LA REVOLUCIÓN DE LOS MICROBIOS: INFECCIONES …

LA REVOLUCIÓN DE LOS MICROBIOS: INFECCIONES EMERGENTESY REEMERGENTES

PEDRO GARCÍA BARRENO

Real Academia de Ciencias

« ... cióse the book on the infectious diseases».Surgeon General, 1969.

«In revising and rewriting this book we areconscious both of the virtual absence of seriousinfectious disease today and of the factors thatmade that consummation possible».

Natural History of Infectious Diseases (4th ed.)Sir Macfarlane Burnet & David O. White

Cambridge University Press, 1972.

La historia natural y el impacto de los llamados «pató-genos emergentes» suponen, como problema de salud pú-blica, un tema de interés creciente. La conciencia públi-ca creada por estas enfermedades se debe a sus efectosdevastadores (por ejemplo, el síndrome pulmonar porHantavirus, las fiebres hemorrágicas debidas a la infec-ción por diversos virus, o el sida), y al interés mostrado porlos medios de comunicación y por la industria farmacéu-tica. La alarma social provocada por todo ello está pre-sionando a las organizaciones sanitarias para mejorar lossistemas de vigilancia epidemiológica, para conseguir mé-todos de diagnóstico precoz y para lograr armas terapéu-ticas y preventivas eficaces. En este último campo la in-geniería de vacunas ocupa un lugar destacado.

Las infecciones emergentes son aquellas de nueva apa-rición en una población (por ejemplo, el sida). Sin em-bargo, la mayoría de las veces, no se trata de una enfer-medad nueva sino de una ya conocida que, durante largotiempo, estuvo secuestrada y ha reemergido (por ejem-plo, la fiebre hemorrágica por virus Ebola, una enferme-dad endémica en algunos núcleos africanos, para algunoscausa del síndrome de Tucídides o Plaga de Atenas que,en el siglo V a. C , cercenó la Grecia de la época de Peri-cles). Muchas de estas enfermedades se originan (emer-gen) en una zona geográfica definida y luego se diseminan(plagas). Por su parte, la mayoría de las infecciones emer-gentes son zoonosis o infecciones que se transmiten des-de los animales (reservónos) al hombre por diferentes me-canismos (por ejemplo, mordedura) y/o vectores (porejemplo, garrapata).

En cualquier caso, son enfermedades en las que la in-teracción entre los humanos y su medio es determinante;en particular, diferentes condicionantes agropecuarios, loscambios demográficos, la globalización del comercio y delos viajes, la degradación del medio por la contaminacióny por la destrucción causadas por una industria incon-trolada en expansión, y las crisis locales o deficiencias enlos sistemas de salud pública. La predicción y prevenciónde estas enfermedades exige, ante todo, la vigilancia y elcontrol de los reservónos y de los vectores, la garantía deunas medidas sanitarias adecuadas y el apoyo a un controlintegrado y global del ecosistema donde el calentamien-to global favorece el avance de parásitos y de virus.

Entre los derroteros más fascinantes de las enfermeda-des infecciosas se encuentra el de aquellos patógenos demuy reciente identificación que han provocado verdade-ras revoluciones conceptuales en la patología; tales son loscasos de la bacteria relacionada con la úlcera y el cáncergástricos, y el de los priones causantes del «mal de las va-cas locas». También, el hecho de que los microbios -comocualquier otro organismo vivo— estén sometidos a los prin-cipios de la genética y de la evolución ha tenido, entreotras, tres repercusiones muy importantes: por un lado, elestablecimiento de infecciones características de determi-nados nichos casi siempre muy tecnificados (por ejem-plo, las debidas a la colonización por bacterias específicasen los hospitales, o las desarrolladas por otro tipo de bac-terias que se encuentran en los sistemas de distribución delagua o del aire acondicionado); en segundo lugar, la ad-quisición por parte de los gérmenes de resistencia a losantibióticos y otros fármacos (por ejemplo, la tuberculo-sis multirresistente por tratamiento incorrecto con anti-bióticos representa un caso de enfermedad reemergentede gran trascendencia); por último, en relación con losxenotrasplantes, ya en puertas, la posible amenaza de laadaptación al hombre de patógenos, hasta la fecha, ex-clusivos de los animales.

Otro aspecto del mundo microbiano es el bioterroris-mo que, ignorado y negado durante décadas, ha reemer-gido con ímpetu en los últimos años. Los recientes suce-sos en Irak, Japón y Rusia proyectan una ominosa sombra.

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En enero de 1999, el entonces presidente de Estados Uni-dos, Bill Clinton, se dirigió a la Academia Nacional deCiencias para anunciar una iniciativa de defensa contralas nuevas estrategias de guerra: los ataques a las infraes-tructuras de la nación, en especial la red informática y,sobre todo, las posibles agresiones a la población con ar-mas biológicas y químicas. Sin embargo, de forma para-lela, los microorganismos también emergen como aliadosen la conservación del patrimonio y en la biorremedia-ción.

HISTORIA NATURAL DE LAS ENFERMEDADES

INFECCIOSAS

En 1972 se publicó la cuarta edición del clásico Natu-ral History oflnfectious Diseases. Sus autores fueron el pre-mio Nobel de Fisiología o Medicina 1960, sir Frank Mac-farlane Burnet, y el profesor de Microbiología David O.White. Ellos, herederos de un siglo de teoría bacteriana,contemplaron la tríada «vacunación-antibioterapia-higie-ne» como el fin de la amenaza de la enfermedad infec-ciosa en los países desarrollados (figura 1).

Durante la mayor parte de la historia -escribieron- laactitud humana ante las epidemias y otras manifestacio-

100

000

Sarampión

1900 1910 1920 1930 1940 1950 1960

Fig. 1 . - Evolución de la mortalidad de algunas enfermedades in-fecciosas (sarampión, tos ferina, enteritis y tuberculosis) en Inglate-rra y en Gales durante el siglo xx. Aunque las escalas absolutas di-fieren, todas son logarítmicas. Entre 1936, fecha de la 1 .a edición dellibro, y 1960, se ha producido una disminución relevante en lasmuertes por las enfermedades indicadas. (Tomado de M. Burnet yD. O. White, Natural History of Infectious Disease, 4.a ed., Cam-

bridge University Press, 1972).

$.fÚ4-Fig. 2.- Robert Hemrich Hermann Koch (Klauthal, 1843 - Badén

Badén, 1910).

nes de la enfermedad infecciosa fue una curiosa mezclade teoría errónea y una buena dosis de sentido común.Desde el lado práctico, el carácter contagioso de algunasde las infecciones más fácilmente reconocibles —como lapeste y la lepra— fue bien conocida en la Edad Media, loque permitió plantear medidas para prevenir y controlarlas epidemias. La asociación entre enfermedad y ausenciade higiene personal era algo aceptado en la Antigüedad clá-sica y, ya en los primeros años del siglo XV, había un con-senso general que asociaba la peste con la insalubridadpública. Por su parte, en 1403, los venecianos implanta-ron la cuarentena para los viajeros procedentes de regio-nes que consideraban contaminadas. Sin embargo, en1890 algunos epidemiólogos «bien informados» conside-raban que las epidemias de peste, de gripe o de fiebre ama-rilla podían comenzar por la emanación de material pes-tilente proveniente de venenos normalmente producidosen procesos de putrefacción. El trabajo de Pasteur y deKoch erradicó para siempre el misterio de la enfermedadinfecciosa. Fiebres, forúnculos, pústulas y abscesos, porno mencionar las principales pestilencias, se debían a la in-vasión del organismo por bacterias y otros microorganis-mos. Robert Koch (figura 2), entre 1870 y 1880 descu-brió los microbios causantes del ántrax, de la tuberculosisy del cólera. La nueva ciencia de la bacteriología impulsó

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LA REVOLUCIÓN DE LOS MICROBIOS: INFECCIONES EMERGENTES Y REEMERGENTES

la salubridad pública que había comenzado tímidamenteen Inglaterra pocas décadas atrás: abastecimiento de aguapotable, alcantarillado, regulaciones sanitarias de los ali-mentos —en especial de la leche-, limitación del hacina-miento, etc. Las técnicas quirúrgicas, revolucionadas conla implantación de la anestesia general, despegaron defi-nitivamente con la antisepsia y los métodos asépticos in-troducidos por Joseph Listen Desapareció la fiebre tifoi-dea, declinó la mortalidad infantil, triunfó la cirugía alcontrolar la sepsis postquirúrgica y se erradicó la fiebreamarilla de unas cuantas áreas económicamente vitales delos trópicos.

Entre 1940 y 1950 hubo un cambio cualitativo signi-ficativo. Fue la década que contempló el desarrollo y uti-lización de los antibióticos y de los insecticidas de sínte-sis. Con ello, la Segunda Guerra Mundial estuvo menosinfluida por las infecciones que cualquier otra guerra. Lahepatitis sérica apareció a gran escala como una enferme-dad yatrogénica, y los ejércitos que invadieron ecosistemasextraños sufrieron la malaria, el tifus y otras enfermeda-des infecciosas pero en menor cuantía que en campañasanteriores. Entre 1950 y 1960 una nueva pandemia gri-pal tuvo menor impacto que la de 1918-1919. Las vacu-nas contra la polio de Salk y de Sabin se desarrollaron yutilizaron con éxito. Los métodos de cultivo celular faci-litaron la investigación virológica. La eficacia de la qui-mioterapia antituberculosa se hizo patente poco despuésde 1950, y entre 1960 y 1970 se abrieron paso los nue-vos conceptos de la biología molecular. Por su parte, eldesarrollo de la vacuna contra el virus de la rubéola yel reconocimiento del antígeno Au en el diagnóstico de lahepatitis sérica fueron otros avances destacados.

Sin embargo, algunos de los cambios supusieron unamarcha atrás. Las enfermedades venéreas, que parecíanerradicadas en la década de 1950, se vieron incrementa-das entre la gente joven en los países desarrollados y, aun-que no aparecieron espiroquetas resistentes a la penicili-na, los gonococos comenzaron a exhibir resistencia a lassulfonamidas a finales de la década de los cuarenta, cuan-do los antibióticos eran todavía efectivos. En otros tiposde infección, la aparición de resistencia bacteriana a de-terminados antibióticos comenzó a plantear problemaspero la aparición de las penicilinas semisintéticas fue unacontramedida eficaz. Y, en Vietnam, se comprobó que losparásitos de la malaria se hacían resistentes a la mayoría delos fármacos.

Sobre la base de lo sucedido en aquellas fechas, ¿puedeaventurarse -preguntaban Burnet y White- algún pro-nóstico para más allá de los setenta? Si en la actualidad-continuaban- mostramos cierto optimismo, podemospronosticar -concluían- que el futuro de las enfermeda-des infecciosas no será muy prometedor. Este panoramapodría ensombrecerse —apuntaban— por la emergenciainesperada de alguna nueva enfermedad infecciosa, comolos contagios de técnicos de laboratorio con virus de Mar-burg a partir de monos africanos y los casos de fiebre he-morrágica por virus Lassa en Nigeria. No cabe duda de que

podrían ocurrir episodios similares en el futuro, pero se-rán controlados con facilidad.

La predicción siempre ha sido arriesgada. Burnet y Whiteno intuyeron el fracaso de cada uno de los pilares sobre losque habían construido su trípode de optimismo. La va-riabilidad antigénica obvió, en determinados casos (porejemplo, en el de la gripe), la eficacia de las vacunas; el de-sarrollo bacteriano de resistencia a los antibióticos sorteólos mecanismos de actuación de esos fármacos (por ejem-plo, en el caso de la tuberculosis), y los cambios cultura-les (por ejemplo, comportamiento sexual y consumo dedrogas) propiciaron nuevas pandemias (por ejemplo, elsida).

DEFENSAS DE ALTO RIESGO FRENTE A LA INFECCIÓN

Pitágoras, quien vivió en el sur de Italia hace dos mil qui-nientos años, destacó tanto por su teorema como por ad-vertir a sus conciudadanos del peligro de ingerir habas.La enfermedad denominada déficit de glucosa-6-fosfato des-hidrogenasa (G6PD) ofabismo se manifiesta en aquellas per-sonas portadoras de dos copias (alelos) de un gen muta-do. Quienes sólo han heredado un solo alelo mutado estánprotegidos contra la malaria, pero quienes han tenido lamala fortuna de heredar las dos copias -una de la madrey otra del padre— sufren de una susceptibilidad anormala productos naturales que son inofensivos para el resto dela población, por ejemplo las habas. Cerca de un terciode la población del sur de Italia y de Grecia son portado-res de una mutación del gen que codifica G6PD, una en-zima involucrada en la producción de energía a partir deglucosa en los eritrocitos. La malaria fue endémica en lacuenca del Mediterráneo desde antes de Pitágoras hastala década de los cuarenta del siglo XX, cuando los mosquitosAnopheles fueron erradicados con DDT. Durante todo esetiempo las personas portadoras de una mutación tuvie-ron una clara ventaja evolutiva para sobrevivir a la enfer-medad y, con ello, para propagar su gen mutado a la si-guiente generación (figura 3).

Este hecho no es único, es sólo un ejemplo de los me-canismos que han desarrollado los diferentes organis-mos durante su coevolución con los parásitos. Por ser elde la malaria uno de los más prevalentes, se han ensa-yado varias estrategias de resistencia frente a él. Junto ala mutación del gen G6PD, otra estrategia consiste endiversas mutaciones de los genes que codifican las ca-denas de la molécula de hemoglobina; al igual que en elcaso precitado, los portadores de una copia mutada deuno de los alelos hemoglobínicos son resistentes peroaquellos que heredan dos alelos mutados presentan unaenfermedad, en este caso una hemoglobinopatía. El fa-bismo y las hemoglobinopatías ocasionan cuadros ané-micos cuyas complicaciones pueden ser deletéreas. Am-bas enfermedades afectan, primariamente, a los eritrocitoso glóbulos rojos de la sangre, células que son la diana delparásito.

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Fig. 3.- Área geográfica donde la malaria sigue siendo endémica.

Los habitantes del norte de Europa han desarrolladosus propias defensas contra las infecciones prevalentes ensu medio. En este caso, los microorganismos a tener encuenta no son los parásitos sino las bacterias. La fibrosisquística, una grave enfermedad que afecta preferentementea ciudadanos nórdicos, es probablemente una defensaadaptativa contra la Salmonella typhi, la bacteria que cau-sa la fiebre tifoidea. La mutación génica provoca una se-rie de alteraciones, entre otras en el nicho ecológico de labacteria -el intestino- que impide su colonización. En laactualidad y aunque no se hayan conseguido las corre-laciones pertinentes, se apunta que otras mutaciones gé-nicas causantes de las enfermedades por déficit de al-an-titripsina y la hemocromatosis, responden a los mismosmecanismos adaptativos.

LAS PANDEMIAS HISTÓRICAS

A pesar de los intentos adaptativos a la infección, la hu-manidad no ha podido controlar los efectos adversos y aveces devastadores de los microbios (tabla I). Se habla deepidemia cuando una enfermedad afecta a un grupo hu-mano determinado con mayor frecuencia de la esperabledentro de cierto ámbito temporal. Cuando la enferme-dad se extiende por todo un continente o incluso por todoel mundo se denomina pandemia (por ejemplo, sida), yendemia cuando la infección asienta en una determinadapoblación (por ejemplo, malaria). El mundo semita (ha-cia 1580 a. C.) enumeró las epidemias entre las plagas delAntiguo Testamento (Éxodo, VII); la cabeza momificadadel faraón egipcio Ramsés V (muerto hacia 1160 a. C.) pre-senta lesiones que pudieran corresponder a viruela. ElCorpus hipocrático (siglo V-siglo IV a. C.) describe la ma-laria (fiebres tercianas y cuartanas), a la vez que la plagade Atenas (430-427 o 425 a. C.) persiste como uno delos grandes misterios médicos de la Antigüedad. Esta pía-

Tabla 1. Las pandemias históricas ^ ^ ^ ^ 1

año

1580 a. C.

430-427 a. C.

