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I pazien) guari) da un tumore dell’adulto: una popolazione in crescita
Enrico Brignardello Unità di Transizione per Neoplasie
Curate in Età Pediatrica
“Because of the very high cure rate in pa)ents with Hodgkin’s lymphoma, long-‐term complica/ons have become a major focus for clinical research. In fact, in some series of pa)ents with early-‐stage disease, more pa/ents died from late complica/ons of therapy than from Hodgkin’s lymphoma itself. This is par)cularly true in pa)ents with localized disease. The most serious late side effects include second malignancies and cardiac injury”.
Mortalità in HL survivors
Aleman et al., JCO 2003)
Controllo delle tossicità tardive
Bisogno sanitario nuovo ed emergente, che pone ai clinici problematiche inedite delle quali sempre più i Servizi Sanitari dovranno occuparsi e che per la sua natura e la sua complessità necessita di un approccio multidisciplinare.
GUARIRE AD OGNI COSTO
GUARIRE AL MINOR COSTO
POSSIBILE
Dai CCS agli Adult Cancer Survivors …
! Per quali adult cancer survivors può essere utile il LTFU?
! Chi deve fare il LTFU?
FORMAZIONE
Prevalenza: CCS = 0.15% " 40.000 ACS = 2.7% " 1.500.000
(Da/ AIRTUM 2014)
ASPETTATIVA
DI VITA
Collaborazioni SSD Unità di Transizione con altre StruVure in CiVà della Salute
• SSCC Ematologia
• SSD Trapianto allogenico di midollo
• Breast Unit
Life Threatening Life Altering
Cardiomyopathy
Pulmonary fibrosis
High grade second cancers
Obesity
Immunodeficiency
Chronic hepa))s
Endocrinopathy
Asplenia
Infer)lity Neurocogni)ve deficits
Seizure disorders
Low grade second cancers
Hearing/vision loss
Amputa)on
Chronic pain
Short stature
Spectrum of Physical Late Effects
Acute and late cardiotoxicity
Felice_ […] Brignardello, Diab Res Clin Pract 2018
Late cardiotoxicity is related both to the direct effects of cancer treatments on heart func)on and structure and to the worsening of CV risk factors, which can also be induced by an)cancer therapies
Direct effect of cancer treatments
Radiotherapy
Anthracyclines
Anthracycline Cardiotoxicity
-‐ Anthracycline -‐ 5-‐FU, capecitabine
-‐ Taxanes
-‐ Alkyla)ng agents
-‐ TK-‐inhibitors
-‐ Monoclonal Ab (trastuzumab) “Doxorubicin administration was associated with a doserelated increase in the degree of myocyte damage, and 27 of 29 patients biopsied at doses ≥ 240 mg/m2 had doxorubicin-associated degenerative changes identified on biopsy. “
Ann Intern Med. 1978;88(2):168-175.
Lipshulz SE et al, Nature Reviews Clinical Oncology 2013
Non-‐ischemic cellular
degenera6on
Diastolic dysfunc6on and later systolic
dysfunc6on
Symptoma6c cardiac
dysfuncion
Anthracycline: pathophysiology
Anthracycline Cardiotoxicity
• Anthracycline late-‐onset cardiotoxicity is dose-‐dependent • Clinical manifesta)ons may occur several years ager
administra/on, ogen triggered by other factors (e.g., infec)on, pregnancy, etc.)
• The mechanism by which anthracyclines induces cardiotoxicity is not fully understood, but the genera)on of reac/ve oxygen species (which contribute to the anthracyclines an)tumor ac)vity) seem to play a crucial role
Major risk factors:
-‐ Cumula)ve dose
-‐ Age at first administra)on (< 5 or > 65 yrs)
-‐ Concomitant RT involving the heart
Anthracycline Cardiotoxicity
Lipshulz et al, Circulation 2013
-‐ 18 studies published from 1979 to 2011 were included
-‐ 49,017 pa/ents with cancer were included, with 22,815 treated with anthracyclines.
-‐ Aher a median follow-‐up of 9 years, clinically overt cardiotoxicity occurred in 6.3%, whereas subclinical cardiotoxicity developed in 17.9%.
