Journal Reading

Pencegahan dan Pengendalian Influenza dan Dengue Melalui

Pengembangan Vaksin

Pembimbing

dr. Josef, Sp.A

disusun oleh

Debbie Cinthia Dewi

112014194

KEPANITERAN KLINIK

ILMU KESEHATAN ANAK

UNIVERSITAS KRISTEN KRIDA WACANA

RS MARDI RAHAYU KUDUS

PERIODE 3 AGUSTUS 2015 – 10 OKTOBER 2015

Pencegahan dan Pengendalian Influenza dan Dengue

Melalui Pengembangan Vaksin

David P. Greenberg, MD; Corwin A. Robertson, MD, MPH; dan

Daniel M. Gordon, MD

Abstrak

Influenza dan dengue adalah penyakit virus utama dalam

kesehatan masyarakat global, terutama di kalangan anak-anak.

Dengan demikian, kedua penyakit ini telah menjadi fokus dari upaya

untuk meningkatkan pencegahan dan pengendaliannya. Vaksinasi

influenza menawarkan perlindungan terbaik melawan penyakit klinis

yang disebabkan oleh strain yang terkandung dalam formulasi tahun

tertentu. Tidaklah biasa karena akan ada ketidaksesuaian antara strain

vaksin dan strain yang beredar, terutama berkaitan dengan garis

keturunan B. Selama lebih dari satu dekade, dua garis keturunan

influenza B yang berbeda (Yamagata dan Victoria) telah menyebar

bersama-sama di A.S. dengan frekuensi yang berbeda-beda, namun

vaksin influenza trivalen hanya mengandung satu strain keturunan B

dan tidak menawarkan perlindungan yang memadai terhadap

keturunan B yang lain. Vaksin influenza quadrivalent (QIV), yang

berisi dua strain A (H1N1 dan H3N2) dan dua strain B (satu dari

masing-masing garis keturunan) telah dikembangkan untuk membantu

melindungi empat strain yang diprediksi menjadi yang paling

mungkin menyebar. Bagian QIV dari artikel ini membahas

epidemiologi influenza anak, pentingnya influenza B pada anak-anak,

manfaat potensial QIV, dan vaksin quadrivalent yang baru.

Berbeda dengan influenza, sebuah vaksin melawan dengue

belum tersedia terlepas dari beberapa dekade penelitian dan

pengembangan. Kenaikan global dalam laporan demam dengue (DF)

dan presentasinya yang lebih parah, demam berdarah dengue (DHF)

dan sindrom renjat dengue (DSS), menunjukkan bahwa dokter-dokter

A.S. akan tambah menghadapi pasien dengan penyakit ini. Kesamaan

tanda-tanda dan gejala awal influenza dan dengue serta perbedaan

TUJUAN PENDIDIKAN

1. Mengulas dampak infeksi influenza pada populasi anak.

2. Membahas pentingnya influenza B sebagai penyebab utama morbiditas dan mengulas kemajuan pada pengembangan dan penyebaran vaksin influenza quadrivalent.

3. Menyatakan epidemiologi dan dampak dengue di seluruh dunia dan mengidentifikasi kesulitan-kesulitan khusus untuk mengembangkan vaksin untuk penyakit ini.

David P. Greenberg, MD, Associate Vice President, Scientific and Medical Affris, Sanofi Pasteur, Swiftwater, PA dan Adjunct Associate Professor of Pediatrics, Universitas Pittsburgh, School of Medicine, Pittsburgh, PA; Corwin A. Robertson, MD, MPH, Direkur, Scientific and Medical Affairs, Sanofi Pasteur, Swiftwater, PA; Daniel M. Gordon, MD, Associate Vice President, Clinical Affairs, US Medical Affairs, Sanofi Pasteur, Swiftwater, PA.

Alamat surat-menyurat ke: David P. Greenberg, MD, Sanofi Pasteur, Discovery Drive, Swiftwater, PA 18370; email: David.Greenberg@sanofipasteur.com.

Pernyataan: Para penulis ini adalah karyawan purnawaktu Sanofi Pasteur.

Doi: 103928/00904481-

pada manajemen penyakit memerlukan pemahaman yang lebih baik tentang epidemiologi,

presentasi klinis, manajemen, dan pencegahan DF oleh para dokter A.S termasuk dokter

anak. Artikel ini juga memberikan gambaran singkat tentang dengue dan membahas

pengembangan vaksin dengue. Influenza dan dengue adalah penyakit virus tentang

pentingnya kesehatan masyarakat global, dan penyakit ini telah menjadi fokus dari upaya

untuk meningkatkan pencegahan dan pengendaliannya. Vaksinasi influenza menawarkan

perlindungan terbaik melawan penyakit klinis yang disebabkan oleh strain yang terkandung

dalam formulasi tahun tertentu itu. Berbeda dengan influenza, vaksin yang melawan dengue

belum tersedia.

