Summary of Current Concepts

KSSTA BMJ JBJS

Injury Knee

Joints

BrJSM Arthroscopy AJSM

Razionale e applicazioni cliniche dei fattori di crescita

nelle patologie osteolegamentose

future

N° 3

2016

RIFERIMENTI BIBLIOGRAFICI

Efficacy of platelet-rich plasma in arthroscopic repair of full-thickness rotator cuff tears: a meta-analysis. Cai YZ, Zhang C, Lin

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INTRODUZIONE GENERALE

L’utilizzo dei fattori di crescita ha cambiato e qualche volta stravolto l’approccio terapeutico a molte

patologie ortopediche. Il Platelet Rich Plasma (PRP), descritto classicamente come un volume di plasma

con la conta piastrinica maggiore della norma, è il prodotto della centrifugazione del sangue periferico che

produce un campione ad alta concentrazione piastrinica. Le piastrine subiscono poi un processo di

degranulazione per attivazione endogena o esogena liberando diversi fattori di crescita e altre molecole

* Clinica Ortopedica e Traumatologica, Università “G. d’Annunzio” di Chieti e Pescara

** Clinica Ortopedica, Università degli Studi di Padova

*** Dipartimento di Ortopedia e Traumatologia, Humanitas Research Hospital, Rozzano

Matteo Guelfi, Comitato Formazione*, Mattia Loppini Comitato Arto Superiore**, Alessandro Zornetta Comitato

Ginocchio***

attive (per esempio chemochine, matrice extracellulare, proteine e nucleotidi) che assisteranno il processo

di guarigione e l’infiammazione. Di seguito verranno discusse le applicazioni cliniche dei concentrati

piastrinici nelle patologie osteolegamentose.

SPALLA

Recentemente è stata studiata l’influenza del PRP nella patologia della cuffia dei rotatori. Sadoghi e coll.

hanno riscontrato un incremento significativo di proliferazione e della attività di sintesi di matrice

extracellulare da parte dei fibroblasti di derivazione umana prelevati da cuffia dei rotatori. Alcuni studi su

animale hanno poi confermato gli effetti benefici del PRP sulle fasi iniziali del processo di guarigione

dell’inserzione dei tendini della cuffia dei rotatori sull’osso. Una recente metanalisi su 5 studi clinici

randomizzati (RCT) ha confrontato il trattamento artroscopico di riparazione della cuffia dei rotatori in

associazione o meno alla applicazione del PRP. Dallo studio non è emersa nessuna differenza

statisticamente significativa tra i due gruppi in termini di score clinici. Tuttavia, è stato riscontrato un più

alto tasso di guarigione dell’interfaccia tendine osseo nel gruppo con somministrazione di PRP per lesioni

della cuffia dei rotatori a tutto spessore di dimensioni piccole e moderate. La conclusione dello studio è che

l’associazione del PRP alla riparazione artroscopica di lesione della cuffia dei rotatori non determina

nessun vantaggio in termini di score clinici postoperatori ma incrementa il tasso di guarigione nelle lesioni

di piccole e medie dimensioni.

GOMITO

Una recente revisione sistematica e metanalisi della letteratura ha incluso10 RCT focalizzati sull’efficacia

dell’iniezione di PRP, sangue autologo (SA) e corticosteroidi (CS) nel trattamento dell’epicondilite. Tale

studio ha dimostrato che l’iniezione di PRP migliora significativamente la VAS e il Patient-Related Tennis