Lotrionte et al, Am J Cardiol 2013
Anthracycline Cardiotoxicity: prevalence
Radiotherapy
• All the components of the heart (i.e., pericardium, myocardium, valves, conduc)on system and coronary arteries) can be damaged by RT
• The prevalence of radia)on-‐induced cardiotoxicity is difficult to evaluate due to long delay between exposure and clinical manifesta)on of heart disease, con/nuous improvements in radia/on techniques and the frequent use of concomitant cardiotoxic CT
• Microcirculatory damage seems to be the major mechanism of radia)on-‐induced heart injury, which is characterized by diffuse inters))al fibrosis
• ROS produc/on (i.e., oxida)ve imbalance) and chronic inflamma/on have been postulated to play a role in the pathogenesis of radia)on-‐induced ischemic heart disease
• Pa/ents treated nowadays are at lower risk of radia)on induced cardiac late-‐effects, due to the con)nuous advances in radia)on techniques
Mulrooney et al, BMJ 2009
RT and classical CV risk factors
Darby et al, NEJM 2013
Late cardiotoxicity is related both to the direct effect of cancer treatments on heart func)on and structure and to the worsening of CV risk factors, which can also be induced by an)cancer therapies.
Felice_ […] Brignardello, Diab Res Clin Pract 2018
Clinical management of cardiometabolic risk in cancer survivors
INSTRUMENTAL AND LABORATORY TESTS
AWARENESS (of the physician and survivor)
YEARLY MEDICAL EXAMINATION (including blood pressure, BMI and waist circumference)
Although the cardiotoxic effects of anthracyclines have been known for at least 40 years, no evidence-‐based guidelines exist for post-‐treatment monitoring and preven/on of treatment-‐related cardiotoxicity in clinically asymptoma)c adu l t surv i vors o f b reas t cancer . Hence , the recommenda)ons of various na)onal and interna)onal policy-‐making ins)tu)ons vary greatly and are inconsistent, leaving clinicians and breast cancer survivors in a quandary about what approach is best […]
There are currently no consistent recommenda)ons on the frequency and modality with which cardiac imaging should be performed in pa)ents at risk of LV dysfunc)on related to cancer therapy. Exis/ng surveillance protocols are on the basis of methodology from clinical trials and expert opinion.
Owing to the absence of data, recommenda/ons for ini)a)on and frequency of surveillance are largely consensus based. There was a consensus that surveillance should begin no later than 2 years ager comple/on of cardiotoxic therapy and con/nue for a minimum of every 5 years thereager, as pharmacological interven)ons in individuals with asymptoma)c cardiomyopathy can delay the onset of conges)ve heart failure and decrease mortality.
More frequent cardiomiopathy surveillance is reasonable for high risk survivors.
Van Nimwegen et al., JCO, 2016
Girinsky et al., Int J Radiat Oncol Biol Phys 2014
-‐ 179 consecu/ve asymptoma/c pa/ents with Hodgkin lymphoma
-‐ Median follow-‐up: 11.6 years
-‐ Median age at CCTA: 42.0 years
-‐ Coronary artery abnormali/es were demonstrated in 46 pa/ents (26%)
-‐ Severe stenoses were observed in 12 (6.7%) of the pa)ents, entailing
surgery with either angioplasty with stent placement or bypass grahing
• Current expert opinion by the European Associa)on of Cardiovascular Imaging and the American Society of Echocardiography recommend screening with a func)onal noninvasive stress test in asymptoma)c individuals for CAD detec)on 5–10 years aher exposure in high-‐risk pa)ents, with reassessment every 5 years
Algorithm for patient management after chest radiotherapy
Lancello_ et al., J Am Soc Echocardiogr. 2013
• Current expert opinion by the European Associa)on of Cardiovascular Imaging and the American Society of Echocardiography recommend screening with a func)onal noninvasive stress test in asymptoma)c individuals for CAD detec)on 5–10 years aher exposure in high-‐risk pa)ents, with reassessment every 5 years
• While these are opinions, and not guidelines, the true impact of screening asymptoma/c pa/ents is unclear and considera/on should be given to whether this is the best prac/ce.