MEMPERLUAS PERLINDUNGAN MELAWAN PENYAKIT INFLUENZA

Dampak Influenza

Orang dari segala usia rentan terhadap influenza, tetapi anak-anak mengalami tingkat

serangan tahunan yang paling tinggi, umumnya 10% sampai 40%.1 Dengan demikian, infeksi

influenza merupakan penyebab utama dari penyakit yang dirawat secara medis pada anak-

anak. Meskipun sebagian besar anak-anak dengan influenza sembuh dalam 3 sampai 7 hari,

komplikasi dapat berkembang pada setiap pasien, termasuk pada anak-anak yang sehat, mulai

dari yang umum (misalnya otitis media) hingga parah (misalnya, ensefalopati/ensefalitis).1–3

Penyakit terkait influenza menyebabkan tarif rawat inap di kalangan anak-anak yang

berusia lebih muda dari 24 bulan yang sama dengan tarif yang diamati untuk orang berusia 65

tahun dan yang lebih tua.1 Selain itu, tingkat kunjungan departemen klinis dan keadaan

darurat (ED) lebih tinggi untuk anak-anak berusia 24 sampai 59 bulan.3 Sebaliknya, angka

kematian anak terkait influenza relatif jarang, biasanya berdampak pada anak-anak yang usia

ya lebih muda dari 5 tahun, tidak memiliki kondisi risiko tinggi yang dikenal, dan yang

belum sepenuhnya divaksinasi melawan influenza. 2,4

Dampak influenza anak melampaui morbiditas dan mortalitas langsung yang diamati

pada anak-anak. Anak-anak adalah sumber utama penularan selama wabah influenza,

membuat kelompok berisiko tinggi yang rentan lainnya (misalnya, orang tua dan orang-orang

dengan kondisi medis yang kronis) berisiko.5 Selain itu, influenza anak mengakibatkan

produktivitas menurun ketika orangtua harus mengambil cuti dari pekerjaan untuk merawat

anak yang sakit.6 Biaya medis langsung rawat inap terkait influenza anak-anak diperkirakan

sebesar $44 sampai $163 juta per tahun, dengan biaya rata-rata sebesar $5.402 per anak.

Biaya tahunan kunjungan ED terkait influenza di kalangan anak-anak yang usianya lebih

muda dari 5 tahun diperkirakan sebesar $62 sampai $279 juta, dengan biaya rata-rata sebesar

$512 per kunjungan.7

Pentingnya Influenza B

Sementara beban penyakit yang berhubungan dengan influenza A telah

didokumentasikan dengan baik, namun virus influenza B kurang dihargai tetapi merupakan

penyebab utama penyakit.8 Influenza B mewakili sampai seperempat dari strain yang

menyebar dan menyebabkan epidemi setiap 2 sampai 4 tahun.9 Meskipun angka morbiditas

dan kematian terkait influenza B lebih rendah daripada angka morbiditas dan kematian yang

terkait dengan A/H3N2, mereka lebih tinggi daripada angka morbiditas dan kematian untuk

A/H1N1.9,10 Akibatnya, influenza B adalah penyebab besar kealpaan, kunjungan klinik, rawat

inap, dan kematian.9 Penelitian telah menunjukkan bahwa miositis, mialgia, leukopenia, dan

rawat inap lebih sering terjadi pada anak-anak yang terinfeksi influenza B dibandingkan

mereka yang terinfeksi influenza A.9 Dari catatan, antara tahun 2004 dan 2011 (tidak

termasuk pandemi tahun 2009-2010), influenza B bertanggung jawab atas 22 % sampai 44%

kematian influenza anak A.S.11

Riwayat Sirkulasi Keturunan B

Virus influenza B diklasifikasikan menurut antigen sebagai milik keturunan

Yamagata atau Victoria. Sebelum tahun 1980-an, satu garis keturunan B (pendahulu garis

keturunan Yamagata) menyebar di seluruh dunia. Pada tahun 1983, muncul garis keturunan B

yang kedua (Victoria).8,11 Selama pertengahan tahun 1980-an hingga awal tahun 2000, hanya

satu keturunan yang mendominasi selama suatu tahun tertentu. Sejak tahun 2001, kedua garis

keturunan telah menyebar bersama-sama di seluruh dunia,8 sehingga sulit untuk memilih

garis keturunan B yang benar untuk dimasukkan dalam vaksin musiman. Dalam enam dari 12

musim influenza yang terakhir telah terjadi ketidaksesuaian antara garis keturunan vaksin

(dipilih dengan baik sebelum musim influenza) dan garis keturunan yang menyebar yang

akhirnya mendominasi di musim influenza tersebut (lihat Tabel).12,13 Musim influenza tahun

2011-2012, khususnya, menggambarkan kesulitan dengan memilih garis keturunan B yang

benar untuk dimasukkan dalam vaksin. Selama musim itu, 51% dari strain B yang menyebar

adalah dari garis keturunan Yamagata dan 49% adalah dari garis keturunan Victoria.

