(19) 대한민국특허청(KR) (12) 공개특허공보(A)

(19) 민 특허청(KR)(12) 공개특허공보(A)

(11) 공개 10-2008-0047479

(43) 공개 2008 05월28

(51) Int. Cl.

C07C 233/29 (2006.01) C07C 233/07 (2006.01)

C07C 235/16 (2006.01) C07D 207/12 (2006.01)(21) 원 10-2008-7009224

(22) 원 2008 04월17

심사청 없

역 2008 04월17

(86) 원 PCT/EP2006/067190

원 2006 10월09

(87) 공개 WO 2007/045572

공개 2007 04월26

(30) 우 주

60/728,609 2005 10월19 미 (US)

(71) 원

에 . 만-라 게

체 -4070 그 짜체 트라 124

(72)

실 타니

미 리포니 주 94086 니 리벳 트771

니 차리 빈

미 리포니 주 94062 드우드 시티 킹 트리트 143

(74) 리

창

체 청 : 10

(54) Ｎ- 닐 닐 트 미드 비- 사 드 역 사

(57)

본 HIV 감염 료 거 , HIV 감염 거 , AIDS 또 ARC 료 공

다. 본 식 I 갖 다:

식 I

상 식에 ,

R1, R

2, R

3, R

4, R

5 X 본원에 같다.

또 , 본 에 본원에 HIV 감염 료 , 상

개시 어 다.

- 1 -

공개특허 10-2008-0047479

특허청

청 1

식 I , 또 허 가 염:

식 I

상 식에 ,

R1

겐, C1-6 킬, C3-7 사 킬, C1-6 시, 트 또 미 고;

R2

또 루 고;

R3

C1-6 킬, C1-6 킬, C3-8 사 킬, 겐, 시 트 루어진 독립

택 1 내지 3개 닐 고;

R4

, C1-6 킬 또 겐 고;

R5

, C1-6 킬, C3-7 사 킬 또 겐 고;

R6 R

7 , C1-6 킬, SO2C1-6 킬 또 C1-3 실 고;

X OH, C1-6 시 또 NRaRb

고;

Ra R

b , C1-6 킬, C3-6 사 킬 또 C1-6 드 시 킬 고, R

a R

b 지

,

(a) ,

(b) C1-6 킬,

(c) C1-6 드 시 킬,

(d) C1-6 복시 킬,

(e) ( 킬 )rNRcRd,

(f) SO2-C1-6 킬,

(g) 리 닐 틸,

- 2 -

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(h) 헤 사 릴 킬(여 , 상 헤 사 릴 식 A1, A2, A3, A4 또 A5 다:

상 헤 사 릴 C1-3 킬, 겐, 드 실 루어진 택 1 내지 3개

거 지 ),

(i) C(=NRe)NR

fRg(여 , (i) R

e, R

f R

g 독립 또 C1-3 킬 거 , 또 (ii) R

e R

f 또 R

f

Rg

께 C2-3 킬 고, Re, R

g R

f 지 C1-3 킬 ),

(j) 식 B ;

[상 식에 ,

n 1 내지 4 고,

X 상 같다.]

(k) (CH2)nSO2(C1-3 킬)(여 , n 2 내지 5 ),

(l) NRcRd

루어진 택 거 , 또

Ra R

b 들 결 질 원 께 리 , 리 또 고리(상 리 , 리 또

고리 드 시, 미 , C1-3 킬 민 또 C1-3 다 킬 민, 복실, 겐 C1-3 킬

루어진 독립 택 1 내지 3개 거 지 ) 거 ; 또

Ra R

b 께 (CH2)mX

1(CH2)n(여 , m n 다 1 상 고, m+n 3 내지 5 ) 거 ; 또 R

a R

b

들 결 질 원 께 복실산 리 또 리 고리 고;

Rc R

d 또 C1-6 킬 고, R

c R

d 지 C1-6 킬 루어진

택 거 , Rc R

d 들 결 질 원 께 리 , 리 또 고리(상 리 ,

리 또 고리 드 시, 미 , C1-3 킬 민 또 C1-3 다 킬 민, 복실, 겐 C1-

3 킬 루어진 독립 택 1 내지 3개 거 지 ) 거 ;

또 Rc R

d 께 (CH2)mX

1(CH2)n(여 , m n 다 1 상 고, m+n 3 내지 5 ) 고;

X1

O, S(O)p 또 NR6

고;

p 0 내지 2 고;

r 2 내지 6 다.

청 2

1 에 어 ,

- 3 -

공개특허 10-2008-0047479

식 I , 또 허 가 염:

식 I

상 식에 ,

R1

겐, C1-6 킬, 또 C3-7 사 킬 고;

R2

또 루 고;

R3

C1-6 킬, C1-6 킬, C3-8 사 킬, 겐, 시 루어진 독립 택

1 내지 3개 닐 고;

R4

, C1-6 킬 또 겐 고;

R5

, C1-6 킬, C3-7 사 킬 또 겐 고;

R6 R

7 , C1-6 킬, SO2C1-6 킬 또 C1-3 실 고;


고;

Ra R

b , C1-6 킬, C3-6 사 킬 또 C1-6 드 시 킬 고, R

a R

b 지

,

(a) ,

(b) C1-6 킬,

(c) C1-6 드 시 킬,

(d) C1-6 복시 킬,

(e) ( 킬 )rNRcRd,

(f) SO2-C1-6 킬,

(g) 리 닐 틸,



- 4 -

공개특허 10-2008-0047479

거 지 ),

(i) C(=NRe)NR

fRg(여 , (i) R

e, R

f R


e R

f 또 R

f

Rg


g R

f 지 C1-3 킬 ),

(j) 식 B ;

[상 식에 ,

n 1 내지 4 고,

X 상 같다.]

