealtad. Ya soy una anciana, tengo canas por doquier, pero mi memoria está viva.

Debo comenzar por el principio, hace cincuenta años, cuando yo daba tumbos, desconcertada, alrededor de mi fracaso matrimonial. Mis errores de aquella época, que me hubieran podido hacer mucho daño, no me rozaron siquiera, mientras a él lo devastaron. ¿Por qué? Por la sencilla razón de que él me amaba desde antes, des-de mucho antes de su matrimonio y el mío. Ahora estoy segura de que si no fuimos novios no se debió a su ex-clusiva responsabilidad. Digamos que algo tuvo que ver su intemperancia juvenil y el hecho de que él no fuera el hombre que me impactara desde siempre. Federico era huérfano, como yo. Ambos habíamos sido criados por nuestros abuelos. En aquel entonces me casé sin amor, igual que él, pero la vida se encargó de ponernos luego frente a frente.

Comenzamos, pues, una relación que nos fue llenando de amor y de grandes satisfacciones íntimas. Es difícil concebir una vida privada más gratificante que la nuestra. En eso influyó mi confianza en él y su deseo de hacerme sentir mujer, muy mujer, en sus brazos. Al tiempo que nos amábamos en cualquier lugar, en cualquier rincón, a toda hora, se estrechaban nuestros lazos psicoafectivos, y así pudimos establecer una comunicación profunda en todos los ámbitos de nuestras vidas. No niego que mu-chas veces él sintiera celos y que le atormentara pensar en mi pasado, pero se propuso martirizarme lo menos posible, hasta que logró superar sus propios miedos, y sus fantasmas se disiparon definitivamente. Si me exigía prudencia y me pedía que no me prodigara, lo interpreté como rezagos de aquellos atávicos temores.

Desde un principio nuestra unión fue considerada como algo fatal. Era como una predestinación, como un sino que felizmente se manifestaba de nuestro lado. Salvo las envidias ocasionales, la mayoría de la gente, en silencio o con alusiones respetuosas, entendió la situación. A él nada le reprocharon. A mí, por andar entre mujeres, me tocaba escuchar veladas o abiertas ironías, muy propias del carácter femenino, que me llevaban desazón y me indujeron a sentir culpa.

Nuestros hijos iban creciendo y nuestros abuelos iban enfermando. Cuando mi abuelo me advirtió que Federico lo que quería era colgarse una medalla conmigo, al tiem-po me tildó de canalla. Nunca le di importancia a esas apreciaciones, porque entendí que eran producto de la impulsividad. Poco después Federico escribió Suicidio en Estambul, una novela en la que daba cuenta de mis tendencias centrífugas y fantaseaba sobre mi inclinación sistemática a la autodestrucción. Más tarde, durante una discusión que tuvimos, afirmó que yo sería capaz de hun-dir un barco en alta mar.

Aunque siempre tuve la propensión a sentirme menos-cabada, en los últimos años a su lado, en consonancia con los cambios orgánicos y psíquicos que apareja la edad, los sentimientos de minusvalía me acompañaron con más fuerza. Ya no era solo el deseo recurrente de prescindir de él como una forma de escapar a sus garras de hipogrifo, algo que lo hacía sufrir hasta el delirio, sino que me creí incapaz de complacerlo, una aprensión que los hechos se encargaron de refutar cada vez que él me cautivaba.

Mientras todo aquello ocurría, mis hijos se fueron al exte-rior, aprendieron idiomas e hicieron maestrías en univer-sidades de prestigio. Yo, sin embargo, cada vez veía con más nitidez frente a mí un túnel oscuro, el de un dolor vago e indefinible que se me fue metiendo en el alma

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Recibido para publicación el 8 de junio de 2018Aceptado para publicación el 21 de junio de 2018