Elbow Evaluation (PRTEE) score se comparato con SA e CS, mentre l’iniezione di SA ha dimostrato un

miglioramento del dolore significativo rispetto ai CS. I risultati in termini di Disabilities of Arm Shoulder

and Hand (DASH) score e pressure pain threshold (PPT) sono stati sovrapponibili in caso di impiego di CS

e di PRP ed inferiori in caso di SA. Infine non è emersa alcuna differenza tra PRP e CS in termini di rischio

di eventi avversi, quali reazioni cutanee e dolore al sito di iniezione, mentre tale rischio è stato maggiore

per l’iniezione di SA rispetto al CS. La metanalisi dimostra potenziali benefici associati all’iniezione di SA

nel ridurre il dolore e migliorare gli score di disabilità, ma riporta un aumentato rischio di eventi avversi se

comparato con agli steroidi. Inoltre è stato dimostrato che l’iniezione di PRP può ridurre il dolore e

migliorare gli score di disabilità, ma si associa ad un aumentato tasso di non risposta dopo iniezione se

comparato agli steroidi. Sulla base delle evidenze, si può concludere che l’iniezione di PRP è l’opzione

migliore per ridurre il dolore in termini di VAS dopo 2 mesi dal trattamento, mentre l’iniezione di SA è il

trattamento migliore per ridurre gli score di disabilità (DASH, PRTEE) entro e dopo i 2 mesi dalla

procedura. Tuttavia, l’iniezione di SA si associa ad un aumentato rischio di eventi avversi quali dolore al

sito di iniezione e reazione cutanea.

ANCA

Le tecniche di preservazione dell’anca hanno visto una crescita esponenziale nel corso delle ultime decadi,

in particolare diversi studi si sono concentrati sull’utilizzo del PRP nella prevenzione dell’artrosi. Da studi

su modelli animali si è dimostrata una riduzione della progressione dell’artrosi. Dal punto di vista clinico,

però, esistono limitate evidenze sugli effetti del PRP nell’anca. Un recente studio su 40 pazienti con OA

severa ha valutato l’effetto dell’iniezione intra articolare di PRP in riportando una riduzione clinicamente

significativa del dolore e un aumento della funzionalità. Diversamente altri autori hanno dimostrato una

discreta efficacia del PRP negli stadi iniziali dell’artrosi dell’anca ma scarsi effetti negli stadi più avanzati.

Tuttavia è stato dimostrato come un ciclo di 3 iniezioni a scadenza settimanale di PRP in pazienti affetti da

artrosi, confrontato con 3 infiltrazioni di HA o con l’associazione tra PRP e HA, garantisce migliori

risultati clinico funzionali e riduzione del dolore a 6 mesi. Nell’analisi della letteratura poi resta il problema

che il PRP stesso presenta una grande variabilità, sia in termini di produzione che di composizione e

risposta. Ciò che però sembra ormai condiviso è il fatto che mentre il PRP a basso contenuto di leucociti

sembra stimolare l’anabolismo e la crescita dei condrociti, mentre quello ad alto contenuto sembra essere

associato ad una maggiore attività catabolica ed effetti collaterali.

GINOCCHIO

L’efficacia del PRP è stata studiata nel trattamento delle patologie meniscali, nella ricostruzione del

legamento crociato, nella prevenzione dell’artrosi e nella tendinopatia patellare.

Menisco

Il danno meniscale è ampiamente descritto come una delle principali cause di evoluzione artrosica. Quando

però, una lesione meniscale non è riparabile spesso si rende necessaria una meniscectomia, parziale o

totale. La cellula principale all’interno dei menischi è il fibrocondrocita e secondo alcuni studi in vitro le

citochine presenti nel PRP stimolerebbero la migrazione dei fibrocondrociti. Inoltre l’effetto anti

infiammatorio del PRP favorendo il mantenimento dell’omeostasi articolare preverrebbe l’attivazione dei

processi catabolici successivi al danno meniscale, agendo invece come stimolante dei processi riparativi. A

partire da questi concetti è stato studiato in uno trial pre-clinico l’effetto del PRP nella rigenerazione

meniscale usando una gelatina di idrogel. L’impianto su lesioni meniscali in conigli era associato a segni

significativi di riparazione e ripopolazione se confrontato con un preparato di platelet poor plasma..

Secondo un altro studio il PRP stimolerebbe l’attività ripartiva dei sinoviociti in presenza di lesioni

meniscali acute. I migliori effetti rigeneranti sembrerebbero essere ottenuti con basse quote di leucociti ed

emazie nel PRP.

