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Hypertone KochsalzlösungHypertone Kochsalzlösung
Joachim BargonJoachim Bargon
St. Elisabethen KrankenhausSt. Elisabethen Krankenhaus
Frankfurt am MainFrankfurt am Main
ASL Volume Hypothese ASL Volume Hypothese
Normal:CFTR regelt Na-Absorption und Cl-Sekretion ins Lumen
CF:Keine Cl-Sekretion, keine Hemmung der Na-Absorption führt zu dehydrierten Atemwegs-Sekreten.
Rationale für hyp. NaCl bei Rationale für hyp. NaCl bei CFCF
bricht ionische Banden im Mucus bricht ionische Banden im Mucus Viskosität niedriger Viskosität niedriger
rehydriert Sekrete und verbessert rehydriert Sekrete und verbessert Mukus- Rheologie durch Mukus- Rheologie durch Wiederherstellung der ASLWiederherstellung der ASL
Stimulation des Husten und Stimulation des Husten und Abhustens Abhustens
Rationale für hyp. NaClRationale für hyp. NaCl
Hypertone Kochsalzlösung ist leicht Hypertone Kochsalzlösung ist leicht herzustellen und billig. herzustellen und billig.
DNAse wirkt nicht bei jedem gleich gut DNAse wirkt nicht bei jedem gleich gut und nicht alle vertragen esund nicht alle vertragen es
DNAse ist nicht in jedem Land für DNAse ist nicht in jedem Land für jeden verfügbarjeden verfügbar
Kombination von rhDNAse mit Kombination von rhDNAse mit hypertonem NaCl evtl. synergistisch hypertonem NaCl evtl. synergistisch wirksamwirksam
Studien Studien
19 kontrollierte Studien publiziert, 2 19 kontrollierte Studien publiziert, 2 davon nur als abstractdavon nur als abstract
12 Studien im Cochrane Review 200912 Studien im Cochrane Review 2009
Hypertone NaCl versus istones NaClHypertone NaCl versus istones NaCl Hypertone NaCl versus DNAse/ Amilorid/ Hypertone NaCl versus DNAse/ Amilorid/
Mistabronco (Na-2-Mistabronco (Na-2-Mercaptoethansulfonat)Mercaptoethansulfonat)
LungenfunktionLungenfunktion
Studien Studien Eng 1996: 2 Wochen 6% 2x/d: FEV1 besserEng 1996: 2 Wochen 6% 2x/d: FEV1 besser Ballmann 1998: 3 Wochen, gleiche Besserung Ballmann 1998: 3 Wochen, gleiche Besserung
der FEV1 wie DNAseder FEV1 wie DNAse Weller 1980: 2x 5 ml NaCl 7%/d für 8Wochen, Weller 1980: 2x 5 ml NaCl 7%/d für 8Wochen,
keine Besserungkeine Besserung Elkins 2006: 45 Wochen, 4 ml 7% 2x/2<: Elkins 2006: 45 Wochen, 4 ml 7% 2x/2<:
Trend, aber keine SignifikanzTrend, aber keine Signifikanz Suri 2001: 12 Wochen 2mal 5 ml/d , im Suri 2001: 12 Wochen 2mal 5 ml/d , im
Vergleich zu DNAse Lufu schlechter, nicht Vergleich zu DNAse Lufu schlechter, nicht signifikante Besserungsignifikante Besserung
Lungenfunktion Lungenfunktion ZusammenfassungZusammenfassung
Die Menge und Anzahl könnten eine Die Menge und Anzahl könnten eine Rolle spielen, ob Besserung Rolle spielen, ob Besserung signifikant oder nichtsignifikant oder nicht
Individuelle Parameter scheinen eine Individuelle Parameter scheinen eine Rolle zu spielen wie auch bei DNAseRolle zu spielen wie auch bei DNAse
Mukociliäre Clearance/ Mukociliäre Clearance/ Sputum Sputum
Robinson 1996: Inhalation von 7% NaCl, Robinson 1996: Inhalation von 7% NaCl, CLearance durch Radioaerosoltechnik bei 10 CLearance durch Radioaerosoltechnik bei 10 Patienten: besseres Abhusten nach 7% NaClPatienten: besseres Abhusten nach 7% NaCl
Riedler 1996: 10 exazerbierte CF Patienten, Riedler 1996: 10 exazerbierte CF Patienten, Inhalation mit 6% NaCl: grössere Sputum-Inhalation mit 6% NaCl: grössere Sputum-Expektoration (Menge)Expektoration (Menge)
Robinson 1997: Inhalation von 7% NaCl, Robinson 1997: Inhalation von 7% NaCl, Amilorid und NaCl 7%+Amilorid, Amilorid und NaCl 7%+Amilorid, Radioaerosoltechnik: bessere CLearance mit Radioaerosoltechnik: bessere CLearance mit NaCl 7%. NaCl 7%.