Nefandas presunciones

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Cuento

porque de noche, especialmente de noche, me torturaba la idea de compartir a Federico. Vivía atormentada por mi propia conciencia. Me torturaban la insidia y el comenta-rio artero de mis amigas, viejas como yo, que me hacían daño al decirme que Federico nunca me había valorado. Hoy, cincuenta años después, escribo estos recuerdos porque fui yo quien decidió en últimas abandonarlo. Yo aspiraba a que se viniera conmigo, pero había momentos de mi vida en que un extraño deseo de venganza se apo-deraba de mi voluntad. A mí no me dolía hacerle daño. Yo soy indolente, y por eso estoy en este calabozo. A Federi-co no le perdoné que no hubiera sido capaz de renunciar a todo por mi amor. Debo tener algo de psicópata, por-que lo que cometí fue una vindicta por una circunstancia que consideraba lesiva para mí, para mi orgullo, que vale más que cualquier poema. Por eso me alié con quienes lo odiaban. Pobre de él. Siempre creyó más en lo intangi-ble que en el rostro crudo de la realidad. De nada le sirvió amarme tanto. Su cita predilecta era de lord Byron: “El que ama demasiado tiene por castigo amar toda la vida”. En esto parecía un iluso: nunca entendió que el amor, como cualquier cosa, se acaba.

Muchas veces Federico me pidió que reflexionara y con-textualizara nuestras vidas. ¿Qué será eso?, me pregun-taba yo con ironía. Alguna vez me dijo que tarde o tem-prano estaría a mi lado para siempre. Pero yo no pude esperar más. Tuve que usar el chantaje afectivo, el arma más poderosa que poseemos las mujeres para doblegar la voluntad y las frágiles pasiones de los hombres. No me importó que la coacción me disminuyera moralmente. O se sometía o lo dejaba. Poco me importaba que esto se pareciera al acto de cavar una tumba o de construir un nicho para los gusanos. La obcecación es así, despia-dada. Y el muy gaznápiro, que creía conocer a nuestro género, me mandaba cuartillas inocuas para dulcificar mi animadversión por su sentimentalismo anodino y des-provisto de vigor en un mundo donde lo que cuenta es la riqueza, el poder, el halago y el aplauso. Vean si no, en este papel mustio por el tiempo, las lindezas con las que me despidió la última vez que le permití que me hablara: “Mi ánimo está hecho trizas. Te he dedicado meditacio-nes sobre la naturaleza del amor, sobre los riesgos de vender el alma y sobre tu inclinación a no reconocerte como una mujer por encima del común; te escribí una carta que es un panegírico a la sinceridad y a la buena índole, y te he tratado de hacer ver la gravedad de lo que estás haciendo. Estás obstinada, una vez más, y eso me hizo recordar aquel texto (La falsa dignidad) en el que te abordo desde el punto de vista de tus dramáticos mo-mentos de descreimiento y desconfianza. Me duele y me

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entristece verte blandiendo con encono el arma innoble del chantaje. Eso no nos queda bien: ni a ti hacerlo ni a mí aceptarlo. Ponte a cavilar por un minuto en el esce-nario al que llegaríamos procediendo de manera egoísta y arrogante, buscando nuestra dicha por encima de la más elemental cordura, contra la bondad y la razón de los demás. No olvides que en tus juicios de hoy influyen realidades biológicas que son inevitables y que yo he comprendido cabalmente. No olvides que en el mundillo perverso en el que ahora te mueves no hay nada de valor agregado para ti, y que eso es lo más parecido que existe al humo, por su negrura y volatilidad. Pero si concluyes que el camino es el que señala tu postura inamovible y ciega, nos tocará asumir las consecuencias devastado-ras (familiares, sociales, económicas) que todo ello nos acarreará y, ahí sí, nuestro destino habrá de cambiar en forma radical para siempre. Estas cosas no se hacen para que todo siga igual. Piensa en lo que estás dispues-ta a sacrificar. Piensa en lo que nos debemos el uno al otro al haber compartido durante medio siglo nuestra inti-midad. Ahora bien, si de lo que se trata es de un pretexto para expulsarme de tus afectos porque durante cincuen-ta años no fui capaz de sembrar en ellos nada perdura-ble, entenderé que mi tiempo contigo ha terminado. Tú has sido todo para mí. Repasa estos diez lustros, mírate al espejo y dime si ese, derivado del amor, no es nuestro único patrimonio, el único que vale la pena. Busca con paciencia en la parte buena de tu ser, y ahí encontrarás la luz que ahora necesitas más que nunca para alumbrar el camino de lo que nos resta de vida”.