165-180

251-266

S. VI-S.VII

S. XIV-S. XVII

1519-1520

1545-1546

1576-1580

1891

1894

1900

1911

área

Egipto

Atenas

ruta caravanas

ruta caravanas

área mediterránea europea

Crimea —> Europa

Nuevo Mundo

Cantón

Hong-Kong

Australia

Manchuria

enfermedad

6.a y 10.a «plagas» [Éxodo, Vil]

síndrome de Tucídides (¿Ébola?)

sarampión

viruela

peste de Justiniano

peste bubónica (1346-1353: 25millones de muertos)

viruela [pestilencias¿? o

peste cocoliztles]

peste bubónica(Dr. Yersin: Yersinia pestís)

ga, conocida como «síndrome de Tucídides» por la na-rración proporcionada por este historiador (Historia de laGuerra delPeloponeso, libro II, 47-54) marcó el final de laépoca de Pericles e incluso fue la causa de su muerte. Di-versos investigadores actuales identifican la plaga de Tu-cídides con un brote de fiebre hemorrágica por virus Ébola.

Durante casi seiscientos años hubo una amnistía mi-crobiana. Tras ese periodo de salubridad relativa, el Imperioromano en las épocas de Marco Aurelio (161-180) y des-de Galo a Galieno (251 -266) se vio sacudido por una epi-demia de sarampión y otra de viruela. Sin embargo, lapeor epidemia se presentó durante el reinado de Justinia-no (527-565), cuando la peste asoló el litoral mediterrá-neo europeo en el año 542; esta peste retornó con mayorvirulencia en el siglo XIV. La peste bubónica invadió Cri-mea, proveniente de Asia y vehiculada a través de la rutade las caravanas, para ocasionar en toda Europa, entre losaños 1346 y 1453, 25 millones de muertos. La peste es una

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enfermedad epizoótica de la rata, mientras que la pulga esel vector que transmite la enfermedad al hombre. Tras unperiodo de incubación de dos a seis días después de la pi-cadura del acaro, brota el cuadro clínico caracterizado porfiebre extrema y la aparición de bubas (ganglios linfáti-cos abultados en ingles y axilas que, la mayoría de las ve-ces, supuran; es la peste bubónica) y de hemoptisis (for-ma pulmonar); por el aspecto de la sangre expulsada conla tos o en la supuración ganglionar recibe el nombre depeste negra.

Durante el siglo XVI, poco después de la colonizaciónamericana, una serie de epidemias, pestes o cocoliztles ex-portadas por los conquistadores (1519-1520: viruela;1545-1546: ¿?, y 1576-1580: peste bubónica) diezmarondrásticamente la población de nativos. Entre 1519 y 1530habría muerto, víctima de la viruela, un tercio de la po-blación india. Desde 1520 los esclavos negros comenza-ron a suplir la falta de mano de obra indígena, trayendoconsigo la malaria y la fiebre amarilla. El siglo XIX estuvodominado por el cólera que, oriundo de India (1816, Ben-gala), se adentró en una primera oleada en los Imperios oto-mano y ruso (1820-1826). La segunda oleada se extendiópor Asia continental (1829-1852), alcanzó Europa (en1832 murieron 7.000 londinenses) y cruzó el Atlántico ex-tendiéndose por todo el continente (1834). La terceraoleada tuvo su climax en 1854 y se cobró, sólo en Rusia,un millón de muertos. La cuarta pandemia (1863-1875)tuvo su epicentro en Alejandría desde donde se transfirióa Italia y Marsella; la guerra franco-prusiana facilitó sudifusión por Europa. La última epidemia de peste surgióen Cantón (1891) y llegó hasta Hong-Kong (1894), Aus-tralia (1900) y Manchuria (1911).

El siglo XX estuvo dominado por las sucesivas oleadas degripe; la peor pandemia fue la de 1918 (gripe española) quese cobró veinte millones de muertes; a ella siguieron las de1957 (gripe asiática), 1968 (gripe de Hong Kong) y lagripe rusa de 1977. Los nombres reflejan la impresión po-pular de los lugares donde se inició la pandemia, aunquese admite que todos los episodios se originaron en China.En 1997 se detectó un foco de una variante letal del vi-rus de la gripe que se temió fuera el comienzo de una nue-va pandemia; las autoridades locales consiguieron con-trolar el problema con rapidez: detectaron la fuente decontagio —pollos, patos y gansos infectados— y sacrificarontoda la población aviar de Hong Kong. Por último, lo queen 1982 se identificó como un raro síndrome de inmu-nodeficiencia adquirida se ha convertido en la última pan-demia, el sida.

ENFERMEDADES INFECCIOSAS EMERGENTES

Y REEMERGENTES

Las enfermedades infecciosas han azotado a la Huma-nidad desde los albores de la civilización. Los humanosaparecieron en climas tropicales en los que estuvieron ex-puestos a las mismas enfermedades parasitarias que otros

primates que habitaban en el mismo ecosistema. Cuandolas tribus recolectoras iniciaron la caza emigraron a zonasmás templadas libres de los parásitos tropicales. Los his-toriadores especulan que los humanos estuvieron en esaépoca relativamente seguros respecto a las enfermedadesinfecciosas. Luego, cuando la agricultura proporcionó labase de la dieta, el hombre se asentó y su población cre-ció. Cuando se establecieron las primeras ciudades, el con-tacto persona a persona facilitó la difusión de los micro-organismos infectivos y proporcionó una reservamicrobiana sin precedentes. La contaminación de la co-mida y del agua, y los animales infectados fueron unafuente adicional de agentes infecciosos.

La diseminación de las enfermedades infectocontagio-sas se intensificó cuando las civilizaciones progresaron.Las caravanas de mercaderes transportaron nuevos pató-genos a poblaciones susceptibles de ser infectadas. Los ex-ploradores y luego los ejércitos llevaron consigo microor-ganismos infectivos a nuevos territorios y nuevoscontinentes. Las inevitables ratas en las bodegas de losbarcos y toda otra clase de animales vehiculados disemi-naron en los destinos toda clase de patógenos y de vecto-res. Epidemias esporádicas de peste, viruela, tifus y sa-rampión devastaron ciudades, diezmaron los ejércitos yalteraron el curso de la historia.

El control de muchas enfermedades infecciosas se hizoposible gracias a los trabajos pioneros de Pasteur y de Kochy a la teoría microbiana de la enfermedad. Las técnicas decultivo bacteriológico permitieron los primeros aisla-mientos e identificaciones de agentes bacterianos; el ais-lamiento e identificación viral llegó décadas después. Seidentificaron los reservorios y los ciclos vitales de dife-rentes microorganismos; la epidemiología y la historia na-tural de algunas enfermedades permitió iniciar medidas decontrol. Siguieron diferentes programas de tratamientode las aguas y de control de vectores y de reservorios, enespecial los roedores. A comienzos del siglo XX, los prin-cipios de la vacunación, establecidos por Jenner más de cienaños atrás, se universalizaron. Se descubrieron los anti-bióticos y se desarrollaron los desinfectantes. En conjun-to, todas esas medidas hicieron disminuir de manera sig-nificativa la incidencia y la prevalencia de muchasinfecciones. Los primeros años del siglo XX representaronla edad de oro de la salud pública.

En comparación con las generaciones precedentes, po-seemos una enorme base científica y una capacidad de ad-quisición de conocimientos sobre los microbios y las en-fermedades que producen como jamás las hubo. Más aún,gracias a los programas masivos y eficaces de inmunizaciónen la infancia, se han llegado a controlar muchas enfer-medades infecciosas. La eliminación real de la viruela en1977 representó el broche de oro en la lucha contra los mi-crobios. Sin embargo, numerosas enfermedades infeccio-sas han persistido y han mostrado una sorprendente ca-pacidad de volver a emerger tras prolongados periodos desilencio, demostrando su naturaleza cíclica; su estudiomuestra un frágil equilibrio entre los humanos y los mi-

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croorganismos. Numerosas enfermedades infecciosas sontodavía endémicas y cuentan con la suficiente cantidadde reservorios y de vectores; ello las convierte en un peli-gro potencial. Las enfermedades infecciosas siguen sien-do la principal causa de muerte en el mundo.

Las personas que viven en zonas tropicales siguen es-tando expuestas a las mismas infecciones a las que se en-frentaron nuestros ancestros. Cada año mueren de mala-ria más de un millón de niños en el África subsahariana;200 millones sufren esquistosomiasis, y cada año 35-60 mi-llones de personas contraen el dengue. Pero las enferme-dades infecciosas no se limitan a los trópicos; por ejemplo,se estima que en Estados Unidos ocurren 600.000 casosde neumonía al año, de los que mueren 25.000-50.000.En Rusia se han detectado más de 10.000 casos de difte-ria desde 1993. A pesar de un siglo de progreso científi-co, las enfermedades infecciosas siguen ocasionando unenorme sufrimiento.

Los recientes brotes epidémicos de diversas enfermeda-des infecciosas señalan la debilidad de nuestras barreras ala aparición de nuevas enfermedades en poblaciones apa-rentemente bien protegidas. En 1993, en Estados Uni-dos, la contaminación del suministro municipal de aguaocasionó en Milwaukee un brote de criptosporidiosis queafectó a 400.000 personas. Durante la década de los no-venta, una epidemia de cólera reapareció en América, algoque no sucedía desde hace un siglo; entre 1991 y 1994 seregistraron más de un millón de casos que ocasionaron10.000 muertes. Durante la década de los ochenta la tu-berculosis ha reemergido tras décadas de estabilización enlos países industrializados; además, la multirresistencia alos fármacos hace muy difícil su control. Por su parte, elincremento de cepas resistentes a los antibióticos de go-nococos, pneumococos, enterococos, estafilococos y es-treptococos supone una seria amenaza.

Nuevas enfermedades infecciosas, a menudo sin un im-pacto conocido desde hace muchos años sobre la saludpública, continúan identificándose. La tabla II muestralas principales enfermedades identificadas durante los úl-timos veinte años. La lista continúa nutriéndose de nue-vos agentes gracias a las técnicas de amplificación del ADNque detectan microorganismos prácticamente imposiblesde cultivar. En algunos casos, se han identificado los agen-tes etiológicos causantes de enfermedades o de síndromesconocidos (por ejemplo, rotavirus, parvovirus, virus hu-manos linfotrópicos de células T). En otros casos, la en-fermedad ha sido mejor estudiada y definida (por ejem-plo, en el caso de las enfermedades de los legionarios y deLyme o en la erlicosis humana). Otras enfermedades hanresultado ser completamente nuevas; con algunos parale-lismos con los tiempos medievales, una enfermedad antesdesconocida, el síndrome de inmunodeficiencia adquiri-da (sida), con orígenes poco definidos, se ha extendidoglobalmente y a una velocidad impensable en el medievo.

La responsabilidad del control de las enfermedades in-fecciosas corresponde a los servicios de Salud Pública delos Gobiernos. La vigilancia epidemiológica es el sine qua

Tabla II. Enfermedades infecciosas humanas identificadasdesde 1973

año

1973

1975

1976

1977

1980

1981

1982

1983

1988

1989

1991

1992

1993

1994

1998

agente etiológico

Rotavirus

Parvovirus B19

Cryptosporídium parvum

Virus ÉbolaLegionella pneumophilaVirus Hantaan

Campylobacter sp.

HTLV-1

Staphyloccocus tóxico

E. co//O157:H7HTLV-2Borrelia burgdorferi

HIVHelicobacter pylori

Virus herpes humano-6

Hepatitis C

Virus Guaranito

Vibrio cholerae O^39Bartonella henselae

Hantavirus

Virus Sabia

Virus Nipah

enfermedad

principal causa de diarrea infantil

«Quinta enfermedad»crisis aplásicas en anemia hemolítica crónica

Enterocolitis aguda

Fiebre hemorrágica ÉbolaEnfermedad del legionarioFiebre hemorrágica [Coreana] + síndromerenalpatógeno entérico

Linfoma-leucemia de células T

Síndrome tóxico-tampones vaginales

Colitis hemorrágicaLeucemia de células pilosasEnfermedad de Lyme

SidaÚlcera gástrica

Roseóla súbita

Hepatitis de transmisión parenteral no-Ano-B

Fiebre hemorrágica venezolana

Nueva cepa asociada a cólera epidémicoFiebre por arañazo de gato; angiomatosisbacilar

Síndrome pulmonar por Hantavirus

Fiebre hemorrágica brasileña

Encefalitis

non de los programas de prevención de las enfermedadesinfecciosas; sin embargo, para que la vigilancia sea eficazdebe ser específica. Por ejemplo, sólo cuando se hubieronidentificado los diferentes agentes de la hepatitis viral y de-sarrollado los correspondientes test de laboratorio fue po-sible señalar tendencias en la prevalencia de la enfermedady establecer los principios epidemiológicos que subyacenen los diferentes modos de transmisión. Los test específi-cos de laboratorio son también la base de los programasde screening que garantizan la seguridad de las transfusio-nes de sangre respecto a las hepatitis B y C; y la vigilan-cia de los agentes específicos es un componente principalde los programas de inmunización y de desarrollo de va-cunas. La monitorización de la resistencia a los antibióti-cos es otro ejemplo importante del valor de la vigilanciaepidemiológica.

Mas no debe subestimarse el papel de las ciencias delcomportamiento en la lucha contra las enfermedades in-fecciosas. La ciencia o la tecnología no serán bastante, amenos que pueda influirse en el comportamiento de laspersonas en aras de minimizar la transmisión de las en-fermedades y maximizar los esfuerzos de las intervencio-nes médicas. Por ejemplo, aunque no existe en la actualidadtratamiento ni vacunas efectivas, el sida es completamen-te prevenible; pero la reducción del riesgo exige importantescambios en el estilo de vida y en el comportamiento. Otroejemplo de la necesidad de contar con las ciencias del

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comportamiento es el problema de la resistencia a los an-tibióticos. En este caso, el comportamiento de médicos yde pacientes; los médicos siguen indicando los antibióti-cos de manera inadecuada, y los pacientes siguen de-mandando antibióticos cuando no están indicados (porejemplo, el catarro común). O cuando las institucionespenitenciarias están sobresaturadas, la difusión de las in-fecciones es explosiva; por ejemplo, el sida y la tubercu-losis resistente entre los drogadictos.

El programa denominado Futuro de la Salud Públicaenfatiza las relaciones entre la infraestructura de salud pú-blica y los programas de vigilancia y prevención de las en-fermedades infecciosas, sobre la base de cuatro objetivos:vigilancia y respuesta inmediata; investigación orientadae integrada entre el laboratorio y la epidemiología; pre-vención y control potenciando la comunicación y la in-formación, y reforzamiento de las infraestructuras. Todoello sobre el reconocimiento de que aunque existen mu-chas similitudes entre nuestra susceptibilidad a las enfer-medades infecciosas y la de nuestros ancestros, nos bene-ficiamos de un abrumador conocimiento científico: «lacapacidad para generar, integrar, difundir y aplicar el co-nocimiento determinará las expectativas de la humani-dad en ei siglo XXI», concluía el informe final de la Con-ferencia de Río de Janeiro en 1992.

FACTORES INVOLUCRADOS EN LA EMERGENCIA

DE LAS ENFERMEDADES INFECCIOSAS

Se definen las infecciones emergentes como aquellasque aparecen de nuevas en una población, o las que exis-tiendo presentan un rápido incremento en su incidenciao en el área geográfica afectada. Aunque en ocasiones ta-les ocurrencias parecen inexplicables, rara vez una infec-ción emerge sin razón. Diferentes factores específicos res-ponsables de la emergencia de la enfermedad puedenidentificarse en casi todos los casos estudiados. La tabla IIIresume las causas conocidas de varias de las infeccionesque han emergido recientemente. Se ha sugerido que laemergencia es un proceso en dos etapas: 1) introduccióndel agente en una población nueva (bien un patógenoexistente en el medio, posiblemente en otra especie, o unavariante de un patógeno ya existente); 2) establecimien-to y posterior diseminación en la nueva población hos-pedadora. Los factores que incidan en uno u otro pasoprecipitarán la emergencia de la enfermedad.

