CNU 45-03, 15/04/2010 Prof. Pierre Tattevin Service des Maladies Infectieuses et Réanimation Médicale (SMIRM) INSERM U835, Centre Hospitalo-Universitaire

CNU 45-03, 15/04/2010

Prof. Pierre TattevinService des Maladies Infectieuses et Réanimation Médicale (SMIRM)

INSERM U835, Centre Hospitalo-Universitaire de Rennes

Department of Infectious Diseases, University of California, San Francisco (UCSF)

Staphylococcus aureus : Epidémiologie,

physiopathologie,traitement

INTRODUCTION – Staphylococcus aureus

Pathogène majeur pour l’homme Prévalence colonisation = 1/3 de la population en bonne santé Mortalité 80% si bactériémie (Boston, 1940) Nombreux facteurs de virulence finement régulés Capacités d’adaptation

Environnement, antibiotiques Transferts horizontaux d’éléments génétiques mobiles

Chambers, EID 2001; Lowy, NEJM 1998; Diep et al. Annals 2008

Quorum sensing et accessory gene regulator (agr)

Gordon, Clin Infect Dis 2008

Colonisation : Croissance exponentielle Adhésines (MSCRAMM)

Infection : Croissance stationnaire Exotoxines

MSCRAMM = Microbial Surface Component Recognizing Adherence Matrix Molecules

Historique des SARM1961: Commercialisation de la méticilline

1962: Apparition de la résistance à la méticilline Codée par un gène porté par une cassette chromosomique (SCCmec) Résistance à toutes les béta-lactamines Impact fort (prescriptions, pronostic)

1962-1993: SARM confinés aux structures de soins (‘hospitalier’) Émergence progressive, très liée à la consommation d’antibiotiques Dissémination mondiale de quelques clones (5 lignées ou CC) Multi-résistance associée à un coût (‘fitness cost’)

1993-2000: Premières épidémies de SARM ‘communautaire’ Australie, Europe, Amérique du Nord Clones indépendants entre eux et vis-à-vis des SARM hospitaliers Multi-résistance rare

Lowy, JCI 2003; Miller et al, NEJM 2005; Gillet et al, CID 2005

S. aureus résistant à la méticilline (SARM)

L’émergence Mondiale des SARM communautaires

Diep and Otto, Trends in Microbiol 2008





Moran, NEJM 2005; Klevens, JAMA 2007; Miller, Clin Infect Dis 2008

2000-2010 : Le raz-de-marée USA300 Apparition en 2000 2004

57% des infections cutanées vues aux urgences USA = SARM dont 97% = USA300

2005 : ‘Les SARM causent plus de décès aux USA que VIH, tuberculose et hépatites virales réunis’ (CDC)

San Francisco, 2007-2008

1. Epidémiologie moléculaire des SARM communautaires

2. Evaluation des traitements anti-SARM

3. Physiopathologie des SARM communautaires

Principes de l’épidémiologie moléculaire des infections à Staphylococcus aureus

Collection de tous les SARM isolés dans les centres de santé publics à San Francisco (1996-) 1 épisode/patient/an (doublons exclus); n > 10 000 Typage moléculaire

spa typing recherche pvl et ACME par PCR

Etudes complémentaires (PFGE, SCCmec) si nécessaire

Annual incidence of USA300 infections by San Francisco ZIP codes (citywide incidence rate is 1 in 363)

Liu et al., CID 2008

*

Quartier Castro, San Francisco

Etude 1. Epidémiologie moléculaire des bactériémies à SARM au San Francisco General Hospital, 1996-2006

Tattevin et al., ICAAC 2008



Forme cliniqueUSA300(n=232)

Non-USA300(n=213)

Odds Ratio(IC 95%)

P

Peau et tissus mous 105/224 (47) 52/187 (28) 2,3 (1,5-3,5) <0,001

Ostéomyélite 41/224 (18) 27/187 (14) 1,3 (0,8-2,4) 0,29

Endocardite 35/224 (16) 24/187 (13) 1,3 (0,7-2,3) 0,42

Arthrite 19/224 (8) 21/187 (11) 0,7 (0,4-1,5) 0,34

Pneumopathie 40/224 (18) 26/187 (14) 1,3 (0,8-2,4) 0,28

Infection liée au cathéter 37/224 (16) 59/187 (32) 0,4 (0,3-0,7) <0,001

Infection du site opératoire 7/224 (3) 16/187 (9) 0,3 (0,1-0,9) 0,017

Bactériémie primitive 8/224 (4) 15/187 (8) 0,4 (0,2-1,1) 0,051

Choc septique 18/224 (8) 25/187 (13) 0,6 (0,3-1,1) 0,079

Bactériémies à SARM, SFGH (2000-2006) USA300 vs non USA300: analyse univariée – Forme clinique


