RENTABILIDAD DE LA INSULINA ANÁLOGA Y …accisstoolkit.haiweb.org/public/filemanager/userfiles/...Costo-efectividad de la Insulina Análoga y Humana | 7 1. Introducción La insulina

RENTABILIDAD DE LA INSULINA ANÁLOGA Y HUMANA:UNA REVISIÓN SISTEMÁTICAAbril de 2018

Jing Luo, MDHarvard Medical School

Rentabilidad de la Insulina Análoga y Humana:

Una revisión sistemática

Dr. Jing Luo

Instructor Médico

Program on Regulation, Therapeutics, and Law - PORTAL (Programa de Regulación,

Terapéutica y Derecho)

Escuela de Medicina de Harvard, Brigham and Women’s Hospital

Abril de 2018

Publicado por

Health Action International Overtoom 60 (2) | 1054 HK Amsterdam The Netherlands | +31 20 412 4523 www.haiweb.org Exclusión de responsabilidad

El ACCISS Study (Estudio que aborda el reto y las limitaciones de las fuentes y el suministro de insulina) es respaldado por The Leona M. and Harry B. Helmsley Charitable Trust and Stichting ICF. El análisis incluido en este informe es exclusivo de los autores y no refleja necesariamente las opiniones de The Helmsley Charitable Trust o Stichting ICF. Todas las referencias y conclusiones tienen fines

educativos e informativos y no constituyen un respaldo o recomendación de la Helmsley Charitable Trust y Stichting ICF. Acreditación Este informe está autorizado bajo la licencia Creative Commons Atribución-NoComercial 4.0 Internacional. Puede compartir y adaptar este material si provee el crédito adecuado, proporciona un enlace a la licencia e indica si se realizaron cambios. No puede usar el material para fines comerciales. Para ver una copia de esta licencia, visite: http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/

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Índice

Acrónimos ............................................................................................................. 4

Resumen Ejecutivo ................................................................................................. 5

Objetivo ....................................................................................................................................... 5

Metodología ................................................................................................................................ 5

Resultados ................................................................................................................................... 5

Recomendaciones ....................................................................................................................... 5

1. Introducción ........................................................................................................ 7

2. Métodos ............................................................................................................. 8

2.1. Fuentes de datos ................................................................................................................... 8

2.2 Algoritmo de búsqueda ......................................................................................................... 8

2.3 Extracción de datos .............................................................................................................. 9

3.2 Patrocinador ........................................................................................................................ 12

3.3 Medicamentos comparados ................................................................................................ 12

3.4 Tipos de Diabetes ................................................................................................................. 13

3.5 Modelos de Estudio .............................................................................................................. 13

3.6 Perspectiva cronológica ...................................................................................................... 15

3.9 Costos de las complicaciones relacionadas con la diabetes (excluyendo los costos de

medicamentos) .......................................................................................................................... 30

4. Análisis ............................................................................................................. 37

5. Conclusión ........................................................................................................ 37

6. Referencias ...................................................................................................... 38

ANEXO 1: Estudios de costo-efectividad revisados en este informe ....................................... 43

ANEXO 2: Resultados de costo efectividad entre los estudios que abordan la diabetes tipo

1 (o ambas diabetes tipo 1 y tipo 2) .......................................................................................... 48

ANEXO 3: Principales limitaciones o preocupaciones metodológicas identificadas a

partir de estudios de ACE seleccionados .................................................................................. 50

Costo-efectividad de la Insulina Análoga y Humana | 3

Agradecimientos

Me gustaría agradecer a Mehdi Najafzadeh (División de Farmacoepidemiología, Brigham

and Women's Hospital), David Beran (Universidad de Ginebra), Kasia Lipska (Yale

Endocrinology) y a todos los miembros de la Coalition for Affordable Insulin por su ayuda en

la construcción de la base intelectual que dio lugar a esta revisión sistemática.


Acrónimos

PIB per cápita Producto Interno Bruto per cápita

LMICs Low- and middle-income countries (Países de bajos y medianos

ingresos)

EE. UU. Estados Unidos de America

OMS Organización Mundial de la Salud

ACE Análisis de costo-efectividad

AVACs Años de Vida Ajustados por Calidad

RCE Relación de Coste-Efectividad Incremental

HbA1c Hemoglobina glucosilada

NPH Neutral Protamine Hagedorn (Protamina Neutra Hagedorn)

IMC Índice de Masa Corporal

NHS National Health Service (Servicio Nacional de Salud)

EED Economic Evaluation Database (Base de datos de evaluación

económica)

CRD Centre for Reviews and Dissemination (Centro de Revisiones y

Diseminación)

CORE Center for Outcomes Research Diabetes (Centro para los resultados

de investigación de la diabetes)

CEVR Center of Evaluation of Value and Risk in Health (Centro de

Evaluación de Valor y Riesgo en Salud)

DCI Denominación Común Internacional


Resumen Ejecutivo

Objetivo

Llevar a cabo una revisión sistemática de la bibliografía de estudios de costo-efectividad publicados que comparen la insulina análoga con la humana para el tratamiento de la diabetes mellitus.

Metodología

Se realizó una revisión sistemática de la bibliografía de estudios de costo-efectividad publicados que compara la insulina análoga versus la humana en diabetes tipo 1 y tipo 2 usando el registro de análisis de costo-efectividad de Tufts (ACE) y la Economic Evaluation Database - EED (base de datos de evaluación económica) del Servicio Nacional de Salud (NHS, por sus siglas en inglés).

Resultados

Veinticuatro de 30 (80 por ciento) estudios de costo-efectividad en esta revisión se llevaron a cabo en América del Norte o Europa. Solo tres estudios describieron los resultados en escenarios fuera de los países de altos ingresos. La industria farmacéutica o los fabricantes de insulina patrocinaron 28 de los 30 estudios (93 por ciento).

Todos los estudios usaron modelos de simulación computarizada para calcular la relación de coste-efectividad incremental. El modelo de diabetes del Center for Outcomes Research Diabetes – CORE (Centro para los resultados de investigación de la diabetes) se utilizó en 17 (57 por ciento) estudios. Las suposiciones del efecto del tratamiento variaron ampliamente entre los estudios. La calidad de la evidencia que respalda la mayoría de los supuestos del efecto del tratamiento fue baja a moderada.

Los costos de las insulinas análogas variaron desde "ninguna diferencia con respecto a las insulinas humanas" hasta un máximo de 1140 por ciento con un precio más elevado. Veintisiete (90 por ciento) de los estudios de ACE descubrieron que las insulinas análogas eran rentables en comparación con la insulina humana. Sin embargo, este hallazgo debe ser tratado con precaución porque los dos estudios independientes de ACE no financiados por los fabricantes de insulina encontraron que los análogos generalmente no son rentables. Además, los estudios patrocinados por la industria seleccionaron los efectos del tratamiento clínico con más probabilidades de mostrar una ventaja frente a las insulinas análogas.

La determinación de la relación de coste-efectividad de un producto de insulina está relacionada con el entorno del país (ingresos altos versus ingresos más bajos), la fuente de financiamiento del estudio y el precio comparativo del producto de insulina análogo.

Recomendaciones

1) Diabetes tipo 2: Los países de bajos y medianos ingresos (LMICs, por sus siglas en inglés) pueden desear adquirir productos análogos de acción prolongada cuando sus precios son comparables o tienen precios ligeramente más altos que las insulinas humanas (es decir, protamina neutra hagedorn [NPH] y 70/30). Los análogos de acción prolongada pueden no ser rentables en entornos de bajos ingresos.


2) Diabetes tipo 1: Los formuladores de políticas en países de bajos y medianos ingresos deben elegir análogos de acción rápida solo cuando la diferencia de precio entre la insulina análoga y la humana es insignificante o pequeña. En función de la relación coste-eficacia, los responsables políticos pueden desear evitar los análogos de acción prolongada porque un estudio financiado de forma independiente encontró que detemir y glargina no eran rentables en comparación con la insulina humana, incluso en un entorno de altos ingresos (Canadá).


1. Introducción

La insulina es un medicamento que salva la vida de millones de personas en todo el mundo que viven con diabetes tipo 1 y tipo 2. A pesar de que han pasado casi 100 años desde que este medicamento se usó por primera vez clínicamente, el acceso a los productos de insulina aún está lejos de ser universal (1).

En los países ricos, el uso de productos de insulina análogos más recientes y más caros ha superado a los productos de insulina humana más antiguos producidos con tecnología de ADN recombinante (2,3). En muchos países, los productos análogos de insulina son cinco a 10 veces más caros que las insulinas humanas comparables. Si bien ambos tipos de insulina son más seguras y más efectivas que los productos desarrollados originalmente por los coinventores de insulina, es discutible si las insulinas análogas son, de hecho, superiores a la insulina humana para la mayoría de las personas que necesitan insulina (4). La evidencia de superioridad comparativa clínica es más fácil de demostrar en el contexto de la diabetes tipo 1, donde los pacientes son más propensos a desarrollar niveles bajos de azúcar en la sangre o hipoglucemia (5). La hipoglucemia severa no tratada puede provocar un coma o, en casos excepcionales, la muerte. En aquellos con diabetes tipo 2, la evidencia del beneficio clínico es más equívoca y muchos diabetólogos y expertos clínicos sugieren que el valor marginal para estos productos puede no reflejar su precio diferencial (6).

Para la 20ma versión de la Lista modelo de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud (OMS), se presentó una solicitud para incluir nueva insulina análoga de acción prolongada, basada en nueva evidencia que sugiere que estos medicamentos son superiores y rentables para el tratamiento de Diabetes tipo 1. En esencia, los autores argumentaban que la insulina análoga de acción prolongada cumplía los criterios para una medicina esencial: es decir, una que satisface las necesidades prioritarias de salud de la población. Además, los autores argumentaron que los precios de las insulinas análogas pronto caerían, a medida que los productos de insulina biosimilar de seguimiento ingresan al mercado en respuesta a una mayor demanda global. Sin embargo, el comité de expertos de la OMS concluyó que los beneficios de la insulina análoga en términos de hemoglobina glucosilada reducida (HbA1c) y reducción de la hipoglucemia eran solo modestos y no justificaban las grandes diferencias actuales en el precio.

Esta decisión es significativa porque esto implica que el panel de revisión normativo con mayor validez de la OMS no creía que los análogos de insulina fueran suficientemente superiores a las insulinas humanas para justificar su clasificación como una necesidad prioritaria. Además, su decisión sugiere que las insulinas análogas probablemente tengan un precio mucho más alto en los mercados internacionales de hoy que su valor clínico general.

¿Hay algún beneficio clínico que justifique un precio más alto para la insulina análoga? Y si es así, ¿a qué precio sería indiferente para la persona a cargo de la toma de decisiones que intenta obtener insulina para un gran programa nacional de salud en países de bajos y medianos ingresos, elegir entre insulina análoga versus humana? Este informe resumido intenta abordar estos problemas a través de un enfoque empírico.


2. Métodos

Este informe buscó determinar el valor relativo de la insulina análoga frente a la insulina humana a través de una revisión sistemática de estudios de ACE publicados que comparaban estos dos tipos de insulina.

2.1. Fuentes de datos

El ACE registry (registro de ACE) de Tufts es una base de datos en línea de búsqueda de más de 5.500 análisis de costo-utilidad publicados (7). El registro se mantiene y actualiza por el Center of Evaluation of Value and Risk in Health - CEVR (Centro de Evaluación de Valor y Riesgo en Salud), con sede en Tufts Medical Center, en Boston, Estados Unidos (EE. UU.). Tres veces al año, el equipo de ACE registry (registro de ACE) busca en Medline los términos “AVACs (AVAC)”, "Calidad" o "Análisis de costo-utilidad". Se encuentran incluidos en el registro los artículos publicados en inglés que contienen una estimación original de costo-utilidad que mide los beneficios de salud como el Año de Vida Ajustado por Calidad (AVAC). Se encuentran excluidos del registro las revisiones, artículos metodológicos y editoriales.

El proyecto NHS EED es una base de datos de búsqueda pública de resúmenes estructurados de evaluaciones económicas publicadas sobre tecnologías sanitarias (8). El objetivo de la base de datos es ayudar a identificar y difundir los resultados a los investigadores y personas a cargo de la toma de decisiones en el Servicio de Salud Nacional (NHS, por sus siglas en inglés).

2.2 Algoritmo de búsqueda

Se realizó una búsqueda en el ACE registry (registro de ACE) de Tufts utilizando la palabra "insulina" el 21 de marzo de 2017. De los 106 resúmenes resultantes originales, 81 se excluyeron basándose en el título solo porque estos estudios no compararon directamente al menos un producto de insulina análogo contra al menos un producto de insulina humana. De los 25 estudios que se sometieron a revisión de texto completo, dos fueron excluidos. Un estudio comparó la relación costo-efectividad de dos productos de insulina premezclados, ninguno de ellos incluía insulina humana. El segundo estudio excluido fue de mala calidad metodológica, utilizando un modelo no estándar y seis escenarios como su análisis base.

El 8 de agosto de 2017 se realizó una búsqueda adicional de estudios de ACE en el NHS EED a través de la base de datos del Centre for Reviews and Dissemination - CRD (Centro de Revisiones y Diseminación). De los 128 títulos del estudio que contenían "insulina", 19 eran estudios duplicados (es decir, ya se incluyeron en el estudio basado en la búsqueda de registros de ACE de Tufts). Se encontraron seis nuevos estudios de calificación y el análisis que incluye estos estudios se encuentra en el borrador final de este informe. Finalmente, uno de los colegas revisores de un borrador anterior de este informe, identificó un estudio adicional ACE publicado, que se incluyó para obtener un total de 30 estudios.

