farmacologia Da Insulina e Antidiabeticos

8/19/2019 farmacologia Da Insulina e Antidiabeticos

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INSULINA E AGENTESANTIDIABÉTICOS

Prof. Dra.: Eveline Queiroz

[email protected] e [email protected]

2014

Ciclo de Atualizações em Farmacologia

Módulo II: Farmacologia da Insulina eAntidiabéticos e Farmacologia dos

Antineoplásicos

PÂNCREAS

• Glândula mista

Exócrina e End ócrina

• Porção Exócrina: 84 %

• Porção Endócrina: 2%

• Matrix Extracelular: 10 %

• Vasos sanguíneos e células dos ductos: 4%

PÂNCREAS: PORÇÕES ENDÓCRINA E EXÓCRINA

I lhotas de Largerhans

Estruturas ovóides formadas por diferentes tipos celulares:

Células α : glucagon

Células β: insulina e amilína (polipeptídeo amilóide insular)

Células δ: somatostatina

Células F ou PP: polipeptídeo pancreático

Células E: grelina

PÂNCREAS ENDÓCRINO

Retículo EndoplásmáticoRugoso

Complexo de Golgi

Peptidases e convertases

SÍNTESE DA INSULINA

Grânulo Secretório


Complexo de Golgi



Insulina – 51aminoácidos

PM= 5.800 Da

Há ~ 28 U/mg de insulina


mailto:[email protected]:[email protected]:[email protected]:[email protected]:[email protected]:[email protected]:[email protected]


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Complexo de Golgi




½ vida insulina: 5-6min

½ vida do peptídio C:30 min

REGULAÇÃO DA SECREÇÃO DEINSULINA

[GLICOSE]PLASMÁTICA

Captaçãoglicose

glicoquinase

glicólise

Canal K+ dependente ATP

Canal Ca2+dependente v oltagem

grânulos

Secreção insulina

Secreção – células B

The McGraw-Hill companies, Inc.

e GLUT1

Infusão de glicose

minutos

SECREÇÃO BIFÁSICA DE INSULINA

1 21. Secreção de grânulospré-formados

2. Secreção de insulinarecém-sintetizada

MECANISMO DE AÇÃO DA INSULINA MECANISMO DE AÇÃO DA INSULINA

Ação da insulina no músculo e tecido adiposoFígado – inibe a gliconeogênese hepática


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COMO A INSULINA DIMINUI A GLICEMIA?

• captação de glicose pelas células

• glicólise , utilização de glicose pelas células

• a gliconeogênese (formação de glicose a partir deglicogênio, gordura e proteína)

• a glicogenólise

• formação de glicogênio, gordura e proteína

EFEITOS DA INSULINA SOBRE OMETABOLISMO

Saltiel and Kahn, Nature , v. 414, p. 799-806, 2001.

JEJUMGLUCAGON

PÓS-PRANDIALINSULINA

Goodman & Gilman, 2012.

↑Proliferação Celular ↓Apoptose

http://www.diabetesebook.org.br

Definição - Diabetes mellitus

Polifagia Polidipsia

PoliúriaPerda de peso

• Hipertensão arterial sistêmica;

• Aumento do colesterol (hipercolesterolemia);

• Ingestão insuficiente de frutas, verduras e legumes;

• Sobrepeso ou obesidade;

• Inatividade física;

• Tabagismo;

• Uso d e certos medicamentos como: asparaginase, glicocorticoides,pentamidina, ác. Nicotínico, a alfa-interferona, os inibidores da protease, eem particular, antipsicóticos atípicos.

Organização Mundial de Saúde (OMS) Associação Americana de Diabetes (ADA)

DIABETES – FATORES DE RISCO


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Classificação

Diabetes mellitus tipo 1


Diabetes mellitus gestacional

Outros tipos de diabetes

Organização Mundial de Saúde (OMS) Associação Americana de Diabetes (ADA)

DIABETES

5-10% pacientes

Mais comumente emcrianças e adolescentes

A incidência estáaumentando ~ 3% aoano

Suscetibilidade genética

Fatores ambientais

Insulites

Ativação autoimune

Ataque das celulas B

Diabetes mel l i tus(Deficiência de insulina)


DM1 autoimune ou

DM1 idiopático

Marcadores de autoimunidadedo DM tipo 1 sãoautoanticorpos:

• anti-insulina• antidescarboxilase do acidoglutamico (GAD 65)• antitirosina-fosfatases (IA2 eIA2B) e• antitransportador de zinco(Znt) (1A)


Fatores ambientais

Insulites




Diabetes mellitus tipo 1Diabetes autoimune

latente do adulto (LADA) ouDiabetes juvenil de início na

maturidade (MODY)


Fatores ambientais

Insulites





Destruição lenta e progressivade células beta com

diagnóstico da doença noadulto

Resistênciaà insulina

ObesidadeEnvelhecimento

SedentarismoPredisposição

genética

Intolerânciaà glicose

Diabetesinicial

Diabetestardio

Hiperinsulinemia

Defeito dacélula B

Falência dacélula B

90-95 % pacientes

Mais comumente emadultos e idosos

Diabetes mellitus tipo 2 Diabetes mel l i tus tipo 1 e tipo 2


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Diabetes mell i tus gestacional

• Intolerância à glicose

• Início ou diagnóstico durante a gestação

• Resistência à insulina e diminuição da funçãodas células beta

• 1 a 14% de todas as gestações

• mortalidade e morbidade perinatais

• Brasil – 7% das gestações são complicadaspela hiperglicemia gestacional

Diabetes mell i tus gestacional

• Avaliar a gestante 4 a 6 semanas após o partoe reclassificá-la como apresentando:

– Diabetes mellitus

– Glicemia de jejum alterada

– Tolerânia à glicose diminuída

– Normoglicemia

Risco de 10 a 63% para a gestantedesenvolver DM2 dentro de 5 a 16

anos após o parto.

