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Prof.Juan Sabater.Juan Sabater.Juan Sabater.Juan SabaterEuropean SpecialistEuropean SpecialistEuropean SpecialistEuropean Specialistin Clinical Chemistryin Clinical Chemistryin Clinical Chemistryin Clinical Chemistry

and Laboratory Medicine (EC4)and Laboratory Medicine (EC4)and Laboratory Medicine (EC4)and Laboratory Medicine (EC4)

Barcelona

Objetivo de esta conferencia

Exponer que existe unainter-relación entre:

Estrés psicológico-obesidad-inflamacióny en consecuencia con el

proceso de envejecimiento

Que estos procesos se autoalimentan, se superponen y se sinergian,produciendo desequilibrios bioquímicos perjudiciales para la salud y quede no corregirse pueden desencadenar en el “Síndrome Metabólico”

En estos mecanismos se ven involucradas muchas hormonas:Cortisol, Noradrenalina, Adrenalina, el sistema RAS,Interleuquinas inflamatorias tales como Il-6, TNF

y el sistema central ligado al NFkB

Concepto de estrés

Dr. Hans Seyle (1907 – 1982)Coautor de 1700 publicaciones (40 libros)

Thymus and adrenals in the response of the organismto injuries and intoxicationsBritish J of Experimental Psychology (1936) 17: 234-348

Describe la respuesta del timo, bazo, nódulos linfáticos,piel y adrenales, como respuesta a una agresión externaEs la primera descripción científica de la respuesta al estrés

Libro: The stress of life. A new theory of disease (1956)

Definición de ESTRÉS

Es un estado fisiológico de alarma ante un agresor externo (psíquico o físico)

Es un estado de homeostasis amenazada, provocado por un “agente estresante” psicológico,

ambiental o fisiológico

Es la consecuencia de un estímuloexterno y/o interno, que activa el eje HHA y el sistema nerviososimpático del que resulta uncambio fisiológico o un mecanismode adaptación, de forma que elorganismo puede convivir con la amenaza

Tipos de Estrés

Es el que nos lleva a un estado de ansiedad pues tenemos la sensación de que la causa o

causas que nos lo producen no podemoscontrolarlas, y de situación aguda se pasa a

situación crónica.

Estrés MALO

Es el que nos da fuerzas y empuje para la realización de un trabajo positivo:

Preparar las vacacionesInicio de un nuevo trabajoOrganizar una fiesta

Estrés BUENO

Clases de estrés

Asociado a sucesos complejos o problemáticos no habituales y a los que nos vemos expuestos en un determinado período de tiempo.La persona entra en un estado de desequilibrio mental que impide una correcta gestión de sus decisiones

Es la presión o tensión muscular que tiende a aumentar en el cuello y en los hombros. También intervienen los músculos faciales

Se relaciona con el aumento de la producción de ROS, debido al desequilibrio metabólico derivado por las reacciones químicas que origina el estrés

PSICOLÓGICO

FÍSICO

METABÓLICO

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Situaciones que son potentes Stressors

Riesgo de perder el puesto de trabajo

Periodos de exámenes

TRANSITORIOS

Tramitación de un divorcio

Oposiciones o ejercicios para un puesto trabajo

Estar al cuidado de un familiar con minusvalía

Desempleo prolongado

“Burnout” o “moving” en el trabajo

PROLONGADOS

Padecer un desastre natural

Stressors cotidianos a los que estamos habituados

Hay muchas situaciones cotidianas que sin producir per se estrés, la suma de algunas y su permanencia en el tiempo pueden producir estrés, cuya “causa” es difícil de diagnosticar pues son múltiples y

habituales

Hay muchas situaciones cotidianas que sin producir per se estrés, la suma de algunas y su permanencia en el tiempo pueden producir estrés, cuya “causa” es difícil de diagnosticar pues son múltiples y

habituales

El ambiente de ciudadesmuy grandes

”La presión del trabajo,

incluso en condiciones “normales”Problemas familiares ,

aunque sean los “normales”