Para los fines de este informe, las insulinas análogas son productos de insulina más recientes que se han modificado para cambiar el inicio o la duración de la acción. Las insulinas análogas comunes incluyen los análogos glargina y detemir de acción prolongada, así como las insulinas de acción rápida aspart y lispro. Los productos de insulina humana tienen composiciones de aminoácidos y polipéptidos que son indistinguibles de la insulina humana y se producen usando tecnología de ADN recombinante. Los productos comunes de insulina humana son insulina humana regular (soluble), Protamina Neutra Hagedorn e insulina premezclada (70/30).


2.3 Extracción de datos

Los elementos de datos comunes fueron extraídos por un solo revisor (JL) de cada uno de los 30 estudios de costo-efectividad descritos anteriormente. La definición de cada elemento o cómo se obtuvo cada valor se explica en la Tabla 1 a continuación. La información se registró utilizando Microsoft Excel, donde cada estudio de ACE representaba una sola observación (fila), y cada elemento de datos representaba una sola variable (columna).

Tabla 1: Elementos de datos extraídos de los estudios de ACE en esta revisión sistemática.

Elemento de

datos

Definición o explicación

Título

País o alcance

geográfico

Autor principal

Diario

Año Año de publicación del artículo

Patrocinador Empresa privada (por ejemplo, Novo Nordisk, Eli Lilly, Sanofi) o

agencia gubernamental patrocinadora del estudio

Estudio de fármacos Denominación Común Internacional (DCI) de la medicina de estudio

(una insulina análoga)

Comparador de

medicamentos (o

terapia)

DCI de producto de insulina humana que se compara

Población de

pacientes

Diabetes mellitus tipo 1 o tipo 2

Tipo de modelo Nombre del modelo de simulación por computadora utilizado para

calcular los costos incrementales, AVACs incrementales y las

relaciones de costo-efectividad. Por ejemplo, el IMSCORE Diabetes

model (explicado con más detalle a continuación).

Perspectiva

cronológica

Longitud del modelo, generalmente la vida del paciente

estandarizado, o de corta duración (por ejemplo, 1 año)

Perspectiva Tercero pagador, pagador único grande o de la sociedad

Efecto del

tratamiento

La magnitud del beneficio clínico en términos de beneficio clínico

(por ejemplo, tasa reducida de hipoglucemia, HbA1c reducida). Estos

valores generalmente se obtuvieron de la bibliografía, por ejemplo, al

hacer referencia a una única prueba aleatorizada, a un estudio de

observación o a un metaanálisis. En el archivo de datos no

procesados, las suposiciones de hipoglucemia se registraron por


Elemento de

datos


separado de otras suposiciones de resultado clínico (es decir, cambios

en HbA1c o índice de masa corporal [IMC]).

Costo del

tratamiento con

fármacos

Aplicable para el estudio de fármacos y el comparador de

medicamentos. La fuente del costo también se registró como una

variable separada.

Costos asociados

con el aumento del

uso de atención

médica

Estos costos pueden ser costos médicos directos, por ejemplo, el costo

de una hospitalización en el contexto local por un infarto agudo de

miocardio (ataque cardíaco) en el que un paciente sobrevivió. Los

costos indirectos, como la pérdida de productividad como resultado

de la enfermedad, generalmente no se informaron en los estudios

revisados. Debido a que las complicaciones de la diabetes son

numerosas (retinopatía, neuropatía, enfermedad renal, enfermedad

vascular periférica y cardiovascular), los costos individuales

generalmente no se registraron, sino que se mencionaron en base a la

tabla asociada en el texto completo del artículo.

Pesos de utilidad Un valor numérico asignado a cada episodio adverso, por ejemplo,

cada episodio de hipoglucemia puede asociarse con una disminución

temporal de la utilidad durante un período de 15 minutos.

Beneficio clínico

(AVACs)

Beneficio clínico en términos de Años de Vida Ajustados por Calidad

(AVACs) obtenidos debido al tratamiento con el fármaco o el

comparador del estudio, en la perspectiva cronológica del modelo.

AVACs ganados (o

perdidos)

AVACs de análogos menos AVACs de producto de insulina humana.

Costo de

complicaciones

(excluyendo la

terapia con

medicamentos o los

costos de

administración)

Extraído tanto para productos de insulina análogos como para

humanos (ya sea directamente reportado en el artículo o calculado,

cuando sea posible, restando los costos totales a lo largo de la

perspectiva cronológica por costos totales de medicamentos y costos

de administración, cuando se informan por separado).

Costos adicionales

(incrementales)

Costos totales (terapia farmacológica, tratamiento y costo de las

complicaciones) para el estudio de fármacos menos los costos totales

para el comparador.

Relación de Coste-

Efectividad

Incremental (RCE)

En esta tabla, se obtuvieron costos / AVACs adicionales.

¿Rentable? Si/no; en función de si el RCE es mayor o menor que el umbral de

costo-efectividad generalmente utilizado en el país o la región


Elemento de

datos


geográfica cubierta por el estudio.

Umbral de costo-

efectividad (también

conocido como la

voluntad de pago)

O bien la cantidad informada (por ejemplo, € 30,000 por AVAC) o

una fracción del PIB per cápita.

Principales

limitaciones o

preocupaciones

Notas sobre la solidez, precisión, veracidad o confiabilidad del estudio

o hipótesis de modelización. Los comentarios con respecto a los

análisis de sensibilidad, o cómo fueron los resultados variables

cuando variaban los supuestos, también se observaron en este

elemento de datos.

Dominante Cuando una nueva tecnología o medicamento resulta en un aumento

de AVACs a un costo menor que una tecnología de comparación o

medicamento. Los formuladores de políticas siempre deben

seleccionar las tecnologías dominantes cuando se les da la opción, ya

que estas tecnologías ahorrarán dinero para el sistema de salud y, a la

vez, generarán un mayor beneficio clínico.

La calidad de los estudios de ACE se determinó en base a los elementos de datos descritos anteriormente. Aunque no se utilizó una lista de verificación formal para evaluar la calidad, todos estos estudios prácticas en modelos analíticos y de toma de decisiones (9, 10). Por ejemplo, todos los estudios revisados incluyeron tasas de descuento apropiadas (generalmente tres por ciento) para los resultados de costo y efecto. Durante la revisión del texto completo, se observaron limitaciones o preocupaciones importantes con la calidad metodológica, la elección de los comparadores, las estimaciones de los beneficios / daños clínicos comparables derivados de la bibliografía, las estimaciones de los costos y se publicaron en revistas revisadas por colegas y generalmente cumplen con las buenas los análisis de sensibilidad.

En los estudios de costo-efectividad, los resultados generalmente se informan como RCE, o el precio por AVAC ganado. Los precios en el numerador generalmente se expresan en moneda local o en dólares de los Estados Unidos (US$). Basado en la RCE y un umbral de costo-efectividad (si existe) para un país o entorno en particular, los autores generalmente concluyen si una nueva tecnología es rentable o no rentable. En algunos casos, cuando la nueva tecnología resulta en mejores AVACs y ahorro de costos en comparación con un comparador, la nueva tecnología puede considerarse dominante.

2.4 Análisis de datos

Del archivo Microsoft Excel sin procesar compilado anteriormente, los estudios se categorizaron y se presentaron resultados resumidos usando estadísticas descriptivas para cada uno de los 10 dominios: alcance geográfico, patrocinador, medicamentos comparados, población de pacientes, tipo de modelo, perspectiva cronológica, efectos del tratamiento, costos de medicamentos , costos de complicaciones (excluyendo los costos de medicamentos) y estado general de costo-efectividad.


3. Resultados

Los títulos completos de cada uno de los 30 estudios de ACE se pueden encontrar en el Anexo 1 (11-33). Las siguientes secciones describen las características de los estudios revisados según los dominios a los que se hace referencia en la sección Métodos, más arriba.

3.1 Alcance geográfico

Veinticuatro (80 por ciento) de los 30 estudios de costo-efectividad se llevaron a cabo en América del Norte o Europa (Figura 1). Algunos estudios abarcaron más de un país. Solo tres estudios describieron los resultados en escenarios fuera de los países de altos ingresos: India, Indonesia, China y Tailandia (19, 34, 36).

Figura 1. Alcance geográfico de los estudios de ACE (n = 30).

Nota: El total es mayor que el número de estudios revisados (30) porque algunos estudios informaron resultados en varios países.

3.2 Patrocinador

De los 30 estudios revisados en este informe, un estudio fue patrocinado por Health Canada y uno por la National Essential Medicines List of Thailand. La industria farmacéutica o los fabricantes de insulina patrocinaron los 28 estudios restantes (93 por ciento). Veinte estudios fueron patrocinados por Novo Nordisk, siete por Sanofi y uno por Eli Lilly and Company.

3.3 Medicamentos comparados

De los 30 estudios revisados, siete (23 por ciento) evaluaron detemir, cinco (17 por ciento) evaluaron aspart bifásico (BIAsp 30), cuatro (13 por ciento) aspart solo, 10 (33 por ciento) evaluaron glargina, uno (tres por ciento) evaluaron lispro y tres (10 por ciento) evaluaron múltiples insulinas análogas juntas como un régimen único (Figura 2).

Figura 2. Insulinas análogas utilizadas como medicina de estudio.


Entre los medicamentos comparadores (es decir, insulinas humanas consideradas como tratamiento de referencia), la Protamina Neutra Hagedorn fue la referencia en 16 de los estudios (53 por ciento), insulina humana regular (también conocida como RHI) siete (23 por ciento), insulina premezclada 70/30 fue la referencia cinco veces (13 por ciento) y múltiples insulinas humanas fueron las referencias cuatro veces (siete por ciento) (Figura 3).

Figura 3. Insulinas humanas usadas como medicina de comparación.

3.4 Tipos de Diabetes

Dieciséis (53 por ciento) estudios se enfocaron en diabetes tipo 2, diez (33 por ciento) en

diabetes tipo 1 y cuatro (13 por ciento) en diabetes tipo 1 y tipo 2. Un estudio examinó la

relación costo-efectividad de la insulina análoga frente a la insulina humana en mujeres

embarazadas con diabetes tipo 1 (35).

3.5 Modelos de Estudio

El modelo de diabetes IMS CORE fue el modelo más utilizado en 17 de 30 (57 por ciento) de los estudios de ACE revisados. Microsoft Excel se utilizó para crear modelos en 6 de 30 (20


por ciento) de los estudios. TreeAge se utilizó dos veces y el modelo de Simulación por Episodios Discretos del Cardiff Research Consortium (Reino Unido) se utilizó tres veces.

El modelo de diabetes CORE ha sido validado contra estudios publicados con capacidades predictivas de 0.8861 a 0.9778, proporcionando una representación razonablemente precisa de los escenarios de la vida real (17). Estas simulaciones informáticas son modelos económicos que predicen el desarrollo de diversos estados de salud para pacientes individuales o un grupo de pacientes según las características basales, el régimen de tratamiento asignado (insulina análoga o humana) y las probabilidades de desarrollar un episodio adverso o complicación relacionada con la diabetes , basado en ecuaciones de episodios submodelos (Figura 6) (36, 37). Las características iniciales generalmente se obtuvieron a partir de una única prueba aleatorizada (antes de recibir la terapia asignada aleatoriamente) y / o un único estudio observacional. Las reducciones en la tasa de complicaciones generalmente se debieron a supuestas reducciones en la hemoglobina A1c obtenidas a partir de pruebas a corto plazo o estudios observacionales (duración típica de menos de 24 semanas) o, con menos frecuencia, de un metaanálisis de pruebas publicadas. Se supone que estas diferencias persisten durante toda la duración de la simulación del modelo. Se hicieron suposiciones similares para las reducciones en la tasa de hipoglucemia.

Figura 4. Representación esquemática del modelo de diabetes CORE (adaptado de Cameron

et al., CMAJ 2009).


3.6 Perspectiva cronológica

La mayoría de los estudios (73 por ciento) utilizaron una perspectiva cronológica de por vida. Esto es consecuente con la práctica convencional, así como con las recomendaciones de lineamientos sobre la duración del tiempo para calcular los costos y los beneficios. Siete estudios usaron una perspectiva cronológica que fue corta (de uno a tres años) o de mediano plazo (de cinco a 10 años). Los objetivos declarados de estos estudios más cortos fueron evaluar la relación calidad-precio a corto plazo asociada con productos de insulina análogos más recientes. Los estudios de ACE revisados en este informe utilizaron una variedad de fuentes y demostraron una gran heterogeneidad con respecto a las estimaciones del beneficio clínico de las insulinas análogas sobre los riesgos de hipoglucemia y el aumento de hemoglobina A1c y el peso (índice de masa corporal, IMC). Por ejemplo, en los 20 estudios de ACE realizados sobre diabetes tipo 2 (incluidos los cuatro estudios que incluyeron ambos tipos de diabetes), se utilizó una amplia gama de supuestos en los modelos de costo-efectividad. Para la hipoglucemia, el efecto de la insulina análoga en comparación con la insulina humana varió de no tener ninguna diferencia (tres estudios) a una reducción relativa en la tasa de episodios del 80 por ciento. Los estudios también difirieron con respecto a los tipos de hipoglucemia. Muchos estudios asumieron que los episodios leves de hipoglucemia, que generalmente son más frecuentes, se reducirían a un ritmo diferente que los episodios mayores o severos (a menudo definidos como la necesidad de la asistencia de otra persona). Las tasas de referencia también variaron ampliamente. Por ejemplo, algunos estudios asumieron una tasa de referencia de 286 por cada 100 personas al año a un máximo de 1.638 episodios por cada 100 personas al año. Las tasas de referencia asumidas de hipoglucemia mayor fueron menos variables, en parte porque estos episodios ocurren con mucha menos frecuencia (tabla 3). Para la hemoglobina A1c, los efectos del tratamiento también variaron ampliamente, desde