Non-USA300(n=213)

Odds Ratio(IC 95%)

P


Ostéomyélite 41/224 (18) 27/187 (14) 1,3 (0,8-2,4) 0,29

Endocardite 35/224 (16) 24/187 (13) 1,3 (0,7-2,3) 0,42

Arthrite 19/224 (8) 21/187 (11) 0,7 (0,4-1,5) 0,34

Pneumopathie 40/224 (18) 26/187 (14) 1,3 (0,8-2,4) 0,28




Choc septique 18/224 (8) 25/187 (13) 0,6 (0,3-1,1) 0,079



Non-USA300(n=213)

Odds Ratio(IC 95%)

P


Ostéomyélite 41/224 (18) 27/187 (14) 1,3 (0,8-2,4) 0,29

Endocardite 35/224 (16) 24/187 (13) 1,3 (0,7-2,3) 0,42

Arthrite 19/224 (8) 21/187 (11) 0,7 (0,4-1,5) 0,34

Pneumopathie 40/224 (18) 26/187 (14) 1,3 (0,8-2,4) 0,28




Choc septique 18/224 (8) 25/187 (13) 0,6 (0,3-1,1) 0,079


Caractéristiques Odds Ratio ajusté (IC 95%) P

ATB anti-staphylococciques au cours des 30 derniers jours

0,6 (0,4 – 0,9) 0,033

Bactériémie diagnostiquée aux urgences du SFGH

2,2 (1,4 – 3,5) < 0,001

Infection associée de la peau et des tissus mous (porte d’entrée ?)

2,2 (1,4 – 3,5) 0,001

Séropositivité VIH 2,2 (1,3 – 3,9) 0,006


Bactériémies à SARM, SFGH (2000-2006) USA300 vs non USA300

Analyse multivariée (régression logistique)

Comparaison des souches isolées d’hémocultures et d’autres sites

76 des 445 bactériémies à SARM (17%) précédées de l’isolement de SARM d’un autre site (30 jours précédents)

Globalement, 98% (74/76) paires identiques (typage moléculaire) Pour USA300, 100% (28/28) paires identiques, dont les 13

bactériémies précédées d’infections cutanées documentées

Discussion - Conclusions (1) Bactériémies à SARM le plus souvent communautaires

Chaque année depuis 2003, > 50% diagnostics aux urgences Implications pour les traitements empiriques

L’épidémie de bactériémie USA300 suit celle des infections cutanées Evolution superposable (‘en miroir’) Infection cutanée = FDR indépendant de bactériémie USA300 105/224 (47%) des bactériémies USA300 ont une infection cutanée

simultanée 100% concordance entre souche d’hémoculture et souche cutanée

pour USA300

L’épidémie USA300 est aussi marquée pour les infections invasives que pour les infections ‘superficielles’

Discussion - Conclusions (2)

Les SARM dits ‘communautaires’ sont devenus les principaux responsables d’infections nosocomiales Epidémie fulgurante Sensibilité aux autres classes d’ATB évolue

Prévention Transmission hospitalière probablement pas au 1er plan Accès aux soins ? (mieux traiter les infections cutanées)

Etude à replacer dans le contexte (Hôpital public USA) 50% SDF 50% toxicomanes…

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Etude 2. Hôpital Laguna Honda, San Francisco (Long séjour, 1000 résidents, âge médian 70 ans)

Rationnel de cette étude Les SARM hospitaliers traditionnels ont émergé massivement

dans les centres de long séjour depuis 1990

Points communs avec l’épidémiologie hospitalière Pression antibiotique Clones similaires Moyens de prévention

Quelques particularités Infections urinaires et respiratoires

Quid en zone d’endémie USA300 ?

Kerttula et al. JCM 2005; Lucet et al. Infect Control Hosp Epidemiol 2005

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Etude 3. Les prisons de San Francisco(2200 résidents - Durée médiane de séjour ~ 30 j)

Rationnel de cette étude Prisons = Théâtre des premières épidémies d’USA300

Californie New York Georgie Texas

Etudes des FDR de colonisation et d’infection New York Los Angeles

Aucune donnée à moyen ou long terme

Que se passe t’il lorsque USA300 est introduit dans ces structures ?

Aiello et al. Lancet ID 2006; Carleton et al. CID 2004; Kajita, Nature 2007

Les prisons aux USA(0,8% de la population versus 0,1% en France)

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Implications

Prisons = Catalyseurs des épidémies d’USA300 ? Durée de séjour médiane = 30 j puis retour communautés Incarcération récente = FDR USA300 (grandes villes USA) Corrélation prévalence USA300 - % pop. incarcérée (Boston)

Rôle des politiques carcérales dans l’hétérogénéité des épidémies de SARM communautaires ?