(k) (CH2)nSO2(C1-3 킬)(여 , n 2 내지 5 ),

(l) NRcRd


Ra R

b 들 결 질 원 께 리 , 리 또 고리(상 리 , 리 또



Ra R

b 께 (CH2)mX


a R

b


Rc R


c R

d 지 C1-6 킬 루어진

택 거 , Rc R




또 Rc R

d 께 (CH2)mX

1(CH2)n(여 , m n 다 1 상 고, m+n 3 내지 5 ) 고;

X1

O, S(O)p 또 NR6

고;

p 0 내지 2 고;

r 2 내지 6 다.

청 3

2 에 어 ,

R1

겐, 또 C1-6 킬 고;

R2가 또 루 고;

R3

C1-6 킬, 겐, 시 루어진 독립 택 1 내지 3개

닐 고;

R4가 고;

- 5 -

공개특허 10-2008-0047479

R5가 , C1-6 킬, 또 겐 고;

R6 R

7 , C1-6 킬, SO2C1-6 킬 또 C1-3 실 고;

X가 OH, C1-6 시 또 NRaRb

고;

Ra R

b 가 , C1-6 킬, C3-6 사 킬 또 C1-6 드 시 킬 고, R

a R

b 지

가,

(a) ,

(b) C1-6 킬,

(c) C1-6 드 시 킬,

(d) C1-6 복시 킬,

(e) ( 킬 )rNRcRd,

(f) SO2-C1-6 킬,

(g) 리 닐 틸,



거 지 ),

(i) C(=NRe)NR

fRg(여 , (i) R

e, R

f R


e R

f 또 R

f

Rg


g R

f 지 C1-3 킬 ),

(j) 식 B ;

[상 식에 ,

n 1 내지 4 고,

X 드 실 또 미 다.]

(k) (CH2)nSO2(C1-3 킬)(여 , n 2 내지 5 ),

(l) NRcRd


Ra R

b가 들 결 질 원 께 리 , 리 또 고리(상 리 , 리 또

- 6 -

공개특허 10-2008-0047479



Ra R

b가 께 (CH2)mX


a R

b가


Rc R

d 가 또 C1-6 킬 고, R

c R

d 지 가 C1-6 킬 루어진

택 거 , Rc R

d가 들 결 질 원 께 리 , 리 또 고리(상 리 ,



또 Rc R

d가 께 (CH2)mX

1(CH2)n(여 , m n 다 1 상 고, m+n 3 내지 5 ) 고;

X1

O, S(O)p 또 NR6

고;

p가 0 내지 2 고;

r 2 내지 6 , 또 허 가 염.

청 4

3 에 어 ,

R1

Br, Cl 또 틸 고;

R2가 또 루 고;

R3

CHF2, Cl 시 루어진 독립 택 1 내지 3개 닐 고;

R4가 고;

R5가 , 틸 또 Cl 고;

X가

, 또 허 가 염.

청 5

1 내지 4 어 에 어 ,

상

- 7 -

공개특허 10-2008-0047479

3- -4-{2-[3-(3-시 -5-다 루 틸- 시)-2- 루 -4- 틸- 닐]- 틸 미 }- 산,

4-{2-[4- -3-(3- -5-시 - 시)-2- 루 - 닐]- 틸 미 }-3- 틸- 미드,

4-{2-[4- -3-(3- -5-시 - 시)-2- 루 - 닐]- 틸 미 }-3- 틸- 산,

4-{2-[4- -3-(3- -5-시 - 시)-2- 루 - 닐]- 틸 미 }-N-(2-다 틸 미 -에틸)-

3- 틸- 미드,

4-{2-[4- -3-(3- -5-시 - 시)-2- 루 - 닐]- 틸 미 }-N-(2-다 틸 미 -에틸)-

3- 틸- 미드; 트라 루 - 트산과 ,

2-[4- -3-(3- -5-시 - 시)-2- 루 - 닐]-N-[2- 틸-4-(4- 틸- 라진-1- 보닐)- 닐]-

트 미드; 트라 루 - 트산과 ,

2-[4- -3-(3- -5-시 - 시)-2- 루 - 닐]-N-[4-((R)-3- 드 시- 리 -1- 보닐)-2-

틸- 닐]- 트 미드,

4-{2-[4- -3-(3- -5-시 - 시)-2- 루 - 닐]- 틸 미 }-N-(2- 드 시-에틸)-3- 틸

- 미드,

4-{2-[4- -3-(3- -5-시 - 시)-2- 루 - 닐]- 틸 미 }-3- 틸-N-(4- 틸- 라진-

1- )- 미드; 트라 루 - 트산과 ,

4-{2-[4- -3-(3- -5-시 - 시)-2- 루 - 닐]- 틸 미 }-N-((R)-2- 드 시- )-

3- 틸- 미드,

2-[4- -3-(3- -5-시 - 시)-2- 루 - 닐]-N-[4-(4- 드 시- 리 -1- 보닐)-2- 틸-

닐]- 트 미드,

2-[4- -3-(3- -5-시 - 시)-2- 루 - 닐]-N-[2- 틸-4-( 폴린-4- 보닐)- 닐]- 트

미드,

4-{2-[4- -3-(3- -5-시 - 시)-2- 루 - 닐]- 틸 미 }-3- 틸-N- 리 -4- 틸-

미드; 트라 루 - 트산과 ,

4-{2-[4- -3-(3- -5-시 - 시)-2- 루 - 닐]- 틸 미 }-3- 틸-N-(2- 리 -1- -에

틸)- 미드; 트라 루 - 트산과 ,

4-{2-[4- -3-(3- -5-시 - 시)-2- 루 - 닐]- 틸 미 }-3- 틸-N- 리 -3- 틸-

미드; 트라 루 - 트산과 ,

4-{2-[4- -3-(3- -5-시 - 시)-2- 루 - 닐]- 틸 미 }-N-((R)-2,2-다 틸-[1,3]다

란-4- 틸)-3- 틸- 미드,

4-{2-[4-브 -3-(3-시 -5-다 루 틸- 시)-2- 루 - 닐]- 틸 미 }-3- 틸- 산,

4-{2-[4-브 -3-(3-시 -5-다 루 틸- 시)-2- 루 - 닐]- 틸 미 }-N-(2-다 틸 미

-에틸)-3- 틸- 미드,

3- -4-{2-[4- -3-(3- -5-시 - 시)-2- 루 - 닐]- 틸 미 }- 산,

4-{2-[4- -3-(3- -5-시 - 시)-2- 루 - 닐]- 틸 미 }-N-(2,3-다 드 시- )