Outros Tipos de Diabetes mellitus

Fonte: Diretrizes da Sociedade Brasileira de Diabetes, 2014.







http://www.google.com.br/url?sa=i&rct=j&q=gr%C3%A1vida%2Btomando%2Banticoncepcional&source=images&cd=&cad=rja&docid=Fpig9yyKYbv6XM&tbnid=BvEZT1VDMxB47M:&ved=&url=http%3A%2F%2Fmundomulheres.com%2Ftomar-anticoncepcional-direto-faz-mal%2F&ei=9pHIUeubDa_D4APosYDYDA&bvm=bv.48293060,d.dmg&psig=AFQjCNEkZN-yc9OkoXvbd3B7Vz3IXHSctw&ust=1372185462776382


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Critérios para o diagnóstico de diabetesmellitus


Hiperglicemia e Hemoglobina glicadaGlicosilação da Hemoglobina:

Glicosilação de proteínas

Albumina glicosilada = frutosamina (avaliação do grau de severidade do

estado glicêmico nas últimas 2 semanas)

Hemoglobina é glicosilada em seu resíduo de valina na porção

aminoterminal formação de um aduto de glicosil-valina

hemoglobina A1c (HbA1c)

HbA1c = meia-vida igual a das hemácias

Nível de HbA1c – utilizada na avaliação do grau de severidade do

estado glicêmico nos últimos 3 meses

Hiperglicemia e Hemoglobina glicada

Glicosilação da Hemoglobina:

Glicosilação de proteínas

Albumina glicosilada = frutosamina (avaliação do grau de severidade do

estado glicêmico nas últimas 2 semanas)

Hemoglobina é glicosilada em seu resíduo de valina na porção

aminoterminal formação de um aduto de glicosil-valina hemoglobina

A1c (HbA1c)

HbA1c = meia-vida igual a das hemácias

Nível de HbA1c – utilizada na avaliação do grau de severidade do estado

glicêmico nos últimos 3 meses

HbA1cDiabetes – HbA1c > 6,5% a ser confirmada em outra

coleta. Dispensavel em caso de sintomas ou glicemia 200mg/dl.Individuos com alto risco para o desenvolvimento dediabetes – HbA1c entre 5,7% e 6,4%.

Consequências da deficiência de insulina

Complicações do diabetesGlicotoxicidade

Complicações agudas:

Coma diabético

Infecções agudas

Complicações crônicas:

Macroangiopatias

Retinopatias

Nefropatias

Neuropatias

http://www.google.com.br/url?sa=i&rct=j&q=&esrc=s&source=images&cd=&cad=rja&uact=8&docid=5Af4qBy_4I_hnM&tbnid=9tcEowDGdDiHiM:&ved=0CAUQjRw&url=http%3A%2F%2Fsaudeitabuna.blogspot.com%2F2010%2F10%2Fcomo-as-infeccoes-ocorrem-numa.html&ei=Re3PU6vMJIW2yASWmoDwBA&bvm=bv.71667212,d.aWw&psig=AFQjCNFq7QmOGJQY7XTHqyqQxJPWbsFDBw&ust=1406221998314961http://www.google.com.br/url?sa=i&rct=j&q=&esrc=s&source=images&cd=&cad=rja&uact=8&docid=2eA5Rbi01mSPdM&tbnid=reBSSBWPWWuyTM:&ved=0CAUQjRw&url=http%3A%2F%2Fwww.drcardozo.com.br%2Fsaiba_tratamentos04.html&ei=Be3PU67vMZSfyASA14HwDw&bvm=bv.71667212,d.aWw&psig=AFQjCNGe_6Sbme6WqKks-bxnS_dGlTQ0ng&ust=1406221891096540http://www.google.com.br/url?sa=i&rct=j&q=&esrc=s&source=images&cd=&cad=rja&uact=8&docid=x9-HRPYciuI9ZM&tbnid=j-0KYP53jwn18M:&ved=0CAUQjRw&url=http%3A%2F%2Fsandroalex73.blogspot.com%2F2012%2F10%2Fulceras-de-pernaas-ulceras-de-perna-sao.html&ei=jOzPU8qvFs6iyASU3YCYDQ&bvm=bv.71667212,d.aWw&psig=AFQjCNFs8THbhPYem7qVZmfL2n--1s7QRw&ust=1406221826681209


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• Xerostomia, infecção, cicatrização lenta de feridas ou

lesões e incidência e severidade das cáries, candidíase,

gengivite, doença periodontal e abcessos periapicais.

• Síndrome da ardência bucal ou perda de sensibilidade.

• comprometimento da detecção do paladar doce

(glicose e sucrose).

Complicações orais do diabetes

MEDIDAS PREVENTIVAS PARA ODIABETES MELLITUS TIPO 1

• As proposições mais aceitaveis baseiam-se:

– estimulo do aleitamento materno e

– evitar a administração do leite de vaca nosprimeiros 3 meses de vida

MEDIDAS PREVENTIVAS PARA O DIABETESMELLITUS TIPO 2 – PREVENÇÃO PRIMÁRIA

• Intervenções no estilo de vida, com ênfaseem alimentação saudavel e prática regularde atividade fisica.

Pratica exercíciofísico

Na+: = ou < 2,4 g/dia

MEDIDAS PREVENTIVAS PARA O DIABETESMELLITUS TIPO 2 – PREVENÇÃO SECUNDÁRIA

• Tratamento da hipertensão arterial e dislipidemia, o que

reduz substancialmente o risco de complicações do DM.

• Prevenção de ulcerações nos pés e de amputações demembros inferiores por meio de cuidados especificos quepodem reduzir tanto a frequência e a duração dehospitalizações quanto a incidência de amputações em50%.

• Rastreamento para diagnóstico e tratamento precoce daretinopatia, que apresenta grande vantagem do ponto devista de custo-efetividade, dada a importante repercussãonos custos diretos, indiretos e intangiveis da cegueira.

MEDIDAS PREVENTIVAS PARA O DIABETESMELLITUS TIPO 2 – PREVENÇÃO SECUNDÁRIA

• Rastreamento para microalbuminuria e umprocedimento recomendavel para prevenir ouretardar a progressão da insuficiencia renal,permitindo intervir mais precocemente no cursonatural da doenca renal.