un mínimo de -0.05 por ciento a un máximo de 2.1 por ciento de reducción atribuible a la insulina análoga en comparación con la insulina humana. Para el IMC, el efecto estimado del tratamiento de la insulina análoga frente a la humana varió de -0.18 a -0.38. Muchas de las fuentes en la bibliografía clínica que utilizaron los autores del estudio de ACE para estimar los efectos comparativos del tratamiento observados en los Cuadros 2 y 3 fueron de calidad baja a moderada (Anexo 3). Es importante señalar que la evidencia general que respalda la superioridad clínica de las insulinas análogas en la diabetes tipo 2 es relativamente débil. Por ejemplo, varias pruebas directas y metaanálisis directos han mostrado solo un beneficio modesto (casi exclusivamente con respecto a las tasas de hipoglucemia). La mayoría de las pruebas comparativas de grupo paralelas, que utilizan la distribución aleatoria de la asignación del tratamiento, no han mostrado ningún beneficio a favor de las insulinas análogas con respecto a la hemoglobina A1c o los criterios clínicos de valoración (20, 38). Sin embargo, como se demuestra en la Tabla 3 y el Anexo 3, la mayoría de los estudios de ACE utilizaron estimaciones de los efectos del tratamiento extraídos de estudios mucho menos rigurosos. Por ejemplo, un estudio de ACE basó sus supuestos de tratamiento en un único estudio observacional de 24 semanas con resultados poco probables (disminución del dos por ciento en hemoglobina A1c) que se extiende a 30 años de beneficios clínicos (19). Otro estudio de ACE basó sus suposiciones en un único estudio observacional de médicos generales en el Reino Unido con defectos metodológicos (ej., diseño prevaleciente del usuario, sesgo de duración inmortal, control subóptimo de confusión) y resultados poco probables dado el corto período de tiempo del estudio (39, 40). Por ejemplo, el estudio del que se hace referencia calculó una relación de riesgos ajustada para el infarto agudo de miocardio de 0,69 y el ictus de 0,58 (22). Un estudio extrajo sus suposiciones a partir de un análisis de subgrupos de un estudio de un solo grupo a corto plazo y grande (IMPROVE) (26). Es difícil, si no imposible, sacar conclusiones clínicas significativas sobre los beneficios del tratamiento comparativo de los estudios observacionales de un grupo debido a los sesgos farmacoepidemiológicos, incluida la confusión por indicación (41-43). El hecho de que los autores de ACE eligieran utilizar datos generados a partir de análisis de subgrupos o de estudios a corto plazo, en lugar de utilizar datos fácilmente disponibles de pruebas comparativas directas o de metaanálisis de pruebas aleatorizadas, sugiere que los resultados de costo efectividad de estos estudios probablemente sean parciales. En otras palabras, la validez de muchos estudios publicados de ACE que comparan insulinas análogas contra humanas no debe tomarse al pie de la letra porque muchos autores individuales seleccionaron estimaciones del efecto del tratamiento para sus modelos de referencia que tenían más probabilidades de mostrar una ventaja frente a la insulina análoga. Esto también puede explicar por qué la gran mayoría de estos estudios se publican en revistas de subespecialidad de bajo impacto o de economía médica, en lugar de revistas clínicas básicas (ver el Anexo 1 para referencias).


Tabla 2. Estimaciones de los efectos comparativos para los resultados clínicos a corto plazo

(hipoglucemia, HbA1c, peso / IMC) en los estudios de ACE en personas que viven con

diabetes tipo 1.

Autor principal

Año Fármaco activo

Medicamento comparador

Efecto sobre la hipoglucemia (riesgo relativo o reducción en la tasa absoluta por cada 100 personas al año)

Efecto en la HbA1c

Efecto en el peso o el IMC

Análogos de insulina de acción prolongada

Morales 2015 detemir Protamina

Neutra Hagedorn

Riesgo relativo (RR)

0.84 No aplica +0.91kg

Grima 2007 glargina Protamina

Neutra Hagedorn No descrito -0.4%

Valentine 2006 detemir

Protamina

Neutra Hagedorn

(y glargina)

El riesgo de

hipoglucemia se

reduce en un 21%

-0.22%

El peso

corporal

se

redujo 1

kg a las

18

semanas

Palmer 2004 detemir Protamina

Neutra Hagedorn

Episodios mayores

reducidos de 42/100

por año a 41/100 por

año (reducción del

2%)

- 0.15%

(no

estadísticam

ente

significativo)

Cambio

del IMC

(-0.26)

Tunis 2010 detemir Protamina

Neutra Hagedorn

25% de reducción

relativa mayor; 77%

de reducción relativa

menor

-0.12%

Pfohl 2012 glargina Protamina

Neutra Hagedorn

Severo: 24% de

reducción; Nocturna:

24% de reducción;

Sintomática:

23% de reducción

-0.38%

Valentine 2011 determir Protamina

Neutra Hagedorn

Mayor: 69% de

reducción; nocturna:

46% de reducción

-0.22%

Gschwend 2009 detemir Protamina

Neutra Hagedorn

67% de reducción de

riesgo en episodios

mayores, basado en

una sola prueba de

Bartley

-0.22%

pérdida

de peso

de 1kg


Palmer 2004 detemir+

aspart

Protamina

Neutra Hagedorn

+Insulina Humana

Regular

Hipoglucemia

menor: 77.6% de

riesgo relativo,

Mayor: 81% de riesgo

relativo

-0.22%

0.3 de

disminu

ción del

IMC


Autor

principal

Año Fármaco

activo

Medicamento

comparador


Efecto en

la HbA1c

Efecto

en el

peso o

el IMC

McEwan 2007 glargina Protamina

Neutra Hagedorn

0 a -28% de riesgo

relativo en episodios

severos

0 a

-0.45% de

mejora

No aplica

Análogos de insulina de acción rápida

Pratoomso

ot 2009 lispro

Insulina Humana

Regular

Severo: 21.8/100 por

año (lispro) vs.

46.1/100 por año

(Insulina Humana

Regular); menor:

6790/100 por año

(lispro) vs. Insulina

Humana Regular de

7311/100 por año

Reducción

del 0.1%

en la a1c

de la

diferencia

de medias

ponderada

Lloyd 2009 aspart Insulina Humana

Regular

No aplica (% de

mujeres con

nacimiento vivo)

No aplica No aplica

Múltiples tipos de insulina

Cameron 2009

aspart,

lispro,

detemir,

glargina

Insulina Humana

Regular,

Protamina

Neutra Hagedorn

Leve-Moderado:

0.82 a 1.02

(dependiendo del

medicamento activo)

Severo: 0.74 a 0.83

-0.01% a -

0.12%


Tabla 3. Estimaciones de los efectos comparativos para los resultados clínicos a corto plazo

(hipoglucemia, HbA1c, peso / IMC) en los estudios de ACE en personas que viven con

diabetes tipo 2.

Autor principal




Efecto en la A1c



Persuwan 2016 glargina Protamina Neutra Hagedorn

Menor: 0.82; mayor: 0.56 -0.05%

Morales 2015 detemir Protamina Neutra Hagedorn

0.52 -.91kg

Ridderstrale

2013 glargina Protamina Neutra Hagedorn

0.52 -.91kg

Smith-Palmer

2012 detemir Protamina Neutra Hagedorn

Leve: 0.62; mayor: 4/100 por año a 0/100 por año sin episodios de hipoglucemia mayores comparado con 4 episodios por cada 100 por año

IMC -0.2

Brandle 2011 glargina Protamina Neutra Hagedorn

Severo: reducción del 50.9%; reducción nocturna del 32%; reducción sintomática del 6.9%

-0.12%

Tunis 2010 glargina 70/30 (Protamina Neutra Hagedorn /RHI)

Menor: 0.41; mayor: 5/100 por año a 0/100 por año

-0.34%

Tunis 2009 detemir Protamina Neutra Hagedorn

Tipo 2: mayor riesgo relativo de 7.46% (133/100 por año a 10/100 por año); menor riesgo relativo de 27% (1342/100 por año a 358/100 por año)

-0.182%

Grima 2007 glargina v

Protamina Neutra Hagedorn

Sin diferencia en la hipoglucemia

-0.87%

Valentine 2008 detemir Protamina Neutra Hagedorn

80% de reducción en la tasa de episodios

-0.6% IMC -0.382


No es parte del modelo -.12% a -0.4%

McEwan 2007 glargina Protamina Neutra Hagedorn

10% de reducción sintomática relativa del riesgo, 26% a 35% de reducción nocturna relativa del riesgo, 40% a 46% severa.

-0.44% a -0.87%

Análogos de insulina premezclados


Autor principal




Efecto en la A1c


Gupta 2015 BiAsp 70/30 India (-.36/100 por año), Indonesia (-.67/100 por año), Arabia Saudita (-.36/100 por año)

-1.4 % a -2.1%

Palmer 2010 BiAsp 70/30 Mayor: 25% de riesgo relativo (7.7/100 por año vs. 30.9/100 por año); Menor: 68.1% (1116.1 vs. 1638.6)

-0.58% IMC +0.28

Lee 2009 BiAsp 70/30 La hipoglucemia se redujo de 494 a 188 episodios por cada 100 por año

-0.82% IMC +0.18

Ali 2008 BiAsp 70/30

Palmer 2008 BiAsp 70/30 Menor: -891 episodios / 100 por año Mayor: -209 episodios / 100 por año

-1.82%

durante

3 meses

IMC -0.22


Liebl 2014 aspart Insulina Humana Regular

Sin diferencia

Pollock 2010 aspart Insulina Humana Regular

Sin diferencia

Palmer 2008 aspart Insulina Humana Regular

Mayor: 5/100 por año a 0/100 por año; menor: 385/100 por año a 286/100 por año

-0.55% a -0.93%

IMC -0.18


Cameron 2009 Análogos múltiples

Insulinas humanas múltiples

Leve–Moderado: 0.54 a 0.97; Severo: 0.39 a 0.75

-.09% a -0.14%

En la diabetes tipo 1, una visión equilibrada de la bibliografía (aparte de los estudios de ACE revisados aquí) sugiere una conclusión ligeramente diferente. Un gran metaanálisis de 27 pruebas controladas aleatorias, que incluyó a 7,496 personas con diabetes tipo 1, concluyó que las insulinas análogas de acción prolongada (glargina una vez al día, detemir una o dos veces al día) eran modestamente superiores a la insulina humana de acción intermedia (Protamina Neutra Hagedorn una vez al día ) con respecto a hemoglobina A1c (el resultado primario), hipoglucemia y peso (5). En este metaanálisis en red, la diferencia media de la hemoglobina A1c fue de -0.39 por ciento comparando glargina una vez al día versus Protamina Neutra Hagedorn y -0.26 por ciento comparando una vez al día con detemir versus Protamina Neutra Hagedorn. Los autores concluyeron que estas diferencias probablemente no serían clínicamente relevantes porque no se acercaron a la diferencia mínima clínicamente aceptada de 0.5 por ciento en hemoglobina A1c.


Las personas con hemoglobina A1c mal controlada (valores > 8 por ciento) tuvieron mejoras de hemoglobina A1c levemente mayores con glargina (diferencia de medias -0.65 por ciento) y detemir (-0.41 por ciento) versus la Protamina Neutra Hagedorn. Para el resultado secundario de la hipoglucemia severa, los pacientes que recibieron detemir después de una mediana de 24 semanas de seguimiento tuvieron una hipoglucemia significativamente menos severa que los que recibieron Protamina Neutra Hagedorn (Razón de momios 0,62, intervalo de confianza del 95 por ciento 0,42 a 0,91).

3.8 Costos de las insulinas análogas y humanas

La mayoría de las insulinas análogas en esta revisión tenían un precio que estaba entre 10 y

100 por ciento más caro que los productos de insulina humana (rango de 0 a 1,141 por

ciento). En un estudio, el precio de la insulina análoga era el mismo que el precio de la

insulina humana, en parte debido a la decisión gubernamental de no reembolsar análogos de

insulina de acción rápida a una tasa mayor que la insulina humana regular (22). En otro

estudio, lispro costó solo £ 187 (US $ 265.26) más que la insulina humana regular durante la

vida de un individuo (o aproximadamente £ 3.74 [US $ 5,31] por año durante 50 años) (29).

Esto probablemente se deba al hecho de que estos dos países (Alemania y el Reino Unido,

respectivamente) cuentan con sólidos organismos de evaluación de la tecnología médica, un

gran poder adquisitivo y otros mecanismos de control de precios.

En el otro extremo del espectro, tres estudios supusieron que la insulina análoga era

sustancialmente más costosa que la insulina humana. Por ejemplo, un estudio que utilizaba

una perspectiva de los EE. UU. suponía que el aspart bifásico era 160 por ciento más costoso

que la insulina humana, aunque no está claro si los precios cotizados eran de lista, reembolso

o precios netos ya que la fuente no se citaba en el artículo (26) . Otro estudio patrocinado por

la industria, realizado desde la perspectiva de Canadá, supuso que detemir tenía un precio

un 243 por ciento más alto que la Protamina Neutra Hagedorn en el contexto de la diabetes

tipo 2 (140 por ciento de precio alto en el entorno tipo 1, debido a diferentes supuestos de

dosificación) (11) . Estos resultados no son sorprendentes si se consideran en contexto: tanto

EE. UU. como Canadá carecen de mecanismos eficientes a nivel nacional para controlar los

precios de los medicamentos (44-46). Canadá limita el crecimiento de los precios de los

medicamentos patentados y, en general, tiene precios de medicamentos de marca inferior a

los de EE. UU., sin embargo las medidas adicionales de control de precios pueden variar de

una provincia a otra (44, 45). Finalmente, un estudio tailandés realizado sin financiación de

la industria estimó que el costo anual por paciente para la insulina glargina fue del 1,242 por

ciento del costo de la insulina Protamina Neutra Hagedorn (7380 THB (US $ 209) vs. a los

584 THB (US $ 16,55).

Los precios de los productos de insulina análogos y humanos, así como las fuentes y tipos de

precios (precios de adquisición o venta) se presentan en la Tabla 4. Las fuentes de

información de precios incluyeron pagadores centrales / provinciales, fabricantes, farmacias

y bibliografía publicada. Los precios variaron ampliamente según el estudio y la ubicación de

los estudios del ACE revisados. Además, hubo poca estandarización en la forma en que se

informaron los costos o precios de administración farmacológica o de medicamentos.