-3- 틸- 미드,

3- -4-{2-[4- -3-(3- -5-시 - 시)-2- 루 - 닐]- 틸 미 }-N-(2-다 틸 미

-에틸)- 미드,

4-{2-[4-브 -3-(3- -5-시 - 시)-2- 루 - 닐]- 틸 미 }-3- 틸- 산,

4-{2-[4- -3-(3- -5-시 - 시)-2- 루 - 닐]- 틸 미 }-3- 틸-N-(2- 틸 미 -에틸)

- 미드,

4-{2-[4-브 -3-(3- -5-시 - 시)-2- 루 - 닐]- 틸 미 }-N-[2-(1,1-다 -1λ6-티

- 8 -

공개특허 10-2008-0047479

폴린-4- )-에틸]-3- 틸- 미드,

4-{2-[4-브 -3-(3- -5-시 - 시)-2- 루 - 닐]- 틸 미 }-N-[2-(4- 드 시- 리 -

1- )-에틸]-3- 틸- 미드,

4-{2-[4-브 -3-(3- -5-시 - 시)-2- 루 - 닐]- 틸 미 }-N-(2-다 틸 미 -1- 틸-

에틸)-3- 틸- 미드,

4-{2-[4-브 -3-(3- -5-시 - 시)-2- 루 - 닐]- 틸 미 }-3- 틸-N-(2- 리 -1- -에

틸)- 미드,

4-{2-[4-브 -3-(3- -5-시 - 시)-2- 루 - 닐]- 틸 미 }-3- 틸-N-(2- 폴린-4- -에틸)

- 미드,

N-(2- 미 -에틸)-4-{2-[4- -3-(3- -5-시 - 시)-2- 루 - 닐]- 틸 미 }-3- 틸-

미드,

4-{2-[4-브 -3-(3- -5-시 - 시)-2- 루 - 닐]- 틸 미 }-3- 틸-N-(2- 라진-1- -에

틸)- 미드,

4-{2-[4-브 -3-(3- -5-시 - 시)-2- 루 - 닐]- 틸 미 }-3- 틸-N- 리 -3- -

미드,

4-{2-[4-브 -3-(3- -5-시 - 시)-2- 루 - 닐]- 틸 미 }-3- -N-(2- 리 -1- -

에틸)- 미드,

4-{2-[4-브 -3-(3-시 -5-다 루 틸- 시)-2- 루 - 닐]- 틸 미 }-3- -N-(2-

리 -1- -에틸)- 미드,

4-{2-[4-브 -3-(3-시 -5-다 루 틸- 시)-2- 루 - 닐]- 틸 미 }-3- 틸-N-(2- 리

-1- -에틸)- 미드,

4-{2-[4-브 -3-(3-시 -5-다 루 틸- 시)-2- 루 - 닐]- 틸 미 }-N-((R)-2- 드 시

- )-3- 틸- 미드,

2-[4-브 -3-(3- -5-시 - 시)-2- 루 - 닐]-N-(4- 탄 포닐 미 보닐-2- 틸- 닐)-

트 미드,

2-[4-브 -3-(3- -5-시 - 시)-2- 루 - 닐]-N-(2- -4- 니 보닐- 닐)- 트

미드,

2-[4-브 -3-(3- -5-시 - 시)-2- 루 - 닐]-N-(2- -4- 니 보닐- 닐)- 트

미드; 트라 루 트산 염,

N-(2- 미 -2- 틸- )-4-{2-[4-브 -3-(3- -5-시 - 시)-2- 루 - 닐]- 틸 미 }-

3- - 미드,

4-{2-[4-브 -3-(3- -5-시 - 시)-2- 루 - 닐]- 틸 미 }-3- -N-[2-(4,4-다 루

- 리 -1- )-에틸]- 미드; 드 라 드 염,

N-{2-[비 -(2- 드 시-에틸)- 미 ]-에틸}-4-{2-[4-브 -3-(3- -5-시 - 시)-2- 루 -

닐]- 틸 미 }-3- - 미드,

4-{2-[4-브 -3-(3- -5-시 - 시)-2- 루 - 닐]- 틸 미 }-3- -N-(2-다 틸 미 -

1- 틸-에틸)- 미드,

4-{2-[4-브 -3-(3- -5-시 - 시)-2- 루 - 닐]- 틸 미 }-3- -N-(1-에틸- 리 -

2- 틸)- 미드,

2-[4-브 -3-(3- -5-시 - 시)-2- 루 - 닐]-N-[2- -4-(N'- 틸- 니 보닐)- 닐]

