登记号 CTR20150252 试验状态 进行中

申请人联系人 默克雪兰诺医学

热线

首次公示信息日期 2015-05-08

申请人名称 Merck KGaA/默克雪兰诺（北京）医药研发有限公司

一、题目和背景信息

登记号 CTR20150252

相关登记号

药物名称 MSC2156119J 曾用名:

药物类型 化学药物

临床申请受理号 企业选择不公示

适应症 企业选择不公示

试验专业题目 比较 MSC联合吉非替尼和化疗治疗 EGFR突变且吉非替尼获

得性耐药的 MET阳性晚期 NSCLC患者的 Ib/II期随机开放性

试验

试验通俗题目 Tepotinib(MSC2156119J )联合吉非替尼对比化疗治疗

EGFR-TKI获得耐药的 MET 阳性 NSCLC试验

试验方案编号 EMR200095-006

方案最新版本号

版本日期

方案是否为联合用

药

企业选择不公示

二、申请人信息

申请人名称 Merck KGaA

默克雪兰诺（北京）医药研发有限公司

联系人姓名 默克雪兰诺医

学热线

联系人座

机

400-810-8186

联系人手机号 联系人 Email Oncology-MI@merckgroup.com

联系人邮政地址 北京市朝阳区

将台路甲 2号诺

金中心 25层

联系人邮编 100016

三、临床试验信息

1、试验目的

Ib：确定在 MET的晚期 NSCLC受试者中，MSC 的 II 期推荐剂量。 II：在 EGFR

突变且对吉非替尼一线治疗发生获得耐药性的 T790M阴性、MET+局部晚期或转移

性 NSCLC受试者中，以 PFS评价 MSC2156119J 联合吉非替尼二线治疗的有效性

是否优于培美曲塞+顺铂。

2、试验设计

试验分类 安全性和有效性

试验分期 其它

设计类型 平行分组

随机化 随机化

盲法 开放

试验范围 国际多中心试验

3、受试者信息

年龄 18岁(最小年龄)至无岁(最大年龄)

性别 男+女

健康受试者 无

入选标准 1.组织学或细胞学确诊的晚期 NSCLC，不考虑组织学亚型，吉非

替尼治疗因毒性或依从性以外的原因失败; (Ib）

2.可获得新鲜或存档的治疗前肿瘤组织（不包括细针抽吸和细胞

学样本）。对于曾接受过至少一次抗癌治疗的受试者，在最近的

抗癌治疗失败与入组之间必须进行一次组织活检;（Ib）

3.MET+，由中心实验室确定，如 c-Met 过表达，由 IHC（如 IHC2+

或 IHC3+）确定和/或 c-Met 扩增，由 ISH 确定;(Ib)

4.在任何研究特定的筛选程序前，须获得受试者或法定代理人的

签名书面知情同意；(Ib)

5.男性或女性，年龄≥ 18 岁（如果当地法律认可的最小年龄大

于 18 岁时，最小年龄应以当地法律规定为准）(Ib);

6.按照 RECIST 1.1 版，有可测量病灶 (Ib)；

7.东部肿瘤协作组（ECOG）PS 为 0 或 1 (Ib)。

8.局部晚期或转移性 NSCLC，主要组织类型为鳞状细胞的除外（经

组织学或细胞学确诊）(II)；

9.EGFR 受体的活化突变（有文件证明，或由中心实验室确定）；

（II）

10.对一线 EGFR-TKI治疗（包括吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼

或阿法替尼治疗）获得性耐药后的 EGFR T790M 状态（由中心实

验室采用经过验证的 PCR 检查确定）； T790M 阴性状态用于

随机分组部分; T790M 阳性状态用于单组队列（仅限中国大陆研

究中心）(II)

11.使用 Jackman 标准（21）对一线 EGFR-TKI 治疗（包括吉非替

尼、厄洛替尼、埃克替尼或阿法替尼）“获得性耐药”，受试者

必须满足下文定义的两个标准：a. 在疾病进展前最后 30 天内一

线吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼或阿法替尼连续治疗过程中有

疾病进展的放射学资料（更多信息请参考 7.3 节）：i. 在

一线吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼或阿法替尼治疗时，仅有中

枢神经系统（CNS）进展的证据并不认为发生了获得性耐药；b. 既往有客观临床获益，定义为开始一线吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼或阿法替尼治疗后部分或完全放射学缓解或持久的 SD（SD持续时间应> 6 个月）(II)