Issues with stress tes/ng in asymptoma/c individuals, that may derive no symptoma)c improvement or mortality benefit, range from false posi/ve tests to increased radia/on exposure in an already exposed group. False-‐posi)ve test results may lead to unnecessary anxiety and may have adverse consequences related to work, insurance, etc. while typically leading to further tes)ng
Armenian S et al, Lancet Oncol 2015
Generally, health-‐care providers are asked to educate and counsel all survivors of childhood cancer about the importance of maintaining a heart-‐healthy lifestyle […]. Extensive studies done in non-‐oncology popula)ons support the benefits of interven)ons to reduce modifiable risk factors […].
Caso clinico • Linfoma di Hodgkin diagnos)cato NEL 2008, all’età di 21
anni • TraVamento con antracicline (240 mg/mq) + RT
medias)nica 30 Gy • Normopeso, normoteso, non fuma e fa aqvità fisica
regolare
• AVualmente: – Colesterolo totale = 228 mg/dl – HDL = 48 mg/dl – TG = 75 mg/dl – LDL = 165 mg/dl
1
Senza FRCV Con uno o più FRCV Colesterolo LDL < 115 mg/d < 100 mg/dl
Ipogonadismo primi/vo ed infer/lità
Asse ipotalamo-ipofiso-gonadico
Gametogenesis Gametogenesis
Ipogonadismo in CS
Brignardello et al., Eur J Endocrinol 2013
Growth Hormone Deficiency
Primary hypothyroidism Central hypothyroidism
Spermatogenesis damage Male Primary hypogonadism
Female primary hypogonadism Hypogonadotropic hypogonadism
Low BMD Diabetes mellitus
Diabetes insipidus Hyperprolactinemia
Central hypoadrenalism Any endocrine disorders
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100%
Female Male
Relazione fra dose della RT e danno ipofisario
Mod. da Rutter et al, Curr Opin Pediatr, 2007
Relative proportions and overlap among anterior pituitary deficiencies following cranial radiotherapy
Chemaitilly et al., JCO 2015
Darzy & Shalet, Pituitary 2009
Probabilities of initially normal hypothalamic–pituitary-target gland axes remaining normal after radiotherapy
(3.8 years)
(2.6 years)
(6.0 years)
(11.0 years)
Ipogonadismo primitivo maschile
Disfunzione testicolare in CCS
Epitelio germinale molto più sensibile della cellula di Leydig agli effetti tossici di CT e RT
Deficit androgenico molto più raro del deficit spermatogenetico
Meistrich, Fertil Steril 2013
Spermatogenesi
Anderson at al., , Lancet diabetes-endocrinol 2015
Spermatogenesi - RT
Il tubulo seminifero è fra i tessuti più radiosensibili
Azoospermia transitoria si osserva dopo irradiazione testicolare già alla dose di 0,1 Gy − Azoospermia più o meno protratta, in funzione della dose. − Recupero della spermatogenesi entro 12-24 mesi (ma il recupero può essere
incompleto e/o richiedere tempi più lunghi).
Holoch et al., Fertil Steril 2011
Meistrich, Fertil Steril 2013
Recupero della spermatogenesi dopo RT
Spermatogenesi - RT
Il tubulo seminifero è fra i tessuti più radiosensibili
Azoospermia transitoria si osserva dopo irradiazione testicolare già alla dose di 0,1 Gy − Azoospermia più o meno protratta, in funzione della dose. − Recupero della spermatogenesi entro 12-24 mesi (ma il recupero può essere
incompleto e/o richiedere tempi più lunghi).