Kurangnya Perlindungan Silang antar Garis Keturunan B

Salah satu faktor yang mempengaruhi efektivitas vaksin influenza (VE) adalah

seberapa baik vaksin dan strain yang menyebar itu cocok. Sementara vaksin influenza dapat

memberikan perlindungan terbatas terhadap strain A yang mengapung, reaksi imun yang

ditujukan terhadap strain B dari satu garis keturunan tidak mungkin untuk melindungi

terhadap penyakit yang disebabkan oleh strain B dari garis keturunan yang berlawanan.14,15

Misalnya, VE melawan influenza B hanya 19% ketika strain vaksin (keturunan Victoria)

tidak cocok dengan strain yang menyebar (keturunan Yamagata) selama musim tahun 2006-

2007 di Kanada. Sebaliknya, VE untuk strain A/H1N1 yang cocok adalah 92% selama

musim yang sama.16

Dampak Potensial Vaksin Influenza Quadrivalent (QIV)

Dibandingkan dengan vaksin trivalen influenza (TIV, yang mengandung dua strain A

dan satu strain B), model CDC menunjukkan bahwa QIV (mengandung dua strain A dan dua

strain B, satu dari setiap keturunan) bisa menyebabkan sekitar 2,7 juta kasus influenza yang

lebih sedikit, 21.000 rawat inap yang lebih sedikit, dan sekitar 1.400 kematian yang lebih

sedikit lebih dari 10 musim influenza (1999-2009).13 Dengan menggunakan hasil model

CDC, Lee dan rekan-rekannya menunjukkan bahwa beban influenza yang berkurang akan

diterjemahkan ke dalam penghematan ekonomi yang cukup besar untuk pusat perawatan

primer, rumah sakit dan pengusaha.17

QIV yang Saat Ini Tersedia dan yang Akan Tersedia

Pada bulan Februari 2012, FluMist quadrivalent (MedImmune, Gaithersburg, MD)

menjadi vaksin influenza quadrivalent yang pertama yang diizinkan di Amerika Serikat.

Seperti pendahulu trivalennya, FluMist Quadrivalent adalah vaksin virus influenza hidup

dilemahkan yang diberikan secara intranasal. Vaksin ini dimaksudkan untuk digunakan pada

orang-orang yang tidak hamil dan sehat yang berusia 2 sampai 49 tahun. Fluarix Quadrivalent

(GlaxoSmithKline Biologicals, Rixensart, Belgia) dilisensikan pada bulan Desember 2012.

Vaksin ini adalah vaksin influenza tidak aktif yang disetujui untuk digunakan pada orang-

orang yang berusia 3 tahun dan yang lebih tua. Pada bulan Oktober 2012, Sanofi Pasteur

(Swiftwater, PA) mengumumkan bahwa mereka telah mengajukan permohonan izin dengan

FDA untuk formulasi quadrivalent vaksin Fluzone-nya. Vaksin ini dilisensi dan disetujui

untuk orang-orang yang berusia 6 bulan dan lebih tua pada bulan Juni 2013. Uji klinis

menunjukkan bahwa ketiga QIV memiliki profil keamanan (termasuk tingkat demam) yang

mirip dengan masing-masing pembanding TIV yang digunakan dalam masing-masing studi.

Selain itu, data menunjukkan bahwa dimasukkannya strain B yang kedua tidak mengganggu

respons imun terhadap strain vaksin lainnya.18 Akhirnya, GlaxoSmithKline telah mengajukan

permohonan izin dengan FDA untuk vaksin FluLaval Quadrivalent, yang ditujukan untuk

orang berusia 3 tahun dan lebih tua. Pada saat press, persetujuan itu tertunda.