- 트 미드,

4-{2-[4-브 -3-(3- -5-시 - 시)-2- 루 - 닐]- 틸 미 }-3- -N-(1,1-다 틸-2-

- 9 -

공개특허 10-2008-0047479

리 -1- -에틸)- 미드,

2-[4-브 -3-(3- -5-시 - 시)-2- 루 - 닐]-N-[2- -4-(N',N'-다 틸- 니 보

닐)- 닐]- 트 미드,

4-{2-[4-브 -3-(3- -5-시 - 시)-2- 루 - 닐]- 틸 미 }-3- -N-[2-((R)-2,5-다

틸- 리 -1- )-에틸]- 미드,

4-{2-[4-브 -3-(3- -5-시 - 시)-2- 루 - 닐]- 틸 미 }-3- -N-(4- 틸- 리 -

4- )- 미드; 트라 루 - 트산 염,

N-(2- 미 -1,1-다 틸-에틸)-4-{2-[4-브 -3-(3- -5-시 - 시)-2- 루 - 닐]- 틸 미

}-3- - 미드; 드 라 드 염,

4-{2-[4-브 -3-(3- -5-시 - 시)-2- 루 - 닐]- 틸 미 }-3- -N-(1- 틸- 리 -

3- )- 미드,

4-{2-[4-브 -3-(3- -5-시 - 시)-2- 루 - 닐]- 틸 미 }-3- -N-(1- 드 시 틸

-사 )- 미드,

4-{2-[4-브 -3-(3- -5-시 - 시)-2- 루 - 닐]- 틸 미 }-3- -N-(3- 틸-1,1-다

- 트라 드 -1λ6-티 -3- )- 미드,

4-{2-[4-브 -3-(3- -5-시 - 시)-2- 루 - 닐]- 틸 미 }-3- -N-(2- 탄 포닐-에

틸)- 미드,

4-{2-[4-브 -3-(3- -5-시 - 시)-2- 루 - 닐]- 틸 미 }-3- -N-((3S,4S)-4- 드

시-1,1-다 - 트라 드 -1λ6-티 -3- )- 미드,

4-{2-[4-브 -3-(3- -5-시 - 시)-2- 루 - 닐]- 틸 미 }-3- -N-(1,1-다 -

트라 드 -1λ6-티 -3- )- 미드,

4-{2-[4-브 -3-(3- -5-시 - 시)-2- 루 - 닐]- 틸 미 }-3- -N-(1,4-다 틸-

리 -4- )- 미드,

N-(1- 미 틸-사 )-4-{2-[4-브 -3-(3- -5-시 - 시)-2- 루 - 닐]- 틸 미

}-3- - 미드; 트라 루 트산 염, 또

4-{2-[4-브 -3-(3- -5-시 - 시)-2- 루 - 닐]- 틸 미 }-3- -N-(2- 드 시-1-

드 시 틸-1- 틸-에틸)- 미드 .

청 6

1 내지 5 어 에 어 ,

사 .

청 7

간 역결 러 (Human Immunodeficiency Virus: HIV) 감염 료 거 , HIV 감염 거 , 후

천 역결 후 (acquired immunodeficiency syndrome: AIDS) 또 AIDS- 복 상(AIDS-related

complex: ARC) 료 에 어 1 내지 5 어 에

도.

청 8

료 과량 1 에 상 담체, 또 여 포

.

청 9

- 10 -

공개특허 10-2008-0047479

8 에 어 ,

간 역결 러 (HIV)에 매개 질 료에 사 .

청 10

본원에 재 같 .

본 러 료 , 특 HIV 역 사 고 간 역결 러 (Human<1>

Immunodeficiency Virus: HIV) 매개 질 료 비- 사 드 에 것 다. 본

HIV 매개 질 , 후천 역결 후 (acquired immunodeficiency syndrome: AIDS) 또 AIDS-

복 상(AIDS-related complex: ARC) 료 또 식 I에 신규 N- 닐 닐 트 미

드 공 고, 상 단 료 또 복 료 에 사 다.

경

간 역결 러 HIV 역 시 , 특 CD4+ T- 포 고 주 감염에 감<2>

가짐 특징 질 후천 역결 후 (AIDS) 원 다. HIV 감염 또

체 AIDS- 복 상(ARC)과 연 , 지 , 열, 체 감 같

상 특징 후 다.

다 트 러 마찬가지 , HIV 게 gag gag-pol 공지 단 질 체 고, <3>

러 단 질 가공 어 단 질 , 역 사 (RT), 엔도 (endonuclease)/ 그라

(integrase) 공 고 러 어 단 질 시 다. 상 가공 단 상 감염

러 생 지 다. 러 에 HIV 어 상당

울여 다.

재 가 료 2가지 러 다: HIV 단 질 HIV 역 사<4>

[몬타 (J. S. G. Montaner) 등, 트 러 료 (Antiretroviral therapy): 'the state of the

art', "Biomed & Pharmacother. 1999 53:63-72"; 샤 (R. W. Shafer) 통(D. A. Vuitton), 간 역결

러 에 감염 료 고 트 러 료 (HAART)(Highly active retroviral

therapy(HAART) for the treatment of infection with human immunodeficiency virus type), "Biomed. &

Pharmacother. 1999 53:73-86"; 러 (E. De Clercq), -HIV 료 에 신규 개 (New

Developments in Anti-HIV Chemotherap). "Curr. Med. Chem. 2001 8:1543-1572"]. RTI 2가지

가 었다: 사 드 역 사 (NRTI) 비- 사 드 역 사 .

재 CCR5 보 - 체 -HIV 료 재 타났다[챈트리(D. Chantry), "Expert

Opin. Emerg. Drugs 2004 9(1):1-7"; (C. G. Barber), "Curr. Opin. Invest. Drugs 2004 5(8):851-861";

(D. Schols), "Curr. Topics Med. Chem. 2004 4(9):883-893"; 민웰(N. A. Meanwell) 도우(J. F.

Kadow), "Curr. Opin. Drug Discov. Dev. 2003 6(4):451-461"].

NRTI 2',3'-다 시 사 드(ddN) 사체 고, 러 RT 상 에<5>

포 포릴 어 다. 상 3 산염 러 RT에 경쟁 또 질 다.

산내 후, 사 드 사체 쇄 연 과 결시 다. HIV 역 사 DNA 편집

갖 , 사 드 사체 열시 고 연 지 시킴 내 균주가 쇄 극복 도

다. 재 상 사 NRTI 지도 (zidovudine: AZT), 다 다 신(didanosine: ddI), 시

타빈(zalcitabine: ddC), 타 (stavudine: d4T), 라미 (lamivudine: 3TC) 포비 (tenofovir:

PMPA) 다.