• Medidas para reduzir o consumo de cigarroauxiliam no controle do DM, visto que o tabagismose associa ao mau controle do diabetes ecausalmente a hipertensão e a doencacardiovascular em pessoas com ou sem DM.

http://www.google.com.br/url?sa=i&rct=j&q=%C3%A1lcool%2Bna%2Bamamenta%C3%A7%C3%A3o&source=images&cd=&cad=rja&docid=S9PYtM6FJvt6GM&tbnid=vgFyWlWGt0MvnM:&ved=0CAUQjRw&url=%2Furl%3Fsa%3Di%26rct%3Dj%26q%3D%25C3%25A1lcool%252Bna%252Bamamenta%25C3%25A7%25C3%25A3o%26source%3Dimages%26cd%3D%26cad%3Drja%26docid%3DS9PYtM6FJvt6GM%26tbnid%3DvgFyWlWGt0MvnM%3A%26ved%3D%26url%3Dhttp%253A%252F%252Fwww.portalsaofrancisco.com.br%252Falfa%252Fdia-mundial-da-amamentacao%252Fdia-mundial-da-amamentacao-4.php%26ei%3DQ5TIUdOID7bk4AOCkIHgCA%26bvm%3Dbv.48293060%2Cd.dmg%26psig%3DAFQjCNEkPuyvuOSXb2i99qML6VVkq3KZbQ%26ust%3D1372186051678106&ei=sZXIUbTNCY6e9QTc_IDAAg&bvm=bv.48293060,d.dmg&psig=AFQjCNEkPuyvuOSXb2i99qML6VVkq3KZbQ&ust=1372186051678106http://www.google.com.br/url?sa=i&rct=j&q=%C3%A1lcool%2Bna%2Bamamenta%C3%A7%C3%A3o&source=images&cd=&cad=rja&docid=S9PYtM6FJvt6GM&tbnid=vgFyWlWGt0MvnM:&ved=0CAUQjRw&url=%2Furl%3Fsa%3Di%26rct%3Dj%26q%3D%25C3%25A1lcool%252Bna%252Bamamenta%25C3%25A7%25C3%25A3o%26source%3Dimages%26cd%3D%26cad%3Drja%26docid%3DS9PYtM6FJvt6GM%26tbnid%3DvgFyWlWGt0MvnM%3A%26ved%3D%26url%3Dhttp%253A%252F%252Fwww.portalsaofrancisco.com.br%252Falfa%252Fdia-mundial-da-amamentacao%252Fdia-mundial-da-amamentacao-4.php%26ei%3DQ5TIUdOID7bk4AOCkIHgCA%26bvm%3Dbv.48293060%2Cd.dmg%26psig%3DAFQjCNEkPuyvuOSXb2i99qML6VVkq3KZbQ%26ust%3D1372186051678106&ei=sZXIUbTNCY6e9QTc_IDAAg&bvm=bv.48293060,d.dmg&psig=AFQjCNEkPuyvuOSXb2i99qML6VVkq3KZbQ&ust=1372186051678106http://www.google.com.br/url?sa=i&rct=j&q=%C3%A1lcool%2Bna%2Bamamenta%C3%A7%C3%A3o&source=images&cd=&cad=rja&docid=S9PYtM6FJvt6GM&tbnid=vgFyWlWGt0MvnM:&ved=0CAUQjRw&url=%2Furl%3Fsa%3Di%26rct%3Dj%26q%3D%25C3%25A1lcool%252Bna%252Bamamenta%25C3%25A7%25C3%25A3o%26source%3Dimages%26cd%3D%26cad%3Drja%26docid%3DS9PYtM6FJvt6GM%26tbnid%3DvgFyWlWGt0MvnM%3A%26ved%3D%26url%3Dhttp%253A%252F%252Fwww.portalsaofrancisco.com.br%252Falfa%252Fdia-mundial-da-amamentacao%252Fdia-mundial-da-amamentacao-4.php%26ei%3DQ5TIUdOID7bk4AOCkIHgCA%26bvm%3Dbv.48293060%2Cd.dmg%26psig%3DAFQjCNEkPuyvuOSXb2i99qML6VVkq3KZbQ%26ust%3D1372186051678106&ei=sZXIUbTNCY6e9QTc_IDAAg&bvm=bv.48293060,d.dmg&psig=AFQjCNEkPuyvuOSXb2i99qML6VVkq3KZbQ&ust=1372186051678106http://www.google.com.br/url?sa=i&rct=j&q=%C3%A1lcool%2Bna%2Bamamenta%C3%A7%C3%A3o&source=images&cd=&cad=rja&docid=S9PYtM6FJvt6GM&tbnid=vgFyWlWGt0MvnM:&ved=0CAUQjRw&url=%2Furl%3Fsa%3Di%26rct%3Dj%26q%3D%25C3%25A1lcool%252Bna%252Bamamenta%25C3%25A7%25C3%25A3o%26source%3Dimages%26cd%3D%26cad%3Drja%26docid%3DS9PYtM6FJvt6GM%26tbnid%3DvgFyWlWGt0MvnM%3A%26ved%3D%26url%3Dhttp%253A%252F%252Fwww.portalsaofrancisco.com.br%252Falfa%252Fdia-mundial-da-amamentacao%252Fdia-mundial-da-amamentacao-4.php%26ei%3DQ5TIUdOID7bk4AOCkIHgCA%26bvm%3Dbv.48293060%2Cd.dmg%26psig%3DAFQjCNEkPuyvuOSXb2i99qML6VVkq3KZbQ%26ust%3D1372186051678106&ei=sZXIUbTNCY6e9QTc_IDAAg&bvm=bv.48293060,d.dmg&psig=AFQjCNEkPuyvuOSXb2i99qML6VVkq3KZbQ&ust=1372186051678106http://www.google.com.br/url?sa=i&rct=j&q=%C3%A1lcool%2Bna%2Bamamenta%C3%A7%C3%A3o&source=images&cd=&cad=rja&docid=S9PYtM6FJvt6GM&tbnid=vgFyWlWGt0MvnM:&ved=0CAUQjRw&url=%2Furl%3Fsa%3Di%26rct%3Dj%26q%3D%25C3%25A1lcool%252Bna%252Bamamenta%25C3%25A7%25C3%25A3o%26source%3Dimages%26cd%3D%26cad%3Drja%26docid%3DS9PYtM6FJvt6GM%26tbnid%3DvgFyWlWGt0MvnM%3A%26ved%3D%26url%3Dhttp%253A%252F%252Fwww.portalsaofrancisco.com.br%252Falfa%252Fdia-mundial-da-amamentacao%252Fdia-mundial-da-amamentacao-4.php%26ei%3DQ5TIUdOID7bk4AOCkIHgCA%26bvm%3Dbv.48293060%2Cd.dmg%26psig%3DAFQjCNEkPuyvuOSXb2i99qML6VVkq3KZbQ%26ust%3D1372186051678106&ei=sZXIUbTNCY6e9QTc_IDAAg&bvm=bv.48293060,d.dmg&psig=AFQjCNEkPuyvuOSXb2i99qML6VVkq3KZbQ&ust=1372186051678106