Algunos estudios informaron los costos por unidad internacional de insulina o por unidad

dispensada (es decir, un vial o paquete de cinco plumas). Otros estudios informaron los


costos por día o por año del tratamiento. Aún así, otros informaron los costos en toda la

perspectiva cronológica del estudio, en algunos casos, más de 30 años.


Tabla 4. Comparación del costo de la insulina análoga y humana entre los estudios* de ACE seleccionados por tipo de insulina (de acción

prolongada, premezclada, de acción rápida o múltiples tipos de insulina).

Estudio de ACE

Año Insulina análoga

Costo del producto análogo

Insulina humana

Costo del producto humano

Fuente de costo Costo de análogo / costo de humano (%)

País ¿Rentable? RCE (costos adicionales por la ganancia de AVAC)


Persuwan 2016 glargina US$209 (7,380 THB) por año


US$16.55 (584 THB) por año

Sanofi Tailandia (glargina) vs. el Centro de Información del Suministro de Medicamentos (Protamina Neutra Hagedorn)

1241% Tailandia No US$204 (7,216 THB)

Morales 2015 detemir US$33.72 por vial (€30 o €0.03 por unidad internacional)


US$17.98 por vial (€16 o €0.016 por unidad internacional)

Ministerio de Salud 188% España Sí Tipo 1: US$2146 - US$8634 (€1,910 a €7,682); tipo 2: US$2,834 a US$16,870 (€2,522 a €15,009 )

Ridderstrale

2013 glargina US$65.19 - $75.31 por paquete de 5 plumas (1500 unidad internacional) (€58 a €67)


US$39.34 -US$47.21 por 5 plumas (€35 a €42)

Fuentes públicas 160% a 166% Dinamarca, Finlandia, Noruega, Suecia

Sí Noruega: US$24,467 (€ 21,768) a Suecia: US$28209 (€ 25,097)

Pfohl 2012 glargina US$1.31 por 70kg por adulto por día (€1.17)


US$.97 por 70kg por adulto por día (€0.86)

Fuentes publicadas alemanas

136% Alemania Sí Dominante

Brandle 2011 glargina US$111 a US$119 por 1,000 viales de unidad internacional o 1,500 paquetes de 5 plumas de unidad


US$45.62 a US$92.28 por 1000 viales por unidad internacional o 1500 paquetes

Lista oficial de medicamentos

245% a 129% Suiza Sí US$27,239 (26,271 CHF)


Estudio de ACE



Insulina humana




internacional (108–115 CHF)

de 5 plumas por unidad internacional (44 a 89 CHF)

Valentine 2011 determir US$1,905 por año (15,855 SEK)


US$1,473 por año (12,257SEK)

Agencia sueca (TLV)

129% Suecia Sí Dominante

Valentine 2011 determir US$620 a US$795 dependiendo del país por año (€552 a €707; costo de unidad 0.0379 a 0.0484 por unidad internacional)


US$324 a US$444 (€288 a €395;costo por unidad.02 a 0.0271 por unidad internacional)

Precio de venta de farmacia sin IVA

192% a 179% Dinamarca, Suecia, Finlandia y Holanda

Sí US$13,730 a US$18,622 (€12,216 a €16,568)

Tunis 2010 glargina US$619 por año (CA$799)

70/30 US$532 por año (CA$687)

Plan de beneficios de medicamentos de Ontario

116% Canadá Sí US$6137 (CA$7923)

Grima 2007 glargina US$637 (CA$822)anualmente (tipo 2); US$407 (CA$ 525) (tipo 1)


$US253 tipo 2 (CA$326), US$188 tipo 1 (CA$243)

Aventis pharma y RAMQ

252% (tipo 2), 216% (tipo 1)

Canadá No reportado

Tipo 2: US$6,676 (CA$8,618); tipo 1: US$16,111 (CA$20,799)

Tunis 2009 detemir US$1224 por año para el tipo 1 (CA$1580); US$1072 tipo 2 (CA$1384)


US$510 por año tipo 1 (CA$658); US$312 tipo 2 (CA$403)

Informe COMPUS 240% (tipo 1); 343% (tipo 2)

Canadá Sí Tipo 1: US$18,892 (CA$24,389); tipo 2: US$14,467 (CA$18,677)


Estudio de ACE



Insulina humana




Valentine 2008 detemir US$2,063 por año (€1,835)


US$1815 por año (€1615)

No reportado 114% Alemania Sí Dominante

Palmer 2004 detemir US$689 por año (£486)


US$515 por año (£363)

Monthly index of medical specialties (MIMS)

134% Reino Unido

Sí US$27,356 (£19,285)

McEwan (tipo 1)

2007 glargina US$36.88 por vial (£26)


US$14.19 por vial (£10)

British National Formulary No. 50

260% Reino Unido

Sí US$3823 a US$15,523 (£2,695 a £10,943)

McEwan (tipo 2)

2007 glargina US$36.88 por vial (£26)


US$14.19 por vial (£10)

British National Formulary No. 50

260% Reino Unido

Sí US$1,422 a US$19,747 (£10,027 a £13,921)

Brandle 2007 glargina US$2.99 por día (2.88CHF)


US$1.97 por día (1.9 CHF)

Lista oficial de medicamentos (Federal Office of Public Health 2005)

152% Suiza Sí US$2,958 a US$47,386 (2,853 a 45,701 CHF)

Análogos de insulina premezclados

Gupta 2015 BIAsp30 (NovoLog Mix 70/30)

India (US$3,488), Indonesia (US$11714), Arabia

70/30 (Insulina Humana

India (US$2,154), Indonesia

Publicaciones de Value in Health 2012

162% (India), 173%

India, Indonesia Arabia

Sí India (US$350), Indonesia (US$4,602),


Estudio de ACE



Insulina humana




Saudita (US$11,418) Regular mixta) (US$6,786), Arabia Saudita (US$5,930)

(Indonesia), 193% (SA)

Saudita Arabia Saudita (US$224)

Palmer 2010 BIAsp30 US$2,361 70/30 US$899 No especificado 263% Estados Unidos

Sí US$29,870

Ali 2008 BIAsp30 70/30 Arabia Saudita

Sí Dominante

Palmer 2008 BiAsp30 US$429 (2,825.8 CNY)

70/30 US$350 (2,300.7CNY)

Novo Nordisk A/S

123% China Sí US$293 (1,926 CNY)


Liebl 2014 aspart US$33.72 por vial (€30 o €0.03 por unidad internacional)

Insulina Humana Regular

US$33.72 por vial (€30 o €0.03 por unidad internacional)

Federal Joint Committee (GBA) 2006 decisión de no reembolsar la insulina de acción breve por encima de insulina humana regular

100% Alemania Sí Dominante

Pollock 2010 aspart US$.07 por unidad internacional (7.62 JPY)


US$.07 por unidad internacional (7.62 JPY)

Novo 103% Japón Sí Dominante

Pratoomsoot

2009 lispro US$1,116 por año (£787)


US$1,099 por año (£775)

Monthly index of medical specialties (MIMS)

102% Reino Unido

Sí Dominante

Lloyd 2009 aspart US$865 (£610) por paciente por admisión


US$850 (£599)

No especificado 101.8% Reino Unido

Sí Dominante


Cameron 2009 aspart, lispro, detemir, glargina

Tipo 1: US$.85 a US$1.09 por día (CA$1.10 a

Insulina Humana Regular, Protamina

Tipo 1: US$.40 a US$.79 por día (CAD$.51 a

Formulario de beneficios de medicamentos de Ontario

216% a 138% (tipo 1); 186% a 126% (tipo 2)

Canadá Depende en el escenario, generalmente no

Tipo 1: aspart vs.Insulina Humana Regular


Estudio de ACE



Insulina humana




CA$1.41); tipo 2: US$2.14 a US$2.64 por día (CA$2.76 a CA$3.54)

Neutra Hagedorn

CAD$1.49); tipo 2: US$1.15 a US$2.18 por día (CA$1.49 a CA$2.81)

(dominante); lispro vs. Insulina Humana Regular US$22,437 (CA$28,996); glargina vs Protamina Neutra Hagedorn US$68,112 (CA$87,932); detemir vs Protamina Neutra Hagedorn US$300,335 (CA$387,729); tipo 2: aspart vs. Insulina Humana Regular US$17,419 (CA$22,488); lispro vs Insulina Humana Regular US$101,368 (CA$130,865); glargina vs Protamina Neutra Hagedorn US$479,674 (CA$642,994); detemir vs


Estudio de ACE



Insulina humana



País ¿Rentable? RCE (costos adicionales por la ganancia de AVAC) Protamina Neutra Hagedorn: dominada

Palmer 2007 determir+aspart

US$11,483 (£8,095) Protamina Neutra Hagedorn + Insulina Humana Regular

US$7,910(£5,576)

Índice mensual de medicamentos comercializados

145% Reino Unido

Sí US$3,555 (£2,506)

Todas las monedas convertidas a dólares estadounidenses utilizando los números del 15 de junio de 2016 de XE Money Transfer (xe.com)

* Se excluyeron cinco estudios de esta tabla porque los costos de los medicamentos no se informaron individualmente. COMPUS = Canadian

Optimal Medication Prescribing and Utilization Service (Servicio canadiense de prescripción y utilización de medicamentos óptimos).


3.9 Costos de las complicaciones relacionadas con la diabetes (excluyendo los costos de medicamentos)

La Tabla 5 presenta los costos estimados de las complicaciones médicas atribuibles a un grupo simulado de personas que viven con diabetes tipo 1 o tipo 2 a las que se les asigna tratamiento con insulina análoga o humana dentro de la perspectiva cronológica establecida. Los costos de las complicaciones relacionadas con la diabetes pueden ser directos o indirectos. Un ejemplo de un costo médico directo es el de la hospitalización en el contexto local por un infarto agudo de miocardio, donde un paciente sobrevivió. Un ejemplo de un costo indirecto es la pérdida de productividad debido a una enfermedad. Los costos indirectos generalmente no se informaron en los estudios publicados de ACE revisados. Debido a que las complicaciones de la diabetes son numerosas (retinopatía, neuropatía, enfermedad renal, enfermedad vascular periférica y cardiovascular), los costos individuales no son informados por separado en la tabla de resumen a continuación, pero se pueden encontrar en el texto completo de cada artículo revisado. El costo de las complicaciones excluye el costo de los medicamentos. Tabla 5. Costo de las complicaciones (excluyendo los costos de medicamentos) en estudios seleccionados de ACE. Autor principal

Año Perspectiva cronológica

Costo de las complicaciones (humano)

Costo de las complicaciones (análogo)


Persuwan 2016 50 años US $15,163 (535,025 THB) US $14,455 (510,059 THB)

Morales 2015 1 año Tipo 1: US$202 (€180); tipo 2 US $22.48 (€20)

Tipo 1 US$169 (€150) ; tipo 2 US $11.24 (€10)

Smith-Palmer 2012 40 años US $23,865 (198,636 SEK) US $29,240 (243,368 SEK)

Pfohl 2012 40 años US $34,719 (€30,889) US $28,824 (€25,644)

Brandle 2011 40 años US$53,539 (51,635 CHF) US $51,561 (49,728 CHF)

Valentine 2011 50 años US $116,407 (968,881 SEK) US $119,548 (995,025 SEK)

Valentine 2011 1 año US $15.96 (€14.2 por año, basado en los costos en Finlandia de € 0.4 por tira reactiva por episodio de hipoglucemia leve)

US $13.38 (€11.90 por año)

Análogos de insulina premezclada

Gupta 2015 30 años India (US $3,206), Indonesia (US $14,641), Arabia Saudita (US $38,162)

India (US $2,724), Indonesia (US $15,141), Arabia Saudita (US $32,471)

Palmer 2010 30 años US $49,934 US $52,487

Lee 2009 30 años US $5,210 (6,086,034 KRW) US $4184 (4,887,690 KRW)


Liebl 2014 3 años US $6,714 (€5973) US $4965 (€4,417)

Pollock 2010 5 o 10 años US $2,985 (316,249 JPY) más de 5 años

US $1274 (134,978JPY más de 5 años

Palmer 2008 35 años US $35,378 (294,476SEK) US $33,592 (279,590SEK)


Pratoomsoot 2009 50 años US $89,232 (£62,906) US $84,246 (£59,391)

Palmer 2007 De por vida US $47,727 (£33,646) US $46,500 (£32,781)

Toda moneda convertida a dólares (US $) utilizando los números del 15 de junio de 2016 de XE Money Transfer

(xe.com).