Problématique de l’accès aux soins

Agence Reuters 2008; Kajita, Nature 2007; Popovich K, CID 2010

Quand évoquer une infection à SARM communautaire en France ?

Contexte Pas de FDR classiques de SARM traditionnels Populations défavorisées (foyers) Provenance zone d’endémie (Amérique du Nord, Maghreb)

Forme clinique Infections cutanées suppuratives récidivantes et transmissibles Pneumopathie nécrosante et hémorragique

Antibiogramme Sensibilité aux fluoroquinolones

USA300 : S à doxy, cotri, clindaST80 (clone européen) : R à kana tétra fuci

Confirmation = Toxine PVL (PCR)

Recommandations Françaises du Groupe ‘SARM-co’, 2010




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Evaluation de nouveaux traitements dans les endocardites du lapin à SARM - 1

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Evaluation de nouveaux traitements dans les endocardites du lapin à SARM - 2

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Arbre phylogénétique des 5 principaux complexes clonaux de SARM communautaires

Vandenesch F, Emerg Infect Dis 2003; Diep B and Otto M, Trends in Microbiol 2008

PVL +

PVL +

PVL +

PVL +

PVL +

Quel est le rôle de la leucocidine de Panton-Valentine (PVL) dans

l’émergence et dans la virulence des infections à SARM communautaires ?

PVL = Leucocidine de Panton et Valentine Toxine synergohyménotropique Première description 1894 Publication princeps 1932 (SASM PVL+)

Lien épidémiologique fort PVL-SARM communautaires Les 5 principaux groupes clonaux de SARM-co sont PVL + versus ~2% c/o SARM non communautaires et SASM

Corrélation étroite avec certains tableaux cliniques Pneumopathie communautaire nécrosante Lésions cutanées suppuratives

Lina et al. CID 1999; Gillet et al. CID 2005; Miller et al. NEJM 2005

Diep et al. Lancet 2005

Robinson D, Lancet 2005; Boyle-Vavra, Lab Invest 2007

Leucocidine de Panton-Valentine (PVL) = ‘Signature’ SARMco

Boyle-Vavra, Lab Invest 2007

*

Boyle-Vavra, Lab Invest 2007

Lesions cutanées suppuratives et S. aureus PVL+

Lina G et al. CID 1999

Gillet et al. Lancet 2002; Micek et al. Chest 2005

Les pneumopathies nécrosantes à S. aureus PVL+

Pas si simple…

Voyich, Clin Infect Dis 2006

Labandeira-Rey, Science 2007

Pas seulement une querelle de scientifiques

Impact des antibiotiques sur l’excrétion de PVL Béta-lactamines ou glycopeptides = libération massive PVL Linézolide, clindamycine = inhibe synthèse protéique (dont PVL)

Intérêt d’une immunisation anti-PVL Passive (Ig polyvalentes) Active (vaccination)

Compréhension des épidémies de SARM communautaires Optimiser leur contrôle (Amérique du Nord) Les prévenir (reste du Monde)

Dumitrescu, AAC 2007 et CMI 2008; Stevens, JID 2007

Gauduchon, JID 2004

Quorum sensing et accessory gene regulator (agr)

Gordon, Clin Infect Dis 2008

Colonisation : Croissance exponentielle Adhésines (MSCRAMM)

Infection : Croissance stationnaire Exotoxines

MSCRAMM = Microbial Surface Component Recognizing Adherence Matrix Molecules

Pas d’effet de la toxine PVL sur le système agro Comparaison toxines sécrétées phases stationnaires/exponentielleso Profils idem souches sauvages et souches isogéniques délétées pvl

Etude du rôle de PVL dans les bactériémies du lapin Sensibilité PVL leucocytes lapin ~ polynucléaires homme

Souches USA300 et USA300Δpvl = remplacement allélique pvl par cassette (gènes de résistance à la spectinomycine)

Injection intra-veineuse de 7,5 log10 CFU SARM Randomisation USA300 vs USA300Δpvl

Euthanasie à 24 h, 48 h ou 72 h

Compte bactéries viables (en insu du groupe de randomisation) Rate Reins Poumons

Diep B, Palazzolo-Ballance A, Tattevin P. et al. PLoS One 2008

Effet biphasique de la toxine PVL sur la virulence des bactériémies à SARM chez le lapin

SF8300wt SF8300Δpvl P value

log10CFU/g + deviation standard

24 h post infection n=19 n=19

Lung 3.41 + 0.57 3.19 + 0.38 0.179

Spleen 3.62 + 0.57 3.44 + 0.38 0.27

Kidney 4.09 + 1.92 2.63 + 1.76 0.020


Lung 2.88 + 0.56 2.79 + 0.65 0.65

Spleen 2.72 + 0.90 2.64 + 0.82 0.78

Kidney 4.48 + 1.49 3.20 + 1.91 0.030


Lung 2.70 + 1.40 2.68 + 1.18 0.96

Spleen 2.70 + 1.34 3.03 + 0.78 0.47

Kidney 4.75 + 1.55 5.50 + 0.79 0.151Diep B, Palazzolo-Ballance A, Tattevin P. et al. PLoS One 2008

Etude du rôle de PVL dans les pneumopathies du lapin

Aucun modèle validé de pneumopathie à S. aureus chez le lapin !