Transisi dari TIV ke QIV

Peningkatan jumlah strain termasuk dalam vaksin influenza pernah terjadi

sebelumnya. Amerika Serikat pindah dari vaksin influenza bivalen ke trivalen pada akhir

tahun 1970-an, dan sejak tahun 1978 penggunaan TIV telah menjadi biasa. Karena batas

waktu untuk pengembangan QIV bervariasi di berbagai produsen, transisi yang sempurna

dari TIV untuk QIV akan menghabiskan waktu minimal 5 tahun agar terjadi. Sementara itu,

pendekatan bertahap yang awalnya berfokus pada memastikan bahwa QIV tersedia untuk

anak-anak, diikuti oleh orang dewasa, tampaknya bijaksana mengingat pasokan QIV yang

relatif terbatas yang akan tersedia selama fase awal masa transisi ini, dampak influenza B

pada populasi anak, dan kecenderungan anak-anak untuk mengirimkan influenza kepada

orang dewasa berisiko tinggi. Selain itu, karena anak-anak relatif naif terhadap paparan

influenza, mereka kurang mungkin dibandingkan orang dewasa memiliki antibodi yang

terjadi secara alami untuk virus dari kedua garis keturunan B.

2000-2001 Yamagata2001-2002 Yamagata*2002-2003 Victoria2003-2004 Victoria*2004-2005 Yamagata2005-2006 Yamagata*2006-2007 Victoria2007-2008 Victoria*2008-2009 Yamagata*2009-2010 Victoria2010-2011 Victoria2011-2012 Victoria*

283889449

651

07799,67267877

742224981712

TABEL

Distribusi Virus Influenza B menurut Garis Keturunan dan Musim

100230,493

2129330,23014

46134312519

% B Di Antara Semua Virus Influenza

Musim%B dari Keturunan

Yamagata% B dari Keturunan

VictoriaGaris Keturunan

Vaksin

*Menunjukkan ketidakcocokan antara garis keturunan vaksin dengan garis keturunan yang

paling mendominasi dalam penyebaran.

(Data dari Pusat Pengendalian dan Pencegahan Penyakit12 dan Reed et al13)

Rangkuman

QIV yang akan tersedia pada musim 2013-2014 menandai langkah ke depan yang lain

dalam upaya untuk meningkatkan perlindungan terhadap influenza. Dengan profil keamanan

yang sebanding dengan TIV, QIV menawarkan keuntungan dengan menginduksi respons

antibodi yang kuat terhadap kedua garis keturunan B secara bersamaan. Mengingat bahwa

kedua garis keturunan B menyebar setiap tahunnya di A.S., QIV merupakan pilihan baru

yang menjanjikan untuk membantu melindungi anak-anak melawan influenza.

JALAN UNTUK PENCEGAHAN DEMAM DENGUE

Epidemiologi

Selama 5 dekade terakhir, kejadian demam dengue telah meningkat sekitar 30 kali

lipat, dengan perkiraan 50 sampai 100 juta infeksi baru yang menghasilkan sekitar 500.000

rawat inap setiap tahunnya. Saat ini, demam dengue adalah penyakit endemis di lebih dari

100 negara di Asia, Pasifik, Afrika, Amerika, dan Karibia, membuat hampir setengah dari

populasi dunia berisiko (lihat Gambar 1).

Gambar 1. Risiko demam dengue global. (Dari Simmons et al,21 dengan izin)

Pada tahun 2010, CDC menambahkan demam dengue (DF) dan demam berdarah

dengue (DBD), ke daftar penyakit yang wajib dilaporkan secara nasional, yang juga

mencakup sindrom renjat dengue (DSS).22 Kasus DF di daratan Amerika Serikat paling sering

terkait perjalanan, tapi kasus yang asli memang terjadi. Selama tahun 2012, 357 kasus DF

sementara dan 2 kasus DHF dilaporkan di A.S dibandingkan dengan 251 kasus DF dan tiga

kasus DHF tahun 2011. Dalam kedua tahun tersebut, daerah Atlantik Selatan (terutama

Florida), Atlantik Tengah (terutama New York City), dan Pasifik (California atau Hawaii)

memberikan kontribusi lebih dari 50% dari kasus yang dilaporkan.23 Para wisatawan yang

terinfeksi dengue juga dapat menimbulkan wabah DF yang diukur dari fokusnya dan didapat

secara lokal di daerah di mana ada vektor nyamuk yang cocok. Sejak tahun 2001, tiga wabah

domestik DF dengan transmisi asli yang dibuktikan telah dilaporkan di A.S.: Hawaii (2001);

Brownsville, Texas (2005); dan Florida selatan (2009-2011). Perlu dicatat bahwa dalam

wabah Florida adalah seorang dokter di New York yang memberitahu Departemen Kesehatan

Monroe County Florida tentang kasus DF pada seorang individu yang perjalanan pentingnya

hanyalah ke Key West.24

Hal ini penting untuk diingat dengue juga endemik di beberapa wilayah A.S. Dengue

telah mewabah di Puerto Rico selama beberapa dekade, dengan 3.000 sampai 9.000 kasus

dugaan yang dilaporkan setiap tahun selama tahun-tahun nonwabah. Pada tahun 2012, CDC

menerima laporan sebanyak 4.450 kasus sementara DF dan 25 kasus sementara DHF dari