Nota: excluye los estudios donde los costos totales no se pueden separar de los costos de la terapia farmacológica

3.10 Resumen de los resultados de costo-efectividad


Mientras que 27 de 30 (90 por ciento) estudios de ACE encontraron que las insulinas análogas eran rentables en comparación con las insulinas humanas (Tabla 6), muchos sesgos influyeron en los hallazgos, como se describe a continuación. El patrocinio de la industria es un fuerte predictor de la relación costo-efectividad reivindicado. En general, se descubrió que las insulinas análogas eran dominantes en ocho estudios (27 por ciento), lo que significa que daban como resultado más AVACs adquiridos a menor costo en comparación con la insulina humana. Un estudio encontró resultados mixtos: aspart fue rentable en tres de los cuatro países europeos examinados, pero no es rentable en Polonia (15). Sin embargo, hubo una alta correlación entre la fuente de financiación del estudio de ACE y la determinación de la relación costo-eficacia. Solo 2 de los 30 (siete por ciento) estudios publicados de ACE en esta revisión fueron financiados por organismos gubernamentales (es decir, sin financiación de la industria) (17, 47). En ambos estudios, se observó que los análogos recientes o análogos considerados no son rentables (en el caso de Tailandia) o, en su mayoría, no son rentables (en el caso de Canadá). En el estudio financiado por Health Canada, se descubrió que las insulinas de acción rápida, aspart y lispro, son rentables para las personas que viven con diabetes tipo 1, pero no para las personas que viven con diabetes tipo 2 (17). En el estudio patrocinado por el gobierno tailandés, el análogo de insulina de acción prolongada glargina no fue rentable comparado con la Protamina Neutra Hagedorn para uso en personas que viven con diabetes tipo 2, principalmente debido a los altos costos de glargina (más de 1,200 por ciento más costoso que el comparador) y un umbral de costo-efectividad bajo (US $ 4,714 / AVAC). En el estudio tailandés, una vez que los costos de glargina se redujeron en más del 43 por ciento en comparación con el escenario base, glargina se convirtió en una opción rentable. Tener fuentes limitadas de financiadores para los estudios (es decir, la mayoría de los estudios fueron financiados por fabricantes de insulina) puede provocar conflicto de intereses y sesgo de notificación. Informar sesgos, una práctica común en el campo biomédico, puede resultar en la sobreestimación de los beneficios de un medicamento según la fuente de financiación del estudio (48-51), por ejemplo, se estima que los datos de pruebas clínicas positivas en un estudio es dos veces más probable que se publique en comparación con los resultados negativos. (52) Los estudios existentes de ACE publicados eligieron estimaciones de los efectos del tratamiento provenientes de la bibliografía, de una manera que sesga los resultados a favor de las insulinas análogas

La mayoría de los estudios de ACE publicados aquí revisados utilizaron grandes o improbables estimaciones del efecto del tratamiento en sus escenarios de referencia o caso base. Estas estimaciones a menudo se obtuvieron a partir de estudios observacionales únicos, a corto plazo y no controlados, en lugar de pruebas aleatorizadas grandes y bien realizadas o metaanálisis de pruebas aleatorizadas que comparaban la insulina análoga con la humana. Una consecuencia del uso de efectos de tratamiento optimistas para el caso base es que los resultados de costo-efectividad producidos por el modelo probablemente favorecerían a la insulina análoga. Dados estos sesgos de selección y la gran heterogeneidad en los supuestos del efecto del tratamiento clínico, es probable que muchos de los estudios revisados aquí carezcan de una fuerte validez interna. La relación costo-efectividad está relacionada con el precio comparativo de la insulina análoga. En cuatro de cada cinco estudios de ACE, se descubrió que los análogos de acción rápida, aspart y lispro, son dominantes en comparación con la insulina humana común. En el quinto estudio de Palmer y otros (2008), la aspart fue dominante en comparación con la insulina regular en Suecia y España, rentable en Italia, pero no rentable en Polonia. La razón más probable por la que estos productos se consideraron dominantes es debido a los bajos


precios de los medicamentos cuando se compara con la insulina humana regular. Por ejemplo, en tres de los entornos en país examinados (Alemania, Japón y el Reino Unido), los precios del análogo de acción rápida fueron solo de cero a tres por ciento más altos que la insulina humana regular. Esto sugiere que cuando los precios son comparables entre productos humanos y productos análogos, la probabilidad de ahorro de costos para el sistema de salud o la sociedad es alta. En contraste, los análogos de acción prolongada glargina o detemir exhibieron grandes variaciones en el precio comparativo (rango: 14 por ciento a 1,141 por ciento más caro que la Protamina Neutra Hagedorn). En los dos estudios donde el precio del análogo fue solo ligeramente más alto que la Protamina Neutra Hagedorn (es decir, 14 a 36 por ciento más caro), se descubrió que los análogos eran dominantes o que ahorraban costos. En los 13 estudios donde se encontró que el precio del análogo de acción prolongada era rentable, el precio del análogo de acción prolongada era entre 16 y 243 por ciento más caro que la insulina humana. En el extremo superior de este rango (entre 66 y 243 por ciento más caro), el análogo de acción prolongada aún era rentable, pero se asoció con un valor de RCE más alto. Por ejemplo, en Ridderstrale (2013) y Túnez (2009), glargina y detemir tenían un RCE de US $ 28.209 por AVAC y US $ 18.892 por AVAC, respectivamente, en comparación con la Protamina Neutra Hagedorn. Costo-efectividad comparando la diabetes tipo 1 versus la diabetes tipo 2. Catorce estudios abordaron la diabetes tipo 1, mientras que 16 abordaron la diabetes tipo 2, con cuatro estudios que cubren ambos grupos. En la diabetes tipo 1, todos menos uno fueron financiados por la industria. Todos se realizaron en entornos de altos ingresos (Anexo 2). Tres estudios encontraron que la insulina análoga era dominante (lispro y aspart en el Reino Unido y glargina en Suecia). Once estudios encontraron que el análogo era costo-efectivo, bajo varios umbrales de costo-efectividad destinados a entornos de altos ingresos. El único estudio independiente en el grupo de tipo 1 encontró resultados heterogéneos: se determinó que los análogos de acción rápida son rentables, con RCEs en el rango de US $ 22,437 (aspart) a (lispro) dominante. Sin embargo, se descubrió que los análogos de acción prolongada no son rentables, con RCEs que oscila entre US $ 68,112 (glargina) a un impactante US $ 300,335 (detemir). De los 20 estudios que abordan la diabetes tipo 2 (o ambas diabetes tipo 2 y diabetes tipo 1), todos menos dos fueron financiados por la industria. Entre los estudios de diabetes tipo 2, seis informaron que la insulina análoga era dominante cuando se compara con la insulina humana. Once estudios encontraron que la insulina análoga era costo-efectiva, nuevamente, bajo varios umbrales de costo-efectividad destinados a entornos de altos ingresos. Dos estudios informaron resultados heterogéneos: por ejemplo, el estudio Palmer examinó la relación costo-efectividad de aspart en comparación con la insulina humana regular en cuatro países europeos. En ese estudio, se descubrió que Aspart era dominante en Suecia y España, rentable en Italia (basado en un umbral de cuidados especiales de US $ 33.720 por AVAC), pero no rentable en Polonia (RCE US $ 326.506). El estudio independiente de Health Canada informó que aspart era rentable en comparación con la insulina humana regular; sin embargo, lispro (RCE US $ 101,368) y glargina (US $ 300,335) no lo eran. Determir estaba dominado por la Protamina Neutra Hagedorn, lo que significa que se encontró que resultaba en mayores costos y AVACs más bajos. El otro estudio independiente, financiado por el Ministerio de Salud de Tailandia, descubrió que la glargina no era rentable en comparación con la Protamina Neutra Hagedorn.


Tabla 6. Resumen de la RCEs, costo-efectividad y umbrales de costo-efectividad en los estudios de ACE examinados en este informe. Autor principal

Año Fármaco en estudio Medicamento comparador o terapia

RCE

Umbral (por ejemplo, $ 30,000 / AVAC)

¿Rentable (sí / no)?

Diabetes tipo 1 vs. tipo 2 (o ambas)

Análogos de insulina de acción prolongada Pfohl 2012 glargina Protamina

Neutra Hagedorn Dominante No aplicable sí 1

Smith-Palmer

2012 determir Protamina Neutra Hagedorn

Dominante No aplicable sí 2



Valentine 2011 determir Protamina Neutra Hagedorn

US $5,978 pagador (49,757SEK); dominante (social)

US $12,015 (100,000SEK)

sí 1


US $27,240 (26,271CHF) US $62,212 (60,000CHF)

sí 2


US $2,958 a $47,385 (2,853CHF a 45,701CHF)

US $31,100 a $51,843 (30,000CHF a 50,000CHF)

sí 2

Ridderstrale 2013 glargina Protamina Neutra Hagedorn

Noruega: US $24,467 (€21,768) a Suecia: $28,207 (€25,097)

Noruega: US $44,960 a Suecia: $72,050 (€40,000 a €64,102)

sí 2

Tunis 2009 detemir Protamina Neutra Hagedorn

Tipo 1: US $18,892 (CA$24,389) tipo 2; US $14,467 (CA$18,677)

US $38,730 (CA$50,000)

sí ambas


Autor principal


RCE




Palmer 2004 detemir Protamina Neutra Hagedorn

US $27,356 (£19,285) US $49,676 (£35,000)

sí 1


US $13,731 a $18,622 (€ 12,216 a €16,568)

1 a 3x PIB per cápita sí 1


US $14,974 US $25,000 sí 1

McEwan 2007 glargine Protamina Neutra Hagedorn

US $14,223 a $19,747 (£10,027 a £13,921)

US $28,370 a US $42,555) £20,000 a £30,000

sí 2

Morales 2015 detemir Protamina Neutra Hagedorn

Tipo 1: US $2,147 a $8,635 (€1,910 a €7,682); tipo 2: US $2,835 a US $16,870 (€2,522 a €15,009)

US$33,720 (€30,000)

sí ambas

Tunis 2010 glargina 70/30 US $6137 (CA$7923) No especificado sí 2

Gschwend 2009 detemir Protamina Neutra Hagedorn

Francia: US $583 (€519); Italia: US $3,650 (€3,256); Dominante en Bélgica, Alemania y España

Varía por país sí 1

McEwan 2007 glargina Protamina Neutra Hagedorn

US $4,519 a US $13,854 (£3,189 a £9,767)

US $28,370 a US $42,555(£20,000 a £30,000)

sí 1

Grima 2007 glargina Protamina Neutra Hagedorn

Tipo 2: US $6,676 (CA$8618); tipo 1: US $16,100 (CA$20,799)

No reportado No reportado

ambas


Autor principal


RCE




Persuwan 2016 glargina Protamina Neutra Hagedorn

US $7,216

US $4,714/AVAC

no 2

Análogo de insulina premezclada

Palmer 2010 BIAsp30 (NovoLog Mix 70/30)


Regular)

US $29,870 US $50,000 sí 2

Lee 2009 BIAsp 30 70/30 US $5,064 (5,915,198KRW) US $21,401 (25,000,000KRW)

sí 2

Gupta 2015 BIAsp30 (NovoLog Mix 70/30)


Regular)

India: (US $350); Indonesia: (US $4,602); Arabia Saudita: (US $224)

<3x PIB per cápita sí 2

Ali 2008 BiAsp30 70/30 Dominante No aplicable sí 2

Palmer 2008 BiAsp30 70/30 US $293 (1,926CNY) US $15,197 (100,000CNY)

sí 2

Análogo de insulina de acción rápida

Liebl 2014 aspart Insulina Humana Regular


Pollock 2010 aspart Insulina Humana Regular

Dominante US $47,220 (5,000,000JPY)

sí 2

Pratoomsoot

2009 lispro Insulina Humana Regular


Palmer 2008 aspart Insulina Humana Regular

Dominante en Suecia y España; US $15,317 (€13,627) en Italia; US $32,6506 (€290,486) en Polonia

€30,000 Rentable en Suecia, España, Italia; no es rentable en Polonia

2


Autor principal


RCE




Lloyd

2009 aspart Insulina Humana Regular



Palmer 2007 determir+aspart Protamina Neutra Hagedorn + Insulina Humana Regular

US $3,555 (£2,506) US $35,463 (£25,000)

sí 1

Cameron 2009 aspart, lispro, detemir, glargina

Insulina Humana

Regular, Protamina Neutra Hagedorn

Tipo 1: aspart vs. Insulina Humana Regular (dominante); lispro vs. Insulina Humana Regular US $22,460 (CA$28,996); glargina vs. Protamina Neutra Hagedorn US $68,112 (CA$87,932 C); detemir vs. Protamina Neutra Hagedorn US $300,335 (CA$387,729); tipo 2: aspart vs. Insulina Humana Regular US $17,419 (CA$22,488); lispro vs. Insulina Humana Regular US $101,368 (CA$130,865), glargina vs. Protamina Neutra Hagedorn US $498,063 (CA$642,994 C), detemir vs. Protamina Neutra Hagedorn: dominado

US $38,730 (CA$50,000)

En general, no es rentable (excepción: insulinas de acción rápida en tipo 1)

ambas


4. Análisis

Esta revisión sistemática examinó 30 estudios publicados de ACE que comparaban la insulina análoga con un producto de insulina humana para diabetes tipo 1 o tipo 2. Encontramos que la determinación de la relación costo-efectividad para un producto de insulina se relaciona tanto con la fuente de financiamiento como con el precio comparativo del producto de insulina análoga. Los estudios financiados por la industria concluyeron casi universalmente que los productos o productos analógicos más recientes eran rentables. Los únicos dos estudios financiados independientemente con ACE arrojaron conclusiones diferentes: se descubrió que los análogos de la insulina generalmente no son rentables cuando se comparan con la insulina humana (con la posible excepción de los análogos de acción rápida para la diabetes mellitus tipo 1) (18). Además, encontramos una relación entre el precio de un análogo y su probabilidad de ser rentable. Hay varias limitaciones para nuestra revisión. Una limitación importante fue el hecho de que más del 90 por ciento de los estudios publicados de ACE fueron patrocinados por la industria. En segundo lugar, solo se pudieron identificar tres estudios de ACE en entornos de países de bajos y medianos ingresos. Esto es particularmente relevante porque gran parte de la carga global de la diabetes insulinodependiente recae sobre las personas que viven en países de bajos y medianos ingresos, y debido a la cantidad desproporcionada de gasto en atención médica que se dedica a ellos. Se necesitan con urgencia más estudios independientes con un enfoque en entornos de países de bajos y medianos ingresos. También se debe tener en cuenta que nuestros estudios identificaron umbrales de costo efectividad desde una variedad de perspectivas geográficas y de pagador diferentes. Además, cuando los autores del estudio variaron sus suposiciones en el análisis de sensibilidad, sus conclusiones con respecto a la relación costo-efectividad cambiaron. Por ejemplo, en un estudio, cuando las diferencias en las tasas de hipoglucemia severa, comparando lispro con insulina humana regular, se probaron en un análisis de sensibilidad, la probabilidad de ser rentable disminuyó del 84 al 59 por ciento (29).