NNRTI 1989 에 견 었다. NNRTI HIV 역 사 상 비 질-결 에 가역 결 여<6>

태 변 시 거 폴리 라 차단 릭(allosteric) 다[

트(R. W. Buckheit, Jr.), 비- 사 드 역 사 : HIV 감염 료 신규 료

략에 망(Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors: perspectives for novel

- 11 -

공개특허 10-2008-0047479

therapeutic compounds and strategies for treatment of HIV infection), "Expert Opin. Investig. Drugs

200110(8) 1423-1442"; 러 , HIV 감염 료 에 비- 사 드 역 사 역 (The

role of non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors(NNRTIs) in the therapy of HIV infection),

"Antiviral Res. 1998 38: 153-179"; 러 , -HIV 료 에 신규 개 (New Developments in

Anti-HIV Chemotherapy), "Current medicinal Chem. 2001 8(13):1543-1572"; (G. Moyle), 러

료 에 비- 사 드 역 사 근 역 (The Emerging Roles of Non-nucleoside reverse

transcriptase Inhibitors in Antiviral Therapy), "Drugs 2001 61(1):19-26"]. NNRTI 30개 상

가 실험실에 었만, 단지 3가지 만 HIV 료 에 가 었다: 에 비 (efavirenz),

비라 (nevirapine) 라비 (delavirdine).

가 에 검 경우, 시험 내 생체내 연 NNRTI가 내 HIV 균주<7>

-특 독 차단 지 못 신 드러냈다. 내 RT에 단지 단 (點)

돌연변 에 다. NRTI, PI NNRTI 복 료 , 많 경우 러 재 게 시

고, 질 진 시 지만, 상당 료 다[ 리 (R. M. Gulick), "Eur. Soc.

Clin. Microbiol, and Inf. Dis. 2003 9(3): 186-193"]. (cocktail) 든 에게 과 지

고, 재 심각 역 래 , 신 재 HIV 러 생 단 질

역 사 돌연변 내 변 생 것 었다. HIV 생 통상 생

내 균주에 여 갖 보다 고 다.

특 N- 닐 닐 트 미드 다 리 특 갖 것 다. <8>

US 20030187068 [미 (H. Miyachi) 등]에 시 진 - 체(PPARα) 리간드 N- 닐 <9>

닐 트 미드 개시 어 다.

US 20030220241 [ 포에- (D. Defoe-Jones) 등]에 립 -특 체에 열 고 료에 <10>

닐 단 질 께 단 질 복 (protein conjugate) N- 닐 닐 트 미

드 도가 개시 어 다. 특허 원 공개공보 WO9917777 [ (J. S. Desolms) 등]에

N- 닐 닐 트 미드 포 닐 단 질 시 어 다.

N-( ) 닐 3- 시- 닐 트 미드 특허 원 공개공보 WO01/21596 [ 트럭(A. A.<11>

Mortlock) 등]에 식 질 료에 재 라(aurora) 2 (kinase) 개시

어 다.

N- 닐 3-( ) 시- 닐 트 미드 특허 원 공개공보 WO2000059930 에 닐 단 질<12>

개시 어 다.

N-( ) 닐 3- 시- 닐 트 미드 US 2003011435 [타니(K. Tani) 등]에 TNF-α 생 억<13>

IL-10 생 도에 재 EP4 체 질 개시 어 다.

닐라 드 특허 원 공개공보 WO9965874 [ 타 (Y. Ohtake) 등]에 신<14>

(vasopressin) 질 개시 어 다

식 1 N- 닐 닐 트 미드(여 , R1

릴 고, X O 고, n 0 고, R4 <15>

R5

) 특허 원 공개공보 WO9315043 [ 에(T. Oe) 등]에 지질 도 감 시

고 경 료 에 틸 CoA O- 실 개시 어 다:

식 1

<16>

N- 닐 닐 트 미드 또 간체 사 어 다. N-(2-<17>

보 시-5- - 닐) 닐 트 미드[ 라 어(A. Kreimeyer) 등, "J. Med. Chem. 1999 42:4394-

4404"; 쿨라고우 (J. J. Kulagowski) 등, "J. Med. Chem. 1994 37: 1402-1405", 만(K. Ackermann)

등, 특허 원 공개공보 WO 97/26244 ], N-(2-시 -5- - 닐) 닐 트 미드[ 우리(M.

- 12 -

공개특허 10-2008-0047479

Rowley) 등, "J. Med. Chem. 1997 40:4053-4068"; 링(R. W. Carling) 등, "J. Med. Chem., 1997 40:754-

765"] N-(2- 트 닐) 닐 트 미드[ (J. F. W. Keana) 등, 특허 원 공개공보 WO

96/22990 ] N- 틸-D- 트(NMDA) 체 상에 리신 에 리간드 간체

개시 어 고 어 다. NMDA 리간드 N- 틸-D- 트산에 감 시냅 후 과 극에

래 신경원 사 과 것 생각 CNS 료 사 어 다. 러

병(Alzheimer's disease), 간질 뇌허 포 다. 들 징후 본 과 다.

식 2a 2b 2- 닐-N-[ 닐]- 트 미드 HIV-1 역 사 것<18>

시 었다[ 트(P. G. Wyatt) 등 "J. Med. Chem. 1995 38(10): 1657-1665"]. 가 리닝(screening)

, 들 식 3a 2- 닐 시-N-[ 닐]- 트 미드

식 3b 폰 미드 도체( 또 역 사 )가 었다[찬(J. H. Chan) 등, "J. Med Chem.

2004 47(5):1175-1182"; 웹 (C. L. Webster) 등, 특허 원 공개공보 WO01/17982 ].

식 2

<19>

식 3

<20>

리다지 비- 사 드 역 사 (1) 듄(J. P. Dunn) 등에 미 특허 원 공개공보 <21>

20040198736 (2004 3월 23 원 )에, 듄 등에 미 특허 원 공개공보 2005021554 (2005

3월 22 원 )에 재 어 다. 5- 킬-2,4-다 드 -[1,2,4]트라 -3- , 5- 킬

-3H-[1,3,4] 사 -2- 5- 킬-3H-[1,3,4]티 -2- 비- 사 드 역 사

(2) 듄 등에 미 특허 원 공개공보 20040192704 (2004 3월 23 원 )에, 듄 등에

미 특허 원 공개공보 20060025462 (2005 6월 27 원 )에 개시 어 다. 사

(Y. D. Saito) 등에 미 특허 원 60/722,335 에 개시 어 다. 닐 트 미드 비-

사 드 역 사 가 듄 등에 미 특허 원 11/112,591 (2005 4월 22

원 )에 개시 어 고, 닐 트 미드 에 트 러 감염 료 듄 등

미 특허 원 공개공보 20050239881 (2005 4월 22 원 ); 미 간(T. Mirzadegan) 실

(T. Silva) 미 특허 원 60/728,443 (## 원 ); 니(Z. K. Sweeney) 실 미

특허 원 60/728,609 (## 원 )에 개시 어 다. 들 특허 원 본원에 참고 들 체가

어 다.