Conducir con tráfico denso

Espíritu de superación y de éxito

Ruido ambiental

Algunos indicadores de Estrés

Sudoración ante situaciones tensas

Diarrea o estreñimiento

Más frecuencia cardíaca de la habitual

Calambres musculares. Tensión muscular

Problemas de peso (en más o en menos)

Dificultades para conciliar el sueño

Debilidad o ligeros temblores entre comidas

Fumar , o fumar más de lo habitual

Depresión - Ansiedad

Disfunción sexual

Ser muy sensible a los ruidos

Efectos muy generales del estrés

Engorda : Por aumentar resistencia a la insulina ( TNF-a)

Limita mentalmente: muerte de células neuronales

Hace más enfermizo: Inhibición sistema inmune

Por el aumento de la IL-6:Inflamación – DolorObesidad Diabetes tipo IIEnfermedad cardiovascular

1/3 de la IL-6 se sintetiza en adipocitos

Fases del estrés

•Estimulo al SNS y liberación de A y NA por la Médula adrenal•Eje corticotropo: El Cortisol tarda unos 30 minutos en aumentarEs para una fase más sostenida del estrés.

El organismo, a través de vías metabólicas múltiples trata de compensar su homeostasis, si el stressor se mantiene. Esto requiere un gran esfuerzo metabólico.

Si el stressor se cronifica puede haber agotamiento de la capacidad de mantener la homeostasis y el “derrumbre” del organismo.

Fase de ALARMA

Fase de ADAPTACIÓN

Fase de DESCOMPEN

SACION

Estrés: Esquema básico

Emocional, trauma, infecciónEstrés

Sensores corticales

SNS

Hipófisis

Cortex Adrenal

Catecolaminas Glucocorticoides

Efectos catabólicos Efectos anabólicos

DHEA

Medula Adrenal

+ +-

Hipotálamo (PVN)

CRF

ACTH

Subs.P

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El punto clave de la respuesta al estrés es una activación de las adrenales tanto la

corteza como la médula

El punto clave de la respuesta al estrés es una activación de las adrenales tanto la

corteza como la médula

Secreción de corticosterona o cortisol desde el

córtex

Secreción de adrenalina por la

médula

Estrés y adrenales Efectos del Cortisol alto : Estrés compensado

AUMENTO DEL TEJIDO ADIPOSO

AUMENTO DE LA GLUCEMIA

INHIBE LA OVULACIÓN (INFERTILIDAD) CON

DESCENSO DE LA PRODUCCIÓN DE ESTRADIOL Y PROGESTERONA

Pérdida de masa muscular

PÉRDIDA DE MEMORIA

DEPLECIÓN DEL SISTEMA INMUNE

PÉRDIDA DE MASA ÓSEA (ACTIVA LOS OSTEOCLASTOS)

LOS NIVELES ALTOS PERMANENTES (CON RITMO ALTO Y PLANO)PRODUCEN:

DISMINUCIÓN DE LEUCOCITOS

Inhibe actividad Vit D

Efectos del cortisol bajo : Estrés crónico avanzado

DOLOR ABDOMINAL /Diarrea

HIPOGLUCEMIAANOREXIA

TAQUICARDIA

HIPOTENSIÓN ORTOSTÁTICA

FATIGA , principalmente por la noche

PALIDEZ, SENSACIÓN DE FRÍOPIEL HÚMEDA

CARÁCTER IRRITABBLESENSACIÓN DE MAREO

(Con déficit de ALDOSTERONA)

CARÁCTER DISTRAÍDO

Acciones de la DHEA

Es una hormona producida en la cápsula de las suprarrenales.

Actúa en cierta forma contrarrestando los efectos

adversos del cortisol.