La mayoría de las infecciones emergentes, incluida laaparición de cepas resistentes a los antibióticos de los pa-tógenos bacterianos comunes, suelen tener un origen geo-gráfico local desde el que se diseminan. Las infeccionesemergentes suelen originarse como zoonosis, o bien a par-

agente

bacterias

parásitos

virus

i Tabla til. Infecciones emergentes y probables factores en su emergencia

infección

Fiebre purpúnca brasileña

Cólera

Síndrome hemolítico urémico (£. coli O157:H7)

Enfermedad de los legionarios

Borreliosis de Lyme

Síndrome tóxico

Streptococcus grupo A, invasivo, necrotizante

Cryptosporidium

Malaria (nuevas áreas)

Schistosomiasis

Fiebres hemorrágicas argentina, boliviana

Encefalopatía espongiforme bovina

Dengue

Ébola, Marburg

Hantavirus

Hepatitis B, C

HIV

Gripe (pandemia)

Fiebre de Lassa

Fí'iire del Valle del Rift

Fiebre amarilla

factores que contribuyeron a su emergencia

Probablemente, una nueva cepa de Haemophilus influenzae

Epidemia peruana: probablemente, transportada desde Asia en un cargue-ro; diseminación facilitada por falta de cloraclón del aguaUna nueva cepa de Vibrio colérico (tipo 0139) aislada en Asia; diseminadapor viajeros

Tecnología de procesamiento masivo de alimentos cárnicos

Sistemas de refrigeración y de saneamiento: los organismos crecen en bio-fllms que se forman en los tanques de agua y en los estancamientos sanitarios

Reforestación en jardines que favorecen los reservorios primarios (garrapa-ta) y secundarios (ciervo)

Tampones vaginales ultra-absorbentes (Stph. aureus)

Incierto

Aguas superficiales contaminadas

Migración y viajeros

Anegación de viviendas

Cambios en la agricultura que favorecieron la proliferación de roedores

Cambios en el proceso de crianza

Transporte, viajes y migraciones; urbanización

Desconocida (en Europa y en EE. UU, importación de primates)

Cambios ecológicos que incrementaron el contado con los roedores (reservónos)

Transfusiones, trasplante de órganos, aparataje hipodérmico contaminado(tatuaje, jeringuillas), transmisión sexual

Migración. Tras la Introducción, transmisión sexual y parenteral

Cría intensiva de cerdos y de aves

Urbanización de zonas boscosas (acercamiento al reservorio)

Anegación por construcción de presas; agricultura intensiva

Condiciones que favorecen al vector (mosquito)

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Tabla IV. Factores involucrados en la emergencia de enfermedades infecciosas

factor

factores geoclimáticos

factores microbianos

factores humanos

Cambios climáticos

Adaptación microbiana

Cambios ecológicos [incluyen los de-bidos a desarrollo económico y usode tierras]

Demografíacultura / comportamiento

Viajes y comercio internacional

Fracaso medidas en salud pública

Tecnología e industria

El Niño

evolución microbios

agricultura, ecosistema-agua, defo-rest./reforest., inundación/sequía,hambruna

aumento población, migración, gue-rra, degradación urbana, comporta-miento sexual, drogadicción i.v.

movimientos mundiales de bienes yde personas, tráfico aéreo

recortes en progr. prevención, con-troles sanitarios inadecuados

globalización del mercado alimenta-rio, procesamiento y envasado masi-vo de alimentos, trasplante de órganosy de tejidos, yatroinmunodepresión,uso indiscriminado de antibióticos

enfermedad

síndrome pulmonar por hantavirus

resistencia antibióticos, desplazamiento antigénico.

esquistosomiasis (embalse), fiebre Valle Rift (em-balse), f. hemorrágica Argentina (agricultura), f. he-morrágica de Corea (agricultura)

introducción y diseminación HIV, diseminacióndengue

malaria aeroportuaria, diseminación vectores (mos-quitos, ratas), introducción cólera Suramérica, di-seminación Vibrio colérico 0139

rebrote tuberculosis en EE. UU. y Europa, cólera encampos refugiados, rebrote diftérico en Rusia.

síndrome hemolítico urémicó, BSE, hepatitis pos-transfusión, infecciones oportunísticas, enf. CJ(prion) en preparados HGH

tir de patógenos que existen silentes en una población yque tienen la oportunidad de acceder e infectar nuevaspoblaciones. Son excepcionales las ocasiones en que laemergencia se debe a una nueva variante génica que cau-sa una nueva enfermedad. El proceso por el que los agen-tes infecciosos se transfieren de los animales a los huma-nos o se diseminan en nuevas poblaciones se denominatráfico microbiano. Los vectores, las comunicaciones y elcontacto interpersonal son los principales factores.

La tabla IV resume los factores subyacentes responsablesde la emergencia y que pueden agruparse en: cambios eco-lógicos como los debidos al desarrollo agrícola o econó-mico, o a anomalías climatológicas; cambios demográ-ficos como los desplazamientos de poblaciones o delcomportamiento humanos como los viajes y el comerciointernacionales; cambios tecnológicos e industriales comola contaminación masiva de alimentos; adaptación mi-crobiana como la resistencia a los antibióticos o la varia-bilidad antigénica, y los fracasos de las medidas higiéni-cas y de salud pública como el debilitamiento de lascampañas de vacunación o fallos en el tratamiento delagua potable.

Un capítulo importante en la emergencia de patógenosse refiere a las interacciones con los patógenos zoonóti-cos dentro de un continuo huésped-parásito entre la vidasilvestre, los animales domésticos y las poblaciones hu-manas. La emergencia de una enfermedad infecciosaresulta, preferentemente, de cambios en la ecología delhuésped, del patógeno o de ambos. La expansión de las po-blaciones humanas ha presidido la emergencia infecciosaa través del incremento en la densidad de población, enespecial en las áreas urbanas (dengue, cólera), y de la in-vasión del habitat silvestre (fiebre del Valle del Rift). Estainvasión parece haber sido el factor principal en Áfricapara la emergencia global de los virus Marburg, Ébola yel de la inmunodeficiencia humana. Los movimientos de

ganado y las prácticas agrícolas intensivas han sido la cau-sa de la peste bovina en África y de la encefalopatía es-pongiforme bovina en Europa. Por su parte, la reforesta-ción llevada a cabo en Nueva Inglaterra ha sido el detonantepara la aparición de la enfermedad de Lyme al aproximarlos reservónos naturales a la comunidad.

La vida silvestre juega, por tanto, un papel decisivo alproporcionar un reservorio zoonótico del que emergenpatógenos antes desconocidos. La nueva tecnología deanálisis génico ha señalado la transmisión directa de genesde gripe aviar a la humana y ha identificado a los prima-tes no humanos como potenciales reservónos de los HIVtipos I y II. Los reservónos naturales de los virus Mar-burg y Ébola no está tan clara, aunque se han involucra-do a murciélagos, insectívoros y roedores. Los análisis gé-nicos sugieren que los diferentes brotes de Ébola respondena diferentes mecanismos de emergencia, unos directa-mente a partir del reservorio primario y otros vía de hués-pedes intermediarios secundarios y terciarios. Mecanis-mos de este tipo han sucedido en Australia con el virusHendra (murciélago —> caballo —> humano) y en Mala-sia y en Singapur con el virus Nipah (murciélago —> cer-do, perro —> humano). El impacto de las enfermedades in-fecciosas emergentes zoonóticas es difícil de predecir; porejemplo, una reciente ley que regula las donaciones desangre en Estados Unidos prohibe la donación a perso-nas que hayan permanecido en el Reino Unido más deseis meses (acumulativos) durante el periodo 1980-1996,por considerarlas portadores potenciales del agente de laencefalopatía espongiforme, lo que reducirá la disponibi-lidad de sangre en un 2,2%.

Un caso particular en la emergencia de infectopatías lorepresentan las infecciones oportunistas que aparecen enpacientes con su sistema inmunitario débil o en situacióncomprometida. Son gérmenes oportunistas aquellos queen situación normal (sistema inmunitario competente)

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no son patógenos para el organismo en el que normal-mente cohabitan (gérmenes comensales o flora comensalnormal). La situación comprometida del sistema inmu-nitario puede ser: a) congénita (síndrome de inmunode-ficiencia congénita; por ejemplo, el déficit de una de lasenzimas involucradas en el metabolismo de los ácidos nu-cleicos provoca un fracaso de las defensas inmunitariasforzando el aislamiento del recién nacido de cualquiercontaminación microbiana (niños burbujas), y b) adqui-rida y, en este caso, infecciosa (sida) o yatrogénica (pro-vocada por la administración de fármacos inmunosupre-sores). Esta última situación es frecuente en pacientes concáncer sometidos a terapia anticancerosa agresiva que tie-ne ese efecto inmunodepresor (figura 4). La actual tec-nomedicina, agresiva, es otro factor favorecedor de infec-ciones igualmente agresivas; el arsenal terapéutico ofrececondiciones favorables para el anidamiento microbiano yse ha convertido en uno de los principales refugios de gér-menes resistentes a los antibióticos.

LOS PROTAGONISTAS

La teoría microbiana de las enfermedades contagiosas,que desplazó definitivamente cualquier planteamiento es-peculativo pseudocientífico, fue un logro de la segundamitad del siglo XIX debido, principalmente, a Louis Pas-

teur y a Robert Koch. En sus «postulados», Koch señalólos criterios necesarios para adscribir una enfermedad de-terminada a un microbio específico: el microorganismo sos-pechoso debe aislarse del individuo afectado; una vez ais-lado debe crecer en un cultivo de laboratorio y lainoculación de ese cultivo a un animal sano debe provo-car un cuadro patológico en el que pueda aislarse el mi-croorganismo original. Hacia finales del siglo XIX los cien-tíficos habían identificado bacterias, hongos y protistascomo las causas de numerosas enfermedades infecciosas;microorganismos visibles con el microscopio óptico y queson fácilmente cultivables en el laboratorio. A comienzosdel siglo XX se sospechó que «agentes filtrables» (partícu-las más pequeñas que aquellas que se observaban con el mi-croscopio óptico) causaban ciertas enfermedades. Sin em-bargo, hasta la introducción del microscopio electrónicoen la década de los treinta y el refinamiento de las técni-cas de laboratorio no fue posible identificar los virus, y laidentificación del último agente patógeno conocido, elprion, data de los ochenta.

Los biólogos clasifican los organismos en dos gruposprincipales: procariotes y eucariotes. Los procariotes sonorganismos primitivos protegidos por una pared celular querodea a la membrana plasmática; carecen de un núcleoestructurado, de tal manera que el material génico -ADN-no está rodeado de una membrana que le separe del cito-plasma, en el que existen ribosomas (las máquinas que

RetinitisCytomegalovirusCandida albicans

Neumonitis "~—--Candida albicansPneumocystis caríniiM. tuberculosisM. aviumLegionella spp.

HepatitisCytomegalovirusVirus del herpes simple

Infección —de catéteresvasculares

Candida albicansBacterias Gramnegativas

MeningitisCryptococcus neoformansListería monocytogenes

EsofagitisCandida albicansVirus del herpes simple

EnteritisCytomegalovirusGarda lambliaSalmonella

Fig. 4.- Enfermedades infecciosas oportunistas más frecuentes en pacientes trasplantados. (Tomado de C. Pera, Cirugía. Fundamentos,indicaciones y opciones técnicas. Tomo I: Fundamentos de la Cirugía, 2.a ed., (vlasson SA, Barcelona, 1996).

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sintetizan las proteínas). Los procariotes actuales se divi-den en dos grupos: arquebacterias (los organismos másprimitivos que viven en ambientes extremos -extremófi-los— de temperatura, salinidad, etc.) y eubacterias que in-cluyen las formas comunes de las bacterias actuales. Comolos procariotes, todas las células eucarióticas están rodea-das por una membrana plasmática y contienen riboso-mas; sin embargo, son mucho más complejas. El materialgénico está rodeado por una membrana que lo aisla del ci-toplasma conformando un núcleo estructurado; las célu-las eucarióticas contienen, además, una variedad de orga-nillos citoplasmáticos y un citoesqueleto. Los eucariotes,que se acepta que evolucionaron de una asociación sim-biótica de procariotes (endosimbiosis), comprenden lasplantas, los protistas, los hongos y los animales. Virus ypriones no son elementos celulares.

Los microbios suelen asociarse con enfermedades. Sinembargo, la humanidad ha utilizado los microbios para pro-ducir alimentos (queso, cerveza) y medicamentos (anti-bióticos) o como herramientas de laboratorio (biotecno-logía). Incluso el funcionamiento correcto del organismohumano depende de millones de microorganismos queen él habitan: flora normal o comensal. Ella produce vi-taminas necesarias, participa en la digestión de los ali-mentos ingeridos y controla la presencia de microbios pa-tógenos. La flora se adquiere en el momento del parto,dependiendo la mezcla de microbios que la componen defactores alimenticios, de las condiciones de vida y de loshábitos personales. Una vez establecida a partir del se-gundo año de vida -cuando se produce el cambio de die-ta láctea a dieta mixta-, la flora normal de cada indivi-duo permanece estable a lo largo de la vida, salvo que seaalterada por enfermedad.

El gran reservorio de la flora comensal es el tubo diges-tivo. Los microbios residentes en el estómago y la mayorparte del intestino delgado no son muy abundantes (me-nos de 10.000 microorganismos por mililitro de contenidointestinal). Un cambio espectacular ocurre a partir de laválvula ileocecal, un esfínter que separa el intestino delgado(ileon distal) del intestino grueso (ciego-colon). El colonestá repleto de microorganismos; un total de 1014 micro-bios que pertenecen a más de 500 especies diferentes debacterias. El colon es un lugar oscuro y húmedo, privadode oxígeno, por lo que sus bacterias son en su mayor par-te anaerobios estrictos; bacterias adaptadas a una vida sinoxígeno que perecen en su presencia. La bacteria másabundante es Escherichia coli (E. coli), cuya proporciónrespecto a otros microorganismos es del orden de 1.000:1.Por ello, el colon es una cámara de fermentación que di-giere los nutrientes que han escapado a la absorción en elintestino delgado produciendo importantes productosenergéticos, proteínas y vitaminas que, de otra manera,se perderían en las heces.

Sin embargo, frente a esa «cara favorable» de la flora in-testinal existe una «cara adversa». Recluida en la luz in-testinal, E. re//hace su trabajo digestivo eficazmente. Sinembargo, si alguna causa -una herida perforante de la pa-

red intestinal como una herida de bala, o una obstruc-ción de la luz intestinal que desemboca en perforación dela pared intestinal como una apendicitis aguda o una her-nia- permite al acceso de las bacterias intestinales a la ca-vidad peritoneal; esas bacterias se comportan aquí comopatógenos, provocando un cuadro infeccioso muy grave:una peritonitis. La pared intestinal puede también da-ñarse por la acción directa de patógenos ingeridos con ali-mentos o bebidas contaminadas: Salmonella invade pre-ferentemente el ileon distal, y Shigella, Campylobacter yE, coli 0157'el intestino grueso. Un tercer tipo de asaltobacteriano a la débil pared intestinal ocurre cuando el sis-tema inmunológico del huésped (la capa media de la pa-red intestinal es muy rica en células inmunocompetentesque controlan cualquier intento de penetración por bac-terias intestinales) está alterado por enfermedad como elcáncer o el sida, o por el tratamiento con drogas inmu-nosupresoras como los anticancerosos o los corticoides.En tales casos, la barrera inmunológica de la pared intes-tinal se rompe en varios puntos permitiendo que las bac-terias comensales intestinales ganen el acceso al torrentesanguíneo o a la propia cavidad peritoneal.

Las bacterias son procariotes unicelulares que disponende la dotación estructural suficiente para llevar a cabo to-das las funciones esenciales de la vida. La mayoría de lasmiles de especies bacterianas son inocuas y colonizan la piel,las mucosas orificiales y los tractos respiratorio y digesti-vo; sólo unas pocas son patógenas para los humanos y al-gunas son esenciales para su supervivencia. El material gé-nico en las bacterias es ADN que se dispone, en su mayorparte, en una gran estructura cromosómica circular, aun-que las bacterias pueden contener también otras pequeñasestructuras extracromosómicas de ADN denominadasplásmidos. Algunos plásmidos contienen información queconfiere resistencia a los antibióticos o para la producciónde toxinas. Algunas especies bacterianas utilizan flagelospara desplazarse. Estructuras filamentosas denominadaspilli pueden transferir material génico entre bacterias.Otras especies perviven en formas no metabolizantes odurmientes denominadas esporas, cuando las condicio-nes ambientales no son favorables. Ciertos tipos de bac-terias pueden sintetizar sus nutrientes a partir de molé-culas inorgánicas y energía solar (bacterias autótrofas);otras necesitan incorporar moléculas orgánicas prefabricadas(bacterias heterótrofas). Las bacterias se reproducen ase-xualmente mediante fisión binaria o sexualmente me-diante conjugación. De acuerdo con sus características detinción por ciertos colorantes, las bacterias se dividen endos grandes grupos: Gram positivas y Gram negativas;clasificación que refleja aspectos tanto estructurales comopatogénicos y terapéuticos. De los diez tipos principalesde muerte por infección, cinco —infecciones del tracto dis-tal respiratorio, tuberculosis, diarreas, tos ferina y téta-nos- están causadas por bacterias (figura 5).