Legamento crociato anteriore

Il PRP è stato studiato come augmentation dopo procedure di riparazione del legamento crociato anteriore

(LCA) e come favorente l’integrazione nelle ricostruzioni. E’ dimostrato come la sola iniezione di PRP non

favorisce significativamente la guarigione dopo riparazione del LCA, tuttavia sono riportati discreti

risultati con una tecnica definita “bio enhanced ACL repair”. Questa consiste nel riparare il crociato e

associarvi del PRP caricato su uno scaffold di proteine della matrice extracellulare. Il crociato così riparato,

mostra le stesse proprietà biomeccaniche di un legamento ricostruito, ma con minor induzione di artrosi

post operatoria. Per quanto riguarda invece l’uso del PRP nella ricostruzione del LCA, questo sembra

favorirne la maturazione, riducendo il tempo in cui il neo ligamento raggiunge una condizione di “basso

segnale alla risonanza” e una maturazione definita dal punto di vista istologico. Dalla revisione della

letteratura però i risultati restano discordanti, infatti, pur favorendo il processo succitato, ciò non ha

riscontri clinici, con miglioramento dell’outcome a due anni.

Artrosi

Partendo dalla considerazione che il PRP ha un elevato contenuto in fattori di crescita e dimostrate capacità

nello stimolare la crescita dei condrociti, e le cellule staminali mesenchimali, esso potrebbe dimostrarsi

utile nel trattamento dell’artrosi sintomatica. In una recente review è stato valutato se il PRP migliorasse gli

outcome clinici a 6 e 12 mesi, se ci fossero differenze significative tra iniezioni di PRP e

viscosupplementazione e se diverse preparazioni di PRP avessero differenti effetti. Dallo studio è emerso

che il PRP migliora significativamente i risultati clinici a 6 e 12 mesi, risultando significativamente

superiore ad acido ialuronico e placebo. Inoltre è stato dimostrato che un concentrato piastrinico povero in

leucociti è caratterizzato da migliori risultati e minori complicanze rispetto ad uno con elevato contenuto in

leucociti. Concludendo altri autori affermano che l’infiltrazione di PRP si associa ad un miglioramento

clinico che può perdurare fino a 12 mesi.

Tendinopatia rotulea

La tendinopatia rotulea, causata dal sovraccarico tendineo cronico e ripetitivo, è caratterizzata da una

degenerazione del tessuto tendineo. L’impiego del PRP a dimostrate buoni risultati in termini di dolore e

funzione pur non essendo presenti in letteratura studi di livello 1 e 2. Una recente revisione della letteratura

afferma che il PRP è una soluzione sicura, caratterizzata da poche complicanze, e miglioramenti

statisticamente significativi sia del dolore che degli score funzionali fino a due anni. Tuttavia non è

possibile dimostrare una netta superiorità del PRP rispetto ad altre tecniche.

CAVIGLIA E PIEDE

L’utilizzo del PRP del piede e della caviglia sta rapidamente aumentando con risultati spesso confortanti,

tuttavia come per qualsiasi nuova terapia, delineare indicazioni precise e protocolli uniformi non è

semplice.

Patologie del Tendine D’Achille

Il tendine d’Achille è la sede di più frequente applicazione del PRP a causa dell’elevata incidenza di

tendinopatie, in continua crescita a seguito dell’aumento della pratica sportiva a tutte le età. L’utilizzo dei

concentrati piastrinici per le patologie dell’Achille è possibile sia come trattamento conservativo che come

supporto biologico alla chirurgia. L’impiego del PRP è stato valutato in associazione alla tenorrafia a cielo

aperto. I risultati della tenorrafia sono stati migliori per tutti i parametri presi in considerazione (time to

recover a full ROM, time to return to running and training) quando questa era associata al PRP rispetto a

quando il PRP non veniva impiegato. Diversamente, in uno studio simile non è stata riscontrata nessuna