Puerto Rico. Sejak tahun 1990, telah ada empat epidemi di Puerto Rico: tahun 1994 (24.700

kasus dugaan); tahun 1998 (17.000 kasus dugaan); tahun 2007 (10.508 kasus dugaan); dan

tahun 2010 (26.766 kasus dugaan).25 Dengan peningkatan wisata antara benua Amerika dan

tujuan wisata endemic dengue, dapat diharapkan bahwa dokter-dokter A.S. akan lebih sering

menghadapi DF.

Transmisi, Aspek Klinis, dan Manajemen

Subkelompok dengue dari genus Flavivirus yang terdiri dari empat virus yang terkait

menurut antigen yang disebut sebagai dengue 1, 2, 3, dan 4. Transmisi dari orang ke orang

terjadi melalui gigitan nyamuk betina yang terinfeksi. Aedes aegypti adalah vektor utama

yang bertanggung jawab atas transmisi, meskipun spesies Aedes lainnya telah dilaporkan

menularkan virus dengan berbagai tingkat efisiensi. Nyamuk betina memperoleh virus

dengan memakan darah dari orang yang terinfeksi. Setelah masa inkubasi 8-10 hari, nyamuk

dapat menularkan virus ke orang lain selama sisa masa hidupnya.19 Telah dilaporkan

transmisi dengan paparan ke darah atau jaringan yang terinfeksi dengan virus dengue,

termasuk jarum suntik yang kebetulan.26 Penularan vertikal dari ibu yang terinfeksi kepada

anaknya yang belum lahir atau saat melahirkan juga telah dilaporkan.27

Presentasi klinis dengue dapat berkisar dari serokonversi asimtomatik ke bentuk-

bentuk DHF dan DSS yang paling parah. Tidak jelas mengapa beberapa pasien berkembang

ke bentuk-bentuk dengue yang lebih parah. Paparan yang sebelumnya ke virus dengue,

karakteristik respons imun, dan faktor khusus pasien mungkin memainkan peran masing-

masing. Meskipun umumnya dianggap bahwa infeksi dengan satu serotipe virus dengue dapat

menginduksi kekebalan seumur hidup terhadap serotipe homolog, satu hipotesis yang

menonjol mengenai perkembangan DHF/DSS menunjukkan perkembangan antibodi lintas

reaktif nonpenetral dapat meningkatkan penyerapan serotipe dengue heterolog ke dalam sel,

yang mengakibatkan muatan virus yang lebih besar dan penyakit yang lebih parah, sebuah

fenomena yang disebut sebagai antibody-dependent enhancement (ADE).28 Muatan virus

yang lebih tinggi dapat memicu respons imun yang dimediasi sel seperti pelepasan berbagai

sitokin, yang mengakibatkan peningkatan kebocoran plasma, seperti yang terlihat pada DHF

dan DSS.29 Faktor-faktor virulens yang belum teridentifikasi khusus untuk serogrup atau

genotipe virus yang berbeda dalam serogrup juga mungkin terlibat.

Tidak ada terapi antivirus spesifik yang tersedia untuk pengobatan dengue;

manajemennya merupakan gejala dan bervariasi sesuai dengan tiga fase penyakit tersebut:

fase demam, kritis, dan pemulihan (lihat Gambar 2).30,31 Setelah masa inkubasi yang singkat,

fase demam dimulai sebagai penyakit yang mirip influenza, ditandai dengan serangan demam

yang mendadak, nyeri tubuh yang lazim, mialgia, artralgia, dan kelelahan. Sakit kepala

sedang hingga parah dengan nyeri retro-orbital dan fotofobia tidaklah biasa. Asetaminofen

sering digunakan untuk mengobati gejala-gejala ini; namun, dokter perlu mengingat potensi

hepatotoksisitas obat ini. Kehilangan nafsu makan, mual, dan muntah dapat menyebabkan

dehidrasi. Temuan laboratorium mencakup leukopenia dan trombositopenia dengan sedikit

peningkatan hematokrit. Jumlah trombosit yang menurun dapat mengakibatkan petechiae,

pendarahan gingiva kecil, dan mudah memar. Sebuah riwayat perjalanan ke daerah endemik

dengue, presentasi klinis, dan perubahan laboratorium yang dijelaskan harus meningkatkan

kecurigaan akan DF.

