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REGULATION DE LA GLYCEMIEDIABETE - CETOGENESE
Hélène CavéDépartement de Génétique, Hôpital Robert Debré
FACULTE DE MEDECINE
L2 – UE8Nutrition
LL’’ADRENALINEADRENALINE
LL’’ADRENALINEADRENALINE
Protéine kinase A (PKA)
Protéine kinase A (PKA)
Phosphorylase kinase A
Phosphorylase b
Phosphorylase kinase A
Phosphorylasea
GLYCOGENE � GLUCOSE-6P
Epargne du glucose circulant
Adenylatecyclase
AMPc
ααααββββγγγγ
LL’’ADRENALINEADRENALINE
Activation de la glycogActivation de la glycogéénolyse musculairenolyse musculaire
AdrAdréénalinenalineRécepteur ββββ-adrénergique
SYSTEME DIGESTIF ET REGULATION DE LA GLYCEMIESYSTEME DIGESTIF ET REGULATION DE LA GLYCEMIE
SYSTEME DIGESTIF ET REGULATION DE LA GLYCEMIESYSTEME DIGESTIF ET REGULATION DE LA GLYCEMIE
Les Les incrincréétinestines
Nauck et al., 1986
Sujet normal : l’administration orale de glucose entraîne une réponse insuline 2 à 3 fois supérieure à l’administration IV
= « Effet incrétine » : amplification de sécrétion d’insuline induite par les hormones sécrétées par le tractus gastro-intestinal.
Incrétines : Hormones d’origine intestinale participant à la diminution du taux de glucose après un repas.
PROGLUCAGON ET PEPTIDES DERIVESPROGLUCAGON ET PEPTIDES DERIVES
Chez les mammifères, un gène unique code pour un précurseur : le proglucagon. Maturation post-traductionnelle tissu spécifique du proglucagon
par expression tissu-spécifique d’enzymes prohormone convertase (PC)
INTESTIN (PC2)CERVEAU
2005 by American Physiological Society
GLP1 (Glucagon-like protein-1) sécrété par les cellules L de l’iléon
GLP-1R est un récepteur 7TM. Son activation va augmenter la production d’AMPc et activer la PKA
Drucker DJ (2005) Nat Clin Pract Endocrinol Metabol 1: 22–31
Satiété ����
CERVEAU
ILOTS DE LANGHERANSSynthèse d’insuline ����
Sécrétion d’insuline ����Sécretion de glucagon ����
Prolifération cellules ββββ ����
Apoptose cellules ββββ ����
ESTOMACVidange gastrique ralentie
MUSCLESensibilité à l’insuline ����
Neuroprotection ����
FOIE
COEUR
Sensibilité à l’insuline ����Production de glucose ����
GLP-1
Cardioprotection ����
Fonction cardiaque ����
ACTION DU GLPACTION DU GLP--11
SYSTEME DIGESTIF ET REGULATION DE LA GLYCEMIESYSTEME DIGESTIF ET REGULATION DE LA GLYCEMIE
Les Les incrincréétinestines
GLP-1 : Glucagon-like protein-1GIP : Gastric Inhibitory peptide /glucose-dependent insulinotropic peptide
sécrété par les cellules K du jéjunum
GLP-1GIP
Intestin
Ingestion de nourriture
Inactivation
L’« effet incrétine» est diminué dans le diabète de type 2
Effet normal des incrétines
(glucose par voie orale)
Individus normaux Diabète de type 2
Effet diminuédes incrétines
(glucose par voie orale)
SYSTEME DIGESTIF ET REGULATION DE LA GLYCEMIESYSTEME DIGESTIF ET REGULATION DE LA GLYCEMIE
Les Les incrincréétinestines
« Effet incrétine » : quantifié par comparaison des réponse insuline àl’administration de glucose orale et intra-veineuse
PATHOLOGIES DE LA REGULATION DE LA GLYCEMIEPATHOLOGIES DE LA REGULATION DE LA GLYCEMIE
DIABETE
CETOGENESE
MECANISMES DE RESISTANCE A L’INSULINE
OBESITE – DIABETE – CANCER : PI3K versus AMPKInsuline, IGF1 et leurs récepteurs
DIABETEDIABETE
• Diabète de type I (DID) (10-15%) (France : incidence 0,38%)
• Auto-immun +++
• Enfance
• Diabète de type II (DNID) (85-90%) (France : incidence 4%)
• Insulinorésistance et baisse de l’insulinosécrétion
• Surpoids : facteur déclenchant et aggravant
• Diabètes monogéniques (1-2%)
• Formes familiales
• Début en général avant 25 ans
• Diabète secondaires
LES DIABETESLES DIABETES
Découverte de diabète entre 1993 et 1998 Classification de l’Association Américaine du Diabète (ADA)
370 patients Autres typesn=29
Diabète de type I
Diabète de type II avec obésitén=4
6% des nouveaux cas en 1998
Diabète de type II mince ou MODY n=4Autoimmun idiopathique
n=327 (88%) n=6
LES ENFANTS DIABETIQUESLES ENFANTS DIABETIQUES
Insuline
Production de glucose Lipolyse
Hyperglycémie Acide gras
Glycosurie Acides cétoniques
Polyurie Acidose
Soif Coma acido-cétosique
DID : PHYSIOPATHOLOGIEDID : PHYSIOPATHOLOGIE
Deshydratation
Coma hyperosmolaire
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100 Polyurie
Amaigrissement
Fatigue
Doul. Abdominale
Premier Premier symptômesymptôme
X
Après un repas Lors d’un jeun(ou sujet diabétique)
«« Les graisses ne brLes graisses ne brûûlent que sur le feu des sucreslent que sur le feu des sucres »»
l’incorporation des acétyl-CoA dans le cycle de Krebs nécessite la présence en concentration suffisante d’oxaloacétate.