12.在记录对吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼或阿法替尼获得性耐

药（在入选标准 4 中定义）与入组之间须获得新鲜或存档的肿瘤

组织（不包括细针抽吸和细胞学样本）(II)

13.MET+状态，由中心实验室确定，即 c-Met 过表达由 IHC（如

IHC2+或 IHC3+）确定和/或 c-Met 扩增和/或 c-Met GCN增加，二

者均由 ISH 确定（II）

14.在任何研究特定的筛选程序前，须获得受试者或法定代理人的

签名书面知情同意；(II)

15.男性或女性，年龄≥ 18 岁（如果当地法律认可的最小年龄大

于 18 岁时，最小年龄应以当地法律规定为准）。(II)

16.按照 RECIST 1.1 版，有可测量的病灶；(II)

17.ECOG 体力状况评分 0 或 1；(II)

18.适合接受培美曲塞+顺铂或培美曲塞+卡铂的双药化疗。（II）

19.接受一线吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼或阿法替尼治疗的放

射学 PD 的证实与研究药物首次给药间的时间间隔不应超过 60

天。(II)

排除标准 1.脑和/或 CNS 症状性转移，采用抗癫痫药物无法控制，需要类

固醇，除非在给予首剂试验治疗前 4 周内接受治疗并且不使用类

固醇的情况下疾病稳定至少 10 天；(Ib)

2. 既往癌症治疗相关毒性未恢复，且严重程度超过 NCI-CTCAE（第

4.0 版）2 级；(Ib)

3. 估计的预期寿命<3 个月。(Ib)

4. 在首剂试验治疗前 14 天内需要输血；(Ib)

5. 在首剂试验治疗前 21 天内曾接受过化疗、生物疗法、放疗或

其它试验用抗癌疗法（不包括局部病灶部位姑息放疗）。(Ib)

6. 血液学功能不足：(Ib) 血红蛋白< 8.5g/dL;中性粒细胞< 1.5

× 109/L;血小板< 100 × 109/L;

7. 肝功能不足：(Ib) 总胆红素> 1.5 ×正常上限（ULN）; 天

冬氨酸转氨酶（AST）/丙氨酸转氨酶（ALT）> 3×ULN；对于肝转

移受试者：总胆红素>1.5 × ULN; AST/ALT >5 × ULN

8. 患有间质性肺病；(Ib)

9. 肾功能不足： 根据血清肌酐≥ 1.5×ULN 证明的肾损伤，

或通过 Cockcroft-Gault 公式计算肌酐清楚率（CrCl）<60

mL/min（如果计算 CrCl<60 mL/min，研究者要求 24 小时 CrCl

用于证实。这种情况下，应排除 24 小时 CrCl<60 mL/min 受试

者）CrCl (mL/min) = [140 –年龄(年) x 体重 (kg)] { 女

性受试者 x 0.85}/72 x 血清肌酐 (mg/dL)

10. 受试者正有急性胰腺炎和/或慢性胰腺炎药物史，伴随脂肪酶

和/或淀粉酶升高、临床症状、和/或表明诊断的影像研究（仅限

中国大陆受试者）。(Ib)

11. 心脏功能受损 (Ib) 按照超声心动图，左心室射血分数（LVEF）

< 45%（无充血性心力衰竭[CHF]史时，不要求进行 LVEF 评估）;

严重心律失常；不稳定型心绞痛； 纽约心脏病协会（NYHA）

III 和 IV 级充血性心力衰竭（附录 E）；在进入试验之前的最

近 12 个月内存在心肌梗死； 心包积液；

12. 采用标准治疗未得到控制的高血压（血压未稳定在＜150/90

mmHg 以下）(Ib)

13. 吉非替尼给药的禁忌症；(Ib)

14. 肝纤维化/肝硬化史；(Ib)

15. 既往或目前有 NSCLC 以外的其它癌症病史，已接受治愈性治

疗的非黑色素瘤皮肤癌、原位宫颈癌或其他接受治愈性治疗且至

少 5 年无复发迹象的癌症除外。(Ib)