Orang-orang dengan dengue yang ringan biasanya akan mulai pulih saat suhu mereka

turun. Sebaliknya, pasien yang berkembang ke bentuk dengue yang lebih parah akan mulai

memburuk (fase kritis dari penyakit ini) saat suhunya turun. Leukopenia yang berlanjut dan

trombositopenia yang memburuk disertai dengan tanda-tanda peningkatan permeabilitas

kapiler dan kebocoran plasma.

Masa penyakit

Suhu

Masalah klinis yang potensial

Perubahan laboratorium

Serologi dan virologi

Aliran penyakit dengue: Demam Kritis Fase Pemulihan

Gambar 2. Perjalanan penyakit dengue. Suhu dalam derajat Celcius. IgG =

imunoglobulin G; IgM = imunoglobulin M. (Diadaptasi dari Organisasi Kesehatan Dunia31)

WHO mendefinisikan dengue yang parah sebagai pasien dengue yang dicurigai atau

dikonfirmasi dengan satu atau lebih hal berikut: kebocoran plasma yang parah yang

menyebabkan akumulasi cairan jamak dengan gangguan pernapasan atau shock, pendarahan

parah, atau kerusakan organ yang parah. Manajemen cairan sangat penting selama fase kritis,

yang mungkin hanya berlangsung 24 sampai 48 jam sebelum awal fase pemulihan.

Fase pemulihan akan didahului oleh reabsorpsi bertahap cairan yang disemburkan dan

perbaikan status hemodinamik. Gejala klinis, khususnya kelelahan, secara bertahap

meningkatkan lebih dari 4 sampai 6 minggu. Untuk penjelasan lebih rinci tentang manajemen

dengue, lihat publikasi Pusat Pengendalian dan Pencegahan Penyakit (CDC) tentang

pedoman klinis dengue,30 dan buku pegangan Organisasi Kesehatan Dunia untuk manajemen

klinis dengue.31

Pengembangan Vaksin untuk Demam Dengue

Sejarah pengembangan vaksin dengue mencakup beberapa dekade. Pada tahun 1945,

Albert Sabin B., MD dan R. Walter Schlesinger, MD menggambarkan pelemahan virus

dengue dengan bagian bersambung melalui tikus. Inokulasi para relawan dengan berbagai

bagian virus yang hidup, dilemahkan, dan disesuaikan dengan tikus mengakibatkan

perkembangan respons imun sehingga "kekebalan terhadap infeksi dengan virus dengue yang

biasa yang selalu diikuti".32 Mereka melanjutkan untuk berspekulasi bahwa virus yang

dilemahkan dapat digunakan sebagai vaksin.

Namun, pengembangan vaksin tidaklah sederhana, sebagian, karena kekhawatiran

akan ADE. Karena hal ini, upaya untuk mengembangkan vaksin dengue yang aman dan

efektif telah berfokus pada pengembangan formulasi tetravalen yang akan memberikan

respons imun yang seimbang dan tahan lama terhadap keempat serotipe virus secara

bersamaan. Ini dipersulit oleh fenomena yang dikenal sebagai gangguan, di mana satu atau

lebih dari empat serotipe vaksin mengganggu perkembangan respons kekebalan yang kuat ke

salah satu serotipe komponen lainnya.

Sejak laporan Sabin dan Schlesinger, beberapa kandidat vaksin tetravalen telah

mengalami uji klinis, termasuk berbagai virus hidup dilemahkan yang dikembangkan oleh

bagian melalui jalur sel yang diterima, protein penutup subunit rekombinan, suatu konstruksi

DNA yang meliputi membran yang lengkap dan gen penutup, dan setidaknya tiga kandidat

vaksin virus kimerik rekombinan yang dikembangkan secara independen.33 Saat ini ada

vaksin hidup dilemahkan rekombinan tetravalen (Sanofi Pasteur), yang sedang dievaluasi

dalam uji coba Tahap 3. Vaksin ini terdiri dari campuran empat virus rekombinan, yang

masing-masing berisi gen pra-membran dan penutup dari salah satu dari empat serotipe, yang

dimasukkan ke dalam strain vaksin virus demam kuning 17D.34 Dalam uji coba klinis bukti

konsep Fase 2b yang baru-baru ini yang melibatkan lebih dari 4.000 anak sekolah berusia 4-

11 tahun yang tinggal di wilayah Thailand yang sangat endemik, kandidat vaksin ini terbukti

aman tanpa efek atau tanda-tanda peningkatan penyakit terkait vaksin yang sangat merugikan

dalam kasus terobosan setelah vaksinasi di kalangan lebih dari 2.600 peserta selama 2 tahun

tindak lanjut aktif. Juga mendorong bukti perlindungan terhadap tiga dari empat serotipe

(serotipe 1, 3 dan 4).35

Saat ini, penelitian-penelitian Tahap 3 yang melibatkan lebih dari 31.000 anak-anak

dan remaja di 10 negara endemik di Amerika Latin dan Asia Tenggara sedang

berlangsung.36,37 Studi ini akan membantu menentukan kemanjuran vaksin dengan lebih baik

berdasarkan data dari daerah-daerah yang mewakili pengaturan epidemiologi yang bervariasi.