Inoculation intra-trachéale Randomisation USA300 vs USA300Δpvl LukS-PV, LukF-PV, LukS + LukF

Evaluation (en insu du groupe de randomisation) Courbe de survie 0-48 h Aspect macroscopique poumons (score, photos) Poids poumon (œdème lésionnel) – Histologie LBA post-mortem (protéines, IL-8, PVL) + GDS, lactates

Diep B, Chan L, Tattevin P et al. PNAS 2010

P=0.001P=0.015

Rôle de la toxine PVL dans le modèle de pneumopathie nécrosante à SARM du lapin


Dans ce modèle, les SARM PVL+ entraînent

o Pneumopathie hypoxémiante (pO2 = 33 mmHg) et hémorragique

o Choc septique (lactates = 15 mmol/L)

o Oedème pulmonaire massif

9 h post infection

SARM PVL+ et pneumopathie nécrosante


Immunopathologie des SARM PVL+ dans les pneumopathies

o Secrétion locale et systémique d’IL-8

o Afflux massif de PNN avec multiples débris cellulaires

Rôle direct de PVL dans les pneumopathies nécrosantes

o PVL est secrétée in situ

o La croissance bactérienne intra-pulmonaire est indépendante de PVL


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Lapins‘normaux’

neutropenicrabbitsneutropenic

rabbitsLapins

normaux

La toxine PVL purifiée reproduit le tableau de pneumopathie nécrosante

Cet effet est dépendant des PNN Lapins neutropéniques

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PVL et pneumopathies nécrosantes (résumé)


Conclusions (1)

PVL semble un facteur de virulence important, mais…Modèles murins discordants Autres facteurs de virulence plus convaincants chez la souris

α-hémolysine peptides cytolytiques (PSM)

Mécanisme discuté

Rôle temps-dépendant de PVL dans la bactériémie du lapin avec un phénotype biphasique

Avantage initial pour les souches PVL+ (invasion ?) PVL délétère dans un second temps (réponse immune ?)

Conclusions (2) Modèle de pneumopathie à SARM du lapin

Reproductible (peu de variations inter-expérimentales) Plutôt simple et rapide Maladie très proche des descriptions de pneumopathies nécrosantes

à S.aureus PVL+ chez l’homme Évolution sur-aiguë Détresse respiratoire précoce Bactériémie Lésions nécrosantes et hémorragiques

Étude du rôle de PVL, certes, mais aussi: Tests d’autres candidats-facteurs de virulence Evaluer différentes stratégies antibiotiques Immunisation passive (IgIV) et active (vaccination)

L’Europe est-elle à la veille d’une épidémie de SARM communautaire ‘USA-like’ ?

SARM communautaire apparu en même temps en France et aux USA

Succès épidémique particulier du clone USA300 Rôle d’ACME (arginine catabolic mobile element) ?

Mais USA300 signalé dans 10 pays d’Europe, dont France et pas de transmission soutenue en Europe à ce jour…

Moins de FDR pour épidémies USA300 en France ? Socio-économiques (accès aux soins, promiscuité, prisons) Comportementaux (IVDU, MSM, hygiène)

Modélisation mathématique d’une épidémie

R0 = t x n x d

R0 = Indice de reproductivité

t = probabilité de transmission lors d’un contact

n = nombre de contacts

d = durée de contagiosité

Si R0 < 1, extinction; si R0 = 1, stabilité; si R0 > 1, progression

Hypothèses Accès aux soins (lésions cutanées chroniques non soignées) ? Rôle des prisons comme catalyseur de cette épidémie ?

Yes, we can ! Diminution de la méticillino-résistance en France (2004-…) Surveillance épidémiologique SARM en France

SARM-co = 3,6% des SARM en 2006-2007 versus < 1% en 2004

Succès du contrôle des premières épidémies d’ERV Groupe SARM-co ex CTINILS

Proposition de recommandations de prise en charge et de prévention des infections à SARM communautaire

Dauwalder et al. JCM 2008; Werner et al. Eurosurv 2008

Documents

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