16. 存在吞咽困难、吸收障碍或其他慢性胃肠疾病、或可能防碍依

从性和/或试验产品吸收的疾病病史;(Ib)

17. 试验治疗第 1 天前 28 天内进行过重大手术；(Ib)

18. 已知人免疫缺陷病毒阳性；(Ib)

19. 研究者认为可能会使参加研究相关的风险升高的物质滥用、活

动性感染、其他急性或慢性身体或精神疾病或者实验室检查异常；

(Ib)

20. 妊娠或哺乳的女性受试者，或不愿意或不能在从接受研究药物

之前 2 周开始一直到接受末次研究药物之后 3 个月这一期间内

采用高效节育/避孕方法预防怀孕的有生育能力的男性和女性。高

效避孕方法是指单独或合并的始终正确使用时失败率低（每年低

于 1%）的方法(见附件 N)。该项要求从首次给药前 2周内开始，

一直持续到接受末次治疗后 3个月。(Ib)

21. 已知对研究药物的任何成分过敏；(Ib)

22. 无法律行为能力或法律行为能力不全；(Ib)

23. 主要研究者认为受试者不适合参加研究。(Ib)

24. 在随机分组/首次给药前 30 天内参加过其它干预性临床试验

（不包括仅参与以吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼或阿法替尼作

为研究药物的其他试验的受试者）。(Ib)