- 13 -

공개특허 10-2008-0047479

식 4

<22>

식 5

<23>

2006 6월 26 공개 특허 원 공개공보 WO2006/067587 [ (L. H. Jones) 등]에 <24>

식 6 릴 에 도체 개시 어 고, 역 사 에 결 고,

, 특 다.

식 6

<25>

상

본 상 (i) 식 I , 허 가 염에 것 다:<26>

식 I

<27>

상 식에 ,<28>

R1

겐, C1-6 킬, C3-7 사 킬, C1-6 시, 트 또 미 고;<29>

R2

또 루 고;<30>

R3

C1-6 킬, C1-6 킬, C3-8 사 킬, 겐, 시 트 루어진 독립<31>

택 1 내지 3개 닐 고;

R4

, C1-6 킬 또 겐 고;<32>

R5

, C1-6 킬, C3-7 사 킬 또 겐 고;<33>

- 14 -

공개특허 10-2008-0047479

R6 R

7 , C1-6 킬, SO2C1-6 킬 또 C1-3 실 고;<34>


고;<35>

Ra R

b , C1-6 킬, C3-6 사 킬 또 C1-6 드 시 킬 고, R

a R

b 지<36>

,

(a) , <37>

(b) C1-6 킬,<38>

(c) C1-6 드 시 킬,<39>

(d) C1-6 복시 킬,<40>

(e) ( 킬 )rNRcRd,<41>

(f) SO2-C1-6 킬, <42>

(g) 리 닐 틸,<43>

(h) 헤 사 릴 킬(여 , 상 헤 사 릴 식 A1, A2, A3, A4 또 A5 다:<44>

<45>

상 헤 사 릴 C1-3 킬, 겐, 드 실 루어진 택 1 내지 3개 <46>

택가 게 ),

(i) C(=NRe)NR

fRg(여 , (i) R

e, R

f R


e R

f 또 R

f<47>

Rg


g R

f 지 C1-3 킬 ),

(j) 식 B ;<48>

<49>

[상 식에 ,<50>

n 1 내지 4 고,<51>

X 상 같다.]<52>

(k) (CH2)nSO2(C1-3 킬)(여 , n 2 내지 5 ), <53>

(l) NRcRd

루어진 택 거 , 또<54>

Ra R

b 들 결 질 원 께 리 , 리 또 고리(상 리 , 리 또<55>


루어진 독립 택 1 내지 3개 택가 게 ) 거 ; 또

- 15 -

공개특허 10-2008-0047479

Ra R

b 께 (CH2)mX

1(CH2)n(여 , m n 다 1 상 고, m+n 3 내지 5 ) 거 ; 또 <56>

Ra R

b 들 결 질 원 께 복실산 리 또 리 고리 고;<57>

Rc R


c R

d 지 C1-6 킬 루어진 <58>

택 거 , Rc R



3 킬 루어진 독립 택 1 내지 3개 택가 게 ) 거 ; 또

Rc R

d 께 (CH2)mX

1(CH2)n(여 , m n 다 1 상 고, m+n 3 내지 5 ) 고;

X1

O, S(O)p 또 NR6

고;<59>

p 0 내지 2 고;<60>

r 2 내지 6 다.<61>

본 또다 상 (ii) 식 I (i)에 , 허 가 염 다:<62>

식 I<63>

<64>

상 식에 ,<65>

R1

겐, C1-6 킬, 또 C3-7 사 킬 고;<66>

R2

또 루 고;<67>

R3

C1-6 킬, C1-6 킬, C3-8 사 킬, 겐, 시 루어진 독립 택<68>

1 내지 3개 닐 고;

R4

, C1-6 킬 또 겐 고;<69>

R5

, C1-6 킬, C3-7 사 킬 또 겐 고;<70>

R6 R

7 , C1-6 킬, SO2C1-6 킬 또 C1-3 실 고;<71>


고;<72>

Ra R

b , C1-6 킬, C3-6 사 킬 또 C1-6 드 시 킬 고, R

a R

b 지<73>

,

(a) , <74>

(b) C1-6 킬,<75>

(c) C1-6 드 시 킬,<76>

(d) C1-6 복시 킬,<77>

- 16 -

공개특허 10-2008-0047479

(e) ( 킬 )rNRcRd,<78>

(f) SO2-C1-6 킬, <79>

(g) 리 닐 틸,<80>


<82>


택가 게 ),

(i) C(=NRe)NR

fRg(여 , (i) R

e, R

f R


e R

f 또 R

f<84>

Rg


g R

f 지 C1-3 킬 ),

(j) 식 B ;<85>

<86>

[상 식에 ,<87>

n 1 내지 4 고,<88>

X 상 같다.]<89>

(k) (CH2)nSO2(C1-3 킬)(여 , n 2 내지 5 ), <90>

(l) NRcRd

루어진 택 거 , 또<91>

Ra R

b 들 결 질 원 께 리 , 리 또 고리(상 리 , 리 또<92>



Ra R

b 께 (CH2)mX


a R

b<93>


Rc R


c R

d 지 C1-6 킬 루어진 <94>

택 거 , Rc R




Rc R

d 께 (CH2)mX

1(CH2)n(여 , m n 다 1 상 고, m+n 3 내지 5 ) 고;