5. Conclusión

La mayoría de los estudios de análisis de costo-efectividad publicados que comparan análogos de insulina con insulina humana están patrocinados por la industria, se centran en la diabetes tipo 2 y se refieren en gran medida a los países de altos ingresos. La relación coste-efectividad estimada de la insulina análoga es muy sensible a su precio adquirido, y a varias suposiciones sobre los efectos clínicos. Como era de esperarse, los estudios financiados por la industria casi universalmente concluyeron que los productos análogos eran rentables. Sin embargo, basados en los pocos estudios independientes, concluimos que es poco probable que las insulinas análogas de acción prolongada y de acción rápida sean rentables en los países de bajos y medianos ingresos, cuando su precio excede el precio de la insulina humana. Los encargados de la formulación de políticas en los países de bajos y medianos ingresos, por lo tanto, solo deben comprar o reembolsar análogos de insulina cuando sus precios son comparables a los de la insulina humana. En esta etapa del conocimiento, es más probable que las insulinas análogas sean rentables en entornos de bajos ingresos para personas con diabetes tipo 1 inestable.


6. Referencias

1. Beran D, Yudkin JS. Looking beyond the issue of access to insulin: what is needed for proper diabetes care in resource poor settings (Mirando más allá del problema del acceso a la insulina: lo que se necesita para una atención adecuada de la diabetes en entornos de escasos recursos). Diabetes research and clinical practice 2010; 88(3): 217-21.

2. Lipska KJ, Ross JS, Van Houten HK, Beran D, Yudkin JS, Shah ND. Use and out-of-pocket costs of insulin for type 2 diabetes mellitus from 2000 through 2010 (Gastos de desembolso y de bolsillo de la insulina para la diabetes mellitus tipo 2 del 2000 al 2010). Jama 2014; 311(22): 2331-3.

3. Luo J, Kesselheim AS, Greene J, Lipska KJ. Strategies to improve the affordability of insulin in the USA (Las estrategias para mejorar la accesibilidad de la insulina en los Estados Unidos). The Lancet Diabetes & Endocrinology 2017; 5(3): 158-9.

4. Greene JA, Riggs KR. Why is there no generic insulin? Historical origins of a modern problem. 2015 (¿Por qué no hay insulina genérica? Orígenes históricos de un problema moderno). 2015

5. Tricco AC, Ashoor HM, Antony J, et al. Safety, effectiveness, and cost effectiveness of long acting versus intermediate acting insulin for patients with type 1 diabetes: systematic review and network meta-analysis (Seguridad, efectividad y costo-efectividad de la insulina de acción prolongada vs. la de acción intermedia para pacientes con diabetes tipo 1: revisión sistemática y metaanálisis en red.) bmj 2014; 349: g5459.

6. Lipska KJ, Hirsch IB, Riddle MC. Human insulin for type 2 diabetes: An effective, less-expensive option (Insulina humana para la diabetes tipo 2: una opción efectiva y menos costosa). JAMA 2017.

7. Thorat T, Cangelosi M, Neumann PJ. Skills of the trade: the Tufts cost-effectiveness analysis registry (Habilidades del oficio: el registro de análisis de costo efectividad de Tufts). Journal of Benefit-Cost Analysis 2012; 3(1): 1-9.

8. Nixon J, Stoykova B, Glanville J, Christie J, Drummond M, Kleijnen J. The UK NHS economic evaluation database: economic issues in evaluations of health technology (La base de datos de evaluación económica del Servicio Nacional de Salud del Reino Unido: cuestiones económicas en las evaluaciones de la tecnología médica). International journal of technology assessment in health care 2000; 16(03): 731-42.

9. Drummond MF, Sculpher MJ, Claxton K, Stoddart GL, Torrance GW. Methods for the economic evaluation of health care programmes (Métodos para la evaluación económica de los programas de atención médica): Oxford university press; 2015.

10. Gomersall JS, Jadotte YT, Xue Y, Lockwood S, Riddle D, Preda A. Conducting systematic reviews of economic evaluations (Realización de revisiones sistemáticas de evaluaciones económicas). International journal of evidence-based healthcare 2015; 13(3): 170-8.

11. Tunis SL, Minshall ME, Conner C, et al. Cost-effectiveness of insulin detemir compared to NPH insulin for type 1 and type 2 diabetes mellitus in the Canadian payer setting: modeling analysis (Costo-efectividad de la insulina detemir en comparación con la insulina Protamina Neutra Hagedorn para la diabetes mellitus tipo 1 y tipo 2 en el contexto del pagador canadiense: análisis modelo). Current medical research and opinion 2009; 25(5): 1273-84.

12. Tunis SL, Sauriol L, Minshall ME. Cost effectiveness of insulin glargine plus oral antidiabetes drugs compared with premixed insulin alone in patients with type 2 diabetes mellitus in Canada (La rentabilidad de la insulina glargina más los fármacos antidiabéticos orales en comparación con la insulina premezclada sola en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 en Canadá). Applied health economics and health policy 2010; 8(4): 267-80.

13. Valentine W, Jendle J, Saraheimo M, Thorsteinsson B, Pollock R, Lammert M. Evaluating the cost-effectiveness of reduced mild hypoglycaemia in subjects with Type 1


diabetes treated with insulin detemir or NPH insulin in Denmark, Sweden, Finland and the Netherlands (La evaluación de la relación costo-efectividad de la hipoglucemia leve reducida en sujetos con diabetes tipo 1 tratados con insulina detemir o insulina protamina neutra hagedorn en Dinamarca, Suecia, Finlandia y Holanda). Diabetic medicine 2012; 29(3): 303-12.

14. Valentine WJ, Aagren M, Haglund M, Ericsson Å, Gschwend MH. Evaluation of the long-term cost-effectiveness of insulin detemir compared with neutral protamine hagedorn insulin in patients with type 1 diabetes using a basal-bolus regimen in Sweden (Evaluación de la relación costo-efectividad a largo plazo de insulina detemir en comparación con insulina protamina neutra hagedorn en pacientes con diabetes tipo 1 usando un régimen basal-bolos en Suecia). Scandinavian Journal of Social Medicine 2011; 39(1): 79-87.

15. Palmer JL, Goodall G, Nielsen S, et al. Cost-effectiveness of insulin aspart versus human soluble insulin in type 2 diabetes in four European countries: subgroup analyses from the PREDICTIVE study (Costo-efectividad de la insulina aspart versus la insulina humana soluble en diabetes tipo 2 en cuatro países europeos: análisis de subgrupos del estudio PREDICTIVE). Current medical research and opinion 2008; 24(5): 1417-28.

16. Valentine WJ, Palmer AJ, Erny-Albrecht KM, et al. Cost-effectiveness of basal insulin from a US health system perspective: comparative analyses of detemir, glargine, and NPH (Costo-efectividad de la insulina basal desde una perspectiva del sistema de salud de los Estados Unidos: análisis comparativos de detemir, glargina y protamina neutra hagedorn). Advances in therapy 2006; 23(2): 191-207.

17. Cameron CG, Bennett HA. Cost-effectiveness of insulin analogues for diabetes mellitus (Costo-efectividad de los análogos de insulina para la diabetes mellitus). Canadian Medical Association Journal 2009; 180(4): 400-7.

18. Grima DT, Thompson MF, Sauriol L. Modelling cost effectiveness of insulin glargine for the treatment of type 1 and 2 diabetes in Canada (Modelado de la rentabilidad de la insulina glargina para el tratamiento de la diabetes tipo 1 y 2 en Canadá). Pharmacoeconomics 2007; 25(3): 253-66.

19. Gupta V, Baabbad R, Hammerby E, Nikolajsen A, Shafie AA. An analysis of the cost-effectiveness of switching from biphasic human insulin 30, insulin glargine, or neutral protamine Hagedorn to biphasic insulin aspart 30 in people with type 2 diabetes (Un análisis de la relación costo-efectividad de cambiar de insulina humana bifásica 30, insulina glargina o protamina neutra Hagedorn a insulina aspártica bifásica en personas con diabetes tipo 2). Journal of medical economics 2015; 18(4): 263-72.

20. Horvath K, Jeitler K, Berghold A, et al. Long-acting insulin analogues versus NPH insulin (human isophane insulin) for type 2 diabetes mellitus (Análogos de insulina de acción prolongada versus insulina protamina neutra hagedorn (insulina isofánica humana) para la diabetes mellitus tipo 2.0). The Cochrane Library 2007.

21. Lee KH, Seo SJ, Smith-Palmer J, Palmer JL, White J, Valentine WJ. Cost-effectiveness of switching to biphasic insulin aspart 30 from human insulin in patients with poorly controlled type 2 diabetes in South Korea (Costo-efectividad de cambiar a insulina aspártica bifásica 30 de insulina humana en pacientes con diabetes tipo 2 mal controlada en Corea del Sur). Value in Health 2009; 12: S55-S61.

22. Liebl A, Seitz L, Palmer A. Health economics analysis of insulin aspart vs. regular human insulin in type 2 diabetes patients, based on observational real life evidence from general practices in Germany (Análisis de la economía de la salud de la insulina aspart vs. a la insulina humana regular en pacientes con diabetes tipo 2, basada en la evidencia observacional de la vida real de las prácticas generales en Alemania). Experimental and Clinical Endocrinology & Diabetes 2014; 122(09): 517-22.

23. Morales C, De Luis D, de Arellano AR, Ferrario MG, Lizán L. Cost-effectiveness analysis of insulin detemir compared to neutral protamine hagedorn (NPH) in patients with type 1 and type 2 diabetes mellitus in Spain (Análisis de coste-efectividad de la insulina


detemir comparada con la protamina neutra hagedorn en pacientes con diabetes mellitus tipo 1 y tipo 2 en España). Diabetes Therapy 2015; 6(4): 593-610.

24. Palmer AJ, Roze S, Valentine WJ, Smith I, Wittrup-Jensen KU. Cost-effectiveness of detemir-based basal/bolus therapy versus NPH-based basal/bolus therapy for type 1 diabetes in a UK setting: an economic analysis based on meta-analysis results of four clinical trials (Costo-efectividad de la terapia basal / bolo basada en detemir versus tratamiento basal / bolo basado en protamina neutra hagedorn para la diabetes tipo 1 en un entorno del Reino Unido: un análisis económico basado en los resultados del metaanálisis de cuatro pruebas clínicas). Current medical research and opinion 2004; 20(11): 1729-46.

25. Palmer AJ, Valentine WJ, Ray JA, et al. An economic assessment of analogue basal–bolus insulin versus human basal–bolus insulin in subjects with type 1 diabetes in the UK (Una evaluación económica de la insulina basal-bolo análoga versus insulina basal-bolo humana en sujetos con diabetes tipo 1 en el Reino Unido). Current medical research and opinion 2007; 23(4): 895-901.

26. Palmer JL, Knudsen MS, Aagren M, Thomsen TL. Cost-effectiveness of switching to biphasic insulin aspart from human premix insulin in a US setting (Costo-efectividad de cambiar a insulina bifásica aspart de la insulina premezcla humana en un entorno estadounidense). Journal of medical economics 2010; 13(2): 212-20.

27. Pollock R, Valentine W, Pilgaard T, Nishimura H. The cost effectiveness of rapid-acting insulin aspart compared with human insulin in type 2 diabetes patients: an analysis from the Japanese third-party payer perspective (La relación costo-beneficio de la insulina aspart de acción rápida en comparación con la insulina humana en pacientes con diabetes tipo 2: un análisis desde la perspectiva del pagador externo de Japón.) Journal of medical economics 2011; 14(1): 36-46.

28. Pollock RF, Curtis BH, Smith-Palmer J, Valentine WJ. A UK analysis of the cost-effectiveness of Humalog Mix75/25 and Mix50/50 versus long-acting basal insulin (Un análisis en el Reino Unido de la relación costo-efectividad de Humalog Mix75 / 25 y Mix50 / 50 versus insulina basal de acción prolongada). Advances in therapy 2012; 29(12): 1051-66.

29. Pratoomsoot C, Smith H, Kalsekar A, Boye K, Arellano J, Valentine W. An estimation of the long-term clinical and economic benefits of insulin lispro in Type 1 diabetes in the UK (Una estimación de los beneficios clínicos y económicos a largo plazo de la insulina lispro en la diabetes tipo 1 en el Reino Unido). Diabetic Medicine 2009; 26(8): 803-14.

30. Ridderstråle M, Jensen MM, Gjesing RP, Niskanen L. Cost-effectiveness of insulin detemir compared with NPH insulin in people with type 2 diabetes in Denmark, Finland, Norway, and Sweden (Costo-efectividad de la insulina detemir en comparación con la insulina protamina neutra hagedorn en personas con diabetes tipo 2 en Dinamarca, Finlandia, Noruega y Suecia). Journal of medical economics 2013; 16(4): 468-78.

31. Pfohl M, Schädlich PK, Dippel F-W, Koltermann KC. Health economic evaluation of insulin glargine vs NPH insulin in intensified conventional therapy for type 1 diabetes in Germany (Evaluación económica médica de la insulina glargina vs. la insulina protamina neutra hagedorn en la terapia convencional intensificada para la diabetes tipo 1 en Alemania). Journal of medical economics 2012; 15(sup2): 14-27.

32. Smith-Palmer J, Fajardo-Montanana C, Pollock R, Ericsson A, Valentine W. Long-term cost-effectiveness of insulin detemir versus NPH insulin in type 2 diabetes in Sweden (Costo-efectividad a largo plazo de la insulina detemir versus la insulina protamina neutra hagedorn en la diabetes tipo 2 en Suecia). Journal of medical economics 2012; 15(5): 977-86.