Bakterien und hypertones Bakterien und hypertones NaClNaCl
Havasi 2008: höhere NaCl Havasi 2008: höhere NaCl Konzentrationen (bis 7%) hemmt Konzentrationen (bis 7%) hemmt Beweglichkeit und Wachstum von Beweglichkeit und Wachstum von Pseudomonas Pseudomonas in-vitroin-vitro
Mucus Clearance and Lung Function in Mucus Clearance and Lung Function in Cytsic Fibrosis with Hypertonic SalineCytsic Fibrosis with Hypertonic Saline
Donaldson SH, Bennett WD, Zeman Donaldson SH, Bennett WD, Zeman KL, Knowles MR, Tarran R, Boucher KL, Knowles MR, Tarran R, Boucher RCRC
New England Journal Med 2006: 354: New England Journal Med 2006: 354: 241-250 241-250
Mucus Clearance and Lung Mucus Clearance and Lung Function in Cystic Fibrosis with Function in Cystic Fibrosis with
Hypertonic SalineHypertonic Saline BackgroundBackground: Pathogenese der CF hängt : Pathogenese der CF hängt
mit Defekt der Natriumabsorption und mit Defekt der Natriumabsorption und Chloridsekretion zusammen: Chloridsekretion zusammen: Verminderung der ASL, schlechtere Verminderung der ASL, schlechtere Clearance, Bildung von MukusplaquesClearance, Bildung von Mukusplaques
HypotheseHypothese: Therapien, die das : Therapien, die das Volumen des ASL erhöhen, verbessern Volumen des ASL erhöhen, verbessern Lungenerkrankung bei CFLungenerkrankung bei CF
Mucus Clearance and Lung Mucus Clearance and Lung Function in Cystic Fibrosis with Function in Cystic Fibrosis with
Hypertonic SalineHypertonic Saline BackgroundBackground: Hypertones NaCl stimuliert : Hypertones NaCl stimuliert
Mukussekretion und –clearance. Bei Mukussekretion und –clearance. Bei in-in-vitrovitro Versuchen aber nur sehr kurz, dies Versuchen aber nur sehr kurz, dies ließ sich aber durch Amilorid verlängernließ sich aber durch Amilorid verlängern
HypotheseHypothese: Die Gabe von Amilorid : Die Gabe von Amilorid verlängert die Wirkung von hypertonem verlängert die Wirkung von hypertonem NaCl und bewirkt damit eine intensivere NaCl und bewirkt damit eine intensivere Wirkung als NaCl alleineWirkung als NaCl alleine
Mucus Clearance and Lung Mucus Clearance and Lung Function in Cystic Fibrosis with Function in Cystic Fibrosis with
Hypertonic SalineHypertonic Saline 24 Patienten mit CF24 Patienten mit CF Amilorid oder Placebo Inhalation vor Amilorid oder Placebo Inhalation vor
4,5 ml NaCl 7% 4x/d4,5 ml NaCl 7% 4x/d Dauer: 14 TageDauer: 14 Tage
LungenfunktionLungenfunktion QoLQoL Whole lung mukus clearance (radioaktiv)Whole lung mukus clearance (radioaktiv) In-vitroIn-vitro: Menge an ASL: Menge an ASL
Mucus Clearance and Lung Mucus Clearance and Lung Function in Cystic Fibrosis with Function in Cystic Fibrosis with
Hypertonic SalineHypertonic Salineklinische Ergebnisse klinische Ergebnisse
Hypertones NaClHypertones NaCl: verbesserte Mucus-: verbesserte Mucus-Clearance, bessere FEVClearance, bessere FEV11, besser QoL, besser QoL
Hypertone NaCl + AmiloridHypertone NaCl + Amilorid: keine : keine VerbesserungVerbesserung
Warum stimmt Hypothese nicht, dass Warum stimmt Hypothese nicht, dass Amilorid den Effekt von NaCl 7% Amilorid den Effekt von NaCl 7% verbessert?verbessert?