L’acétylCoA formé lors de l’oxidation des AG n’entre dans le cycle de Krebs que si dégradation des lipides et des glucides sont équilibrées
FOIE
LES CORPS CETONIQUESLES CORPS CETONIQUES
(Mitochondriale)D-3 Hydroxybutyratedeshydrogénase
BIOSYNTHESE DES CORPS CETONIQUES DANS LE FOIEBIOSYNTHESE DES CORPS CETONIQUES DANS LE FOIE
Acetyl-CoA-acyltransférase HMG-CoA synthase
HMG-CoA-lyase
HMG : Hydroxyméthylglutaryl
spontanée
3-hydroxybutyrate-deshydrogénase
CONVERSION PERIPHERIQUE DES CORPS CETONIQUESCONVERSION PERIPHERIQUE DES CORPS CETONIQUES
Acetoacyl-CoAsynthétase
ββββ-OH-butyrate deshydrogenase
ββββ-cétothiolase
Cycle de Krebs
Non exprimée dans le foie
CoA-transferase
METABOLISME TISSULAIRE DES CORPS CETONIQUESMETABOLISME TISSULAIRE DES CORPS CETONIQUES
FOIE SANG TISSUS EXTRA-HEPATIQUES
Acyl-CoA
Acétyl-CoA
Glucose
CORPSCETONIQUES
CYCLE DE L’ACIDE CITRIQUE
2 CO2
AGL
Glucose
Acyl-CoA
Acétyl-CoA
CORPS CETONIQUESCORPS
CETONIQUES
Urine
Poumons
Acétone
CYCLE DE L’ACIDE CITRIQUE
2 CO2
FOIE ET REGULATION DE LA GLYCEMIEFOIE ET REGULATION DE LA GLYCEMIE
AprAprèès une nuit de jeuns une nuit de jeun……
Contenu en glycogène hépatique
Taux de production de glucose
Taux de néoglucogénèse
Heures de jeun
Wahren & Ekberg, Annu Rev Nutr 2007
1) Glycogénolyse hépatique
2) Néoglucogénèse� Lipolyse (glycérol)� Fonte musculaire (AA glucogéniques)� Participation croissante de la NGG rénale
3) Cétogénèse(épargne protéique)
PHYSIOPATHOLOGIE DE LPHYSIOPATHOLOGIE DE L’’ACIDOCETOSE DIABETIQUEACIDOCETOSE DIABETIQUE
Carence totale en insuline ����Glucose abondant mais inutilisable
Glucose
Corps Cétoniques (pH����)
Alanineglutamine
Acides gras libres
LIPOLYSElipase hormono-sensible
CATABOLISMEPROTEIQUE
acétylCoA ����
TRAITEMENT DU DIABETE DE TYPE 1TRAITEMENT DU DIABETE DE TYPE 1
LL’’INSULINEINSULINE
MODY (Maturity Onset Diabetes in Young) • Glucokinase (GCK) (22%)• Facteurs de transcription (65%) +/- atteinte extra-pancréatique
LES DIABETES MONOGENIQUESLES DIABETES MONOGENIQUES
DIABETE NEONATAL OU DE LA PETITE ENFANCE• Anomalie 6q/ZAC • Canal K+ (KIR6.2, SUR1), INS, GCK, GLUT2, EIF2AK, …• Aplasie pancréatique (10%) (HNF1, PTF1A, IPF1, …)
Velho et al., MS, 2003
LE DIABETE DE TYPE IILE DIABETE DE TYPE II
RRéésistance sistance àà ll’’insulineinsuline
UNE EPIDEMIE DE DIABETE UNE EPIDEMIE DE DIABETE –– UNE EPIDEMIE DUNE EPIDEMIE D’’OBESITEOBESITE
217 M
Source OMS
LE SYNDROME METABOLIQUELE SYNDROME METABOLIQUE
(reconnu par l(reconnu par l’’OMS en 1998)OMS en 1998)
Association d’anomalies métaboliques :� Obésité abdominale, � Hypertriglycéridémie� HDL-cholestérol bas, � Hyperglycémie à jeun
(insulino-résistance)
Facteurs favorisants : � Obésité� Sédentarité
Prédispose à la survenue :� d’un diabète de type 2 � de complications cardiovasculaires
Relation entre IMC (index de masse corporelle),diabète, hypertension et hypercholestérolémie
RESISTANCE A LRESISTANCE A L’’INSULINEINSULINE
Réduction de la réponse des tissus
à des concentrations physiologiques normales d’insuline.