Tarde supe que él no tenía otra, que yo nunca fui la otra. Mis amigas, frustradas en su soledad, me hicieron ver lo contrario. Y yo me dejé llevar por un rencor sin causa, por la maledicencia y la paranoia, y por eso estoy condenada dentro de mí misma, a merced de los recuerdos de mis desatinadas presunciones. Este cuarto sombrío en el que ahora me hallo, rodeada de insectos y de arrepentimien-tos crepusculares que no me dejan dormir, no tiene más honor e historia que haber sido el lugar donde el espíritu de Genoveva Alcocer le contó a Germán Espinosa las peripecias de sus amoríos con Voltaire, un libertino na-rigón y lúcido que lo único que supo, durante el Siglo de las Luces, fue pensar y hacer el amor.

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La revista MEDICINA, de la Universidad del Sinú - Elías Bechara Zainúm-, es una publicación semes-tral sometida a arbitraje abierto por pares, que contiene notas editoriales, artículos originales y trabajos de inves-tigación, revisión de temas, artículos de reflexión, presen-tación de casos clínicos o quirúrgicos, comunicaciones breves, crónicas culturales y cartas al editor. Los auto-res deben declarar si tienen o no conflictos de interés. El manuscrito se envía a dos (2) revisores y en caso de que haya divergencia de opiniones, se enviará a un tercer revisor.

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Las revisiones de temas deben ser lo más com-pletas posibles con el objeto primordial de actualizar al lector. Sus autores deben ser profesionales con experien-cia en el tema, que aporten abundante y reciente biblio-grafía, de la cual deben aparecer al menos 50 citas.

Los artículos de reflexión derivados de investi-gación sobre un tema teórico o práctico, a partir de una perspectiva analítica, interpretativa o crítica del autor, de-ben llevar título en español e inglés, datos del autor, inclu-yendo nombres y apellidos; con un asterisco (*) se debe-rá indicar el último título obtenido, afiliación institucional y correo electrónico; resumen en español e inglés donde se exponga de manera clara la hipótesis de investigación, metodología y marco teórico; debe llevar palabras clave en español e inglés.

Las comunicaciones breves son notas cortas que plan-tean un asunto específico capaz de suscitar inquietudes o comentarios a un problema de interés. En este caso las

referencias bibliográficas no deben exceder la cifra de 15. El Consejo Editorial recomienda que se incluyan referen-cias de autores colombianos. Los artículos que tengan cabida en la revista son de la plena responsabilidad de su autor o autores y no comprometen el criterio del Consejo Editorial. Se sobreentiende que los artículos que lleguen para publicación en la revista MEDICINA no han sido editados previamente, y se da por sentado que para su reproducción se requiere la autorización de su Consejo Editorial.

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Cada artículo tendrá un resumen que describa la metodología y los hallazgos más sobresalientes, e irá al comienzo del texto. Es necesario además que haya un summary que no exceda las 250 palabras y que lleve un máximo de 6 palabras clave. Las colaboraciones deben ser dirigidas al Dr. Álvaro Bustos González, a la Facultad de Ciencias de la Salud de la Universidad del Sinú, -Elías Bechara Zainúm-, Montería, Colombia, o a [email protected]

REQUISITOS

El manuscrito debe incluir el título, el resumen, el texto, las referencias bibliográficas y los cuadros y grá-ficos con su explicación correspondiente.Cada una de las secciones del manuscrito debe identifi-carse así:

A LOS COLABORADORES


Revista Medicina Vol.17 No. 1A los colaboradores Pag. 1 de 2

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1.1. Título y datos del autor1.2. Resumen y palabras clave en español e inglés1.3. Contenido1.4. Referencias bibliográficas1.5. Tablas y gráficos