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Tratamentodo diabetes

Tratamento dascondiçõesassociadas:-Dislipidemia- Hipertensão- Obesidade-Doençacardiovascular

Controleglicêmico:-Dieta/estilo devida- Exercício- Medicamentos

Triagem paratratamento dascomplicações dodiabetes:-Retinopatia- Doençacardiovascular- Neuropatia- Nefropatia- Outrascomplicações http://www.diabetesebook.org.br

DIAGNÓSTICO DIABETES TIPO 1 DIAGNÓSTICO DIABETES TIPO 2

Dieta + exercícios

Antidiabéticos em monoterapia

Antidiabéticos em combinações

Antidiabéticos + Insulina

Terapia com Insulina Plena

Fármacos usados no tratamentodo Diabetes mel l i tus tipo 1

Terapia com Insulina

O objetivo é a reposição da insulina basal

(jejum, noturna e entre as refeições), bem como

controlar a glicemia pós-prandial.

Insulina humana(PM = 5734)

Insulina Bovina(PM = 5703)

Insulina Suína(PM = 5747)

Duração da ação

Ultra-rápidaRápida

Intermediária

Ultra-lenta

Classificação

pH neutro, presença de zinco, hexâmero: aumenta aestabilidade

Variações: trocas de aa, protamina, concentrações dezinco, pH

Insulina ultrarrápida

Lispro (Humalog®), Asparto (Novorapid®) eGlulisina

Rápida dissociação

H2N

THR

LYS

PRO

THRTYR

PHEPHEGLYARGGLUGLYCYSVALLEUTYRLEU

ALAGLUVAL

LEUHIS

SERGLY

CYSLEU

HISGLN

ASN

VAL

PHE

GLY

ILE

VAL

GLUGLN

CYSTHR SER ILE

LEUCYSCYS

GLU

SER

CYS

LEUGLN

TYR

ASN

TYR

ASN

S S

SS

S

COOH

1

2

34

5

67

89

1011

12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 2223

24 2526

2728

2930

1

2

3

45

67 8 9 10 11 12

1314 15

1617

18

19

20

21

S

Insulina Humana

Lys Pro Insulina lispro

28 29

Insulina asparto

28

Asp

Lis GluInsulina glulisina

23 29


9/21

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0 6 12 18 24Horas

C o n s u m

o g l i c o s e

Lispro, Asparto

RegularNPH

Insulina zinco

Glargina

Combinação com insulina intermediária e ultra-lenta

Via de administração: SC (~ 15 min antes de um refeição)Início de ação: 10-15 minPico da ação: 30 a 90 minDuração da ação: 3 a 6 horasCor: transparente

Insulina rápida

Regular (Insuman R ®, Biohulin R ®, Humulin R ®, Novolin R ®)

> tempo dissociação do que ultra-rápida

H2N

THR

LYS

PROTHR

TYRPHEPHEGLYARGGLUGLYCYSVALLEUTYRLEU

ALAGLUVAL

LEUHIS

SERGLY

CYSLEU

HISGLN

ASN

VAL

PHE

GLY

ILE

VAL

GLUGLN

CYSTHR SER ILE

LEUCYSCYS

GLU

SER

CYS

LEUGLN

TYR

ASN

TYR

ASN

S S

SS

S

COOH

1

2

3

45

67

89

1011

12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 2223

24 2526

2728

2930

1

2

3

45

67 8 9 10 11 12

1314 15

1617

1819

20

21

S

Insulina Humana

0 6 12 18 24Horas

C o n s u m o g l i c o s e

Lispro, Asparto

RegularNPH

Insulina - zinco

Glargina

Administrada em combinação com insulina intermediária e ultra-lenta

Vias de administração: SC (30-45 min antes de uma refeição)

IM e IV (CETOACIDOSE diabética)

Início de ação: 30-60 min Pico da ação: 2 a 3 horasDuração da ação: 6 a 8 horas Cor: transparente

Insulina intermediária

NPH (Protamina neutra Hagedorn) e Lenta

Dissolução gradual

NPH: suspensão de insulina – zinco e protamina (nãocomplexada – isófana) (Insuman N ®, Biohulin N ®, HumulinN ®, Novolin N ®).

Lenta: mistura 30 % insulina semi-lenta (zinco) e 70 %insulina ultra-lenta (>>> [ ] zinco)

Produzem menos efeitos hipoglicêmicos noturnos

0 6 12 18 24Horas

C o n s u m o g l i c o s e

Lispro, Asparto

RegularNPH

Insulina - zinco

Glargina

Administrada em combinação com insulina ultra-rápida ou rápida

Via de administração: SC (1 vez ao dia ao deitar ou 2 vezes ao dia)

Início de ação: 2 a 4 horas Pico da ação: 6 a 10 horasDuração da ação: 14 a 18 horas Cor: turva ou esbranquiçada

Insulina ultra-lenta

Insulina-zinco, Glargina (Lantus ®) e Detemir (Levemir ®)

Insulina-zinco: >>> [ ] zinco (suspensão cristalina)

Glargina: solução transparente, pH 4,0

H2N

THR

LYSPRO

THRTYR

PHEPHEGLYARGGLUGLYCYSVALLEUTYRLEUALAGLU

VALLEU

HISSER

GLYCYS

LEUHIS

GLN

ASNVAL

PHE

GLY

ILE

VALGLU

GLNCYS

THR SER ILELEU

CYSCYS

GLU

SER

CYS

LEUGLN

TYR

ASN

TYRASN

S S

SS

S

COOH

1

23

45

67

89

1011

12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 2223 24

2526

2728

2930

1

2

34

56

7 8 9 10 11 1213

14 1516

1718

1920

21

S

Insulina Humana

Arg Arg Insulinaglargina

31 32

Gly

21


10/21

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1

0 6 12 18 24Horas

C o n

s u m o g l i c o s e

Lispro, Asparto

RegularNPH

Insulina - zinco

Glargina

Insulina-zinco: combinação com insulina ultra-rápida ou rápida.