Sos Grb2 IRSIRSPP
PKB/AKT
translocation
INSINS
PP
GLUT4
PPPI3K
RAS
MAP-kinases
Glucose
TRANSPORT DU GLUCOSE
RECEPTEUR DE LRECEPTEUR DE L’’INSULINEINSULINE
PTP1PTP1ββββββββ
Phosphatase
p85 P110IRSIRS PP
actions mitogènes et métaboliquesMETABOLISME DU GLUCOSEBIOSYNTHESES (GLYCOGENE, LIPIDES, PROTEINES)CROISSANCE CELLULAIREDIFFERENTIATIONEXPRESSION DES GENES
actions mitogènesCROISSANCE CELLULAIREDIFFERENTIATIONEXPRESSION DES GENES
RESISTANCE A LRESISTANCE A L’’INSULINEINSULINE
Obésité
Insulino-résistancemusculaire
Insulino-résistancesystémique
Insulino-résistancehépatique
Insulino-résistancedu tissu adipeux
Signaux inflammatoires Paracrineset autocrines
- Acides Gras Libres- Signaux inflammatoires Endocrines (adipokines, TNFαααα)
Girard, MS 2003
RESISTANCE A LRESISTANCE A L’’INSULINEINSULINE
Inhibition du rInhibition du réécepteur cepteur àà ll’’insuline par les AGLinsuline par les AGL
Concentration d’AGL augmentée tout au long du nyctémèrechez les patients atteints de diabète de type 2
Insulino-résistance du tissus adipeux ���� Lypolyse
INSINS
RESISTANCE A LRESISTANCE A L’’INSULINEINSULINE
Inhibition du rInhibition du réécepteur cepteur àà ll’’insulineinsuline
INSINS
D’après Capeau, MS, 2003
IRSIRS PPP
PI3K
MAPK
Y-P
IKKββββ
JNK
PP
IRSIRS
PP
S-P
S-P
X
Actions de l’insuline
TNFα α α α Acides gras libres (AGL)
AcylCoA
PKCθ
Actions de l’insuline
PTP1ββββ
Y-OH
PI3K
Tremblay et al., Annu Rev Nutr 2007
RESISTANCE A LRESISTANCE A L’’INSULINEINSULINE
Inhibition du rInhibition du réécepteur cepteur àà ll’’insuline par les AAinsuline par les AA
PKB/AKT
GLUT4
translocation
IRSIRS
PPPP
S-P
S-P
mTOR
4EBPS6K1
Y-P
INSINS
PP
Acides aminés
Protéinesalimentaires
Catabolisme protéique
p85 P110IRSIRS PP
Sécrétion insulinique ����
Hyperglycémie
Mauvaise réponse à l’insuline (absence de capture du Glc, Hyperproduction hépatique)
DE LA RESISTANCE A LDE LA RESISTANCE A L ’’ INSULINE AU DIABETEINSULINE AU DIABETE
Résistance des tissus à l’insuline
Epuisementdes cellules pancréatiques ββββ
DIABETEDe type II
��������
GENETIQUE DU DIABETE DE TYPE 2GENETIQUE DU DIABETE DE TYPE 2
• Susceptibilité familiale• Maladie polygénique : variants génétiques / environnement
SNV (single nucleotide variants)
GWASEtudes d’association
pan-génomiquesentre des variants communs
du génome (SNP) et une maladie
(44 variants de susceptibilité identifiés)
capacité de sécrétion d’insuline par les
cellules ββββ du pancréas
Allele 2 (A2)
5’ 3’
3’ 5’
5’ 3’
3’ 5’
Allele 1 (A1)
¥
¥
GGTCAGGGATG
GGTCACGGATG
Chr 9
9p13
≈10 millions SNVs (1% du génome humain)
Projet international HAPMAPhttp://hapmap.ncbi.nlm.nih.gov/
GENETIQUE DU DIABETE DE TYPE 2GENETIQUE DU DIABETE DE TYPE 2
• Susceptibilité familiale• Maladie polygénique : variants génétiques / environnement
Susceptibilitéau diabète de type 2
Diabète néonatal
permanent
Diabète néonatal transitoire
KIR6.2 SUR1
KCNJ11 (code KIR6.2)GWASEtudes d’association
pan-génomiquesentre des variants communs
du génome (SNP) et une maladie
(44 variants de susceptibilité identifiés)
capacité de sécrétion d’insuline par les
cellules ββββ du pancréas
Polymorphisme mutations
• Rétinopathie diabétique
– 1ère cause de cécité en France chez < 50 ans
– 15 ans de diabète: 2% aveugles, 10% malvoyants
– 40% des patients après 10 ans de diabète
• Néphropathie diabétique
– 13% des insuffisance rénale en France (>30% aux USA)
– > 50% des type 2
– 30% des type 1, entre 10ème et 25ème année
• Neuropathie diabétique
– 28-45%
• Athérome
– Manifestations ischémiques chroniques et épisodes aigus thrombotiques
DIABETEDIABETEComplications Complications àà long termelong terme
OBESITE & DIABETE & CANCEROBESITE & DIABETE & CANCER
Syndrome métaboliqueObésitéDiabète de type 2
Risque de développer certains cancers �
Pourquoi ?