Los hongos más familiares son visibles a simple vista. Sinembargo, las especies que infectan a los humanos sanos sonmicroscópicas, del tipo de los que se utilizan para amasar

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UNA BREVE GUIA AL MUNDO MICROBIANO

Cindidl iíbicim

Fig. 5.- Los protagonistas.

el pan o fabricar cerveza. Los hongos conforman su pro-pio reino entre los eucariotes; sus células están protegidaspor una pared (como las plantas pero a diferencia de lascélulas animales) pero carecen de clorofila por lo que nopueden sintetizar sus propios nutrientes (son heterótrofos).A diferencia de los protozoos que engullen sus alimentosy luego los digieren interiormente, los hongos digierensus alimentos externamente; ellos secretan enzimas di-gestivos al medio circundante absorbiendo los productosde esa exodigestión. Hasta no hace muchos años, poco seconocía de los hongos como patógenos humanos; algunosviven silentes en las células muertas de pelos y uñas, otrosproducen infecciones leves como el pie de atleta y, en sumayoría, eclosionan en condiciones de miseria. Sin em-bargo, un estudio realizado una década atrás señaló que loshongos estaban presentes en el 40% de los pacientes quemorían por infecciones adquiridas en los hospitales. Larazón tiene, como en otras ocasiones, dos caras. La mayoríade los pacientes con sus defensas comprometidas -aque-llos con sida, cáncer, trasplante de órganos, quemadurasgraves o recién nacidos prematuramente- sobreviven acausa de la efectividad de los tratamientos. Pero hongoscomo Candida —un habitante normal en nuestra boca yotros orificios— han tenido acceso a los tejidos de esos pa-cientes inmunodeprimidos a través de catéteres y otrasmaniobras agresivas. Los hongos, en su competencia conotros microbios por nichos comunes en el ecosistema,producen armas químicas para combatir a sus rivales bac-terianos, un conflicto que beneficia a los humanos queutilizan dichos productos como antibióticos.

Los protozoos o protistas son eucariotes cuyas células ca-recen de la pared celular característica de las células dehongos y plantas. Los protozoos son organismos unice-lulares nucleados, que difieren en forma y tamaño de

acuerdo con la especie. Algunos como los paramecios vi-ven libres en la mayoría de los medios; otros como el cau-sante de la malaria es un parásito que necesita vivir enotro organismo. Muchos protozoos tienen ciclos vitalescomplejos; por ejemplo, el protista puede existir en unaforma en un huésped mamífero en un estadio de su vida,y en forma diferente en otro huésped -un mosquito, porejemplo- en un estadio diferente. Los componentes y laestructura celulares de los protozoos son similares a las delas células humanas (membrana celular, citoplasma, ri-bosomas, núcleo, citoesqueleto, mitocondrias, retículoendoplásmico, aparato de Golgi, lisosomas y estructurasde locomoción y anclaje). Hay protozoos auto y hete-rotróficos, reproduciéndose asexual o sexualmente. Lainfección por protistas parásitos no siempre es grave; la infec-ción por Toxoplasma pasa, la mayoría de las veces, desa-percibida. En otros casos, Pneumocystis carinii y Candidaalbicans invaden el organismo en pacientes con inmu-nodepresión. La Leishmania, un protista transmitido porla mosca, daña el bazo y el hígado de cientos de millonesde seres en todo el mundo. En 1997, el tripanosoma dela enfermedad del sueño mató cien mil personas -y unsinfín de ganado- en África, y el plasmodio que causa lamalaria mata anualmente 2,7 millones de personas en lostrópicos.

Mucho más pequeños que las bacterias, los virus apa-recen como hélices, icosaedros o formas simétricas máscomplejas. Todos ellos comparten una estructura general:un núcleo de ácido nucleico (ADN o ARN) rodeado deuna cápsula (cápside) proteica formada por el ensambla-je de un número determinado de componentes básicos.Parte integrante de esta cápside son estructuras de ancla-je que reconocen receptores específicos sobre la superficiede las células diana a las que infectan. Algunos virus dis-ponen de una envoltura exterior formada por proteínas vi-rales y por componentes de la membrana plasmática de lacélula infectada. Los virus no son células, y al carecer delos requisitos estructurales básicos sólo pueden sobrevivirdurante periodos muy limitados de tiempo fuera de lascélulas del huésped. Sólo cuando infectan células vivaspueden replicarse, usurpando para ello la maquinaria gé-nica celular que utilizan en beneficio propio. La mayoríade las veces, el proceso de replicación viral ocasiona lamuerte de la célula infectada y utilizada en dicho proce-so. Las infecciones humanas por virus ofrecen un amplioabanico de posibilidades: al menos, 35 tipos de virus pa-piloma son responsables de las verrugas; rinovirus pro-ducen el universal e incurable catarro común. Por otrolado, el sarampión, sida, gripe, fiebres hemorrágicas y he-patitis B, todas ellas producidas por virus, causan millo-nes de muertes todos los años; un terreno menos conoci-do es la participación de los virus en el cáncer, del queson responsables en el 15-20% de los casos (cánceres decérvix y de hígado) (figuras 6a y 6b).

Prion es el acrónimo acuñado por Stanley B. Prusinerpara proteinaceus infectious partióles, en 1982. Los prio-nes son agentes infecciosos que causan un grupo de en-

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LOS 0IE2 AGENTES INFECCIOSOS MAS MORTÍFEROS EN 1998

LOS DIEZ AGENTES INFECCIOSOS MAS MORTÍFEROS EN1MÍ

Uycobiciirium tubtrcuhali

M•• y y

i Mk±r

Virus de l> !nmunod»fíc¡encl» Hunv Plttmodum (»lcip»vm

Figs. 6a y 6b.- Los diez protagonistas principales.

fermedades neurodegenerativas invariablemente morta-les a través de un mecanismo patogénico completamentenovedoso; estudio por el que Prusiner recibió el premio No-bel de Fisiología o Medicina en 1997. Las enfermedadespor priones -de la que es ejemplo paradigmático el sera-pie del ganado lanar- pueden presentarse como altera-ciones génicas hereditarias o esporádicas, o como episodiosinfecciosos. Todos los casos involucran la modificaciónde una proteína normal (PrP: Proteína Prion). Los prio-nes infectivos son partículas transmisibles que, carentesde ácidos nucleicos, están compuestas de una proteínamodificada (PrPSc: Proteína Prion del Scmpíe). La proteí-na prion celular normal (PrPc) es convertida a PrPSc me-diante un proceso postraduccional en el que se induce uncambio en la conformación tridimensional (estructuraterciaria) normal de la proteína (la conformación domi-nante del tipo a-hélice adquiere una estructura en P—lá-mina). La proteína anormal (PrPSc), adquirida exógena-mente (forma infectiva de la enfermedad) o producidapor una mutación heredada o espontánea del gen que co-difica la proteína (forma familiar o espontánea, de la en-fermedad), actúa de molde sobre el que la proteína nor-mal (PrP) se repliega o reconforma en la conformaciónanormal (PrPSc). Animales en los que se ha silenciado elgen (noqueo génico) PrP son resistentes a la inoculaciónde PrPSc. Por otro lado, aunque PrPc es un componentenormal de la membrana neuronal, los animales con el no-queo génico indicado, que no producen la proteína, pre-sentan un fenotipo normal (figura 7).

ESTRUCTURAS TERCIARIAS de PrPC y de PrPSc(a) Estructura 3D de PrPC. Las a-hélices 1 (rojo) y 2 (verde) se convierten en

(b) estructuras p- laminares en la transformación en PrPSc

Fig. 7 . - Estructura propuesta para la partícula PrP y PrPSc.

LA VARIABILIDAD ANTIGÉNICA COMO MECANISMO

DE ESCAPE A LAS VACUNAS

La vacunación es una estrategia médica que estimula elsistema inmunológico para proteger al organismo contraun agente patógeno específico antes de su exposición al mis-

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Fig. 8 . - Edward Jenner (Berkeley, Gloucestershire, 1749 - Berkeley,1823). Médico y biólogo británico considerado el padre de la moderna

vacunación.

mo. La respuesta inmunológica provocada por la vacu-nación es un estado de alerta por el que ante la presenciade las marcas de identificación memorizadas, las células in-munocompetentes reaccionarán violentamente contra elpatógeno intentando neutralizarlo y, si es posible, des-truirlo (figura 8).

Se han desarrollado tres modalidades de vacunación.La primera utiliza microorganismos vivos atenuados, detal manera que el patógeno conserva la vitalidad justa parainducir una respuesta inmunológica pero no para causarenfermedad, como las vacunas utilizadas contra el sa-rampión, la fiebre amarilla o la vacuna antipoliomielíticatipo Salk. La segunda modalidad utiliza microorganismosinactivados; la vacuna antipoliomielítica tipo Sabin es unejemplo. La tercera opción son las vacunas obtenidas me-diante la tecnología del ADN recombinante; por ejem-plo, la vacuna contra la hepatitis B.

Aunque todos los virus son susceptibles de mutar, susproteínas se mantienen lo suficientemente conservadas deaño en año para que no sea necesario rediseñar anual-mente la mayoría de las vacunas antivirales. Lo mismo esválido, aunque en menor escala, para las bacterias. Las va-cunas contra el sarampión y la poliomielitis siguen sien-do válidas. En otros casos, el virus de la gripe como ejem-plo paradigmático y en menor grado la bacteriameningocócica, sufren mutaciones frecuentes en sus an-tígenos principales. Uno de los problemas más acucianteses la vacuna contra la gripe. Las diferentes proteínas es-

tructurales del virus de la gripe evolucionan a velocida-des diferentes; aquellas situadas en el interior del virus sonrelativamente invariantes, mientras que las situadas sobrela superficie del virus (los determinantes antigénicos prin-cipales hemaglutinina y neuramidasa), más vulnerables alos efectos de la selección inmunológica del huésped, evo-lucionan rápidamente. Ello es la causa de que las vacunastradicionales (atenuadas e inactivadas) fracasen cuandoaparecen nuevas cepas.

Las vacunas génicas, aún en fase experimental, ofrecenuna estrategia alternativa. Elegido el determinante anti-génico invariable se localiza el gen correspondiente quese inserta en un vector, normalmente un plásmido bacte-riano. El plásmido que transporta el gen de la proteínaantigénica se inyecta, generalmente por vía intramuscular,al individuo que se pretende vacunar. Una vez en el múscu-lo, numerosos plásmidos se abren paso hasta el interiorde las células, donde inician el proceso de biosíntesis dela proteína antigénica (vacuna). Algunas copias de la pro-teína abandonarán la célula como antígeno libre, acti-vando la rama humoral del sistema inmunológico queneutralizará, mediante la producción de anticuerpos es-pecíficos, a los patógenos libres que pudieran invadir el or-ganismo. Otras copias de la proteína antigénica serán pro-cesadas por la célula y sus fragmentos, expuestos sobre lasuperficie celular, activarán la rama celular del sistema in-munológico; las células de memoria correspondientesreconocerán, en un futuro, las células infectadas por elpatógeno a las que destruirán. Las vacunas génicas pro-porcionarán, por tanto, una potente herramienta de re-conocimiento y neutralización de patógenos libres e in-tracelulares.

LA RESISTENCIA BACTERIANA A LOS ANTIBIÓTICOS

Las enfermedades infecciosas vuelven a ser un proble-ma preocupante. A los treinta años de la sentencia delSurgeon General -«podemos cerrar el libro de las enfer-medades infecciosas»- la medicina parece que está retor-nando a la era preantibiótica. Según la Organización Mun-dial de la Salud, más del 95 % de las cepas de Staphyloccocusaureus son, hoy día, resistentes a la penicilina (antibióti-co de la 1.a generación); el 60% lo son a la meticilina (an-tibiótico de la 2.a generación), y empiezan a detectarse al-gunas especies resistentes a la vancomicina (un atibióticohasta ahora infalible frente a esa bacteria). La resistenciabacteriana a los antibióticos domina no sólo las infeccio-nes adquiridas en los hospitales -el S. aureus es uno delos principales agentes etiológicos de las infecciones hos-pitalarias, junto con el Enterococcus faecalis y la Pseudo-mona aeruginosa que son prácticamente resistentes a la to-talidad del armamento disponible- sino que se extiendecon rapidez por los patógenos adquiridos en el medio ex-trahospitalario como el bacilo tuberculoso y el neumococo.

Merece la pena recordar las palabras de Rene Dubois(Annu Rev Biochem, n.° 11, págs. 659-678) en el año 1942:

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Fig. 9.- Alexander Fleming (Lochfield, Escocia, 1881 - Londres, 1955).Médico y bacteriólogo británico descubridor de la penicilina.

«In the analysis of the mode of action of antibacterial agents,it may be profitable to keep in mind that susceptible bacte-rial species often give rise by "training" to variants endowedwith great resistance to these agents. In some cases, drug re-sistance may be due to changes in metabolic behaviour (...)[or] may results from a change in cell permeability».

Nadie discute el formidable impacto de los antibióti-cos sobre la salud de la humanidad (figura 9). En una granparte, el incremento en ocho años de la vida media de loshabitantes del mundo industrializado, ocurrido entre 1944y 1972, se atribuye a la introducción de los antibióticosen la práctica médica. Durante la primera década de la«era antibiótica» -comenzó en 1943, cuando los méto-dos de fermentación industrial posibilitaron la comercia-lización pública del fármaco— el rastreo sistematizado delibrerías de productos naturales identificó la mayoríade los antibióticos que han venido utilizándose hasta la ac-tualidad (por ejemplo, penicilina y estreptomicina). Cuan-do esta estrategia disminuyó su rentabilidad, las compa-ñías farmacéuticas iniciaron los procesos de modificaciónsemisintética de los antibióticos existentes fabricando com-puestos de segunda (por ejemplo, cefotaxima, una cefa-losporina) y de tercera (por ejemplo, la cefalosporina ce-furoxima) generaciones con mayor y más amplia actividadantimicrobiana, mejor absorción por vía digestiva y me-jores propiedades toxicológicas y farmacocinéticas.

Hoy día los antibióticos ocupan el tercer lugar en las ven-tas de fármacos, con un mercado anual mundial de 1,5 a3,5 billones de pesetas que se reparten más de 150 tipos deantibióticos. A pesar de cifras tan impresionantes, la famo-sa FDA (US Food and Drug Administration) americana apro-

bó un único nuevo antibiótico en el año 1993, ninguno enel año 1994 y sólo unos pocos han logrado el visto buenodesde entonces. Es interesante destacar que únicamente dosfármacos de los utilizados en clínica -las oxazolidinonas queinhiben la biosíntesis proteica bacteriana al interferir la ma-quinaria ribosómica, y los péptidos canónicos que permea-bilizan las membranas bacterianas- actúan sobre dianas noconvencionales; el resto de los antibióticos disponibles sonmeros análogos de los antibióticos pioneros.

En efecto, la mayoría de los antibióticos utilizados en clí-nica son derivados de no más de 15 compuestos básicos(tabla V); los principales son compuestos (3-lactámicos(penicilinas, meticilina, cefalosporinas), aminoglicósidos(estreptomicina, gentamicina, neomicina), quinolonas (ci-profloxacina), macrólidos (eritromicina), lincosamidas(clindamicina), sulfonamidas (sulfadiazina), tetraciclinas(gliciclina) y glicopéptidos (vancomicina). Los fármacosapuntados pueden actuar sobre diferentes dianas en losmicroorganismos inhibiendo la síntesis de la pared, per-meabilizando la membrana celular, interfiriendo el me-tabolismo de los ácidos nucleicos, deteniendo la biosíntesisde las proteínas bacterianas o bloqueando el metabolis-mo energético (figura 10). En la clínica se clasifican comoantibióticos de espectro amplio o restringido, dependiendode su selectividad frente a bacterias Gram positivas y Gramnegativas; por su parte, se prefieren los compuestos bac-tericidas (letales) a los bacteriostáticos (inhibidores delcrecimiento) que facilitan la aparición de resistencia.