Glargina: não deve ser administrada no mesmo local das outras insulinasVia de administração: SC (pode ser adm a qualquer horário do dia)

Glargina 1 vez ao dia e Detemir 2 vezes ao dia.

Início de ação: 2 horas Pico da ação: não háDuração da ação: 18 a 24 horas Cor: transparente Goodman & Gilman, 2012.

COMBINAÇÕES DE INSULINA


Farmacocinética da Insulina

• [ ] frascos de insulina = 100 U/mL ( ~ 3,7 mg/mL)

• Vias de adm: SC, IV, IM, inalação

• A insulina é normalmente absorvida mais rapidamente nessaordem:

– Parede abdominal > braços > nádegas > coxa

– Para a insulina glargina (pH 4,0) o local e o exercício físico não influenciano tempo de absorção

• É metabolizada em vários tecidos como o fígado, os rins e omúsculo esquelético.

• Insulina metabólitos inativos.

• Meia-vida insulina exógena ~ 8 min

• Dose média: - População mista: 0,6-0,7 unidade/Kg/dia

– Pacientes obesos e os adolescentes: ~ 1-2 unidades/Kg/dia

Farmacocinética da Insulina

• [ ] frascos de insulina = 100 U/mL ( ~ 3,7 mg/mL)

• Vias de adm: SC, IV, IM, inalação

• A insulina é normalmente absorvida mais rapidamente nessaordem:

– Parede abdominal > braços > nádegas > coxa

– Para a insulina glargina (pH 4,0) o local e o exercício físico não influenciano tempo de absorção

• É metabolizada em vários tecidos como o fígado, os rins e omúsculo esquelético.

• Insulina metabólitos inativos.

• Meia-vida insulina exógena ~ 8 min

• Dose média: - População mista: 0,6-0,7 unidade/Kg/dia

– Pacientes obesos e os adolescentes: ~ 1-2 unidades/Kg/dia

Muitos pacientes (DM1) calculam a razão entre a dosede insulina e o número de gramas de carboidratos

consumidos.

Esquemas de administração da Insulina

Goodman & Gilman, 2012.


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Subcutânea – Aplicação em ângulo de45 a 90º, evitando lesão no músculo

Rodízio - para evitar lesão e baixa absorção

Sistemas de administração

Área de Aplicação: tecido subcutâneo, entre a pele e o músculo usado para medicamentosque devem ser absorvidos lentamente;Medicamentos: os aplicados por estas vias são: vacinas, insulinas, anticoagulantes e outrosmedicamentos que devam ser absorvidos lentamente;Volume máximo: 3,0 ml. Aplicação geralmente indolor;

Tipo de seringa e agulha: seringas específicas de insulina ou vacina (tuberculina) comagulhas curtas e finas;Locais de aplicação: parte posterior dos braços, parte anterior e lateral externa das coxas,abdome ao redor da cicatriz umbilical e nádegas;Material: algodão com álcool, seringa e agulha específicas;

Técnica: preparar a injeção, realizar anti-sepsia do local,segurar a seringa com uma mão e com a outra fazer umaprega com o dedo indicador e polegar;Introduzir a agulha em ângulo de 90º profundamente comrapidez e firmeza na prega;

Aspirar para verificar se não atingiu vaso sangüíneo;Injetar o líquido, vagarosamente, retirar a agulha comauxílio do algodão (seco);Não massageie o local da aplicação;Em pessoas magras fazer a aplicação com a s eringainclinada para não atingir o músculo.

INSULINA - Via Subcutânea

Injetores portáteis - Caneta de insulina

epidermecatéter

adiposo

insulina

Bombas de infusão subcutânea contínua

•Infusão basal e programação personalizada• Insulina regular e asparto

•Sensor de glicose – medida da glicose intersticial

• Deficiência insulina e cetoacidose – interrupção acidental, problemas mecânicos

Alternativas para aplicação de Insulina

Insulina inalável

Afrezza

• Aprovada pelo FDA em 27 de junho de 2014.

• AFREZZA é uma insulina humana em pó de ação ultrarrápida

• Início de ação: 15 min Pico da ação: 50 min Duração da ação: 2,5 h• Inalá-la imediatamente antes das refeições

• Efeitos colaterais: tosse (25%), irritação a garganta (5,5%) e dor de

cabeça (4,7%).

• Contraindicações: doenças pulmonares crônicas (ex.: enfizema, asma edoença pulmonar obstrutiva crônica)•Somente indicada para maiores de 18 anos.