1.1 TITULO. La página del título debe contener:

1.1.1 El título del artículo1.1.2 Un subtítulo explicativo, si es del caso1.1.3 Nombres y apellidos de los autores1.1.4 Nombre de la Institución donde fue realizado el trabajo1.1.5 Nombre y dirección del autor principal, para efectos de correspondencia1.1.6 Forma de financiación, en caso de que exista

1.2 RESUMEN Y PALABRAS CLAVE

El resumen no podrá exceder 250 palabras. Su fin es explicar los propósitos del estudio, el diseño utili-zado, los resultados principales y las conclusiones más protuberantes. Al final del resumen se colocarán de 3 a 6 palabras clave para facilitar la inclusión del artículo en los índices universales.

1.3 CONTENIDO

Se divide en:-Introducción-Material y Método-Resultados-Discusión

La Introducción hará una relación suscinta de los antecedentes que motivan el estudio, sin revisar el tema in extenso, y un enunciado de los objetivos.

En Material y Método se hará una descripción detallada de ambos de manera que se permita su repro-ducción, y se considerarán los elementos utilizados en la investigación, sus fuentes y filtros, y el diseño del trabajo. Si se trata de una intervención terapéutica, se precisarán las drogas suministradas con sus nombres genéricos, dosis y vías de administración.

Los Resultados deben ser presentados en una secuencia lógica, haciendo énfasis en los principales ha-llazgos, evitando repetir en el texto los contenidos de las tablas y figuras.

En la Discusión se destacarán los aspectos más novedosos y trascendentes del estudio, haciendo rela-ción a otras publicaciones similares. No se deben hacer afirmaciones que los datos de la investigación no res-palden. Se plantearán nuevas hipótesis cuando sea del caso.

1.4 REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

Se enumerarán en la secuencia de las citas. En el texto deben aparecer con números arábigos entre pa-réntesis. Se usará la forma de referencia adoptada por el Index Medicus.Ejemplos:

1.4.1 Revista Científica1.4.1.1 Artículo Estándar

Anote todos los autores cuando son menos de 6; cuando haya 7 o más, se anotarán los 3 primeros y se agregará el sufijo et, al.-Zubieta M., Salgado C., Paya E. Infecciones asociadas al uso de catéteres totalmente implantables en niños con cáncer. Revista Chilena de Infectología 1.996; 13:203-209

Para citas de libros debe señalarse el autor o los autores del capítulo, el nombre del autor del libro, nombre del libro, edición, ciudad de la publicación, editorial, año y página inicial y final del capítulo.

1.5 TABLAS Y GRÁFICOS

Cada cuadro debe ir en hoja separada, con títu-lo y página numerada. Las notas explicativas se colocan al pie.

Vol. 17 No.1 (Enero - Junio)A los colaboradores

Revista Medicina Vol.17 No. 1A los colaboradores Pag. 2 de 2

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Revista Medicina - Facultad de Ciencias de la Salud - Programa de Medicina Vol. 17 No. 1, 2018 (Enero-Junio)

-ACCH Álvaro Bustos González


Luz Helena Aranzalez, Jhon Carlos Castaño Osorio

Colonización de Streptococcus del grupo B en gestantes y neonatos en el Hospital San Jerónimo de Montería

Wallis Palacios Cárcamo, Dina Ricardo Caldera

Síndrome AntifosfolípidosBriceida Bergado Acosta, Dra Lizette María Acosta Ulloa

El maltrato de pareja, la mentalización y sus bases biológicasRicardo Camilo Rueda Mora, Carolina Belén Farconesi

Hiperaldosteronismo primario: a propósito de un casoJorge Maiguel Arvilla, Kristhel Ortíz López, Luz Cuello Urbina

Nefandas presuncionesÁlvaro Bustos González


Documents

Luz Helena Aranzalez, Jhon Carlos Castaño Osoriorevistamedicina.unisinu.edu.co/.../2019/08/...2018.pdf · Luz Helena Aranzalez, Jhon Carlos Castaño Osorio Colonización de Streptococcus