differenza statisticamente significativa ad 1 anno. L’impiego più diffuso del PRP è pero nel trattamento

delle tendinopatie croniche non inserzionali. Sono stati dimostrati, in uno studio su 54 pazienti,

miglioramenti clinici simili tra il gruppo sottoposto ad una infiltrazione di PRP e quello sottoposto ad una

infiltrazione di soluzione salina. Al contrario altri autori hanno dimostrato risultati superiori in termini di

outcomes clinici e di imaging, di normalizzazione del peritenonio, riduzione della lesione e ispessimento

del tendine superiori, in caso di impiego del PRP. Gli stessi risultati clinici positivi sono stati riportarti

recentemente in studi a lungo follow-up.

Fascite plantare

La letteratura è particolarmente carente in questo settore. Uno studio in doppio cieco su 60 pazienti con

fascite plantare cronica ha confrontato l’efficacia del PRP e dei corticosteroidi. I pazienti, valutati 6 mesi

dopo il trattamento (1 singola iniezione di 3 ml), hanno riportato un miglioramento significativo ma senza

una differenza significativa tra i due gruppi. Un altro studio ha valutato l’efficacia di una singola iniezione

di 5 ml. Sono stati riportati risultati significativi con circa il 90% di pazienti soddisfatti e completamente

guariti e ritorno alle attività quotidiane 2 settimane dopo il trattamento.

Lesioni ostecondrali dell’astragalo

L’uso dei concentrati piastrinici è stato descritto sia nel trattamento conservativo che in quello chirurgico

delle lesioni osteocondrali (OCL) della caviglia. Conservativamente l’infiltrazione intrarticolare di PRP è

stata confrontata con quella di HA. Entrambi i gruppi hanno ricevuto un’infiltrazione a settimana per 3

settimane. A un follow up di 28 settimane il gruppo trattato con PRP ha riportato risultati statisticamente

superiori in termini di controllo del dolore e funzione. Per quanto riguarda la chirurgia, il PRP è stato

impiegato mediante tecnica artroscopica one-stage in associazione ad uno scaffold (collagen powder o HA

membrane). E’ stato dimostrato un miglioramento significativo dei risultati clinic a 6 mesi e costante fino

ai 2 anni, con un ritorno allo sport a 11 mesi nel 75% dei casi. Inoltre sono state riportate correlazioni tra il

risultato clinico e la dimensione della lesione: risultati inferiori sono stati riscontrati in lesioni > 3cm2.

Contrariamente non sono state riscontrate correlazioni con la profondità della lesione o il tipo di scaffold

impiegato. Inoltre, nei casi in cui è stato possibile effettuare un second-look artroscopico o una biopsia, è

stato dimostrato un nuovo tessuto cartilagineo con in modellazione verso un aspetto ialino. Tali risultati

sembrerebbero sovrapporsi ai risultati della tecnica ACI ma senza gli svantaggi e i costi del doppio tempo

chirurgico.

Artrodesi

L’uso del PRP è stato valutato come supporto biologico nelle artrodesi in pazienti ad alto rischio di non

consolidazione. In uno studio, 62 pazienti, di cui 69% con fattori di rischio multipli per pseudoaertrosi,

sono stati sottoposti a infiltrazione di PRP durante la procedure di artrodesi. A 6 mesi dall’intervento la

consolidazione è stata riscontrata nel 94% (ottenuta in media in 41 giorni). Gli autori hanno concluso che il

PRP può essere considerato un procedura sicura e efficace nella prevenzione delle pseudoartrosi

CONCLUSIONI

L’impiego dei fattori di crescita derivati da concentrati piastrinici è una realtà nella patologia

osteolegamentosa. I risultati sono generalmente positivi sia sulla riduzione del dolore che sul recupero della

funzione. Tuttavia mancano ancora protocolli univoci di preparazione e di successiva applicazione clinica,

che ne permettano una standardizzazione dell’impiego.