Alternativas para aplicação de Insulina

Interações farmacológicas

Fármacos com efeitos hipoglicêmicos:

Etanol

Antagonistas de receptores beta-adrenérgicos

Salicilatos

Fármacos com efeitos hiperglicêmicos:

Adrenalina

Glicocorticoides

Bloqueadores dos canais para cálcio

http://www.google.com.br/url?sa=i&rct=j&q=&esrc=s&source=images&cd=&cad=rja&uact=8&docid=MuXD-9h29K_cxM&tbnid=MnhQzDtCPK9kWM:&ved=0CAUQjRw&url=http%3A%2F%2Fwww.diabetesmine.com%2F2014%2F04%2Fholding-our-breath-for-inhaled-insulin-afrezza.html&ei=GQDRU4DYDobwoAS-8oHQAQ&bvm=bv.71667212,d.b2U&psig=AFQjCNFwGwZ64036UpTnuQjzwPgSWMP3Uw&ust=1406292366827838http://www.google.com.br/url?sa=i&rct=j&q=&esrc=s&source=images&cd=&cad=rja&uact=8&docid=MuXD-9h29K_cxM&tbnid=MnhQzDtCPK9kWM:&ved=0CAUQjRw&url=http%3A%2F%2Fwww.diabetesmine.com%2F2014%2F04%2Fholding-our-breath-for-inhaled-insulin-afrezza.html&ei=GQDRU4DYDobwoAS-8oHQAQ&bvm=bv.71667212,d.b2U&psig=AFQjCNFwGwZ64036UpTnuQjzwPgSWMP3Uw&ust=1406292366827838


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REAÇÕES ADVERSAS

• Superdosagens

• Aumento no consumo da glicose (exercícios, final gestação)

• Atraso na refeição

• Consumo inadequado de carboidrato

Hipoglicemia

• Contra-regulação - Glicemia 70 mg/dL:

Redução secreção insulina

Liberação de contra-reguladores: glucagon, catecolaminas, cortisol

Glicemia 45 mg/dL: coma

Dor decabeça

Sudorese Fome

Taquicardia

Tremor

FraquezaVisãoembaçada

Vertigem

Alteraçõesde humor

• Sintomas da Hipoglicemia

Ansiedade

• Tratamento do estado hipoglicêmico:

Leve ou moderado - ingestão de glicose

Grave - glicose a 50% (iv) ou glucagon 1 mg (iv, im, sc)

•Ganho de peso

• Alergia à insulina

• Reação de hipersensibilidade – anticorpos IgE anti-insulina

• Urticária local ou sistêmica – casos graves anafilaxia

• Reações aos concomitantes protéicos não-insulínicos ou

componentes da formulação (ex.: Zn2+, protamina)

• Resistência imune à insulina

• Anticorpos IgG anti-insulina, neutralizando a insulina

REAÇÕES ADVERSAS E COMPLICAÇÕES

Lipoatrofia

Depressão da pele devido à atrofia do tecido adiposo

Lipo-hipertrofia

Acúmulo de gordura no tecido sc que surge em áreas com

injeções repetidas de insulina

Ação lipogênica das altas concentrações locais de insulina

Complicações

Fármacos usados no tratamentodo Diabetes mel l i tus tipo 2

SulfonilureiasGlinidas

Inibidores da α-glicosidase

BiguanidasGlitazonas

Secretagogosde insulina

Sensibilizadoresde insulina

Inibidores deabsorção carboidratos

Secretagogos de Insulina e AgentesHipoglicemiantes Orais

Fármacos baseadosem incretinas

Miméticos das incretinasInibidores da enzima (DPP) 4


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Secretagogos de Insulina - SulfonilureiasDescobertas acidentalmente em 1942 por Janbon e cols.: derivados de

sulfonamida (usado para tratar febre tifóide) causava hipoglicemia

ClorpropamidaTolbutamida

Glibenclamida (gliburida)GlicazidaGlipizida

Glimepirida

Primeira geração

Segunda geração

Terceira geração

Mecanismo de ação das sulfonilureias

Aumentar a liberação de insulina pelo pâncreas

Captaçãoglicose

glicoquinase

glicólise


Canal Ca2+

dependente v oltagem

grânulos

Secreção insulina

Sulfonilureias


ReceptorSUR

Glimepirida

30

RENAL 60%BILIAR 40%

2

Dose diáriamáxima (mg)

Meia-vida (h)

Duração deação (h)

Via deeliminação

RENAL 50%

BILIAR 50%

RENAL 70%BILIAR 30%

RENAL 80%

BILIAR 20%

Renal

RENAL 70%

BILIAR 30%

Clorpropamida

Glibenclamida

Gliclazida

Glicazida MR

Glipizida

250

5

80

5

120

8

500

20

320

40

20

9

32-36

10

6-12

2-4

24

24

60

18-24

16-24

16-24

Características

A presença de alimento e a hiperglicemia podem reduzir a absorção dassulfonilureias.90-99% está ligada a albumina plasmáticaMetabolização hepática

Sulfonilureias

Mecanismo de ação: Aumentam a secreção de insulina Aumentam a sensibilidade à insulina Aumentam a secreção de somatostatinaDiminuem a secreção de glucagon

Efeitos colateraisPrincipal: hipoglicemia

Outros: náusea, vômito, agranulocitose, anemia aplásica ehemolítica, reações de hipersensibilidade edermatológicas, efeito dissulfiram (Rubor induzido peloálcool), ganho de peso

Contraindicações:

Diabetes tipo 1Gravidez (são teratogênicas em animais)LactaçãoInsuficiência hepática ou renal (+ as de primeirageração)

Sulfonilureias

Repaglinida – Derivado do ácido benzóico

Glinidas

Nateglinida – Derivado da d-fenilalanina

Mecanismo de ação

• Aumenta a liberação de insulina pelo pâncreas: bloqueiamcanais para K+ - sensíveis ao ATP


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Mecanismo de ação

Aumentar a liberação de insulina pelo pâncreas

Captaçãoglicose

glicoquinase

glicólise


Canal Ca2+

dependente voltagem

grânulos

Secreção insulina

Glinidas


Glinidas (Repaglinida e Nateglinida)

Características e implicações terapêuticas

• Menos potentes que as sulfonilureias.

• Baixa incidência de casos de hipoglicemia.

• Início e término de ação rápidos, são absorvidasrapidamente pelo TGI (concentração plasmática max – 55min)

•Efeito hipoglicemiante de curta duração é útil no controle daglicemia pós-prandial (meia-vida – 3 h) (uso pré-prandial)

• Metabolização hepática (~90%) e renal (~10%)

Glinidas (Repaglinida e Nateglinida)

Interação medicamentosa:

• Fármacos que a ação das glinidas por deslocá-la dasproteínas plasmáticas:

• beta-bloqueadores; cloranfenicol; cumarínicos; IMAO; AINEs; probenecida; salicilaatos e sulfonamida;

• Fármacos que a ação das glinidas por alterar o seumetabolismo:

• genfibrozila; itraconazol; trimetoprima; ciclosporina;sinvastatina; claritromicina.