25. 如果受试者满足上文列出的任何一个 Ib 期排除标准，则没有

资格入选 II 期研究。下文列出了几个附加排除标准，仅适用于

II期。培美曲塞+顺铂或培美曲塞+卡铂给药的任何禁忌症。（II）

26. 使用化疗或任何其它药物进行过既往全身性抗癌治疗，不包括

用于治疗晚期 NSCLC 的吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼和阿法替

尼（允许（新）辅助治疗目的的一个疗程化疗方案或用于 IIIa 阶

段疾病一个疗程的化放疗） (II) ；

27. 既往接受过针对肝细胞生长因子（HGF）/c-Met 通路的其他药

物的治疗。（II）

4、试验分组

试验药 序号 名称 用法

1. 中文通用名

MSC2156119J片：

用法用量：企业选择不公示

2. 中文通用名吉非替

尼片， 英文名

Gefitinib, 商品名

Iressa：

用法用量：企业选择不公示

对照药 序号 名称 用法

1. 中文通用名：培美曲

塞，英文名

Pemetrexed, 商品

名 Almita

用法用量：注射液，规格为 500mg/

瓶，静脉滴注；21天给药一次，21

天为一周期，每周期第一天给药，

剂量为每平方米体表面积给予 500

毫克，静脉滴注时间超过十分钟

2. 中文通用名：顺铂，

英文名 Cisplatin，

非专利药无商品名

用法用量：注射液，规格为

50mg/50ml；静脉滴注；21天给药一

次，21天为一周期，每周期仅第一

天，培美曲塞滴注完成后约 30分钟

给药；剂量为每平方米体表面积给

予 75毫克，静脉滴注时间超过 120

分钟，

5、终点指标

主要终点指标

及评价时间

序

号

指标 评价时间 终点指标选择

1 I期：受试者在第一个周

期（即，首次试验药物给

药之后 21 天）内至少出

现 1 例 DLT 的发生率；

SMC会议 安全性指标

2 I期：其他 不良事件（AE）

的类型和发生率。

SMC会议 安全性指标

3 II期：随机分组部分无进

展生存期（PFS），由研究

者/研究中心放射科医生

按照 RECIST 1.1 版进行

评估

最终分析 有效性指标

次要终点指标

及评价时间

序

号

指标 评价时间 终点指标选择

1 药物暴露量； 最终分析 安全性指标

2 按照国立癌症研究所不良

事件常见术语标准

（NCI-CTCAE，4.0 版〕分

级的治疗中发生的不良事

件（TEAEs）、毒性的发生

率与类 型；治疗相关

TEAEs，严重 AEs（SAEs），

治疗相关 SAEs，毒性 等

级≥ 3 级的 TEAEs，≥ 3

级的治疗相关 TEAEs，以

及导致永久性治 疗中止

的 TEAEs；

最终分析 安全性指标

3 末次给予研究药物之后

30（±3）天内的死亡发生

率和死亡原因；

最终分析 安全性指标

4 根据 NCI-CTCAE（4.0 版）

分级的安全性实验室检

查；

最终分析 安全性指标

5 生命体征、12 导联心电图

（ECG）改变、体格检查（包

括体重改 变）和 ECOG 体

力状况。

最终分析 安全性指标

6 在 II 期随机分组部分中

IRC 评估的无进展生存期

（PFS）；

最终分析 有效性指标

7 在 II 期单组队列中研究

者和 IRC 评估的无进展

生存期（PFS）；

最终分析 有效性指标

8 总生存期（OS）是指在 II

期随机分组部分/II 期单

组队列中从随机分 组/试

验治疗的首次服药到死亡

的时间（单位：月）；

最终分析 有效性指标

9 PK（ 仅 Ib 期）：

AUC0-t, 、AUC0-tau 、

Cmax 、Cavg 、Cmin 、

tmax、AUC0-∞、CL/F、

Vz/F、Vss/F、λz 和 t1/2

（如果适用）；

最终分析 安全性指标

10 将采用 EORTC QLQ-C30

（3.0 版）和 LCSS 问卷

评估健康相关生活 质量

（HRQoL）终点（仅 II

期）。

最终分析 安全性指标

11 基于 RECIST 1.1 版，通

过客观缓解率（OR）和疾

病控制率表示的肿瘤应

答；

最终分析 有效性指标

12 治疗相关 SAEs，毒性等级

≥ 3 级的 TEAEs，≥ 3 级

的治疗相关 TEAEs，以及

导致永久性治疗中止的

TEAEs；

最终分析 安全性指标

13 疾病控制是指从随机分组

/首次接受试验治疗之日

到首次出现 PD 期间的、

按照当地影像学评估属于

最佳总体缓解的 CR、PR

或 SD。如果是 SD 的情

况，在进入研究并在随机

分组/首次接受试验治疗

以后的 42 天之内，测量

结果必须至少有一次符合

SD 标准。

最终分析 有效性指标

14 基于 RECIST 1.1 版，通

过客观缓解（OR）和疾病

控制所表示的肿瘤缓解。

OR 是指从随机分组/ 首

次接受试验治疗到首次出

最终分析 有效性指标

现 PD 期间的、按照当地

影像学评估属于最佳 CR

或 PR。缓解不需要按照

RECIST 1.1 版确认；

6、数据安全监

查 委 员 会

（DMC）

有

7、为受试者购

买试验伤害保

险

有

四、研究者信息

1、主要研究者信息

姓名 吴一龙 学位

职称 主任 电话 020-83827812-21187

Email syylwu@live.cn 邮政地址 广东省广州市越秀区中

山二路 106号, 广东省

人民医院, 肿瘤中心肺

科, 英东楼 1楼

邮编 510080 单位名称 广东省人民医院

2、各参加机构信息

序号 机构名称 （主要）研究

者

国家 省（州）-城市

1 广东省人民医

院

吴一龙 中国 广东 -广州

2 中国人民解放

军 307医院

刘晓晴 中国 北京 -北京

3 首都医科大学

附属北京胸科

医院

刘喆 中国 北京 -北京

4 上海胸科医院 陆舜 中国 上海 -上海

5 南京军区福州

总医院

欧阳学农 中国 福建 -福州

6 浙江大学附属

邵逸夫医院

潘宏铭 中国 浙江 -杭州

7 北京协和医院 王孟昭 中国 北京 -北京

8 华中科技大学

同济医学院附

属同济医院

于世英 中国 湖北 -武汉

9 四川省肿瘤医

院

余萍 中国 四川 -成都

10 中国人民解放

军第四军医大

学唐都医院

张贺龙 中国 陕西 -西安

11 浙江省肿瘤医 张沂平 中国 浙江 -杭州

院

12 第三军医大学

附属第一医院

周向东 中国 重庆 -重庆