Rangkuman

Dengue adalah penyakit menular yang muncul dari kepentingan global. Kasusnya

berkisar dari serokonversi asimtomatik hingga DHF dan DSS yang berpotensi fatal.

Pengobatannya merupakan gejala dan berfokus pada manajemen cairan/perubahan

hemodinamik yang diamati selama masa penyakit tersebut. Banyak organisasi di seluruh

dunia telah terlibat dalam upaya mengembangkan vaksin dengue yang aman dan efektif.

Pengembangannya menantang, tetapi hasil dari uji klinis berbagai kandidat vaksin

belakangan ini dan yang masih berjalan sangat menggembirakan.

Referensi :

1. Influenza. In: Pickering LK, ed. Red Book: 2012 Report of the Committee on Infectious

Diseases. 29th ed. Elk Grove Village, IL: American Academy of Pediatrics; 2012:439- 453.

2. Centers for Disease Control and Prevention. Influenza-associated pediatric deaths—United

States, September 2010–August 2011. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2011;60(36):1233-

1238.

3. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Influenza. In: Atkinson W, Wolfe C, J

H, eds. Epidemiology and Prevention of Vac- cine-preventable Diseases. 12th ed. Washing-

ton, DC: Public Health Foundation; 2011:151- 171.

4. Peebles PJ, Dhara R, Brammer L, Fry AM, Fi- nelli L. Influenza-associated mortality

among children - United States: 2007-2008. Influenza Other Respi Viruses. 2011;5(1):25-31.

5. Fiore AE, Uyeki TM, Broder K, et al. Preven- tion and control of influenza with vaccines:

recommendations of the Advisory Commit- tee on Immunization Practices (ACIP), 2010.

MMWR Recomm Rep. 2010;59(RR-8):1-62.

6. Neuzil KM, Hohlbein C, Zhu Y. Illness among schoolchildren during influenza season:

effect on school absenteeism, parental absenteeism from work, and secondary illness in

families. Arch Pediatr Adolesc Med. 2002;156(10):986- 991.

7. Fairbrother G, Cassedy A, Ortega-Sanchez IR, et al. High costs of influenza: Direct

medical costs of influenza disease in young children. Vaccine. 2010;28(31):4913-4919.

8. Glezen WP, Schmier JK, Kuehn CM, Ryan KJ, Oxford J. The burden of influenza B: a

struc- tured literature review. Am J Public Health. 2013;103(3):e43–e51.

9. Belshe RB. The need for quadrivalent vac- cine against seasonal influenza. Vaccine.

2010;28(Suppl 4):D45-D53.

10. Simonsen L, Fukuda K, Schonberger LB, Cox NJ. The impact of influenza epidemics on

hospitalizations. J Infect Dis. 2000;181(3):831-837.

11. Ambrose CS, Levin MJ. The rationale for quadrivalent influenza vaccines. Hum Vaccin

Immunother. 2012;8(1):81-88.

12. Flu Activity & Surveillance. Centers for Disease Control and Prevention. Available at:

www.cdc.gov/flu/weekly/fluactivitysurv.htm. Accessed June 26, 2013.

13. Reed C, Meltzer MI, Finelli L, Fiore A. Public health impact of including two lineages of

influenza B in a quadrivalent seasonal influenza vaccine. Vaccine. 2012;30(11):1993-1998.

14. Camilloni B, Neri M, Lepri E, Iorio AM. Cross-reactive antibodies in middle-aged and

elderly volunteers after MF59-adjuvanted subunit trivalent influenza vaccine against B

viruses of the B/Victoria or B/Yamagata lin- eages. Vaccine. 2009;27(31):4099-4103.

15. Rota PA, Wallis TR, Harmon MW, Rota JS, Kendal AP, Nerome K. Cocirculation of two

distinct evolutionary lineages of in- fluenza type B virus since 1983. Virology.

1990;175(1):59-68.

16. Skowronski DM, De Serres G, Dickinson J, et al. Component-specific effectiveness of

triva- lent influenza vaccine as monitored through a E41. Sentinel surveillance network in

Canada, 2006-2007. J Infect Dis. 2009;199(2):168-179.