•Fármacos que a ação das glinidas:• corticosteroides; rifamicinas; simpaticomiméticos;diuréticos tiazídicos; produtos da tireoide

Início dos estudos em 1920, ofuscada pela descoberta da

insulina.

Retorno década 1950.

Sensibilizadores de Insulina - Biguanidas

Metformina - 1995

Metformina

Pollak, M. Insulin and insulin-like growth factor signalling in neoplasia, Nature Reviews Cancer, 2008.

Metformina

Pollak, M. Insulin and insulin-like growth factor signalling in neoplasia, Nature Reviews Cancer, 2008.


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Aumento da captaçãoe armazenamento de glicoseestimulados pela insulina

Redução daabsorção de glicose

Redução da Produçãode Glicose

Aumento da captaçãoe oxidação de glicoseDiminuição da liberação de AGLs

METFORMINA

Controle glicêmico e melhora daSensibilidade à insulina com a metformina

Diabetes, Obesity and Metabolism 11 (2): 3-8, 2009.

Redução da absorção de glicose pelo TGI

Redução de LDL e VLDL

Mecanismo de ação da metformina

Fonte: Shu et al., 2012.

Transportador catiônico orgânico

Meia-vida: 3 h

Não se liga às proteínas plasmáticas

Eliminação renal: composto inalterado

Fármaco de primeira escolha para pacientes obesos com

diabetes tipo 2: efeito sobre os lípides e perda de peso

Pacientes pré-diabéticos: poupador de insulina, não produz

hipoglicemia

Dose: 0,5 a 1g, 2 vezes ao dia (junto com as refeições)

Dose máx.: 2.550 mg

Metformina de liberação prolongada: 1 vez ao dia; dose máx. 2g.

Características e implicações terapêuticas da metformina

• Diarréia, náuseas e cólica intestinal – relacionadas à dose

• Anorexia• Diminuição da absorção da vitamina B12

• Acidose lática é rara, mas se deve ter cautela em pacientes

idosos com insuficiência cardíaca

• A metformina deve ser descontinuada antes da administração de

contraste iodado (iv) e reintroduzida 48 h após o procedimento

• Devido a declínio da função renal

Efeitos adversos

•É contraindicada para pacientes com insuficiência renal, doença

pulmonar grave, IC descompensada, doença hepática grave ou

abuso crônico de álcool.

Contraindicação da metformina


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Tiazolidinedionas ou Glitazonas

Desenvolvidas após observação que análogo do clofibratotinham efeito hipoglicêmico

• Pioglitazona e a rosiglitazona

Mecanismo de ação

PPER Gene alvo

P P A R

R X R

P P A R

R X R

Glitazonas

Núcleo

Glitazonas Lipase lipoprotéicaProteína transportadora de AGProteína ligante de AG aos adipócitosGlut-4Fosfoenolpiruvato carboxiquinase

Fígado

Adipócito

Músculo

Captação glicose Gliconeogênese

Captação AG AdipogêneseCaptação glicose

RXR = receptor X retinóide

Concentração plasmática máxima: 2 h

Meia-vida: droga de origem - 7 h e metabólitos - 150 h

(rosiglitazona) e 24 h (pioglitazona)

Efeito máximo lento: 1 – 2 meses

Altamente ligada às proteínas plasmáticas: 99 %

Metabolizadas pelo citocromo p450 em metabólitos ativos

Eliminação: urina (rosiglitazona) e bile (pioglitazona)

Características

Dose inicial:

Rosiglitazona: 4 mg (1 vez ao dia), não ultrapassar 8 mg/dia

Pioglitazona: 15-30 mg (1 vez ao dia), dose máx. 45 mg/dia

Efeitos adversos

Ganho de peso (2-4 Kg durante o 1o ano de tratamento)

Retenção hídrica (precipitar ou piorar insuficiência cardíaca)Cefaléia, cansaço e distúrbios gastrointestinais

Tiazolidinedionas

Interações medicamentosas:

Pioglitazona reduz a [ ] plásm. de contraceptivos

Inibidores da α-glicosidaseInibidores de

absorção carboidratos

Classes de anti-diabéticos


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INIBIDORES DA ALFA-GLICOSIDASE

Acarbose

Miglitol

Oligossacarídeo

Mecanismo de ação

Amido

MaltoseOligossacarídeos

Digestão contato

Amilasespancreáticas

Glicose

Absorção

Maltase, dextrinase,glicoamilase


Inibidores da α-glicosidase – Inibe a absorçãode carboidratosAumenta a liberação de GLP-1

Deve ser administratada no início da refeição

Comprimidos: 25, 50 ou 100 mg

Uso terapêutico: hiperglicemia (pós-prandial ou de jejum leve)

apesar da dieta

Não causa hipoglicemia

Desconforto abdominal, flatulência, diarreia e má absorção.

Implicações terapêuticas e efeitos adversos

Contraindicação:

Pacientes portadores de transtornos crônicos da digestão, de

doença inflamatória intestinal ou obstrução intestinal e em

pacientes com insuficiência renal de estágio 4.

Interação medicamentosa:

A acarbose pode diminuir a absorção de digoxina;

Miglitol pode reduzir a absorção de propranolol e ranitidina.