Importancia del ratio cortisol/DHEA Eje HPA en el estrés agudo: feed-back normal

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Eje HPA en el estrés crónico: feed-back alterado

El acumulo de impulsos de uno o más stressors de formapermanente, rompe el feed-back negativo normal,

y por el contrario se sensibiliza el eje HHA

El número de neuronas CRF en la amígdalaaumentan en el estrés crónico

Para que esto ocurra los valores de cortisolhan de superar los valores medios circadianos normales

Dallman M.F (2003)Physiol.Behav 79: 3-12

(y otros trabajos)

Relación del estrés con el aumento de Prolactina

Hay un efecto antagónico entre la Dopamina y la Prolactina

En el estrés suele haber un descenso de la Dopamina, lo que conlleva un aumento de la secreción de ProlactinaSe ha demostrado la relación estrés/ hiperprolactinemia

La hiperprolactinemia clásicamente se ha asociado soloa la lactaciónSe sabe que el aumento de prolactina produce:• dolor de cabeza, ansiedad, hostilidad.• pérdida de líbido en ambos sexos.• trastornos del ciclo e infertilidad en mujeres.• disfunción eréctil.

Estrés y Sistema inmune

Hay una reacción bifásica estrés agudo – estrés crónico

En la fase aguda hay un estímulo de la respuesta inmune, que se traduce con una secreción de interleuquinas anti-inflamatorias, una movilización de leucocitos, y una estimulación en general del

sistema inmune

Si el estrés se cronifica, el sistema inmune se deprime, en el sentido de proteger al organismo del riesgo de procesos

autoinmunes ante un estímulo permanente.Síntesis de IL pro-inflamatorias

Hay una inhibición del timo con descenso de la síntesis de los linfocitos T, hay interferencias en la reacción Ag-Ac

Fase Aguda

Fase Crónica

Estrés agudo versus estrés crónico

Todo el “quid” de la cuestión está en el diferente efecto:

•Estrés AGUDO que es INMUNOESTIMULANTE, del•Estrés CRÓNICO que es INMUNOSUPRESOR

En consecuencia el estrés AGUDO, protege de Infecciones y cáncer y predispone a enfermedades

autoinmunes, pero es una situación fugaz

Por el contrario el estrés CRÓNICO, con el aumento persistente de los GC puede mejorar procesos

autoinmunes, aunque la depresión del sistema inmune favorece las enfermedades infecciosas y el cáncer

CONCLUSIÓN: ESTRÉS-INMUNOSUPRESIÓN:FAVORECEN EL ENVEJECIMIENTO

Estrés y enfermedad vascular

y un etc de procesos que conducen a la formación de placas de ateromaBlack P.H.&Garbutt LD. J Psychomatir Res (2002) 52: 1 – 23

(revisión)

Estas con el cortisol y catecolaminas inducen la síntesis de proteínas de fase aguda en el hígado

El estrés induce la síntesis de citoquinas

Posteriormente se acumulan los monocitos y linfocitos

Los efectos son daño endotelial y adhesión de plaquetas

Activación de macrófagos. Producción de ROS, oxidación de lípidos. Formación de foam cells

También se induce el aumento de la homocisteina que aumenta la agregación plaquetaria

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Marcadores bioquímicos del estrés

•Catecolaminas séricas o urinarias–Citoquinas: IL-6 (TNF-alfa, IL-1)–Substancia P–Diversos análisis según cada caso

–Los anteriores–Hemograma (leucocitos)–Biorritmo de Cortisol /DHEA–Prolactina–DHEA en plasma–T4, T3, TSH–Serotonina (depresión)

Fase Aguda

Fase Crónica

Prueba del biorritmo de cortisol y ratio con DHEA

Determinación biorritmo de cortisol y su ratio con valores de DHEA

Se realiza la determinación de Cortisol a las 8 de la mañana, 12 del mediodía, 6 de la tarde y 12 de la noche