Mucus Clearance and Lung Mucus Clearance and Lung Function in Cystic Fibrosis with Function in Cystic Fibrosis with
Hypertonic SalineHypertonic Saline
A: ASL Menge vor und nach Gabe von 0,8 mg NaCl auf CF Epithelien
B: ASL Menge bei Gesunden (Rechteck schwarz) nach 0,8 mg NaCl. Nach Gabe von CFTR–Chlodikanal Blocker (CFTRinh172)(Kreise) und Austausch Chlorid gegen Gluconat (impermeabel)(Dreieck)
Linear gemessen in micrometer durch Konfokal-Mikroskop
Cl-Transport durch CFTR ist
entscheidend
bei der Reaktion der ASL auf hypertone
NaCl
Mucus Clearance and Lung Mucus Clearance and Lung Function in Cystic Fibrosis with Function in Cystic Fibrosis with
Hypertonic SalineHypertonic Saline
C: ASL Menge bei CF Epithelien nach Gabe von Amilorid
D: transepithelialer Wassertransport nach Gabe von Mannitolin CF (und normalen) Epithelien (nach Gabe von Amilorid offene Kreise) Es handelt sich um transepithelialen Wassertransport
Der langsamere Wassertransport auf apikal gegebenes hyperosmolares
Mannitol nach Amilorid läßt Folgerung zu, dass es sich um einen
Blockierung des transepithelialen Wassertransport handelt
A controlled Trial of Long-Term A controlled Trial of Long-Term Inhaled Hypertonic Saline in Inhaled Hypertonic Saline in Patients with Cystic FibrosisPatients with Cystic Fibrosis
Elkins MR, Robinson M., …Elkins MR, Robinson M., …
for the National Hypertonic Saline in for the National Hypertonic Saline in Cystic Fibrosis GroupCystic Fibrosis Group
New England Journal MedicineNew England Journal Medicine
Januar 2006, vol 354 (3): 229-240Januar 2006, vol 354 (3): 229-240
A controlled Trial of Long-Term Inhaled A controlled Trial of Long-Term Inhaled Hypertonic Saline in Patients with Cystic Hypertonic Saline in Patients with Cystic
FibrosisFibrosis
164 Patienten mit CF164 Patienten mit CF 81 bzw. 83 in Arme NaCl 7% und NaCl 0,9% 81 bzw. 83 in Arme NaCl 7% und NaCl 0,9%
(2x 4ml/d)(2x 4ml/d) zugesetzt: Chininsulfat zugesetzt: Chininsulfat
80 bzw. 83 haben Studie abgeschlossen80 bzw. 83 haben Studie abgeschlossen Dauer: 48 WochenDauer: 48 Wochen
QoL FragebogenQoL Fragebogen Lungenfunktion (Spirometrie)Lungenfunktion (Spirometrie) MikrobiologieMikrobiologie Klinik, ExazerbationenKlinik, Exazerbationen
VerträglichkeitVerträglichkeit
HustenHusten Engegefühl in der BrustEngegefühl in der Brust PharyngitisPharyngitis HämoptyseHämoptyse SinsitusSinsitus ErbrechenErbrechen
Immer vorher ß2-Sympathomimetikum gegeben
Lungenfunktion Lungenfunktion
+ 67 ml FEV+ 67 ml FEV11
+ 82 ml FVC+ 82 ml FVC
Subgruppe > 18 Subgruppe > 18 yrs:yrs:
+ 175 ml FVC + 175 ml FVC
A controlled Trial of Long-Term Inhaled A controlled Trial of Long-Term Inhaled Hypertonic Saline in Patients with Cystic Hypertonic Saline in Patients with Cystic
FibrosisFibrosis
QoL: in manchen Pt besserQoL: in manchen Pt besser Keimzahl im Sputum: unverändertKeimzahl im Sputum: unverändert Cytokine im Sputum: unverändertCytokine im Sputum: unverändert
ExazerbationenExazerbationen
A: Exazerbationen, die A: Exazerbationen, die eine i.v. Antibiotika-eine i.v. Antibiotika-Therapie erfordertenTherapie erforderten
B: Exazerbationen B: Exazerbationen unabhängig von unabhängig von Therapie Therapie
Exazerbation definiert als 4 Exazerbation definiert als 4 von 12 Symptomen nach von 12 Symptomen nach Fuchs et alFuchs et al
ZusammenfassungZusammenfassungCochrane 2009Cochrane 2009
Evidence to recommend the use of Evidence to recommend the use of hypertonic saline in CF, but it should hypertonic saline in CF, but it should not be used in preference to rh-not be used in preference to rh-DNaseDNase
Wark P, Mc Donald VMNeubulised hypertonic saline forCystic fibrosisThe Cochrane Collaboration 2009
Zukünftige Studien und Zukünftige Studien und Fragestellungen Fragestellungen
Hypertone NaCl für Patienten, die Hypertone NaCl für Patienten, die DNAse nicht vertragen/ wollen / DNAse nicht vertragen/ wollen / finanzieren könnenfinanzieren können
Langzeitstudie, ob Inhalation Langzeitstudie, ob Inhalation (Mindestmenge und –dauer) die (Mindestmenge und –dauer) die Exazerbationsrate dauerhaft reduziertExazerbationsrate dauerhaft reduziert Studie mit Patienten, die häufige Studie mit Patienten, die häufige
Exzerbationen haben Exzerbationen haben
Zukünftige Studien und Zukünftige Studien und FragestellungenFragestellungen
Kombination mit Kombination mit anderen Substanzen, anderen Substanzen, die mucoziliäre die mucoziliäre CLearance CLearance beeinflussenbeeinflussen
Studien mit neuen Studien mit neuen Inhalationsgeräten, Inhalationsgeräten, um Dosis und Menge um Dosis und Menge festlegen zu können festlegen zu können (2-4 x 4-7 ml/d) (2-4 x 4-7 ml/d)