Dose ≥ 2 Gy " Azoospermia permanente
Rose et al., Nature Rev 2016
Spermatogenesi - CT
Entità del danno (e velocità dell’eventuale recupero) dipendono dal tipo di farmaco e dalla dose
Alchilanti – Carmustina – Lomustina – Ciclofosfamide – Ifosfamide – Melphalan – Busulfano – Procarbazina Derivati del platino – Cis-platino – Carboplatino
• Azoospermia permanente rara per CED < 4000 mg/mq e più probabile per CED > 8000 mg/mq
• Non esiste CED soVo la quale non si avrà azoospermia permanente o sopra la quale la si avrà certamente
Green et al., Lancet Oncol 2014
Spermatogenesi - CT
Meistrich, Fertil Steril 2013
Recupero della spermatogenesi dopo CT
Secrezione Androgena
Cellule di Leydig molto più resistenti delle cellule tubulari sia alla RT sia alla CT (basso turn-over) Danno direttamente correlato alla dose di RT e inversamente correlato con l’età al trattamento ‒ > 24 Gy nel prepubere
‒ > 33 Gy nell’adolescente
‒ Solitamente si osserva ipogonadismo subclinico (↑ LH con Testosterone normale), per dosi > 2 Gy, con graduale normalizzazione in 2-3 anni.
Ipogonadismo conclamato, che necessiti di terapia sostitutiva, è molto raro per effetto della sola CT (CED > 15-20 g/mq)
Rose et al., Nature Rev 2016
51,5% 34%
6,5% 8%
Normale Deficit spermatogene)co isolato Ipogonadismo I Ipogonadismo II
The prevalence of gonadal dysfunction was similar in the three considered periods of pediatric cancer diagnosis (1985–1989, 1990–1999, >2000).
The adjusted risk of gonadal dysfunction was higher in patients treated with radiotherapy (OR = 8.72; 95 % CI 3.94–19.30) and in those exposed to both alkylating and platinum-derived agents (OR = 9.22; 95 % CI 2.17–39.23).
Sarcomas were the cancer diagnosis associated with the higher risk (OR = 3.69; 95 % CI 1.11–12.22).
An extremely high rate of gonadal dysfunction was detected in patients who underwent HSCT and TBI
199 male CCS, whit a median follow-up of 14.01 years.
Disfunzione ovarica in CCS Growth Hormone Deficiency
Primary hypothyroidism
Central hypothyroidism
Spermatogenesis damage
Male Primary hypogonadism
Female primary hypogonadism
Hypogonadotropic hypogonadism
Low BMD
Diabetes mellitus
Diabetes insipidus
Hyperprolactinemia
Central hypoadrenalism
Any endocrine disorders
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100%
FemaleMale
Brignardello et al., Eur J Endocrinol 2013
Johnston et al., Pediatr Blood Cancer 2009
Effetti della RT della CT sulla funzione ovarica
• Sia la chemioterapia sia la radioterapia accelerano la fisiologica deplezione della riserva ovarica
• Il rischio di esaurimento ovarico è direttamente proporzionale alla dose CT/RT ed all’età della paziente
Anderson at al., , Lancet diabetes-endocrinol 2015
RT e insufficienza ovarica acuta
Effetti della RT della CT sulla funzione ovarica
• L’entità della deplezione può essere sufficiente a provocare insufficienza ovarica acuta. Ne consegue che la paziente può andare in menopausa durante il trattamento o poco dopo la fine delle terapie
• Una più modesta deplezione della riserva ovarica comporterà un rischio di insufficienza ovarica prematura (tanto più precoce quanto più grande è stata la deplezione della riserva ovarica)
Johnston et al., Pediatr Blood Cancer 2009
CT / Rischio POF
Van der Kaaij et al., JCO 2012
< 20 aa. " CED ≥ 7.5 g/mq > 40 aa. " CED ≥ 5.0 g/mq
Insufficienza Ovarica Prematura (POF)
La consapevolezza del rischio di POF è un problema importante per queste pazienti Purtroppo la nostra capacità di misurare adeguatamente la riserva funzionale ovarica è limitata e si basa su un certo numero di “surrogati”
# Ecografia ovarica TV − Volume ovarico − Numero dei follicoli
# FSH
# AMH
$ Bcr-‐Abl signaling inhibitors • A pre-‐clinical study, along with clinical reports on the ability to parent children while
receiving ima)nib treatment, suggest that con/nuous treatment with ima/nib does not impair male or female gonadal func/on
• Regarding newer addi)ons to the class, both pre-‐clinical and clinical data on nilo/nib and dasa/nib appear to show that gonadal func)on is not altered; however, the number of observa)ons is too low to derive solid conclusions.