X1

O, S(O)p 또 NR6

고;<95>

- 17 -

공개특허 10-2008-0047479

p 0 내지 2 고;<96>

r 2 내지 6 다.<97>

본 또다 상 (iii) R1

겐 또 C1-6 킬 고;<98>

R2가 또 루 고;<99>

R3

C1-6 킬, 겐, 시 루어진 독립 택 1 내지 3개 <100>

닐 고;

R4가 고;<101>

R5가 , C1-6 킬 또 겐 고;<102>

R6 R

7 , C1-6 킬, SO2C1-6 킬 또 C1-3 실 고;<103>

X가 OH, C1-6 시 또 NRaRb

고;<104>

Ra R

b 가 , C1-6 킬, C3-6 사 킬 또 C1-6 드 시 킬 고, R

a R

b 지 가,<105>

(a) , <106>

(b) C1-6 킬,<107>

(c) C1-6 드 시 킬,<108>

(d) C1-6 복시 킬,<109>

(e) ( 킬 )rNRcRd,<110>

(f) SO2-C1-6 킬, <111>

(g) 리 닐 틸,<112>


<114>


택가 게 ),

(i) C(=NRe)NR

fRg(여 , (i) R

e, R

f R


e R

f 또 R

f<116>

Rg


g R

f 지 C1-3 킬 ),

- 18 -

공개특허 10-2008-0047479

(j) 식 B ;<117>

<118>

[상 식에 ,<119>

n 1 내지 4 고,<120>

X 드 실 또 미 다.]<121>

(k) (CH2)nSO2(C1-3 킬)(여 , n 2 내지 5 ), <122>

(l) NRcRd

루어진 택 거 , 또<123>

Ra R

b가 들 결 질 원 께 리 , 리 또 고리(상 리 , 리 또<124>



Ra R

b가 께 (CH2)mX


a R

b가<125>


Rc R


c R

d 지 가 C1-6 킬 루어진 <126>

택 거 , Rc R

d가 들 결 질 원 께 리 , 리 또 고리(상 리 ,



Rc R

d 께 (CH2)mX

1(CH2)n(여 , m n 다 1 상 고, m+n 3 내지 5 ) 고;

X1

O, S(O)p 또 NR6

고;<127>

p가 0 내지 2 고;<128>

r 2 내지 6 , (ii)에 , 허 가 염 다.<129>

본 또다 상 (iv) R1

Br, Cl 또 틸 고;<130>

R2가 또 루 고;<131>

R3

CHF2, Cl 시 루어진 독립 택 1 내지 3개 닐 고;<132>

R4가 고;<133>

R5가 , 틸 또 Cl 고;<134>

- 19 -

공개특허 10-2008-0047479

X가 <135>

<136>

(iii)에 ; 허 가 염 다.<137>

식 I HIV 역 사 고, HIV 감염 료 , AIDS /또<138>

ARC 료 공 다. HIV 그 드 게 돌연변 시 료 택사 에

료에 감 낮 균주 생 다. 본 또 HIV 감염 료, AIDS /또 ARC 료

에 식 I 에 것 다. 본 가 단 료 다

러 복 료 에 식 I 에 것 다.

본 실시 태에 , R1, R

2, R

3, R

4, R

5, R

6, R

7, R

a, R

b, R

c, R

d, R

d, R

e, R

f, X, X

1, A1, A2, A3, A4,<139>

A5, A5, B, m, n, p r 본원에 상 같 식 I 공 다. "본원에 상

같 " 라 에 공 같 각각 에 첫 째 지 다.

후 공 다 실시 태에 , 료 지 각 실시 태에 재 에 공

가 갖 다.

본 또다 실시 태에 , X가 NRaRb

고; R5가 C1-6 킬 또 겐 식 I에 공<140>

다. 러 실시 태에 , (i) Ra

고, Rb

, C1-6 킬, C1-6 드 시 킬, (CH2)rNRcRd, 또

리 닐 틸 거 , 또 (ii) Ra R

b 들 결 질 원 께 리 , 리 또 고

리(상 리 , 리 또 고리 드 시, 미 , C1-3 킬 민, C1-3 다 킬 민,

복실, 겐 C1-3 킬 루어진 독립 택 1 내지 3개 택가 게

) 거 , 또 (iii) Ra R

b 께 (CH2)mX

1(CH2)n(여 , m n 다 1 상 고, 3≤m+n≤

5 ) 고; r 2 내지 4 다.


고; R5가 C1-6 킬 또 겐 식 I에 공<141>


고, Rb

, C1-6 킬, C1-6 드 시 킬, ( 킬 )rNRcRd, 또

리 닐 틸 거 , 또 (ii) Ra R

b 들 결 질 원 께 리 , 리 또

고리(상 리 , 리 또 고리 드 시, 미 , C1-3 킬 민, C1-3 다 킬 민,


) 거 , 또 (iii) Ra R

b 께 (CH2)mX

1(CH2)n(여 , m n 2 ) 고; p 2 고, r

2 내지 4 다.


고; R5가 C1-6 킬 또 겐 식 I에 공<142>


고, Rb

C1-6 복시 킬 거 , 또 (ii) Ra R

b 들 결

질 원 께 택가 게 리 또 리 고리 다.

- 20 -

공개특허 10-2008-0047479


고; R5가 C1-6 킬 또 겐 식 I에 공<143>

다. 러 실시 태에 , Ra R

b 들 결 질 원 께 택가 게 리 또

리 고리 다.


고; R5가 C1-6 킬 또 겐 고; R

a가 또 C1-6 드 시<144>

킬 고; Rb가 C1-6 드 시 킬 식 I에 공 다.



a가 고; R

b가 ( 킬<145>

)rNRcRd

식 I에 공 다.



a가 고; R

b가 ( 킬<146>

)rNRcRd

고, r 2 내지 4 식 I에 공 다.



a가 고; R

b가 S(O)2C1-6<147>

킬 식 I에 공 다.