• Rôle de l’insuline et des récepteurs à l’Insulin-like GrowthFactor (IGFR)
• Facteurs de risque communs : Rôle de la balance énergétique
PROTEINES DE LA FAMILLE DES IGFPROTEINES DE LA FAMILLE DES IGF
L’insulino-résistance chez les sujets diabétiques induit une hyperinsulinémie compensatoire qui stimule les récepteurs à l’IGF-1
promoteurs de prolifération cellulaire.
Effets métaboliques
Effets mitogènes
LA BALANCE ENERGETIQUE
� Le maintien de la balance énergétique stable et positive est un processus fondamental pour l'organisme des mammifères
� Une balance énergétique positive est caractérisée par un rapport ATP/ADP élevé ([ATP/ADP] égal à 10/1)
� La régulation de la production d’ATP est finement régulée
Comment?
Mécanisme contrôle de l’énergie cellulaire hautement conservé chez les eucaryotes : protéine kinase AMP-dépendante (AMP-activatedprotein kinase; AMPK)
���� Enzyme ubiquitaire à rôle de senseur métabolique
���� Régulateur majeur du métabolisme énergétique
L’AMPK RESTAURE LA BALANCE ENERGETIQUE A l’échelle de la cellule
(AMPK : Protéine kinase dépendante de l’AMP)
ATP ADPAMP
Production d’ATP
Consommation d’ATP
AMPKAMPKAdenylate
kinase
Anabolisme
Catabolisme
Oxydation des acides grasCapture de glucoseGlycolyse
Oxydation des acides grasCapture de glucose (expression de GLUT4)
Sécretion d’insuline
Synthèse d’acides grasSynthèse de cholesterolNéoglucogenèse
L’AMPK RESTAURE LA BALANCE ENERGETIQUE A l’échelle de l’organisme entier
Lipolyse Synthèse d’acides gras
Prise d’aliments
AMPKAMPK
Alessi et al. Annu Rev Biochem 2006
Synthèse protéiqueCroissance & survie cellulaire
DIABETE & CANCERDIABETE & CANCERFacteurs de croissance
Gène suppresseur de tumeur
RapamycineRapamycine
(anti(anti--canccancééreux)reux)
MetformineMetformine
(anti(anti--diabdiabéétique)tique)
Bas niveau d’énergie cellulaireExercice physique
PI3KPI3K
PIP2
PIP3
PTEN
PP
PKB/AKT
AMP ATP
AMPKAMPK
mTOR
INSINS
Résistance à l’insuline
Diabète
L’AMPK diminue la prolifération cellulaire (inhibition de la synthèse protéique.
L’AMPK diminue la résistance à l’insuline
Alessi et al. Annu Rev Biochem 2006
mTOR
PI3KPI3K
PIP2
PIP3
PTEN
PP
PKB/AKT
AMP ATP
AMPKAMPK
Prolifération cellulaire
Cancer
Obésité
Diabète
Résistance à l’insuline
Catabolisme protéique
AA
OBESITE & DIABETE & CANCEROBESITE & DIABETE & CANCER
Bas niveau d’énergie cellulaireExercice physique
INSINS
Vander Heiden et al., Science 2009
La voie de signalisation de la phosphoinositide 3-kinase (PI3K) est impliquée • dans le contrôle de la croissance cellulaire • dans le métabolisme du glucose (captation et utilisation)
Oncogènes et gènes suppresseurs de tumeurs régulent le métabolisme énergétique
Voies oncogéniques : garantir l’autonomie cellulaire dans la captation et la consommation de glucose pour garantir la survie et la prolifération.