Implicações terapêuticas e efeitos adversos

Classes de anti-diabéticos

Fármacos baseadosem incretinas

Miméticos das incretinasInibidores da enzima (DPP) 4

Incretinas (Hormônios Gastrointestinais)

GIP – peptídeo inibitório gástrico/polipeptídeo insulinotrópico dependente de

glicose e GLP-1 – peptídeo semelhante ao glucagon 1

Células K(duodeno e jejuno)

ProGIP

GIP (1-42)

Células L(íleo e cólon)

Proglucagon

GLP-1 (7-37)

GLP-1 (7-36)NH2

Síntese AlimentoNutrientes


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1

Ações do GLP-1

Cell Metabolism, March 2006, p 154

coração

SNC

TGI

Fígado Músculo

CardioproteçãoDébito cardíaco

Neuroproteção Apetite

Estômago

Esvaziamentogástrico

InsulinaProliferação células B Apoptose células B

InsulinaGlucagon

Sensibilidade insulina

Produção glicose

Ações do GLP-1

Cell Metabolism, Ma rch 2006, p 154

coração

SNC

TGI

Fígado Músculo

CardioproteçãoDébito cardíaco

Neuroproteção Apetite

Estômago

Esvaziamentogástrico

InsulinaProliferação células B Apoptose células B

InsulinaGlucagon

Sensibilidade insulina

Produção glicose

Membrana plasmática: células endoteliais dosvasos e epiteliais do intestino e do fígado

Forma solúvel na circulação

Degradação do GLP-1

DPP-4 – dipeptidil pepitidase 4

www.msd.com.br

Miméticos das incretinas

Inibidores da enzima DPP 4

Exenatida

Liraglutida

Sitagliptina Saxagliptina

Vildagliptina Linagliptina

Composto sintético análogo da exendina-4, peptídio de

ocorrência natural em répteis, agonista do receptor para GLP-1

Resistente à DPP-4 humana

Meia-vida de 2-3 h (> GLP-1)

Administração: injeção SC (2 vezes/dia) (antes das refeições)

Antes do desjejum e antes da janta

Injetor caneta: libera 5 ou 10 µg do fármaco

Eliminação renal

Exenatida

Miméticos das incretinas – Agonista do receptor deGLP1

Associação com metformina, sulfoniluréias ou tiazolidinedionas

- Melhor controle glicêmico

Efeitos adversos:

Náusea (redução esvaziamento gástrico), vômito

Perda de peso de 2,5 a 4 kg

Pode alterar a absorção gastrointestinal de outros fármacos,

como os contraceptivos orais e os antibióticos

Exenatida



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1

Análogo do GLP1.

Seu mecanismo de ação é semelhante ao do hormônio

GLP1, secretado pelo intestino delgado distal e cólon. Ativado pela ingestão de alimentos aumenta a secreção de

insulina, diminui o glucagon, retarda o esvaziamentogástrico, aumenta a saciedade e reduz o apetite.

A droga também melhora os níveis de pressão arterial ecolesterol.

Adm: via SC, 1 vezes ao dia

Injetor caneta: libera 0,6, 1,2 ou 1,8 mg do fármaco

Meia-vida de eliminação é de 12-14h

Efeitos colaterais: náuseas e vômitos


Liraglutida (Victosa)


Administração oralEx.: Sitagliptina 100mg, 1 vez/dia e Saxagliptina 5 mg, 1 vez/dia

Duração efeito: ~ 24 h Eliminação: renal

insulina, glucagon, melhora a hiperglicemia tanto de jejum

quanto pós-prandial

Não causa hipoglicemia

Efeitos adversos: aumento de infecções do trato respiratório

superior, náusea e cefalélia






PRANLINTIDA

É uma forma sintética da amilina.

Amilina é um polipeptídeo amilóide das ilhotas, produzido nas

células beta e secretada junto com a insulina.

Pranlintida – ativa o receptor de amilina do rombencéfalo

- liberação de glucagon, retarda o esvaziamento

gástrico, saciedade

Administração: injeção SC (2 vezes/dia) (antes das refeições)

Meia-vida = 50 min

DM1 – dose inicial: 15 µg e dose máx.: 60 µg

DM2 – dose inicial: 60 µg e dose máx.: 120 µg

Efeitos adversos: náuseas e hipoglicemia

Aumentam incretinas

Secreção insulinaExenatida

Inibidores DDP4

Fonte: Diretrizes da Sociedade Brasileira de Diabetes, 2013-2014.


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2

INSULINOTERAPIA NO DM2

• Níveis de HbA1c > 7% mesmo com o uso de 2medicamentos anti-hiperglicemicos

• Glicemia > 300 mg/dL

• Perda de peso significativa ou cetonúria

• Insulina basal: NPH, glargina, detemir

– Dose única de insulina ao deitar

– Dose inicial recomendada: 10-15 U ou 0,2 U/Kg/dianos + obesos

• Insulina prandial: rápida e ultra-rápida

– Antes do café da manhã ou antes do jantar

INSULINOTERAPIA PLENA NO DM2• Quando o tratamento com ADO + insulina basal não está

controlando adequadamente os níveis glicêmicos

• Vários esquemas terapêuticos podem ser utilizados:

– Convercional

– Intensivo

– Múltiplas doses

• Insulina basal: NPH, glargina, detemir

• Insulina prandial: rápida (regular) e ultrarrápida (lispro, asparte,

glulisina)• Misturas de insulina rápida ou ultrarrápida com NPH estão

disponível no mercado

INSULINOTERAPIA NO DM2

FÁRMACOS ANTIDIABÉTICOS FÁRMACOS ANTIDIABÉTICOS


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FÁRMACOS ANTIDIABÉTICOS

FÁRMACOS EM DESENVOLVIMENTO

Análogos do GLP-1 de liberação prolongada:

Exenatida LAR (1 injeção 1 vez por semana)

Albiglutida

Taspoglutida

Lixisenatida

CJC-1134 = exendina-4 + albumina

Goodman e Gilman A (Ed.). As bases farmacológicas da terapêutica. 12.ed. Porto Alegre: AMGH, 2012.

www.diabetes.org. Acesso em 10 de julho de 2014.

Diretriz da Sociedade Brasileira de Diabetes, 2013-2014.

GOLAN D.E.; TASHIJIAN, A.H.; ARMSTRONG, E.J.; ARMSTRONG, A.W.Princípios de Farmacologia: A base fisiopatológica da farmacoterapia.2ª edição, Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2009.

Rang HP et al. (Ed.). Farmacologia. 6. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2007.

Kim W e Egan JM. The role of incretins in glucose homeostasis and diabetestreatment. Pharmacol Rev, 60:470-512, 2008.

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

Documents

farmacologia Da Insulina e Antidiabeticos