Dadas las diferencias entre las diversas estructuras ce-lulares bacterianas y humanas, los antibióticos no provo-can efectos secundarios directos importantes sobre el or-ganismo infectado. Sin embargo, sí son frecuentes losefectos secundarios indirectos; entre ellos, reacciones alér-gicas y alteraciones en el equilibrio de la flora comensal conaparición frecuente de trastornos digestivos y coloniza-ción fúngica de las mucosas. En cualquier caso, el efectosecundario más importante es la aparición de resistenciabacteriana (tabla VI).

Tabla V. Clasificación de los agentes antimicrobianos

mecanismo de acción

inhibición de la síntesis o daño de lapared celular

inhibición de la síntesis o daño de lamembrana celular

inhibición de la síntesis o del meta-bolismo de los ácidos nucleicos

bloqueo de la biosíntesis de las pro-teínas

modificación del metabolismo ener-gético

agente

penicilinas

monobactamos

bacitracina

cicloserina

cefalosporinas

carba penemos

vancomicina

fosfomicina

polimixinas

antifúngicos poliénicos

quinolonas

nitrofurantoínas

aminoglicósidos

cloranfenicol

clindamicina

mupirocina

sulfonamidas

dapsona

rifampicina

nitroimidazoles

tetraciclinas

eritromicina

espectinomicina

ácido fusídico

trimetoprim

isoniazida

30


C«fl wsll synthai !•CyctourtoV

DNA gyriM

Quinotona»

Folie acid mctaboJiam

Trtmelhoprbn

SuHonanuaea

DNA-dJractod HNA potynwrat»

RHampin

P«riplaam¡c apact

Ü-Ladamases

'roteln y{505 inhibttor»)

Eryíhroínyan (MacroMes)C h l o r a m h í t

ChloramphenicolTrans*c«ty1a3«

SttaplomycinQenlamicin, Tobfamycin (aminoglycoskJe»)Amfcacin

Protttn lyrr thMl*(IRNA)

Mupirodn

Sitios de acción de varios agentes antimicrobianos.

mRNA: RNA mfntajtro, tRNA: RNA d« transferencia

PABA: p-amlnobanzolco, DHFA: ácido dlhldrofóllco; THFA: ácido tatrahidrofólico

Fig. 10.- Dianas bacterianas de diferentes antibióticos.

microbio

Enterobacteriaceae

Enterococcus

H. influenzae

M. tuberculosis

N. gonorrheae

Plasmodium f.

Pseudomona a.

Shigella dysenteriae

Staphyloccocus a.

Streptoccocuspneumo.

enfermedad

bacteriemia, pneumonía,infec. tracto urinario, in-fec. herida quirúrgica

bacteriemia, infec. tractourinario, infec. herida qui-rúrgica

epiglotitis, meningitis, oti-tis media, pneumonía, si-nusitis

tuberculosis

gonorrea

malaria

bacteriemia, pneumonía,inf. tracto urinario

diarrea grave

bacteriemia, pneumonía,infección herida quirúr-gica

meningitis, pneumonía

resistencia a

amlnoglicósidos, p-lactá-micos, cloranfenicol, tri-metoprim

aminoglicósidós, p-lactá-micos, eritromicina, van-comicina

P-lactámicos, cloranfeni-col, tetraciclinas, trimeto-prim

aminoglicósidos, etam-butól, isoniazida, pirazi-namida, rifampicina

P-lactámicos, espectino-micma, tetraciclina

cloroquina

aminoglicósidos, b-lactá-micós, cloranfenicol, ci-profloxacina, tetraciclina,sulfonamidas

ampicilina, cloranfenicol,tetracíclina, trimetoprim

cloranfenicol, ciprofloxa-cina, clindamicina, eritro-micina, p-lactámicos, ri-fampicina, tetraciclina,trimetoprim

aminoglicósidos, penicili-na, cloranfenicol, eritro-micina

La causa más importante de inducción de resistencia esla utilización inadecuada de antibióticos: indicación erró-nea (por ejemplo, aunque los antibióticos no actúan con-tra los virus, su dispensación es masiva en casos de cata-rro común), elección inadecuada del compuesto (porejemplo, la penicilina es ineficaz frente a las bacterias

Gram negativas), dosis o tiempo de administración ina-propiados (por ejemplo, la tuberculosis exige tratamien-tos prolongados), o utilización fraudulenta (por ejemplo,administración indiscriminada como complemento die-tético del ganado para acelerar el crecimiento y engordey prevenir infecciones).

La resistencia bacteriana a los antibióticos es un pro-ceso de selección por el que los microorganismos resis-tentes se hacen prevalentes (figura 11). La resistencia es

Adquisición hospitalariaM. tuberculosis

EnteroccocusB. gram-negativos

S. aureus

1950s 1960s 1970s 1980s 1990s

Adquisición extra-hospitalariaS. pneumoniae —>-S. typhi ^>

H. influenzae ^>

N. gonorrheae ^>

Salmonella >•S. dysenteriae-

Shigella

1950S 1960s 1970s 1980s 1990S

Fig. 11.- Emergencia de la resistencia antimicrobiana (1950-1990)en los medios hospitalario y extrahospitalario.

la expresión de mutaciones génicas adaptativas por lasque los microorganismos evaden la acción del antibió-tico. Los productos de los genes de resistencia bloqueanla acción del antibiótico a diferentes niveles. El meca-nismo más frecuente es la degradación enzimática delantibiótico (por ejemplo, destrucción de los antibióti-cos P-lactámicos por P-lactamasas); otros mecanismosson la eliminación del antibiótico mediante bombas deexpulsión, la creación de nuevas rutas metabólicas obiosintéticas que evitan los pasos sensibles al antibióti-co, el secuestro del antibiótico mediante su captura poruna proteína ad hoc, hiperproducción de la diana delantibiótico o interferencia con su entrada a la célula (fi-gura 12).

Los genes de resistencia pueden ser heredados o adqui-ridos. Este segundo mecanismo tiene un interés especial;los genes precitados se localizan en segmentos de ADN quetienen dos propiedades: son transferidos (transposones)con gran eficacia y facilidad de una célula a otra median-te diferentes mecanismos de transferencia génica (de ADNlibre liberado por bacterias destruidas, de plásmidos me-diante conjugación bacteriana o mediante fagos), e inte-gran con facilidad (integrones) varios genes de resisten-cia diferentes (multirresistencia). Como cualquier otrofenómeno de emergencia microbiana, las cepas resisten-tes se propagan utilizando las vías comunes (migraciones,comercio, viajes) de difusión.

31


Paredbacteriana

Membranacelularbacteriana

Fig. 12.- Diferentes mecanismos por los que las bacterias eluden laacción de los antibióticos. G1-G4: genes de resistencia a los antibió-ticos. E1-E3: enzimas catalizadoras de diversas rutas metabólicas,cuyo producto terminal puede ser, por ejemplo, un integrante de lapared bacteriana o un metabolito intermediario clave. En este caso,E3 —producto del gen de resistencia 3— elude el bloqueo impuesto

por la inhibición de E2 por el antibiótico.

péptidomicrobicida

Idealizaciónespectroactuación

otras acciones

A) BAJO PESO MOLECULARA.1. Lineales

cecropina

magainina

bactenecina

mariposas, mosca, cerdo

piel sapo

neutrófilos bovino

GP, GN

GP, GN, H

GN

A.2. Puentes -S-S-

defensinas

taquiplesinas

protegrinas

generalizadas

cangrejos

leucocitos cerdo

GN, GP, H

GN, GP, H

GN, GP, H

sapecinas (insec-tos)factor crecimientolarvas

acopiamiento aLP5

B) ALTO PESO MOLECULARB.1. Varios

atacinas

BP1

lisozima

mariposas

neutrófilos humano,conejo, bovino

generalizada

GN

GN

GP

acoplamiento aLP5

B.2. Serprocidinas

proteinasa 3

azurocidina

catepsina G

neutrófilos humano,mono

neutrófilos humano,mono, bovino

neutrófilos humanos

GN, GP, H

GN, GP, H

GN, GP, H

proinflamatoria,factor diferencia-ciación mieloide

acoplamiento aLPS

proinflamatoria

Las estrategias encaminadas a dar al traste con la resis-tencia bacteriana contemplan varias posibilidades. Unade ellas se orienta a neutralizar los mecanismos bacteria-nos de resistencia; la más empleada es la utilización de in-hibidores de las enzimas que degradan los antibióticos(por ejemplo, inhibidores de lactamasas). La segunda es laintroducción de nuevas modificaciones en los antibióticosdisponibles. La última, el desarrollo de «nuevos» antibió-ticos, estrategia con dos orientaciones. Por un lado, dife-rentes compañías farmacéuticas buscan nuevos objetivos:interferencia de los mecanismos de adhesión de la bacte-ria a su célula diana, disrupción de la membrana bacteriana,«infección» de las bacterias con fagos líricos, o bloqueode la vía de maduración proteica bacteriana. Un enfoquecompletamente nuevo resulta de la genómica bacteriana;la identificación de los genes de patogenicidad bacteria-na posibilitará el diseño de moléculas que bloqueen la tra-ducción de los correspondientes ARN mensajeros me-diante terapia génica bacteriana antisentido. Por otro lado,otras compañías estudian la posibilidad de utilizar diferentespéptidos microbicidas (por ejemplo, defensinas y serpro-cidinas) que forman parte del arsenal de defensa naturalde los diferentes organismos (tabla VII).

EL NEOPROTAGONISMO BACTERIANOEN LA PATOLOGÍA HUMANA

En las pasadas tres décadas e independientemente delprotagonismo de las infecciones emergentes, se ha involu-crado la infección como causa de diversas enfermedadesvinculadas sólidamente a factores relacionados con los es-tilos de vida (estrés, dieta, inactividad física), con la conta-minación ambiental o con la herencia génica. Hoy, un 15-20 % de todos los cánceres humanos se atribuye a infecciones,entre ellos el cáncer nasofaríngeo, la leucemia de células To del sarcoma de Kaposi. La pasada década los científicoshan aceptado la naturaleza infecciosa del de la enfermedadde Whipple, de la angiomatosis bacilar, de la parálisis deBell y de las crisis aplásicas de la anemia falciforme.

La Chlamydia thracomatis, que causó una epidemia deinfertilidad (obstrucción tubárica) por transmisión sexual,que afectó a más del 1 % de la población femenina en Es-tados Unidos, se apunta como la causa de la enfermedadpoliquística ovárica, que se encuentra en el 3-12% de lasmujeres norteamericanas y que se caracteriza por ovariosde aspecto céreo, un trastorno diabetoide de los nivelesde insulina y otras alteraciones hormonales que contri-buyen a reducir la fertilidad, amenorrea y dismenorrea.Otra Chlamydia, C. Pneumoniae, puede agredir el endo-telio arterial favoreciendo la formación de placas arte-rioscleróticas y la enfermedad coronaria. Una pequeñabacteria, Nanobacter, parece ser responsable de ciertos ti-pos de cálculos renales. A principios de los noventa, sedemostró que una bacteria —Helicobacterpylori— es la res-ponsable de la úlcera péptica y está conectada con el cán-cer gástrico (figura 13). En los comienzos del siglo XXI, otras

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La bacteria causante de la úlcera péptica {Hallcobacterpylori) vive en la capa mucosa que recubre el estómago,donde está protegida, relativamente, de la secreciónáctda gástrica. La bacteria segrega proteínas que actúansobre el epitelio gástrico y atraen macrófagos yneutrófilos, células que provocan inflamación. La bacteriaproduce, también, ureasa que escinde la urea en NH4+ yCO2; el primero puede neutralizar el HCI gástrico.El Hellcobacter produce proteasas que contribuyen a laformación de las úlceras.

Fig. 13.- El Helicobacterpilory está involucrado en la patogénesis de la úlcera péptica. (Modificado de M. J. Blaser, «The Bacteria behindUlcers», Scientific American, febrero 1996).

patologías como la enfermedad obsesivo-compulsiva, elcáncer de mama y la enfermedad de Alzheimer, son firmescandidatas a tener un sustrato infeccioso.

RETROVIRUS HUMANOS

Los retrovirus se transmiten por vía genética (retrovirusendógenos) o como agentes infecciosos (retrovirus exóge-nos). En general, los retrovirus endógenos son reliquias evo-lutivas de infecciones ancestrales y no se conoce que causenenfermedades. Los ADNs de la mayoría de las especies, in-cluyendo la humana, acogen múltiples copias de diferentesprovirus retrovirales. Las secuencias provirales endógenas hu-manas son defectivas y representan el 1 % del genoma. Sinembargo, se ha señalado que al menos una de esas secuenciascodifica todos los productos génicos necesarios para formaruna partícula retroviral. El interés de tales secuencias depen-derá de que se demuestre algún papel normal o patógeno.

Los retrovirus exógenos desempeñan otro papel. En loshumanos pueden ser la causa directa de leucemias, enfer-medades neurológicas, trastornos inflamatorios e inmu-deficiencias; también potencian indirectamente la inci-dencia de otros cánceres (linfoma, cáncer de hígado, cáncercervical o sarcoma de Kaposi) presumiblemente por fa-vorecer la replicación de otros virus. Se conocen dos gru-pos de retrovirus infecciosos humanos: virus linfotrópi-cos/leucemia células T (HTLV-I y HTLV-II) quepertenecen a los oncorretrovirus, y los virus de la inmu-nodeficiencia (HIV-1 y HIV-2) pertenecientes a los len-tirretrovirus (figura 14).

Reverse transcriptase. other polgene producía and hosl cell 1RNA

Genomic RNA (2 copie»)

Hp»t ceii-derived iipkl tyiayer.membrana

- Viral «nvelope gtycoprpteins\env gene producís)

"Viral capsid proteinstgag gene products)

OP120Lipid bilayer

ReverseHost proteins transcripta»

Fig. 14.- Esquema general de los retrovirus y del HIV.

33


Como todos los retrovirus, los retrovirus humanos sereplican a través de un ADN intermediario (provirus),que se integra en el ADN de la célula infectada y dondepuede mantenerse transcripcionalmente silente; una si-tuación de infección latente que, al no expresarse, permi-te al retrovirus escapar de la vigilancia inmunológica(HTLVs). Una vez que se expresan pueden replicarse congran rapidez, destruyendo el sistema inmunológico cuyascélulas son su principal diana (HIVs). Las rutas de trans-misión son el sexo, de madre al hijo y por contaminacióncon sangre infectada. El HTLV-I es endémico en muchaspartes del mundo, un virus cosmopolita; por su parte, elHTLV-II es endémico en algunos amerindios. El HIV-1es más prevalente en África ecuatorial pero la demografíadel virus está aún en plena evolución; se estima que hay30-50 millones de personas infectadas en todo el mun-do. Un HIV-2 parece ser endémico en el África occiden-tal. Tanto el HTLV como el HIV tienen sus contraparti-das en los monos del viejo mundo: virus de la leucemia decélulas T tipo I en simios (STLV-I) y virus de la inmu-nodeficiencia en simios (SIV), respectivamente.

In vitro e in vivo, los principales efectos de los HTLVsy de los HIVs se observan en las células T CD4+. LosHTLVs ejercen un efecto transformante (leucemia de cé-lulas T) y fueron identificadas como causa de una formaagresiva de leucemia de células T en adultos; ello en los años1980-1981, poco antes de que se detectara el primer caso

de sida. Unas pocas enfermedades neurológicas se asociancon la infección por HTLV-1; la forma más frecuente esuna paraparesia espástica tropical o mielopatía asociada aHTLV-1, una enfermedad desmielinizante similar a la es-clerosis múltiple. Otras alteraciones asociadas al HTLV-1incluyen una dermatitis infecciosa de la infancia, menin-gitis, uveítis, artritis reumatoide y polimiositis.