A las 6 de la tarde y 12 de la noche también se determina la DHEA

Se hace la gráfica para evaluar el perfil y el ratio entre Cortisol/DHEA en la zona más plana de la curva

Para facilitar la prueba las determinaciones se realizan en SALIVA

COMO RESUMEN…..De todo lo expuesto se concluye

que el estrés CRÓNICO per sees un importante factor de

envejecimiento.Pero además es origen de

otras patologías que tambiénson factores de envejecimiento

Obesidad: riesgos para la salud Capacidad de la mitocondria para metabolizar glucosa

Normal:3 – 5 mg/kg/min

Niveles máximos:7 mg/kg/min

No rebasar nunca:12 mg/kg/min

Si se rebasa la capacidad se producen radicales libres

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Estrés y obesidad: Vías de correlación

Kral J.G. (2005) Surgery of Obesity and Related Diseases 1: 25 - 34

El cortisol activa la lipoprotein-lipasa,

Al liberar lípidos de las lipoproteinas circulantes éstosson captados por los adipocitos, se aumenta la grasa

Si además hay aumento de la insulina, se inhibe la lipolisisy se consolida la acumulación de grasa

La grasa intra-abbdominal y visceral es muy ricaen receptores de Cortisol, por lo que la acumulación

de grasa es importante en esta zona

……Cortisol y lipoprotein lipasa

Ejemplo extremo: Síndrome de Cushing

El cortisol estimula la adipogénesisy hemos visto que aumenta con el estrés….

Niveles altos de cortisol e ingesta de dulces

Hay muchos trabajos en animales de experimentaciónque establecen que

la ingesta de alimentos de sabor dulceinhiben la respuesta del eje HPA a los stressors

Animales estresados, prefieren alimentos con sacarina y sincalorías que alimentos no dulces con calorías

En humanos, se ha evidenciado algo similar, hay unatendencia a ingerir alimentos dulces en personas estresadas

lo que ayuda a incrementar la obesidad

Pecoraro, N. et al (2004)Endocrinology 145: 3754 – 3762

La Fleur,S.E. et al (2005) Endocrinology 146: 2193 - 2199

Night Eating Syndrome

Este síndrome que consiste en levantarsede noche para comer. Fue descrito en 1955

Stunkard, AJ (1955) Am J Med 19: 78 – 86

Más recientemente se ha visto que es debidoa que el aumento permanente del cortisolrompe el ritmo nictimeral de la melatonina,

y ante los trastornos del sueño,el paciente tiene hambre y tiende a comer

Birketvedt G et al (1999) J Am Med Ass 282: 657 - 663

Es un dato más a tener en cuenta en la relaciónentre estrés y obesidad

Estrés – obesidad- osteoporosis

El tejido adiposo no es, como hasta poco se creía,un reservorio de energía, sino que es unTejido muy

activo que segrega péptidos bioactivosadipoquinas

qua actúan a nivel local o a distancia con efectosautocrinos, paracrinos y endocrinos

Concepto básico: Adipocito es un órgano endocrino

La obesidad, por lo tanto, no solo influye enpatologías mecánicas debidas al sobrepeso,sino que es una gravepatología metabólicacuyo mejor ejemplo es el Síndrome Metabólico

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El adipocito como órgano endocrino

El adipocito es un eje del modelo de integración de señales endocrinas y metabólicas de laregulación del metabolismo energético

Conexión obesidad - hipertensión

Conexión Estrés e hipertensión

Estrés www.merck.com

The institute says the trio was awarded"for the discovery of how chromosomes are protected by telomeres and the enzyme telomerase."