17. Lee BY, Bartsch SM, Willig AM. The eco- nomic value of a quadrivalent versus trivalent

influenza vaccine. Vaccine. 2012;30(52):7443-7446.

18. Advisory Committee on Immunization Practices, Summary Report. Department of Health

and Human Services, Centers for Disease Control and Prevention. Available at: www.

cdc.gov/vaccines/acip/ meetings/downloads/ min-archive/min-oct12.pdf. Accessed June 26,

2013.

19. Dengue and severe dengue, Fact sheet No 117. World Health Organization, Media

Center. Available at: www.who.int/mediacentre/fact- sheets/fs117/en/index.html. Accessed:

June 26, 2013.

20. Global Strategy for Dengue Prevention and Control 2012-2020. World Health Organiza-

tion. Available at: apps.who.int/iris/bitstre am/10665/75303/1/9789241504034_eng.pdf.

Accessed June 26, 2013.

21. Simmons CP, Farrar JJ, Nguyen v V, Wills B. Dengue. N Engl J Med.

2012;366(15):1423- 1432.

22. Centers for Disease Control and Prevention. Summary of notifiable diseases—United

States, 2010. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2012;59(53):1-111.

23.Centers for Disease Control and Pre- vention. Notifiable diseases and mortal- ity tables.

MMWR. Morb Mortal Wkly Rep. 2013;61(51-52):ND719-ND732.

24. Adalja AA, Sell TK, Bouri N, Franco C. Les- sons learned during dengue outbreaks in the

United States, 2001-2011. Emerg Infect Dis. 2012;18(4):608-614.

25. Dengue in Puerto Rico. Centers for Disease Control and Prevention (CDC), National

Center for Emerging and Zoonotic Infectious Diseases (NCEZID), Division of Vector-Borne

Diseases (DVBD). Available at: www.cdc. gov/dengue/about/inPuerto.html. Accessed June

26, 2013.

26. Vaughn DW, Barrett A, Solomon T. Flavi- viruses (yellow fever, dengue, dengue hem-

morrhagic fever, Japanese encephalitis, West Nile encephalitis, St. Louis encephalitis, tick-

Borne encephalitis). In: Mandell GL, Bennett JE, Dolin R, eds. Mandell, Douglas, and Ben-

nett’ s Principles and Practice of Infectious Diseases. 7th ed. Philadelphia,

PA: Churchill Livingstone Elseiver; 2012:2133-2156.

27. Pouliot SH, Xiong X, Harville E, et al. Ma- ternal dengue and pregnancy outcomes: a

systematic review. Obstet Gynecol Surv. 2010;65(2):107-118.

28. Halstead SB. Antibodies determine virulence in dengue. Ann N Y Acad Sci.

2009;1171(Sup- pl 1):E48-E56.

29. Rothman AL. T lymphocyte responses to het- erologous secondary dengue virus

infections. Ann N Y Acad Sci. 2009;1171(Suppl 1):E36-E41.

30. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Dengue Clinical Guidance. Available

at: www.cdc.gov/dengue/clinicalLab/clinical. html. Accessed June 26, 2013.

31. World Health Organization. Hand- book for Clinical Management of Den- gue. Available

at: apps.who.int/iris/bitstre am/10665/76887/1/9789241504713_eng.pdf. Accessed June 26,

2013.

32. Sabin AB, Schlesinger RW. Production of im- munity to dengue with virus modified by

prop- agation in mice. Science. 1945;101(2634):640-642.

33. Coller BA, Clements DE. Dengue vaccines: progress and challenges. Curr Opin

Immunol. 2011;23(3):391-398.

34. Guy B, Barrere B, Malinowski C, Saville M, Teyssou R, Lang J. From research to phase

III: preclinical, industrial and clinical develop- ment of the Sanofi Pasteur tetravalent dengue

vaccine. Vaccine. 2011;29(42):7229-7241.

35. Sabchareon A, Wallace D, Sirivichayakul C, et al. Protective efficacy of the recombinant,

live- attenuated, CYD tetravalent dengue vaccine in Thai schoolchildren: a randomised,

controlled phase 2b trial. Lancet. 2012;380(9853):1559- 1567.

36. Study of Novel Tetravalent Dengue Vaccine in Healthy Children Aged 2 to 14 Years in

Asia. NCT01373281. Available at clinicaltrials.gov/ ct2/show/NCT01373281?

term=NCT0137328 1.&rank=1. Accessed July 15, 2013.

37. Study of a Novel Tetravalent Dengue Vaccine in Healthy Children and Adolescents Aged

9 to 16 Years in Latin America. NCT01374516. Available at: clinicaltrials.gov/ct2/results?ter

m=NCT01374516&Search=Search. Accessed July 15, 2013.