$ Angiogenesis inhibitors • About TK-‐I, despite the pivotal role of angiogenesis in gonadal development,
preclinical findings indicate male and female fer/lity may be only mildly compromised by suni/nib.
• Pazopanib with high doses seems to decreased sperm concentra)ons and decreased tes)cular weight
• it has been reported that chemotherapy regimens containing the an)-‐angiogenic agent bevacizumab may cause ovarian failure in up to 34% of female pa/ents with colorectal cancer compared to 2% of pa/ents who received the same regimen (Folfox) without bevacizumab.
$ mTOR-‐Inhibitors • Animal models show a reversible reduc)on of fer)lity parameters when treated with
everolimus at doses higher than those used in clinical seqng. Clinical studies (in male renal transplanted pa/ents, not in cancer pa)ents) seem to show that chronic treatment with everolimus causes a decrease in testosterone levels and disrup/on of spermatogenesis.
$ EGFR-‐Inhibitors • Considering the lack of preclinical and clinical data, the effect of trastuzumab on
spermatogenesis and folliculogenesis is uncertain. • Considering EGFR TKIs, such as erlo)nib and gefi)nib, pre-‐clinical models have shown a
reduc)on in fer)lity parameters, but the effect on humans is unknown. The only clinical study of gefi/nib on fer)lity parameters revealed suppression of androgen levels during treatment.
$ Alk-‐inhibitors • Based on non-‐clinical safety findings, crizo/nib may compromise both male and
female fer/lity. The molecular mechanism of toxicity could have both a central component involving the hypothalamus/pituitary axis, and a peripheral gonadal component.
• Fer)lity issues should be addressed to all pa)ents in reproduc)ve age before cancer treatment.
• In men, cryopreserva)on of sperm should be offered to all cancer pa)ents in reproduc)ve age, regardless of the risk of gonadal failure.
• In women, the recommenda)on of fer)lity preserva)on should be individualized based on mul)ple factors such as the urgency of treatment, the age of the pa)ent, the marital status, the regimen and dosage of cancer treatment
– (the decision for or against fer)lity preserva)on in women depends on the prognosis, the risks to fer)lity and individual factors such as prospec)ve family planning).
Prevenzione dell’infer/lità nei CS maschi
● Se possibile, usare protocolli terapeu)ci poco tossici per le gonadi
● Evitare RT sul tes)colo ● Evitare Alchilan) e deriva) del Pla)no
● Maschio pubere " crioconservazione del liquido seminale
– Consente di u)lizzare le tecniche di procreazione medicalmente assis)ta (PMA):
• Inseminazione intrauterina (IUI) " 106
• Fer)lizzazione in vitro (IVF) " 103
• Iniezione intracitoplasma/ca dello spermatozoo (ICSI) " 1
Criopreservazione del seme
Intra Cytoplasmic Sperm Injec)on
Intra Cytoplasmic Sperm Injec)on
• Criopreservare sempre prima di iniziare CT – Possibile compromissione di qualità del seme ed integrità del DNA
• Raccogliere (se possibile) 3 campioni con periodo di as)nenza di 48-‐96 ore
• Caqva qualità del seme non cos)tuisce controindicazione (solo azoospermia)
• Associata alla ICSI ha alta % successo, che non sembra ridursi anche dopo mol/ anni di criopreservazione del seme
Criopreservazione del seme
Prevenzione dell’infer/lità nei CS maschi
● Se possibile, usare protocolli terapeu)ci poco tossici per le gonadi
● Evitare RT sul tes)colo ● Evitare Alchilan) e deriva) del Pla)no
● Maschio pubere " crioconservazione del liquido seminale
● Maschio pre-‐pubere?