13 北京肿瘤医院 方健 中国 北京 -北京

14 吉林大学第一

医院

李薇 中国 吉林 -长春

15 浙江大学医学

院附属第一医

院

周建英 中国 浙江 -杭州

16 National

Taiwan

University

Hospital

Yang

Chih-Hsin

中国 台湾 -台北

17 Taichung

Veterans

General

Hospital

Chang

Gee-Chen

中国 台湾 -Taichung

18 Taipei

Veterans

General

Hospital

Chen

Yuh-Min

中国 台湾 -Taipei

19 China Medical

University

Hospital

Hsia

Te-Chun

中国 台湾 -Taichung

20 Tri-Service

General

Hospital

Chian

Chih-Feng

中国 台湾 -Taipei

21 Chang Gung

Memorial

Hospital,

Linkou

Yang

Cheng-Ta

中国 台湾 -Taoyuan County

22 Kaohsiung

Chang Gung

Memorial

Hospital

Wang

Chin-Chou

中国 台湾 -Kaohsiung

23 Asan Medical

Center

Kim

Sang-We

Korea,

Republic

of

Gyeonggi-do -Seoul

24 Samsung

Medical

Center

Park

Keunchil

Korea,

Republic

of

Gyeonggi-do -Seoul

25 Seoul

National

University

Kim

Dong-Wan

Korea,

Republic

of

Gyeonggi-do -Seoul

Hospital

26 Severance

Hospital,

Yonsei

University

Health System

Byoung

Chul Cho

Korea,

Republic

of

Gyeonggi-do -Seoul

27 Chungbuk

National

University

Hospital

Lee Ki

Hyeong

Korea,

Republic

of

Chungcheongbuk-do

-Cheongju-si

28 Chonnam

National

University

Hwasun

Hospital

Kim

Young-Chul

Korea,

Republic

of

Jeollanam-do

-Hwasun-gun

29 The Catholic

University of

Korea, St.

Vincent's

Hospital

Kim

Hoon-Kyo

Korea,

Republic

of

Gyeonggi-do -Suwon

30 The Catholic

University of

Korea,

Yeouido St.

Mary's

Hospital

Woo In Sook Korea,

Republic

of

Gyeonggi-do -Seoul

31 Gangnam

Severance

Hospital,

Yonsei

University

Health System

Cho Jae

Yong

Korea,

Republic

of

Gyeonggi-do -Seoul

32 Korea

University

Anam Hospital

Shin Sang

Won

Korea,

Republic

of

Gyeonggi-do -Seoul

33 Seoul

National

University

Bundang

Hospital

Lee

Jong-Seok

Korea,

Republic

of

Gyeonggi-do

-Seongnam-si

34 National

University

Hospital

Soo Ross

Andrew

Singapore Singapore -Singapore

35 National Tan Shao Singapore Singapore -Singapore

Cancer Centre Weng

Daniel

36 Raffles

Hospital

Lynette

Ngo

Su-Mien

Singapore Singapore -Singapore

37 Nilai Cancer

Institute

(NCI Cancer

Hospital)

Kananathan

Ratnavelu

Malaysia Negeri Sembilan

-Nilai

38 Beacon

International

Specialist

Centre Sdn Bhd

Ahmad

Azura

Rozila

Malaysia Selangor -Selangor

39 University

Malaya

Medical

Centre

Liam Chong

Kin

Malaysia Kuala Lumpur -Kuala

Lumpur

40 北京肿瘤医院 赵军 中国 北京 -北京

41 吉林省肿瘤医

院

程颖 中国 吉林 -长春

五、伦理委员会信息

序号 名称 审查结论 批准日期/审查日期

1 广东省人民医院医学伦理委员会 同意 2015-03-30

2 广东省人民医院医学伦理委员会 同意 2015-05-13

3 广东省人民医院医学伦理委员会 同意 2015-12-09

六、试验状态

1、试验状态

进行中（招募完成）

2、试验人数

目标入组人数 国内: 87（II)+3（Ib) 人；国际: 151（II）

+21（Ib） 人；

已入组人数 国内: 登记人暂未填写该信息；国际: 登记人

暂未填写该信息；

实际入组总人数 国内: 登记人暂未填写该信息；国际: 登记人

暂未填写该信息；

3、受试者招募及试验完成日期

第一例受试者签署知情同意书

日期

国内：登记人暂未填写该信息；国际：登记人

暂未填写该信息

第一例受试者入组日期 国内：2015-07-20；国际：2014-02-03

试验完成日期 国内：登记人暂未填写该信息；国际：登记人

暂未填写该信息

七、临床试验结果摘要

序号 版本号 版本日期