33. Brändle M, Azoulay M, Greiner R. Cost-effectiveness of insulin glargine versus NPH insulin for the treatment of Type 2 diabetes mellitus, modeling the interaction between hypoglycemia and glycemic control in Switzerland (Costo-efectividad de la insulina glargina versus la insulina protamina neutra hagedorn para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2, modelando la interacción entre la hipoglucemia y el control de la glucemia en Suiza). International journal of clinical pharmacology and therapeutics 2011; 49(3): 217-30.


34. Palmer JL, Gibbs M, Scheijbeler HW, et al. Cost-effectiveness of switching to biphasic insulin aspart in poorly-controlled type 2 diabetes patients in China (Costo-efectividad de cambiar a aspart de insulina bifásica en pacientes con diabetes tipo 2 mal controlada en China). Advances in therapy 2008; 25(8): 752.

35. Lloyd A, Townsend C, Munro V, Twena N, Nielsen S, Holman A. Cost-effectiveness of insulin aspart compared to human insulin in pregnant women with type 1 diabetes in the UK. (Costo-efectividad de la insulina aspart en comparación con la insulina humana en mujeres embarazadas con diabetes tipo 1 en el Reino Unido). Current medical research and opinion 2009; 25(3): 599-605.

36. Siebert U, Alagoz O, Bayoumi AM, et al. State-transition modeling: a report of the ISPOR-SMDM modeling good research practices task force-3 (Modelos de transición de estado: un informe de ISPOR-SMDM modelado de buenas prácticas de investigación task force-3). Value in Health 2012; 15(6): 812-20.

37. Van Dieren S, Peelen L, Nöthlings U, et al. External validation of the UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) risk engine in patients with type 2 diabetes (Validación externa del motor de riesgo del Estudio Prospectivo de la Diabetes en el Reino Unido (UKPDS) en pacientes con diabetes tipo 2). Diabetologia 2011; 54(2): 264-70.

38. Riddle MC, Rosenstock J, Gerich J. The treat-to-target trial (Prueba del tratamiento del objetivo). Diabetes care 2003; 26(11): 3080-6.

39. Ray WA. Evaluating medication effects outside of clinical trials: new-user designs (Evaluación de los efectos de los medicamentos fuera de las pruebas clínicas: diseños de nuevos usuarios). American journal of epidemiology 2003; 158(9): 915-20.

40. Suissa S. Immortal time bias in pharmacoepidemiology (Sesgo de tiempo inmortal en farmacoepidemiología). American journal of epidemiology 2007; 167(4): 492-9.

41. Walker AM. Confounding by indication (Confusión por indicación). Epidemiology 1996; 7(4): 335-6.

42. Psaty BM, Koepsell TD, Lin D, et al. Assessment and control for confounding by indication in observational studies (Evaluación y control de factores de confusión por indicación en estudios observacionales). Journal of the American Geriatrics Society 1999; 47(6): 749-54.

43. Psaty BM, Siscovick DS. Minimizing bias due to confounding by indication in comparative effectiveness research: the importance of restriction (Minimizar el sesgo debido a la confusión por indicación en la investigación de efectividad comparativa: la importancia de la restricción). Jama 2010; 304(8): 897-8.

44. Tang KL, Ghali WA, Manns BJ. Addressing cost-related barriers to prescription drug use in Canada (Abordar las barreras relacionadas con los costos para el uso de medicamentos recetados en Canadá). Canadian Medical Association Journal 2014; 186(4): 276-80.

45. Menon D. Pharmaceutical cost control in Canada: does it work? (Control de costos farmacéuticos en Canadá: ¿funciona?) Health Affairs 2001; 20(3): 92-103.

46. Kesselheim AS, Avorn J, Sarpatwari A. The high cost of prescription drugs in the United States: origins and prospects for reform (El alto costo de los medicamentos recetados en los Estados Unidos: orígenes y perspectivas de la reforma). Jama 2016; 316(8): 858-71.

47. Permsuwan U, Chaiyakunapruk N, Dilokthornsakul P, Thavorn K, Saokaew S. Long-term cost-effectiveness of insulin glargine versus neutral protamine hagedorn insulin for type 2 diabetes in Thailand (Costo-efectividad a largo plazo de la insulina glargina versus la insulina protamina neutra hagedorn para la diabetes tipo 2 en Tailandia). Applied health economics and health policy 2016; 14(3): 281-92.

48. Publication Bias and Outcome Reporting Bias (Sesgo de publicación y sesgo de informe de resultado). PLoS ONE, 3:8 (2008) http://www.plosone.org/article/ fetchObject.action?uri=info%3Adoi%2F10.1371%2Fjournal.pone.0003081&representation=PDF. 9 Gøtzsche PC.


49. Why we need easy access to all data from all clinical trials and how to accomplish it. Trials (Por qué necesitamos un acceso fácil a todos los datos de todos las pruebas clínicas y cómo lograrlo. Pruebas), 12:249 (2011) doi: 10.1186/1745-6215-12-249. 10 McGauran N, Wieseler B, Kreis J et al. Reporting bias in medical research - a narrative review. (Informando el sesgo en la investigación médica: una revisión narrativa). Trials 11:37 (2010) http://www.trialsjournal.com/content/11/1/37. 11

50. Scherer RW, Langenberg P, von Elm E. Full publication of results initially presented in abstracts (Publicación completa de los resultados presentados inicialmente en resúmenes). Cochrane Database of Systematic Reviews, 2:MR000005 (2007) doi:10.1002/14651858.MR000005. 12 Song F, Parekh S, Hooper L et al.

51. Dissemination and Publication of Research Findings: An Updated Review of Related Biases (Difusión y publicación de hallazgos de investigación: una revisión actualizada de sesgos relacionados). Health Technology Assessment, 14:2 (2010) doi:10.3310/hta14080.

52 Gøtzsche PC. Why we need easy access to all data from all clinical trials and how to accomplish it (Por qué necesitamos un acceso fácil a todos los datos de todos las pruebas clínicas y cómo lograrlo). Trials, 12:249 (2011) doi:10.1186/1745-6215-12-249.


ANEXO 1: Estudios de costo-efectividad revisados en este informe

Autor

principal

Diario Año Título

Morales Diabetes Therapy 2015 Cost-effectiveness analysis of insulin detemir compared to neutral protamine hagedorn (nph) in

patients with type 1 and type 2 diabetes mellitus in Spain (Análisis de costo efectividad de la insulina

detemir comparada con la protamina neutra hagedorn en pacientes con diabetes mellitus tipo 1 y tipo

2 en España)

Gupta JME 2015 An analysis of the cost-effectiveness of switching from biphasic human insulin30, insulin glargine, or

neutral protamine hagedorn to biphasic insulin aspart 30 in people with type 2 diabetes (Un análisis

de la relación costo-efectividad del cambio de insulina humana bifásica30, insulina glargina o

protamina neutra hagedorn a insulina aspártica bifásica en personas con diabetes tipo 2)

Liebl Exp Clin

Endocrinol

Diabetes

2014 Health economics analysis of insulin aspart vs. regular human insulin in type 2 diabetes patients,

based on observational real life evidence from general practices in Germany (Análisis de la economía

médica de la insulina aspart vs. la insulina humana regular en pacientes con diabetes tipo 2, basada

en la evidencia observacional de la vida real de las prácticas generales en Alemania)

Ridderstrale JME 2013 Cost-effectiveness of insulin detemir compared with NPH insulin in people with type 2 diabetes in

Denmark, Finland, Norway, and Sweden (Costo-efectividad de la insulina detemir en comparación

con la insulina Protamina Neutra Hagedorn en personas con diabetes tipo 2 en Dinamarca,

Finlandia, Noruega y Suecia)

Pfohl JME 2012 Health economic evaluation of insulin glargine vs NPH insulin in intensified conventional therapy for

type 1 diabetes in Germany (Evaluación económica médica de la insulina glargina vs. la insulina

Protamina Neutra Hagedorn en la terapia convencional intensificada para la diabetes tipo 1 en

Alemania)

Smith-

Palmer

JME 2012 Long-term cost-effectiveness of insulin detemir versus NPH insulin in type 2 diabetes in Sweden

(Costo-efectividad a largo plazo de la insulina detemir versus la insulina Protamina Neutra Hagedorn

en diabetes tipo 2 en Suecia)


Autor

principal

Diario Año Título

Valentine Scandinavian

Journal of Public

Health

2011 Evaluation of the long-term cost-effectiveness of insulin detemir compared with neutral protamine

hagedorn insulin in patients with type 1 diabetes using a basal-bolus regimen in Sweden (Evaluación

de la relación costo-efectividad a largo plazo de la insulina detemir en comparación con la insulina

protamina neutra hagedorn en pacientes con diabetes tipo 1 usando un régimen basal-bolo en Suecia)

Brandle Int'l Journal of

Clinical

Pharmacology and

Therapeutics

2011 Cost-effectiveness of insulin glargine versus NPH insulin for the treatment of type 2 diabetes mellitus,

modeling the interaction between hypoglycemia and glycemic control in Switzerland (Costo-

efectividad de la insulina glargina versus la insulina Protamina Neutra Hagedorn para el tratamiento

de la diabetes mellitus tipo 2, modelando la interacción entre la hipoglucemia y el control glucémico

en Suiza)

Valentine Diabetic Medicine 2011 Evaluating the cost-effectiveness of reduced mild hypoglycaemia in subjects with Type 1 diabetes

treated with insulin detemir or NPH insulin in Denmark, Sweden, Finland and the Netherlands

(Evaluando la relación costo-efectividad de la hipoglucemia leve reducida en sujetos con diabetes tipo

1 tratados con insulina detemir o insulina Protamina Neutra Hagedorn en Dinamarca, Suecia,

Finlandia y Holanda)

Tunis Appl Health Econ

Health Policy

2010 Cost-effectiveness of insulin glargine plus oral antidiabetes drugs compared with premixed insulin

alone in patients with type 2 diabetes mellitus in Canada (Costo-efectividad de la insulina glargina

más medicamentos antidiabéticos orales en comparación con la insulina premezclada sola en

pacientes con diabetes mellitus tipo 2 en Canadá)

Tunis CMRO 2009 Cost-effectiveness of insulin detemir compared to NPH insulin for type 1 and type 2 diabetes mellitus

in the Canadian payer setting: modelling analysis (Costo-efectividad de la insulina detemir en

comparación con la insulina Protamina Neutra Hagedorn para la diabetes mellitus tipo 1 y tipo 2 en el

contexto del pagador canadiense: análisis modelo)

Pollock JME 2011 The cost effectiveness of rapid-acting insulin aspart compared with human insulin in type 2 diabetes

patients: an analysis from the Japanese third-party payer perspective (El costo-efectividad de la

insulina aspart de acción rápida en comparación con la insulina humana en pacientes con diabetes


Autor

principal

Diario Año Título

tipo 2: un análisis desde la perspectiva del pagador externo de Japón)

Palmer JME 2010 Cost-effectiveness of switching to biphasic insulin aspart from human premix insulin in a US setting

(Costo-efectividad de cambiar a insulina aspart bifásica a partir de la insulina humana premezcla en

un entorno estadounidense)

Cameron CMAJ 2009 Cost-effectiveness of insulin analogues for diabetes mellitus (Costo-efectividad de los análogos de

insulina para la diabetes mellitus)

Lee Value in Health 2009 Cost-effectiveness of switching to biphasic insulin aspart30 from human insulin in patients with

poorly controlled type 2 diabetes in South Korea (Costo-efectividad de cambiar a insulina bifásica

aspart30 de insulina humana en pacientes con diabetes tipo 2 mal controlada en Corea del Sur)

Tunis CMRO 2009 Cost-effectiveness of insulin detemir compared to NPH insulin for type 1 and type 2 diabetes mellitus

in the Canadian payer setting: modelling analysis (Costo-efectividad de la insulina detemir en

comparación con la insulina Protamina Neutra Hagedorn para la diabetes mellitus tipo 1 y tipo 2 en

el contexto del pagador canadiense: análisis modelo)

Gschwend JME 2009 Cost-effectiveness of insulin detemir compared with neutral protamine hagedorn insulin in patients

with type 1 diabetes using a basal-bolus regimen in five European countries (Costo-efectividad de la

insulina detemir en comparación con la insulina Protamina Neutra Hagedorn en pacientes con

diabetes tipo 1 usando un régimen basal-bolos en cinco países europeos)

Pratoomsoot Diabetic Medicine 2009 An estimation of the long-term clinical and economic benefits of insulin lispro in type 1 diabetes in

the UK (Una estimación de los beneficios clínicos y económicos a largo plazo de la insulina lispro en

la diabetes tipo 1 en el Reino Unido)

Palmer CMRO 2008 Cost-effectiveness of insulin aspart versus human soluble insulin in type 2 diabetes in four European

countries: subgroup analyses from the PREDICTIVE study (Costo-efectividad de la insulina aspart

versus insulina humana soluble en la diabetes tipo 2 en cuatro países europeos: análisis de subgrupos

del estudio PREDICTIVE)


Autor

principal

Diario Año Título

Valentine Adv Ther 2008 Evaluating the cost-effectiveness of therapy conversion to insulin detemir in patients with type 2

diabetes in Germany: a modelling study of long-term clinical and cost outcomes (Evaluación del

costo-efectividad de la conversión de la terapia a insulina detemir en pacientes con diabetes tipo 2 en

Alemania: un estudio modelo de los resultados clínicos y de costos a largo plazo)

Palmer CMRO 2007 An economic assessment of analogue basal-bolus insulin versus human basal-bolus insulin in

subjects with type 1 diabetes in the UK (Una evaluación económica de insulina análoga basal-bolo

versus insulina humana basal-bolo en sujetos con diabetes tipo 1 en el Reino Unido)

Grima Pharmacoeconomic

s

2007 Modelling cost effectiveness of insulin glargine for the treatment of type 1 and 2 diabetes in Canada

(Modelado de la rentabilidad de la insulina glargina para el tratamiento de la diabetes tipo 1 y 2 en