Premio Nobel de Medicina 2009 Telómeros

Después de un ciclo de 50-60 divisiones la célula no puede dividirse más, por falta de DNA telomérico. La telomerasa

actúa reparando parte de los telómeros y alargando la vida celular

En la división celular la DNA-polimerasa no puede replicar las 50 – 200 últimas bases del cromosoma por lo que se pierde material

Como todo DNA forma una doble hélice

Repetición de miles de bases de la secuencia TTAGGG

Porciones terminales de los cromosomas

Los telómeros actuan como “reloj biológico”

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La telomerasa tiene como funciónreponer la secuencia de DNA

de los telómeros, que se acortadespués de cada replicación

celularPara ello emplea una plantilla deRNA de una parte de su molécula

La pérdida de actividad de la Telomerasa, tiene comoconsecuencia el acortamiento de los telómeros y por tanto

a un acortamiento de la vida celular, es decir, tieneuna relación directa con el envejecimiento

Telomerasa: Transcriptasa reversa Mutaciones de la telomerasa y enfermedad

Mutaciones que afecten a la telomerasa pueden condicionar una pérdida total o parcial de actividad

Su efecto será un acortamiento acelerado de los telómerosy la consecuencia un acortamiento de la vida

La efermedad “tipo” es la PROGERIAPacientes que a los 25-30 años son “viejos”

Recientemente se han encontrado mutaciones en TERT o TERCen la Disqueratosis Congénita y algunos tipos de

Anemia aplásica

Telómeros y estrés

19 madres con hijos normales39 madres con hijos con

deficiencias

Se midió la longitud de los telómerosy la actividad telomerasa

Globalmente entre grupos no seencontraron diferencias

significativas

Si se encontraron en función de losaños en los que se vivía con el estrés

Epel ES et al (2004)PNAS 101: 17312-15

Telómeros y estrés

Entre el grupo con estrésse hizo un estudio del

estrés percibido por el test deSocial Psychology of Health CA

Longitud telómeros

Actividad telomerasa

Se encontrarondiferencias significativas

entre ambos grupos

El estrés afecta a lalongitud de los telómeros

ya la actividad telomerasa,es decir al envejecimiento

Telomerasa y cáncer

En algunas células cancerosas se encuentra “in vitro”

una sobreexpresión de la unidad TERT, que puededar una capacidad de proliferación infinita de las células

Asumiendo que también pueda suceder “in vivo”

se están ensayando inhibidores de la telomerasacomo tratamiento del cáncer

Se estudian inhibidores “diana” para determinadostipos celulares de cánceres

Divisioncelulas

cáncer próstata

Conclusiones / 1

Hay una evidente y demostrable secuenciade alteraciones metabólicas desencadenadas porel estrés crónico, que alteran la homeostasis

situando al organismo en un estado de inflamación

Esta situación de inflamación origina unadisfunción del sistema inmune

Por lo tanto mayor predisposición a patologíasinfecciosas, autoinmunes y cáncer

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La acción del estrés sobre el aumento de la reninafavorece la hipertensión arterial a través

del sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona, que junto con lo anterior

aumenta el riesgo cardiovascular

Los valores altos de cortisol en mesetafavorecen el proceso de la osteoporosis

El aumento de interleuquinas inflamatorias, asociadoal aumento de ROS (aumento de ingesta calórica)

favorece el proceso ateromatoso

Conclusiones / 2 Conclusiones / 3

A través de diversos mecanismos,hormonales y psiconeurólgicosel estrés crónico engorda.

El aumento de la masa grasa, aumenta lasecreción por los adipocitos de interleuquinasinflamatorias que agravan el proceso, siendoel punto de partida para la instauración del

síndrome metabólico

El estrés crónico disminuye la actividad de la telomerasa

Por lo tanto limita la regeneración de los telómerosEllo conlleva a un envejecimiento más acelerado

Conclusiones / 4

El diagnosticar una situaciónde estrés crónico y evitar la obesidady su correcto tratamiento, psicológico,

conductual, de hábitos de viday complementos farmacológicos,

han de ser objetivos prioritarios enMedicina Antiaging

Muchas gracias por su atenciónMuchas gracias por su atenciónMuchas gracias por su atenciónMuchas gracias por su atención