En 1981, se describió que cuatro hombres homose-xuales previamente sanos desarrollaron una neumoníacausada por patógenos inhabituales (Pneumocystis carinii)junto con infecciones orales causadas por hongos y múl-tiples infecciones virales. Este cuadro caracterizado poruna resistencia disminuida a la infección era compatiblecon un síndrome de inmunodeficiencia adquirida (sida),caracterizado por una depleción de linfocitos T CD4+.En 1995, los Centros para el Control de Enfermedades deEstados Unidos habían registrado más de 500.000 pa-cientes, calculándose una mortalidad del 62%. Se calcu-la que a finales de 1999 existían 40 millones de indivi-duos infectados, que serán cerca de 100 millones a finalesde la primera década del siglo XXI (figura 15).

La infección por HIV se caracteriza por dos aconteci-mientos principales: primero la víctima desencadena unavigorosa respuesta inmune contra el virus (anticuerposcontra el HIV y linfocitos citotóxicos). Mientras dura estarespuesta el paciente infectado está clínicamente bien yla carga viral es mínima (periodo infectivo). Cuando el

Extremo Orientey Pacífico

Europa oriental y Asia centralE u r°P a (ex URSS)

occidental I . U J I

Norte de Áfricay Oriente Próximo

Casos registradosMuertes producidas

5.325.5003 042 000

Fig. 15.- La pandemia del sida. (Tomado de ONUSIDA: www.unaids.org).

34


virus vence la respuesta inmune celular, aunque se man-tienen los niveles de anticuerpos (producidos por célulasB) van desapareciendo las células T (diana del virus) ins-taurándose la enfermedad (sida). El HIV se instala en loslinfocitos T CD4+, en el tejido linfoide (ganglios linfáti-cos y bazo), en la microglia y en el endotelio vascularcerebrales, y en otros órganos. Los HIVs tienen un efec-to citopático (destrucción de células T e inmunodeficiencia).Además, los HIVs se transmiten mediante partículasvirales libres, mientras que los HTLVs sólo lo hacen através de células infectadas; de ahí la facilidad de la pro-pagación de los HIVs. Ambos virus consumen varios añosdesde la infección hasta la manifestación clínica de la en-fermedad; sin embargo parece que no hay latencia realpara los HIVs.

Hasta el momento actual han fracasado todos los in-tentos de conseguir una vacuna eficaz frente al HIV; vi-rus que se caracteriza por desarrollar con rapidez multi-rresistencia a los fármacos. Los actuales protocolos quecombinan cuatro o seis fármacos con mecanismos de ac-ción diferentes han conseguido transformar el sida de unaenfermedad mortal en una enfermedad crónica. Ello por-que el virus establece reservorios en las diferentes célulasque infecta y que son el motivo del resurgimiento de la vi-remia en cuanto se retira el tratamiento; hasta la fecha hasido imposible erradicar el virus del organismo infectado.La figura 16 esquematiza la replicación viral en la que lapráctica totalidad de las proteínas virales involucradas sonposibles puntos de ataque de diferentes fármacos. Por otrolado y sin que se conozcan las causas, un porcentaje depacientes infectados con el HIV no llega a desarrollar laenfermedad.

VIRUS EMERGENTES: FIEBRES HEMORRÁGICAS

Los virus Ebola, Hantaan y Lassa, miembros de diferentesfamilias virales pero igualmente letales, comparten la ca-pacidad de producir cuadros de fiebre hemorrágica. Unavez infectada, la víctima sufre rupturas vasculares en lapiel y en las mucosas que recubren los diferentes órganos,lo que provoca un cuadro hemorrágico generalizado quecausa postración progresiva y, en la mayoría de los casos,la muerte. La ausencia de vacunas hace muy difícil su con-trol. Como en los siglos XVI-XIX, cuando los buques trans-portaban esclavos, mercancías y microorganismos pató-genos hacia el Nuevo Mundo, en los tiempos actuales eltransporte aéreo es un buen medio de difusión de agen-tes infecciosos. La diferencia radica en que los avionestransfieren los microbios mucho más rápido y más lejos.Unos pocos individuos que estén incubando una infec-ción potencialmente letal pueden trasladarse en menos de24 horas a cualquier parte del mundo donde iniciarán unfoco epidémico. Aunque conocidos como virus de fiebreshemorrágicas, algunas cepas provocan cuadros más loca-lizados aunque igualmente severos, como síndromes pul-monares en el caso de los hantavirus (virus Sin nombre,

Fig. 16.- Esquema del ciclo replicativo del HIV. (Modificado de R. H.Miller y N. Sarver, «HIV Accesory Proteins as Therapeutic Targets»,Nature Medicine, abril 1997): (1): El virus de la inmunodeficiencia hu-mana (HIV) se une a la célula hospedadora vía CD4 -el principal re-ceptor viral de la superficie celular- y de moléculas co-receptoras(CXCRS en linfocitos T, y CCRS en monocito / macrófago). (2): Trasla entrada del virus y la pérdida de su cápside {uncoating), (3): latranscriptasa inversa (RT) y la ribonudeasa H (RNase H) virales (4): con-tenidas en el complejo de preintegración viral (PIC) convierten el ge-noma RNA-viral en una doble banda de DNA libre (unintegratedDNA). (5): El factor de infectividad viral (Vif) interviene en los pasosprecoces anteriores facilitando el transporte de los viriones a travésde la trama de microfilamentos que conecta la superficie interna dela membrana celular con la superficie externa de la membrana nu-clear, y (6): también, estabilizando los intermediarios DNA-virales.(7): La proteína viral R (Vpr, 7a) y proteínas de la matriz (MA, 7b)median, de manera independiente, el transporte de PIC-DNA viral alnúcleo, donde (8): se integrará en el DNA de la célula hospedado-ra; acontecimiento mediado por una integrasa (IN), una tercera en-zima contenida en PIC. (9): La transcripción del RNA viral -genómi-co y mensajero-y su transporte al citoplasma celular, dependen deTat y de Rev -dos proteínas virales reguladoras-, respectivamente. (10):La traducción del mRNA y el procesamiento y maduración de lasproteínas virales ocurren en el citoplasma. (11): La degradación me-diada por la proteína viral U (Vpu) de la molécula receptora CD4 enel complejo (CD4-gp160) atrapado en el retículo endotelio (ER), pro-voca la liberación de gp160 (antígeno de la envoltura viral). (12): Elfactor negativo (Nef) viral media, directa o indirectamente, la endo-citosis del receptor CD4 desde la superficie celular. (13): Las proteí-nas maduras virales y el nuevo RNA genómico viral se ensamblanpara formar una partícula viral. (14): Vpu facilita la liberación de laprogenie viriónica mediante la formación de canales iónicos. (15): Lamaduración final de los viriones está mediada por una proteasa vi-ral (P') contenida en la partícula genmativa; convierte la partícula

viral no-infectiva en un virus infectivo (HIV maduro).

Estados Unidos, y virus Puumala, norte de Europa) y en-cefalitis en el caso de los flavivirus (virus Nipah, en Kua-la Lumpur) (figura 17).

Los virus emergentes se clasifican de acuerdo con suscaracterísticas estructurales o epidemiológicas. Los flavi-virus son conocidos desde hace tiempo; incluyen el virus

35


V. Puumala (endémico)

V. Machupo(1960s. 1990)

^

V. Junin (1940s)

Fig. 17.- Brotes epidémicos de enfermedades virales emergentes (virus de fiebres hemorrágicas). (Modificado de B. LeGuenno, «EmergingViruses», Scientific American, octubre 1995).

• ARENAVIRUS

9 FILOVIRUS

BROTES FILOVIRUSEN ANIMALES

FLAVIVIRUS

£ HANTAVIRUS

# FIEBRE VALLERIFT

Amaril responsable de la fiebre amarilla, el virus del den-gue y el recientemente descubierto virus de Nipah, una va-riante del virus de la encefalitis japónica. El virus Lassa esun arenavirus, por su aspecto de finos granos de arenacuando se observa por microscopía electrónica; otros vi-rus, denominados de acuerdo con el lugar de su aisla-miento, son también arenavirus: Guaranito, Machupo,Junín, Sabia y Sin nombre. Los hantavirus (virus Hantaany virus Puumala) reciben su nombre del lugar donde se ais-laron por vez primera: Hantaan, un río de Corea, y per-tenecen a los bunyavirus. Por último, los filovirus, así de-nominados por su apariencia filamentosa, incluyen losvirus Marburg y Ebola (figura 18).

Por sus características epidemiológicas, los virus emer-gentes se clasifican en: arbovirus (arthtopod-borne animalviruses: virus transmitidos por la picadura de artrópodoscomo las garrapatas o los mosquitos), que incluyen losflavivirus y algunos bunyavirus como los virus de la fiebredel Valle del Rift y la fiebre de Crimea-Congo. Virus «in-cubados» en roedores (reservorios) y transmitidos al hom-bre por la sangre, la orina y las heces desecadas, en formade aerosoles; incluyen los hantavirus y los arenavirus. Y vi-rus (filovirus) de transmisión directa desde primates y depersona a persona (figura 19).

Los «nuevos virus» emergen utilizando varias estrate-gias. En primer lugar, los virus pueden modificar su com-portamiento e incrementar su virulencia como conse-cuencia de un cambio evolutivo en su material génico. Elcambio puede deberse a mutaciones puntuales, a reorga-nizaciones en el genoma o a recombinaciones génicas. Es-

tudios en el laboratorio demuestran que un «virus nuevo»creado por tales mecanismos puede resultar mucho más vi-rulento que los virus parentales. Por ejemplo, un virus delratón, el virus LC, un arenavirus como el virus Lassa hu-mano, muestra su genoma de ARN dividido en dos pie-zas; las diferentes cepas del virus LC se denominan Arms-trong, Traub y WE, de acuerdo con sus descubridores(Charles Armstrong y Eris Traub) o el lugar de su aisla-miento (Walter andEliza Hall Institutte of Research, Aus-tralia). Ninguna de las cepas es patógena cuando se in-yecta en un ratón joven; sin embargo, si se recombinan laspiezas de ARN entre las tres cepas se fabrican nuevos vi-rus mortales para el ratón. La contrapartida humana larepresenta el virus de la gripe, que es capaz de integrar ge-nes de aves y de cerdos produciéndose nuevas cepas cau-santes de nuevas pandemias de la enfermedad. De hecho,todas las cepas causantes de las grandes pandemias de gri-pe, incluida la denominada española de 1928, procedendel extremo Oriente; ello porque la modalidad de pro-ducción pecuaria intensiva de aves y de cerdos ofrece lascondiciones óptimas para un verdadero laboratorio natu-ral, lo que favorece la recombinación génica del virus dela gripe. Virus que tiene a esas especies como sus princi-pales reservorios (tablas VIII y IX).

Otro mecanismo de aparición de un nuevo virus es quesus huéspedes incrementen su susceptibilidad a los efec-tos patógenos del virus; ello puede ocurrir a través de cam-bios en los patrones de comportamiento o en las relacio-nes sociales (drogodependencia y hábitos sexuales en elcaso del sida), o mediante un debilitamiento del sistema in-

36


virus de las fiebres hemorrágicas

a/ arenavirusv. Lassa

b/ hantavirus

c/ flavivirusv. T-b e

d/ filocirusv. Ebola

Fig. 18.-Virus de fiebres hemorrágicas. (Modificado de B. LeGuenno,«Emerging Viruses», Scientific American, octubre 1995).

Tabla VIII. Virus fiebres hemorrágicas

A) Arbovirus {arthropod-bome animal viruses)1. flavivirus f. amarilla (v. Amaril)

dengueencefalitis japónica / ¿v. Nipah?

2. bunyavirus f. Crimea-Congof. Valle del Rift

B) Virus «incubados» en roedores y transmitidos por sangre, orina y heces(aerosoles)

2.1. hantavirus

3. arenavirus

f. hemorrágica + s. renalnefritis epidémica (v. Puumala)s. pneumónico

GuaranitoMachupoJunínSabia / Sin nombre/Lassa

C) Virus de transmisión «directa» desde primates y persona-persona4. filovirus Marburg

Ébola

Tabla IX. Infecciones por filovirus(CDC, Atlanta. Georgia, USA)

virus

Marburg

Marburg

Ébola (Zaire)

Ébola (Sudán)

Ébola (Sudán)

Ébola (Zaire)

Ébola (Sudán)

Marburg

Marburg

Ébola (Reston)

Ébola (Reston)

Ébola (Costa Marfil)

Ébola (Zaire)

Ébola (Zaire)

año

1967

1975

1976

1976

1976

1977

1979

1980

1987

1989

1992

1994

1995

1996-97

localizador)

Alemania y Yugoslavia

Zimbabwe

Zaire-Norte

Sudán-Sur

Inglaterra

Zaire-Sur

Sudán-Sur

Kenya

Kenya

Virginia, EE.UU.

Siena, Italia

Costa Marfil

Zaire-Sur

Gabón

casos

31

3

318

284

1

1

34

2

1

4

0

1

316

60

% mortalidad

23

33

88

53

0

100

65

50

100

0

0

0

77

75

ARENAVIRUS.. U agricultura. an algunas parta, n p n u n t tun Htflgo ds infacdón por arsntvlrus - da lo* qu* loa rosdoraston rttafvortot -. La maquinarla ramuavs con tt polvo úi orinadaaacada qus contiena loa virus y. al d*>!n>u los animal**,puada formar trtrosolas con la tangrs InttcUda.

Fig. 19.- Mecanismo de infección de los arenavirus. (Modificado deB. LeGuenno, «Emerging viruses», Scientific American, octubre 1995).

munológico (por ejemplo, administración de fármacos in-munosupresores). Una tercera estrategia de emergencia vi-ral es cuando una población incrementa el contacto o la ex-posición a reservónos animales o a vectores involucradosen el ciclo vital del virus (por ejemplo, anegación de tierraspor construcción de grandes presas que desplazan los ani-males-reservorios hacia el habitat humano y que crean con-diciones ambientales que favorecen el crecimiento de vec-tores, como en el caso de la fiebre del Valle del Rift). Lamejora en la capacidad de identificación y clasificación dela mano del avance tecnológico es otra vía de aparición denuevos virus (por ejemplo, la clasificación largamente man-tenida de los virus de la hepatitis en A, B y no A-no B, seha complicado con las nuevas técnicas de identificaciónpor clonaje: virus A, B, C, ... G). El último mecanismopropuesto es su completo desconocimiento. Por ejemplo,

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un reciente brote de virus Ébola en Zaire, que afectó a 316personas de las que murieron 244, fue rastreado hasta el caso«índex» o inicial; tras exhaustivos estudios epidemiológi-cos, se desconoce cómo se infectó ese primer paciente. Enfebrero de 1996, trece individuos murieron en Gabón porvirus Ébola tras un festín con carne de chimpancé. Se des-conoce cómo el mono adquirió el virus. Junto con el virusde la inmunodeficiencia humana (HIV) responsable delsida, los virus Lassa, Ébola y Hantaan son los más cono-cidos de los virus emergentes. El virus Nilo-Occidental,endémico en África y que ocasionalmente se manifiesta enRusia, causante de un brote epidémico de encefalitis enNueva York, en el verano de 1999, ha sido el último virusemergente en Estados Unidos.

ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS

ESPONGIFORMES

Los granjeros de Inglaterra, Escocia y Francia conocenen sus rebaños ovinos, desde hace más de doscientos años,un cuadro definido por una pérdida progresiva de estabi-lidad, sacudidas, consunción y un picor que obliga al ras-cado constante contra cualquier superficie. Esta enfer-medad del ganado se denomina scmpieo tremblante. Hacecien años se demostró la transmisión experimental me-diante la inoculación de tejido cerebral procedente de unanimal enfermo a otro sano y, en 1930, que el agente delscrapie atraviesa los filtros que retienen los microbios. Enesas fechas se publicaron varios trabajos sobre la enfer-medad de Creutzfeldt-Jakob (ECJ), una demencia fami-liar progresiva crónica humana que se acompaña de vio-lentos temblores. Para explicar la etiología del scrapiey dela ECJ, Bjorn Sigurdson acuñó, en 1954, el término de «vi-rus lento»; un agente infectivo que provoca «lentamente»la destrucción del sistema nervioso central sin inducir re-acción inflamatoria alguna, pues la enfermedad cursa sinfiebre, leucocitosis ni respuesta humoral inmunológica.