Canadá)

Valentine Advances in

Therapy

2006 Cost-effectiveness of basal insulin from a US health system perspective: comparative analyses of

detemir, glargine, and NPH (Costo-efectividad de la insulina basal desde la perspectiva del sistema de

salud de los EE. UU .: análisis comparativos de detemir, glargina y Protamina Neutra Hagedorn)

Palmer CMRO 2004 Cost-effectiveness of detemir-based basal/bolus therapy versus NPH-based basal/bolus therapy for

type 1 diabetes in a UK setting: an economic analysis based on meta-analysis results of four clinical

trials (Costo-efectividad de la terapia basal / bolo basada en detemir versus terapia basal / bolo

basada en Protamina Neutra Hagedorn para la diabetes tipo 1 en un entorno del Reino Unido: un

análisis económico basado en los resultados del metaanálisis de cuatro pruebas clínicas)

Brandle International

journal of clinical

pharmacology and

therapeutics

2007 Cost-effectiveness and cost-utility of insulin glargine compared with NPH insulin based on a 10-year

simulation of long-term complications with the Diabetes Mellitus Model in patients with type 2

diabetes in Switzerland (Costo-efectividad y costo-utilidad de la insulina glargina en comparación con

la insulina Protamina Neutra Hagedorn basada en una simulación de 10 años de complicaciones a

largo plazo con el modelo de diabetes mellitus en pacientes con diabetes tipo 2 en Suiza)


Autor

principal

Diario Año Título

Palmer Advances in

Therapy

2008 Cost-effectiveness of switching to biphasic insulin aspart in poorly-controlled type 2 diabetes patients

in China (Costo-efectividad de cambiar a aspart de insulina bifásica en pacientes con diabetes tipo 2

mal controlada en China)

Ali JME 2008 Therapy conversion to biphasic insulin aspart 30 improves long-term outcomes and reduces the costs

of type 2 diabetes in Saudi Arabia (Conversión de la terapia a insulina aspártica bifásica 30 mejora los

resultados a largo plazo y reduce los costos de la diabetes tipo 2 en Arabia Saudita)

McEwan CMRO 2007 Evaluation of the cost-effectiveness of insulin glargine versus NPH insulin for the treatment of type 1

diabetes in the UK (Evaluación de la relación coste-efectividad de la insulina glargina versus la

insulina Protamina Neutra Hagedorn para el tratamiento de la diabetes tipo 1 en el Reino Unido)

Lloyd CMRO 2009 Cost-effectiveness of insulin aspart compared to human insulin in pregnant women with type 1

diabetes in the UK (Costo-efectividad de la insulina aspart en comparación con la insulina humana en

mujeres embarazadas con diabetes tipo 1 en el Reino Unido)

Permsuwan Appl Health

Economics and

Health Policy

2016 Long-Term cost effectiveness of insulin glargine versus neutral protamine Hagedorn insulin for type

2 diabetes in Thailand (Costo-efectividad a largo plazo de la insulina glargina versus la insulina

Protamina Neutra Hagedorn para diabetes tipo 2 en Tailandia)


ANEXO 2: Resultados de costo efectividad entre los estudios que abordan la diabetes tipo 1 (o ambas diabetes tipo 1 y tipo 2)

País Autor principal

Año Fármaco en estudio

Medicamento comparador o terapia

Población de pacientes ¿(tipo 1, 2 o ambas)?

RCE(costos adicionales por AVAC ganados)

Rentable ¿(sí / no)?

Umbral (ej., US $ 30,000 / AVAC)

España Morales 2015 detemir Protamina Neutra Hagedorn

Ambas €1910 a €7682 por AVAC

Sí €30,000 por AVAC

Canadá Cameron 2009 aspart, lispro, detemir, glargina

Insulina Humana


Ambas aspart vs. Insulina Humana Regular (dominante); lispro vs. Insulina Humana Regular (CA$ 28,996); glargina vs. Protamina Neutra Hagedorn CA$ 87,932; detemir vs. Protamina Neutra Hagedorn CA$387,729

Rentable para análogos de acción rápida, pero no para los de acción prolongada

CA$50,000 D por AVAC

Canadá Grima 2007 glargina Protamina Neutra Hagedorn

Ambas CA$20,799 No reportado

No reportado

Canadá Tunis 2009 detemir Protamina Neutra Hagedorn

Ambas CA$ 24,389 Sí CA$ 50,000

Alemania Pfohl 2012 glargina Protamina Neutra Hagedorn

Tipo 1 Dominante Sí No aplica


País Autor principal

Año Fármaco en estudio


Población de pacientes ¿(tipo 1, 2 o ambas)?

RCE(costos adicionales por AVAC ganados)

Rentable ¿(sí / no)?

Umbral (ej., US $ 30,000 / AVAC)

Suecia Valentine 2011 determir Protamina Neutra Hagedorn

Tipo 1 497,57SEK (pagador); dominante (social)

Sí 100,000SEK

Reino Unido Palmer 2007 Determir+aspart Protamina Neutra Hagedorn + Insulina Humana Regular

Tipo 1 £2506 libras Sí £25,000

Bélgica, Francia, Alemania, Italia, España

Gschwend 2009 detemir Protamina Neutra Hagedorn

Tipo 1 €519 Francia; €3256 Italia; Dominante en Bélgica, Alemania y España

Sí Difiere

Dinamarca, Suecia, Finlandia y Holanda


Tipo 1 €12,216 a €16,568 Sí 1 a 3x PIB per cápita

Reino Unido Pratoomsoot 2009 lispro Insulina Humana Regular

Tipo 1 dominante Sí No aplica

EE. UU. Valentine 2006 detemir Protamina Neutra Hagedorn (y glargina)

Tipo 1 US $14,974 Sí US $25,000

Reino Unido Palmer 2004 detemir Protamina Neutra Hagedorn

Tipo 1 £19,285 Sí £35,000


ANEXO 3: Principales limitaciones o preocupaciones metodológicas identificadas a partir de estudios de ACE seleccionados

Autor principal Diario Año Patrocinador

Fármaco en estudio


Principales limitaciones o preocupaciones, si las hubiese

Permuswan

Applied Health Economic Health Policy 2016

Subcommittees of the National List of Essential Medicines, Thailand (Subcomités de la Lista Nacional de Medicamentos Esenciales, Tailandia) glargina


Reducción del riesgo obtenido del metaanálisis de CADTH 2008 (puntaje AMSTAR más alto 10- / 11).

Morales Diabetes Therapy 2015 Novo Nordisk detemir Protamina Neutra Hagedorn

Sensible a reducción del riesgo de hipoglucemia (cuando la reducción del riesgo se acerca al límite superior del 95% de la estimación de CADTH, ya no es rentable) y el precio de detemir.

Gupta JME 2015 Novo Nordisk

BIAsp30 (NovoLog Mix 70/30)

Insulina Humana

Regular (70/30), Protamina Neutra Hagedorn (no incluido en este cuadro de resumen)

Supuestos clínicos basados en un estudio observacional único de 24 semanas con resultados poco probables (disminución del 2% en hemoglobina A1c) que se extienden a beneficios clínicos de 30 años.

Liebl Exp Clin Endocrinol Diabetes 2014 Novo Nordisk aspart


Supuestos clínicos sobre el beneficio a largo plazo de análogos basados en un único estudio observacional de médicos de cabecera con defectos metodológicos (diseño de usuario prevalente, sesgo de tiempo inmortal, control de confusión subóptimo) y resultados poco



Fármaco en estudio


Principales limitaciones o preocupaciones, si las hubiese probables (aHR MI 0.69, accidente cerebrovascular / TIA 0.58, CHD 0.84, PVD 0.8).

Cameron CMAJ 2009 Health Canada

aspart, lispro, detemir, glargina

Insulina Humana


Los resultados fueron sensibles a los cambios en A1c y al miedo a la hipoglucemia.

Ridderstrale JME 2013 Novo Nordisk glargina Protamina Neutra Hagedorn

Resultados sensibles a los cambios en la tasa de episodios de Servicio Nacional de Salud, disminución de la utilidad.

Pfohl JME 2012 Sanofi glargina Protamina Neutra Hagedorn

Metaanálisis de Mullins de 11 pruebas, ClinTher2007.

Smith-Palmer JME 2012 Novo Nordisk determir Protamina Neutra Hagedorn

Altamente sensible a la tasa de hipoglucemia. En base a una prueba de 26 semanas de 271 pacientes.

Valentine

Scandinavian Journal of Public Health 2011 Novo Nordisk determir


Más sensible a la variación en los beneficios de la tasa de episodios de hipoglucemia y de a1c; basado en una sola prueba de 497 pacientes con tipo 1, con seguimiento durante 24 meses.

Brandle

Int'l Journal of Clinical Pharmacology and Therapeutics 2011 Sanofi glargina


Supuestos de hipoglucemia basados en Mullins. Sensible a la reducción del riesgo de hipoglucemia en un 50%; la utilidad disminuye en hipoglucemia, reducción absoluta de hemoglobina A1c.

Tunis Appl Health Econ Health Policy 2010 Sanofi glargina 70/30

Prueba única de 24 semanas de 371 pacientes. Los resultados son sensibles a los valores de utilidad asignados a la hipoglucemia y disminuyen el efecto de la glargina sobre la hemoglobina A1c en un 10%.



Fármaco en estudio



Pollock JME 2010 Novo Nordisk aspart Insulina Humana Regular

Basado en un solo estudio japonés de 5 años de ~ 320 t1DM donde el 43% de reducción en MACE es en 5 años. Resultados sensibles a la magnitud del beneficio clínico.

Palmer JME 2010 Novo Nordisk

BIAsp30 (NovoLog Mix 70/30) 70/30

Basado en un análisis de subgrupos del estudio observacional IMPROVE, estudio observacional de 26 semanas de un solo grupo. Resultados más sensibles a los cambios en las tasas de episodios de hipoglucemia y de A1c. Cuando no se asumió ninguna reducción en a1c, el RCE aumentó a 58,462 por AVAC ganado. Cuando no se asumió ningún beneficio de a1c, el RCE aumentó a 95,819.

Lee Value in Health 2009 Novo Nordisk BIAsp 30 70/30

Los resultados de eficacia y seguridad se basan en un estudio observacional de grupo único sobre 6 meses de diabéticos tipo 2 que cambiaron a BiAsp30. Resultados más sensibles a los cambios en la eficacia proyectada. Suponiendo que no hubo mejoría en los episodios de hipoglucemia, el RCE aumentó a KRW 19,248,486. (0.137 AVACs).

Palmer CMRO 2007 Novo Nordisk Determir+aspart

Protamina Neutra

Hagedorn + Insulina Humana Regular

Los resultados se basaron en una sola prueba que duró 18 semanas de 595 T1DM asignados al azar a los dos medicamentos del estudio.

Grima Pharmacoeconomics 2007 Sanofi glargina Protamina Neutra Hagedorn

Estimaciones basadas en metaregresión abstracta. Resultados sensibles a la reducción de la eficacia de la a1c.



Fármaco en estudio



Tunis CMRO 2009 Novo Nordisk detemir Protamina Neutra Hagedorn

El estudio PREDICTIVE 303 de 6 meses utilizado para las estimaciones del efecto tipo 2 no comparó detemir con Protamina Neutra Hagedorn. Ambas RCE son sensibles a los cambios en la utilidad asociados con episodios de hipoglucemia mayores o moderados.

Gschwend JME 2009 Novo Nordisk detemir Protamina Neutra Hagedorn

No hay informes de los costos de insulina individuales del país, otros costos médicos directos, utilidad. Los resultados específicos del país difieren solo por la tasa de descuento; costos médicos directos, tratamiento con insulina y costos de administración (pero ninguno se informó específicamente en el artículo)

Palmer CMRO 2008 Novo Nordisk aspart Insulina Humana Regular

Resultados sensibles a la perspectiva cronológica y cuando se asumió que no había diferencia en la hemoglobina A1c

Valentine Adv Ther 2008 Novo Nordisk detemir Protamina Neutra Hagedorn

No está claro cuál fue el efecto del tratamiento, el análisis de subgrupos basado en el estudio PREDICTIVO con solo 12 semanas de seguimiento y de 251 en Protamina Neutra Hagedorn +/- OAD. Resultados sensibles a la reducción del beneficio de la a1c en un 50%



Fármaco en estudio



Valentine Diabetic Medicine 2011 Novo Nordisk detemir Protamina Neutra Hagedorn

Reducción del riesgo de hipoglucemia según el metaanálisis CADTH. No especificó los costos adicionales debido a las complicaciones (en este documento solo hay tiras adicionales para las pruebas de episodios de hipoglucemia).

Pratoomsoot Diabetic Medicine 2009 Eli Lilly lispro Insulina Humana Regular

Lispro solo costó £ 187 más durante la vida de un individuo (£ 3.74 por año durante 50 años). Resultados sensibles a la diferencia en las tasas de hipoglucemia severa. Por ejemplo, cuando no se asumió ninguna diferencia en las tasas, la probabilidad de ser rentable en £ 30,000 RCE pasó de 84 a 59%.

Valentine Advances in Therapy 2006 Novo Nordisk detemir

Protamina Neutra

Hagedorn (y glargina)

Prueba única de 18 semanas de 591 pacientes (dos veces al día detemir + aspart o dos veces al día Protamina Neutra Hagedorn + insulina humana regular).

Palmer CMRO 2004 Novo Nordisk detemir Protamina Neutra Hagedorn

Basado en un metaanálisis de 4 pruebas (diferencia de a1c no estadísticamente significativa). Durando como máximo 24 semanas.

Documents

RENTABILIDAD DE LA INSULINA ANÁLOGA Y …accisstoolkit.haiweb.org/public/filemanager/userfiles/...Costo-efectividad de la Insulina Análoga y Humana | 7 1. Introducción La insulina