Maschio prepubere Nel testicolo prepubere ci sono solo spermatogoni
(diploidi, non utilizzabili per IVF-ICSI)
Possibili scenari
Reinfusione delle cellule germinali nel tubulo
seminifero
Spermatogenesi in vitro
Trapianto testicolare
Holoch et al., Fer/l Steril 96:286-‐290, 2011
Preservazione della fer)lità nel maschio pre-‐pubere
Experimental
Clark et al., Nature Medicine, 2012
Reinfusione delle cellule staminali spermatogoniali nei tubuli seminiferi
Preservazione della fertilità nel maschio pre-pubere
● Scongelamento ● Eventuale espansione (in vitro) delle SSCs ● Reinfusione nel tes)colo
● Colonizzazione dei tubuli seminiferi da parte delle SSCs ● Ripris)no della spermatogenesi
Reinfusione testicolare di SSCs
Reinfusione tes)colare di SSCs
Efficace in modelli sperimentali animali (anche in primati) Brinster & Zimmermann, PNAS, 1994
RISCHIO DI CONTAMINAZIONE NEOPLASTICA!!! (tecniche di “cell sorting” al momento poco efficaci)
Spermatogenesi in vitro da precursori diploidi
# Scongelamento # Differenziazione in vitro delle SSCs contenute nella sospensione cellulare (o nei frammen) di tessuto tes)colare)
# Produzione di spermatozoi
# Elimina il rischio di contaminazione neoplas)ca # Difficoltà maggiori nel riprodurre in vitro il microambiente tes)colare (c.d. “nicchia”)
Spermatogenesi in vitro da precursori diploidi
Sato et al., Nature 2011
Gli spermatozoi così prodotti hanno consentito di ottenere, mediante ICSI, una progenie sana e fertile.
ICSI
Preservazione della fer)lità nel maschio
Clark et al., Nature Medicine, 2012
• Criopreservazione dell’embrione
• Criopreservazione degli ovoci) • Criopreservazione del tessuto ovarico
Prevenzione dell’infer/lità femminile
Non applicabile in Italia
Tecnica sperimentale
• S)molazione ovarica (maturazione “in vivo” degli ovoci)) • Recupero degli ovoci) maturi • IVF-‐ICSI • Criopreservazione dell’embrione • Scongelamento dell’embrione e reimpianto in utero
– Elevata percentuale di successo (30-‐40%) – Ritardo nell’inizio delle terapie oncologiche – Applicabile solo dopo la pubertà – Necessità di un partner/donatore
Criopreservazione dell’embrione
• S)molazione ovarica (maturazione “in vivo” degli ovoci)) • Recupero degli ovoci) maturi • Criopreservazione degli ovoci) maturi • Scongelamento degli ovoci) maturi • IVF-‐ICSI
– Non necessita di partner/donatore – Non più sperimentale, ma neppure rou)naria – Ritardo nell’inizio delle terapie oncologiche – Applicabile solo dopo la pubertà – Risulta) modes)
(fragilità degli ovoci) al processo di congelamento/scongelamento)
Criopreservazione degli ovoci/ maturi
• Prelievo di frammen) di cor)cale ovarica (ricca di follicoli primordiali = ovoci) immaturi)
• Congelamento
• Follicoli primordiali più resisten) alla criopreservazione • Non necessita di partner/donatore • Non ritarda l’inizio delle terapie oncologiche • Solo metodo applicabile alla bambina pre-‐pubere • Sperimentale • Procedura invasiva
Criopreservazione del tessuto ovarico
• Scongelamento del tessuto ovarico criopreservato • Reimpianto
– Ortotopico – Eterotopico (braccio, avambraccio, regione sovrapubica)
# Rischio di contaminazione neoplas)ca – xenograhing
• Raccolta degli ovoci) immaturi e loro differenziazione “in vitro” – Completa eliminazione del rischio di contaminazione neoplas)ca
– Ancora a livello sperimentale “basic”
Criopreservazione del tessuto ovarico
Burns KC et al. Cancer 2018
• A fronte di un quadro di azoospermia, la spermatogenesi può essere mantenuta isolatamente in alcuni tubuli seminiferi
• Tubuli ancora produqvi (di diametro maggiore e più “opachi”) iden)fica) con tecnica microchirurgica " preleva) " “spremu)” per estrarre gli spermatozoi " ICSI (ed eventuale criopreservazione)
Microsurgical TEs)cular Sperm Extrac)on
I livelli di Inibina B possono essere prediqvi di successo della procedura
Hsiao et al., JCO 2011