A finales de los cincuenta, Carlton Gajdusek investiga-ba entre las tribus de habla Fore, aisladas en las tierras al-tas de Papua-Nueva Guinea, una enfermedad subaguda,neurodegenerativa, caracterizada por ataxia cerebelosa ytemblor. La enfermedad, denominada kuru (temblor) porlos nativos, afectaba a unos 12.000 individuos (preferen-temente niños, niñas y mujeres adultas, pero no hom-bres), presentando una mortalidad del 50% al año, apro-ximadamente, de manifestarse los primeros síntomasdistintivos. Las investigaciones epidemiológicas y antro-pológicas indicaron que el periodo de incubación podríaser tan largo como treinta años y que la enfermedad eratransmitida mediante canibalismo ritual, en una ceremo-nia en que las mujeres y los más pequeños comían dife-rentes tejidos del muerto, en especial el cerebro. Los es-tudios estimaron que el 90% de las mujeres y pequeñosque ingerían o embadurnaban sus rostros con cerebro in-fectado contraían la enfermedad. El estudio anatomopa-tológico de los cerebros autopsiados de los fallecidos por

la enfermedad mostraban un aspecto espongiforme (fi-gura 20). A pesar de la evidencia del contagio por vía di-gestiva de la enfermedad, ésta no se acompañaba de sig-no infectivo alguno.

Por aquellas fechas, un patólogo veterinario del Labo-ratorio Nacional de las Montañas Rocosas (William Had-low) indicó que los hallazgos anatomopatológicos señala-dos en los cerebros afectados por el kuru eran semejantesa los que se encontraban en los cerebros del ganado afec-tado con scrapie. Sabiendo que el scrapie era transmisible,Gajdusek inició experimentos para contagiar el kuru a pri-mates, lo que consiguió, en 1966, mediante inoculación in-tracerebral y tras complicados, largos y pacientes estudios;y, en 1968, publicó la transmisión de la ECJ a primates me-diante la aplicación de un protocolo experimental similaral utilizado en la transmisión del kuru. Poco después, la si-militud histopatológica y patogénica del scrapie y el kurucon la ECJ condujo a su clasificación como un grupo deenfermedades letales distintivas denominadas encefalopa-tías espongiformes; por ello Gajdusek recibió el premioNobel de Fisiología o Medicina en el año 1976. El grupoaumentó rápidamente con la inclusión del síndrome deGerstmann-Straüssler Scheinker (GSS: ataxia, demenciay muerte) y del insomnio familiar fatal (incapacidad deconciliar el sueño, ataxia, demencia y muerte) (tabla X).

Histopatología de vCJD en Gran Bretaña.(a) Cortex frontal teñido por el método de Schiff;

agregados de plaquetas rodeados de degeneración espongiforme.(b) Múltiples placas y depósitos amorfos PrP-inmuno+

Fig. 20 . - Histopatología cerebral de la nueva variante de enferme-dad CJ. (Tomado de S. B. Prusiner, PNAS, noviembre 1998).

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enfermedad

kuru

iCJD

fCJD

sCJD

vCJD

GSS

FFI

FSI

scrapie

B5E

TME

CWD

FSE

EUE

huésped

humano

humano

humano

humano

humano

humano

humano

humano

oveja

vacuno

visón

alce, ciervo

gato

kudu, niala, orix

patogénesis

canibalismo ritual

* iatrogénica: inyección HGH contaminada,injertos de dura mater, ...

familiar: mutación gen PrP linaje germina

mutación somática gen PrP o conversión es-pontánea PrPc -> PrPSc

infectiva: ingesta productos bovinos-BSE

mutación gen PrP en linaje germinal

mutación gen PrP en linaje germinal

mutación somática gen PrP o conversión es-pontánea PrPc -> PrPSc

infección en ganado génicamente susceptible

ingesta comida contaminada con PrPSc

infección con priones de ovino o vacuno

¿?



CJD: enf Creutzfeldt-Jakob GSS: enf. Gerstmann-Stráussler-SheínkerFFI: insomnio familiar fatai FSI: insomnio esporádico fatalBSE: encefalopatía espongiforme bovina TME: encefalopatía transmisible del visónCWD: enfermedad consuntiva crónica FSE: encefalopatía espongiforme felinaEUE: encefalopatía de ungulados exóticos

* enfermedades infecciosas emergentes iatrogénicas:bioproductos tomados de cadáveres infectadostecnología médica [ventilación artificial]transfusiones [sangre total, plasma y fracciones]trasplantes [xenotrasplantes]

Entre los años 1985-1986 se identificó la encefalopatíaespongiforme bovina (EEB, mal de las vacas locas) en ga-nado estabulado en el sur de Inglaterra. En 1988 se de-tectaron mil casos en 200 granjas, y en 1996 se habíancontabilizado 160.000 casos que afectaban al 60% de lasgranjas. Sin embargo, los datos correspondientes a losaños 1988-1996 fueron secuestrados por el Gobierno bri-tánico y negados reiteradamente a los investigadores no gu-bernamentales. Cuando, por fin, pudo ser completado elestudio, el número de animales infectados superaba los700.000.

Los estudios epidemiológicos señalaron que el suple-mento proteico en la dieta del ganado vacuno a base de car-ne y huesos procedentes de ganado ovino infectado conscrapie fue el origen de la epidemia; también, que la EEBpresenta un periodo de incubación de cuatro a cinco años,intervalo que coincide con la exposición inicial del gana-do al pienso contaminado (desde 1980 a 1989, cuando elpienso contaminado fue prohibido). El ganado exporta-do extendió la enfermedad a Arabia, Islas Falkland y Di-namarca. En 1993 se detectaron dos casos de la ECJ engranjeros que habían estado en contacto con vacas locas.En 1996, The Lancet, una de las más prestigiosas revistasde medicina del mundo, publicó un artículo en el que serecogían diez casos de una nueva variante de la ECJ en elReino Unido. A pesar de la pretendida barrera de especies,que se suponía que impedía el contagio de la enfermedadentre especies distantes, se aceptó que esos diez pacientesse contagiaron con la ingesta de productos procedentes

de animales afectos de EEB, aunque se ignora el meca-nismo del contagio.

El kuru, ECJ y la nueva variante (vECJ), GSS, scrapiey EEB son encefalopatías espongiformes producidas porpriones. La hipótesis —hoy día casi unánimemente acep-tada- del prion asume la capacidad patogénica de estecomponente que carece de ácidos nucleicos y que está for-mado, exclusivamente, por un material proteináceo in-feccioso (prion) que resiste los procedimientos que de-gradan los ácidos nucleicos (tabla XI).

Tabla XI. Una breve historia de los priones

1939

1954

1959

1959

1966

1966

1967

1968

1982

1986

1991

1994

Culle&Chelle

B. Sigurdson

W. Hadlow

I. Klatzo

T. Alper

D. C- Gajdusek

J. S. Griffith

D. C. Gajdusek[PNFoM 1976]

S. B. Prusiner[PNFoM 1997]

S. B. Prusiner

el agente del scrapie es trans-misible, presentando propieda-des especiales (prolongadotiempo de incubación, resis-tencia a los procedimientosconvencionales de esteriliza-ción)

«virus lento» agente del scrapie

kuru similar a scrapie

kuru similar a CJD

el agente infeccioso del scrapie¿una proteína?

transmisión de kuru a chim-pancé

hipótesis «solo-proteína»

transmisión de CJD a chimpancé

purificación del agente del scrapiePrion: «proteinaceous and ¡n-fectious»

epidemia BSE («vacas locas»)Inglaterra

PrPc: proteína prion constitutivaPrPSc: proteína prion scrapie(anormal)

feb '94-oct '95: 10 casos devCJD

<- virus lento

«- virus lento

«- virus lento

<— prion

Cuando se reconocen los primeros síntomas de una en-cefalopatía espongiforme, las lesiones neurológicas ya sonconsiderables. Por otro lado, aunque se conocen muy po-cos casos de la vECJ, es imposible predecir la incidenciafutura, aunque se estima que la máxima incidencia tendrálugar en 10-20 años. Desde el punto de vista del diag-nóstico precoz, la posibilidad de desarrollar un anticuer-po monoclonal marcado que sea detectado por alguna delas técnicas de neuroimagen es la estrategia más sencilla.Existen varias estrategias farmacológicas dirigidas haciaposibles dianas: bloquear la expresión del gen de la pro-teína involucrada mediante terapia génica antisentido;impedir la conversión de la proteína nativa en el confór-mero patológico; interferir los dominios moleculares in-volucrados en la interacción entre el confórmero tóxico yla proteína nativa, o inactivar el confórmero patológicocon fármacos que interactúen con las láminas beta de la

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proteína tóxica. En cualquier caso, urge la investigaciónen las diferentes estrategias terapéuticas de tan devasta-dora enfermedad.

LA UNDÉCIMA PLAGA: ARMAS BIOLÓGICASY BIOTERRORJSMO

Las armas de guerra biológicas -microorganismos o sustoxinas- se han utilizado, de una o de otra manera, des-de hace más de dos mil años. A pesar de los recientes avan-ces en el desarrollo de vacunas y de antibióticos, la gue-rra biológica representa un serio riesgo en un hipotéticocampo de batalla local o masivo. El armamento biológi-co se percibe como algo al alcance de la mano; ello, porsu fácil producción, economía, dificultad de detección ysu potencial utilización como armas estratégicas. En la ac-tualidad, son numerosos los países que disponen de pro-gramas, declarados o bajo sospecha, de armamento bio-lógico.

La guerra biológica previa a la Primera Guerra Mundialse planteó en varias opciones. En primer lugar, la conta-minación deliberada de alimentos o del agua con mate-rial infeccioso; por ejemplo, la utilización de cadáverespara contaminar los pozos de agua potable o el lanza-miento de cadáveres muertos por peste a enclaves sitia-dos, como en el sitio de Caffa, en 1344, que se suponefue el foco inicial de la epidemia de peste que se exten-dió por toda Europa. Por su parte, ya los escitas, en el si-glo IV a. C. contaminaban sus flechas introduciéndolas enestiércol o en cadáveres en descomposición. Aunque es-tas dos primeras técnicas de guerra biológica, la conta-minación y la incorporación, han sido utilizadas inter-mitentemente desde la Antigüedad, la infección deliberadade la vestimenta como arma biológica es una innovaciónmás reciente. Durante la Guerra de Secesión Americanafueron frecuentes los casos de distribución de mantas yvestimentas entre la población enemiga que, previamen-te, se habían contaminado con material pustulento pro-cedente de enfermos de viruela o de sangre de enfermosde fiebre amarilla.

Existen pruebas de las intenciones alemanas en arma-mento biológico durante la Primera Guerra Mundial. Losplanes contemplaban la utilización de Bacillus anthracis(ántrax), de Pseudomonas mallei (muermo), y un hongo deltrigo, el Puccinia graminis. Los planes incluían utilizar án-trax contra los renos noruegos y contra el ganado ovinorumano con destino a la URSS, y emplear ántrax y muer-mo contra las instalaciones ganaderas argentinas que su-ministraban carne a los ejércitos ingleses e hindúes. Detodos modos, la Liga de Naciones dictaminó que «al con-trario del armamento químico, las armas bacteriológicasno habían sido utilizadas en la Gran Guerra».

Tras los rápidos avances alcanzados en bioquímica y enmicrobiología, la investigación sobre los efectos y utiliza-ción del armamento biológico tuvo un considerable em-puje durante las décadas de los treinta y los cuarenta; en

ese periodo, varios países desarrollaron ambiciosos pro-gramas de investigación sobre armas biológicas ofensivas.La Segunda Guerra Mundial abrió las puertas al desarro-llo de las armas químicas y biológicas (CBW). El terror antesu posible utilización por el enemigo condujo a la pro-ducción en masa de agentes químicos letales, tanto porlos Aliados como por las potencias del Eje. El desarrolloen Alemania de nuevos agentes químicos (neurotóxicosmucho más potentes que sus antecesores), el desarrolloen Estados Unidos y en el Reino Unido de defoliantescomo armas químicas contra los vegetales y, finalmente,el desarrollo intensivo en los dos últimos países de armasbiológicas, trasformó las CBW de toscos instrumentos desabotaje en armas de destrucción masiva. Cuando la ad-ministración Nixon renunció unilateralmente a las CBW,en el año 1969, nadie podía suponer el alcance que losagentes biológicos llegarían a tener en el campo militar. Elaño 1972, fecha de la firma de la Biological Weapons Con-vention, fue también el de la puesta en escena de la tec-nología del ADN recombinante.

En 1981, la Administración Reagan acusó a la Unión So-viética de fabricar y utilizar biotoxinas con fines arma-mentísticos (yellow rain) en Vietnam y el Sudeste Asiáti-co, de utilizar toxinas y otros productos tóxicos enAfganistán, y de mantener un programa CBW ofensivo.En fechas próximas a la «lluvia amarilla» había tenido lugarel «incidente de Sverdlovsk» (Urales); a finales de 1979, enel periodo de un mes, murieron centenares de personas acausa de una «escape» de Bacillus anthracis de un labora-torio militar. Todo ello violaba el Protocolo de Ginebra yla Convención de Armas Biológicas, y decidió el futuro dela utilización militar de la biotecnología. El éxito de laaplicación industrial de la biotecnología, ocurrido en la dé-cada anterior, que garantizaba la posibilidad de fabricar nue-vas formas de vida, interesó a los asesores militares. Las tec-nologías genéticas permitían desarrollar nuevas armasbiológicas: modificación de las características físicas de losagentes biológicos; modificación de las características bio-lógicas; modificación de las propiedades inmunológicas,o introducción de genes tóxicos en bacterias no patógenas.Desde el lado defensivo, los proyectos contemplan: desa-rrollo de vacunas; caracterización y aislamiento de antígenostóxicos; diagnóstico ultrasensible, y desarrollo y utiliza-ción de antibióticos.

En marzo de 1986 otro informe secreto, esta vez delPentágono, concluía que Estados Unidos debería desa-rrollar defensas contra la guerra biológica. Por último, enjulio de 1987 el Army Science Boardrecomendó la creaciónde un equipo especial encargado de elaborar escenariosreales que incluyeran la utilización de BW en actos deguerra y de terrorismo. Dentro de los objetivos, se con-templaba la utilización de la genética y de la biotecnolo-gía. El Pentágono informó al Congreso en mayo de 1986,y tras deliberaciones conjuntas con la Chemical WarfareCommission, el Defense Science Board y expertos del pro-pio Departamento de Defensa, se elaboró un documen-to que manifestaba que «la utilización militar de la bio-

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tecnología -en particular por la Unión Soviética- repre-senta una amenaza inmediata, pues ha logrado que la gue-rra biológica sea más fácil, económica y efectiva». Esta pa-norámica recuerda las especulaciones que, a mediados delos setenta, alborotaron las aplicaciones civiles de la bio-tecnología; ahora, sin embargo, el énfasis era sobre el «ladooscuro» de la técnica. «Biological warfare is not new, butit has a new face», concluía el documento.

En julio de 1989, 800 científicos firmaron una decla-ración, circulada por el Council for Responsible Geneticsyla Coalition ofUniversities in the Public Interest, oponién-dose a la utilización de la ciencia para el desarrollo de ar-mas químicas y biológicas: «Los abajo firmantes, biólo-gos y químicos, nos oponemos al uso de nuestrainvestigación con fines militares. Los rápidos avances enbiotecnología han estimulado el interés, en muchos paí-ses, por sus aplicaciones militares -armas biológicas y quí-micas- y por las posibilidades de desarrollar nuevos agen-tes bélicos biológicos y químicos. Nos preocupa que ellopueda desembocar en una nueva carrera armamentística.Creemos que la investigación biomédica debe favorecerla vida, no quitarla. Por ello rogamos que nadie se incor-pore en tareas de investigación o de enseñanza que esténrelacionadas con el desarrollo de armas químicas o bioló-gicas».

La Declaración final de la II Conferencia para la Revi-sión de la Biological Weapons Convention (septiembre de1986) reafirmaba la determinación activa para conseguirel desarme global y completo, incluido el desarrollo, pro-ducción y almacenamiento de CBW. Pero en 1991, laGuerra del Golfo revolvió el espectro del armamento bio-lógico. A pesar de la nebulosa naturaleza de los agentesbiológicos utilizados, los servicios médicos militares nopudieron ignorar ni el uso potencial de las armas biológicasni sus efectos. Sin embargo, la gran amenaza potencial ennuestros días es el bioterrorismo. Debe señalarse que, conexcepción de la viruela (erradicada), el resto de los mi-croorganismos que son potenciales armas biológicas exis-ten en la naturaleza y causan enfermedades conocidas; detodos modos, los principales candidatos son los virusde la viruela, encefalitis y Ébola; los bacilos del ántrax, dela peste, de la turalemia y de la fiebre Q, y las toxinas bo-tulínica y enteroestafilocócica (tabla XII).

Tabla XII. Armas biológicas potenciales

organismo

Bacillus anthracis

Yersinia pestís

Closrt. botulinum

Coxiella burnetti

Virus viruela

Virus encefalitis

V. Marburg/Ébola

enfermedad

ántrax

peste

botulismo

fiebre Q

viruela

encefalitis

f. hemorrágica

transmisión

a¡re (tracto respiratorio)piel (contacto directo)

aire (tracto respiratorio)piel (contacto directo)

oral (tracto digestivo)

aire (tracto respiratorio)



piel (contacto directo)

% letalidad

85

80

100

10

35

70

85

En los últimos veinte años se han detectado, al menos, cin-co incidentes: en 1978, en Londres, hubo intentos de ase-sinato con ricina; en 1979 tuvo lugar el incidente precita-do en Sverdlovsk; en 1983, en Oregón (Estados Unidos),753 personas fueron víctimas de una intoxicación provocadacon Salmonella; en los años 1985-1991 se hizo evidente elprograma BQW iraquí, y, en 1995, en el cuartel general dela secta Aum Shinrikyo, que había provocado doce muer-tes y cinco mil afectados en el metro de Tokio difundien-do tóxicos químicos, se localizó un laboratorio de armasbiológicas. En enero de 1999 el presidente Clinton, en unaconferencia pronunciada en la Academia Nacional de Cien-cias Norteamericana y sobre la base de la creciente preocu-pación por las amenazas que se ciernen sobre la sociedad ac-tual, anunció incrementos importantes en la financiaciónde los programas de defensa que se refieren a las armas quí-micas y biológicas, y a la protección de los sistemas infor-máticos, las infraestructuras y las comunicaciones.

FlTOPATÍAS Y ENFERMEDADES MARINAS EMERGENTES

Dos aspectos colaterales del tema desarrollado —enfer-medades infecciosas emergentes humanas- tienen una in-cidencia, directa o indirecta, sobre el hombre: las pestesvegetales a través de las subsecuentes hambrunas, y losocéanos como laboratorios en los que se producen re-combinaciones génicas virales que expanden, entre otros,la resistencia bacteriana a los antibióticos. Mencionadasdesde los albores de la historia, el primer estudio conoci-do se debe al griego Teofrasto (370-286 a. O); y los ro-manos, conscientes del efecto devastador de la roya sobrelas cosechas de grano crearon un dios especial, Robigo,para que les protegiera de esa peste. Las enfermedades delas plantas han tenido consecuencias tan devastadoras comolas propias enfermedades humanas y las guerras. La muer-te por inanición de cerca de trescientos mil irlandeses poruna plaga de la patata en 1845 es uno de los ejemplos mássignificativos. La tabla XIII resume las pérdidas estimadaspara el trienio 1988-1990 para diversas cosechas. Como enel caso de las infecciones humanas, los cambios en las so-ciedades humanas y en los métodos agrícolas -en especiallos monocultivos- afectan la severidad, la extensión y la

Tabla XIII. Pérdidas causadas por fitopatías

vegetal afectado

patatas

arroz

café

trigo

maíz

algodón

cebada

soja

todas las cosechas

pérdida cosecha mundial trienio 1988-1990

16,3% ($ 09,8mM)

15,0% ($ 33mM)

14,8% ($ 02,8mM)

12,4% ($ 14mM)100% en Kazajstán, en 1980

10,9% ($ 07,8mM)

10,5%($04,3mM)

10,1%($01,9mM)

09,0%($03,2mM)

13,3% ($ 76,9mM)

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velocidad de propagación de las enfermedades que atacana las plantas; por ejemplo, los monocultivos extensivos detrigo en India, Pakistán, Afganistán y Turquía (1966-1971),que desplazaron cientos de variedades locales, sufrieronpérdidas de hasta el 55 % en algunas áreas afectadas por nue-vos patógenos. Otra de las «revoluciones verdes» -mono-cultivo de una variedad de arroz en Filipinas y sudeste asiá-tico- mostró una rápida susceptibilidad a una serie demicroorganismos desconocidos o indiferentes en los culti-vos tradicionales. En Venezuela, la expansión de la irriga-ción posibilitó dos cosechas anuales de arroz donde antesera posible, a duras penas, una cosecha; sin embargo, unnuevo virus abortó la explotación. Además, la mecanizaciónde la agricultura y el incremento de los abonos —especial-mente los nitrogenados— favorecen la emergencia de nue-vas enfermedades. Por otro lado, los patógenos influyenen la estructura de las comunidades vegetales -los bosquesen Estados Unidos, Europa, Australia y África han sidodramáticamente alterados durante las últimas décadas porpatógenos-, y en el funcionamiento de ecosistemas -redis-tribución de herbívoros y roedores que han llegado a estaren contacto con el hombre provocando la emergencia deenfermedades zoonóticas.

En las dos o tres últimas décadas se ha detectado un in-cremento global de las enfermedades que afectan a los or-ganismos marinos. En el Caribe, la mortandad en masa deplantas, invertebrados y vertebrados ha provocado dese-quilibrios en la estructura de las comunidades. Los re-cientes brotes epidémicos de la enfermedad naranja de loscorales —provocada por un alga— y de una infección fún-gica de los mismos, han diezmado las comunidades decorales del área Indo-Pacífica a escalas sin precedentes. Enel Atlántico Norte, la mortalidad de los mamíferos mari-nos incrementa de manera alarmante, en particular a lo lar-go de las áreas costeras. Especies ecológica y económica-mente importantes como algas, ostras y erizos de mar hansido afectadas por epidemias devastadoras. La virtual erra-dicación del erizo de mar en la cuenca caribeña y la erradi-cación coralina en diferentes zonas, en los ochenta, fue-ron las primeras epidemias marinas bien estudiadas, aunquelos patógenos responsables no han sido aún identificados.

Parece que la mayoría de las nuevas enfermedades no es-tán causadas por nuevos microorganismos, sino por agen-tes conocidos que infectan nuevas especies. Existen datosde enfermedades virales de mamíferos marinos que indi-can que los brotes han sido causados por el contacto conmamíferos reservónos terrestres. Por ejemplo, el virus delmoquillo de los perros —usados en determinadas expedi-ciones- se extiende con rapidez entre las focas del Antar-tico; los perros domésticos siberianos han contagiado alas focas del lago Baikal, y lo mismo ha sucedido con lasfocas y las marsopas en otras regiones.

Los brotes epidémicos están favorecidos por cambiosen las condiciones ambientales que incrementan la pre-valencia e incidencia de enfermedades ya existentes o quefacilitan otras nuevas. La variabilidad climática y la inci-dencia humana sobre el medio son los principales facto-

res. El fenómeno de El Niño, que durante los últimos5.000 años se ha presentado con una frecuencia de uno odos por década, ha incrementado su presencia y perma-nencia desde los setenta; el impacto de esos fenómenosclimatológicos es evidente entre los corales, que se blan-quean -por expulsión de las algas simbiontes- como res-puesta al estrés ambiental (incremento de la temperaturade las aguas). El blanqueo de 1998 fue el más acusado ygeográficamente el más extenso de los registrados históri-camente y que causó una gran mortalidad en los coralesde todo el mundo. El Niño está también involucrado enla variación interanual del Dermo, una enfermedad de laostra causada por un protozoo cuya infectividad sigue elciclo climático impuesto por dicho fenómeno.

La influencia humana es igualmente importante, sien-do el factor principal el comercio mundial de pescado;aunque las epidemias relacionadas con la actividad hu-mana son más comunes en acuicultura -transferencia demercancías infectadas- y en los bancos de peces costeros—degradación del habitat por contaminación masiva de-rivada de la actividad humana—. Por otro lado, muchospatógenos potenciales —Aeromonas, Clostridium, Klebsie-lla, Legionella, Listeria, Pseudomonas, Vibrio y diferentes vi-rus, en especial hepatitis y Coxsackie— viven de manera na-tural en estuarios y océanos, lo que significa un reservoriode patógenos de primer orden. Esta población patógenapara el hombre está sometida también a la influencia am-biental del fenómeno El Niño; ello, porque la lluvia esuna importantísima fuente contaminante, siendo la cau-sa de la epidemia de cólera que afectó la costa de Améri-ca del Sur hace pocos años.

Los microorganismos marinos tienen junto con la facetapatógena otra, no menos importante, biogeoquímica yecológica. Los organismos prevalentes del plancton sonlas bacterias (109 / 1) y los virus (10lü / 1) que controlan aaquéllas y al fitoplancton (procariotes y eucariotes). Elprincipal factor de control viral es la radiación ultraviole-ta de la luz solar. La importancia de este ciclo queda pa-tente en dos ejemplos; un incremento en la desactivaciónviral permite una sobreproducción de algas y, algunas deellas, son responsables de los episodios devastadores de lasmareas marrones. Por su parte, los virus participan acti-vamente en la regulación climática al inducir la produc-ción de DMS (dimetilsulfóxido), un gas que actúa comoelemento de nucleación de las nubes y, por tanto, de la llu-via. Por último, el aspecto menos conocido de los virus ma-rinos es su papel en intercambio génico entre microorga-nismos. Aunque la transferencia génica es extremadamenterara (10~20 por generación), la abundancia bacteriana y elvolumen de los océanos (3,6 X 107 km3, sólo en la zonade los primeros cien metros) en conjunción con la tasade replicación, hacen que se produzca un millón de vecespor día. Este proceso puede tener efectos importantes enla estructura génica y en la evolución de la población bac-teriana global, con un potencial impresionante de difun-dir genes microbianos ingenierizados entre los que se en-cuentran los de la resistencia a los antibióticos (figura 21).

42


factores climáticos (ENSO)

DM5 —> nudeadón nubes

plancton —> epidemias «tóxicas»

/ bacterias(109 litro)

virus_(10lIJ litro)

zooplancton

fitoplancton

ciclo CO2

arquebacterias // eubacterias —> enfermedades marinas

patógenos humanos (aeromonas, clostrídium, klebsiella,legionella, listeria, pseudomona, vibrio)

bacterias resistentes —> fracaso cultivo marino

«autóctonos» -> enfermedades marinas

patógenos humanos (hepatitis A, coxsakie)

factores antropogénicos

Fig. 21 . - Ciclo global de los microorganismos marinos. ENSO: ElNiño Southern Oscillation. DMS: dimetüsulfóxido.

BACTERIAS RESTAURADORAS Y BIORREMEDIACIÓN

Pero no toda emergencia bacteriana tiene connotacio-nes desfavorables. Los microorganismos también mani-fiestan un aspecto emergente favorable: su papel comoherramientas útiles en la conservación del patrimonio ar-tístico (bacterias restauradoras) y en la descontaminaciónambiental (biorremediación). La piedra caliza expuesta ala intemperie es propensa a distintos tipos de degrada-ción. La polución atmosférica propia de las zonas indus-triales y metropolitanas, así como el poder corrosivo de lassales y humedad debilitan la epidermis protectora deno-minada comúnmente «calcín», que se vuelve frágil y pier-de su papel de protección con el transcurso del tiempo.Desde el punto de vista de la conservación, las solucionescomúnmente empleadas prescriben el uso de productosconsolidantes. Hoy día se experimenta una nueva solu-ción, utilizando la capacidad natural que tienen ciertasbacterias no patógenas para la producción de carbonatos.Se trata de la utilización específica de la biomineraliza-ción o carbonatogénesis. El proceso de biomineralizaciónconsiste en pulverizar una suspensión de cultivo bacte-riano sobre la superficie pétrea enferma; luego, el cultivodepositado se nutre periódicamente con un medio nutri-tivo adecuado. De este modo, las bacterias depositan ca-pas de un carbonato amorfo muy hidratado que va for-mando una corteza duradera; biocalcín que asegura laprotección de la caliza tratada.

Uno de los principales problemas que nos acechan es lacontaminación ambiental; degradación que no puedeaceptarse como algo inevitable para nuestra sociedad tec-nológica. Remediar tal situación es uno de nuestros ma-

yores retos. Debido a fugas, manejo inapropiado de resi-duos y accidentes durante el transporte, los compuestos or-gánicos, fundamentalmente hidrocarburos, compuestosclorados y nitrobencenos, son los principales contami-nantes del planeta. No todos los procesos contaminantespuede reemplazarse con alternativas limpias; sin embargo,la polución puede combatirse tanto en origen como trasun accidente. Durante millones de años los microorga-nismos han realizado el reciclaje de la materia orgánica; unaestrategia para remediar esa contaminación ambiental esla utilización de la capacidad degradativa de las bacterias,entendiéndose por biorremediación el empleo de siste-mas y procedimientos biológicos para remediar las con-secuencias de los daños ambientales. La biodegradación ysus aplicaciones en biorremedio prometen una herramientaeficiente para limpiar los ambientes contaminados. Es clá-sica la utilización de nitrosomas (bacterias que intervienenen diversos procesos de depuración de aguas residuales).Más recientemente, los actinomices, un género de bacte-rias gram positivas, degradan eficazmente diversos pesti-cidas con diferentes estructuras químicas; diversos mi-croorganismos sintetizan una amplia variedad debioemulsificantes de bajo (glicolípidos) y alto (biopolí-meros) peso molecular que disminuyen la tensión super-ficial o que estabilizan las emulsiones de aceite en agua, res-pectivamente, y determinadas bacterias limpian los suelosde metales pesados por su capacidad de solubilizarlos (ode incrementar su biodisponibilidad) mediante la pro-ducción de sideróforos y la absorción del metal en su bio-masa. Sin embargo, uno de los máximos exponentes de lacontaminación de suelos y océanos es el petróleo, ha-biéndose identificado más de 200 especies de bacterias,levaduras y hongos capaces de degradar hidrocarburos.

Sin embargo, la estrategia más prometedora es la apli-cación de la tecnología del ADN recombinante aplicadaa la ingeniería de los genes catabólicos para construir bio-catabolizadores de diseño. La utilización de estos sistemasse ejemplifica con la construcción de microorganismosdiseñados para degradar hidrocarburos aromáticos clora-dos (PCBs: tóxicos utilizados en diferentes aplicacionescomerciales: pinturas, adhesivos, lubricantes, etc.). Has-ta ahora, se ha completado la caracterización y la regula-ción de algunos genes eficaces frente a unos cuantos xe-nobióticos (por ejemplo, naftalenos y PCBs), pero pocose ha avanzado respecto a otros contaminantes (por ejem-plo, organofosforados y DDT).

La 33.d Asamblea de la Organización Mundial de la Sa-lud, en el año 1980, certificó la erradicación de la virue-la. La completa eliminación de la enfermedad planteó unnuevo debate: el virus de la viruela, confinado en dos la-boratorios de alta seguridad, ¿debe extinguirse del plane-ta como especie? La pregunta no tiene una contestaciónfácil, pues existen complejos condicionantes científicos yfilosóficos. Este debate no ha hecho más que comenzar;

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la tenaz lucha contra los virus de la poliomielitis y del sa-rampión está a punto de concluir y, con ello, se abrirá elmismo debate sobre el destino final de los virus respon-sables. Por otro lado, cuando Paul de Kruif publicó Mi-cro be Hunters -un clásico de la literatura médica-, en1926, se desconocía qué virus causaba la viruela y no exis-tían sospechas de una posible aparición de las fiebres he-morrágicas o del sida.

Es una historia que se repite; sólo el conocimiento y elrespeto a la historia natural y la responsabilidad de nues-tras acciones nos permitirán coexistir con los microbios.

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