고; R5가 C1-6 킬 또 겐 식 I에 공<148>

다. 러 실시 태에 , (i) Ra R

b 들 결 질 원 께 리 , 리 또 고

리(상 리 , 리 또 고리 드 시, 미 , C1-3 킬 민, C1-3 다 킬 민,


) 거 , 또 (ii) Ra R

b 께 (CH2)mX

1(CH2)n(여 , m n 다 1 상 고, 3≤m+n≤5

) 다.

본 또다 실시 태에 , R1

겐 또 C1-6 킬 고; R2가 루 고; R

3 겐, 시 <149>

C1-3 킬 루어진 독립 택 1 내지 3개 닐 고; R4가

고; R5가 C1-6 킬 또 겐 식 I에 공 다.



3 겐, 시 <150>


고; R5가 C1-6 킬 또 겐 고; X가 NR

aRb

고; r 2 내지 6 식 I에 공 다.

러 실시 태에 , (i) Ra

또 C1-6 드 시 킬 고, Rb

, C1-6 킬, C1-6 드 시 킬,

( 킬 )rNRcRd, 리 닐 틸 루어진 택 거 , 또 (ii) R

a R

b 들 결 질

원 께 리 , 리 또 고리(상 리 , 리 또 고리

드 시, 미 , C1-3 킬 민, C1-3 다 킬 민, 복실, 겐 C1-3 킬 루어진 독

립 택 1 내지 3개 택가 게 ) 거 , 또 (iii) Ra R

b 께

(CH2)mX1(CH2)n(여 , m n 다 1 상 고, m+n 3 내지 5 ) 다.



3 겐, 시 <151>



aRb

고; r 2 내지 4 식 I에 공 다.

- 21 -

공개특허 10-2008-0047479

러 실시 태에 , (i) Ra

또 C1-6 드 시 킬 고, Rb

, C1-6 킬, C1-6 드 시 킬,

( 킬 )rNRcRd 리 닐 틸 루어진 택 거 , 또 (ii) R

a R

b 들 결 질

원 께 리 , 리 또 고리(상 리 , 리 또 고리 드 시,

미 , C1-3 킬 민, C1-3 다 킬 민, 복실, 겐 C1-3 킬 루어진 독립 택

1 내지 3개 택가 게 ) 거 , 또 (iii) Ra R

b 께 (CH2)mX

1(CH2)n(여 ,

m, n r 2 ) 다.



3 겐, 시 <152>



aRb

고; (i) Ra가 고, R

b가 C1-6 드 시 킬 거 ,

또 (ii) Ra R

b가 들 결 질 원 께 복실산 리 또 리

식 I에 공 다.



3 겐, 시 <153>

트 루어진 독립 택 1 내지 3개 닐 고; R4가 고; R

5

가 C1-6 킬 또 겐 고; X가 NRaRb

식 I에 공 다. 러 실시 태에 , Ra

Rb

들 결 질 원 께 복실산 리 또 리 다.



3 겐, 시 <154>



aRb

고; Ra가 또 C1-6 드 시 킬 고; R

b가 C1-6

드 시 킬 식 I에 공 다.



3 겐, 시 <155>



aRb

고; Ra가 고; R

b가 ( 킬 )rNR

cRd

식 I에

공 다.



3 겐, 시 <156>



aRb

고; Ra가 고; R

b가 SO2-C1-6 킬 식 I에

공 다.



3 겐, 시 <157>



aRb

식 I에 공 다. 러 실시 태

에 , (i) Ra R

b 들 결 질 원 께 리 , 리 또 고리(상 리 ,

리 또 고리 드 시, 미 , C1-3 킬 민, C1-3 다 킬 민, 복실, 겐 C1-3 킬

루어진 독립 택 1 내지 3개 택가 게 ) 거 , 또 (ii)

- 22 -

공개특허 10-2008-0047479

Ra R

b 께 (CH2)mX

1(CH2)n(여 , m n 다 1 상 고, 3≤m+n≤5 ) 다.



3 겐, 시 <158>



aRb


에 , (i) Ra R

b 들 결 질 원 께 리 , 리 또 고리(상 리 ,

리 또 고리 드 시, 미 , C1-3 킬 민, C1-3 다 킬 민, 복실, 겐 C1-3 킬

루어진 독립 택 1 내지 3개 택가 게 ) 거 , 또 (ii)

Ra R

b 께 (CH2)mX

1(CH2)n(여 , m n 2 ) 다.



3 겐, 시 <159>



aRb


에 , (i) Ra R

b 들 결 질 원 께, 드 시, 미 , C1-3 킬 민, C1-3 다 킬 민,


리 고리 다.



3 겐, 시 <160>



a가 고 R

b가 헤 사 릴 킬(여 , 상 헤 사

릴 식 A1, A2, A3 또 A4 고, 상 헤 사 릴 C1-3 킬, 겐, 드 실

택 1 내지 3개 택가 게 ) 고; n 0 내지 4 식 I에 공

다.



3 겐, 시 <161>



a가 고 R

b가 C(=NR

e)NR

fRg(여 ,(i) R

e, R

f R

g 독립

또 C1-3 킬 거 , 또 (ii) Re R

f 또 R

f R

g 께 C2-3 킬 고, R

e, R

g R

f 지

또 C1-3 킬 ) 식 I에 공 다.

본 또다 실시 태에 , I I-1 내지 I-58 택 공 다.<162>

본 또다 실시 태에 , (i) R1, R

2, R

3, R

4, R

5, R

6, R

7, R

a, R

b, R

c, R

d, R

d, R

e, R

f, X, X

1, A1, A2,<163>

A3, A4, A5, A5, B, m, n, p r 본원에 상 같거 , 또 (ii) R1

겐 또 C1-6 킬

고; R2가 루 고; R

3 겐, 시 C1-3 킬 루어진 독립 택 1 내지

3개 닐 고; R4가 고; R

5가 C1-6 킬 또 겐 고; R

6, R

7, R

a, R

b, R

c, R

d, R

e,

Rf, R

g, X, X

1, A1, A2, A3, A4, A5, B, m, n, p r 본원에 상 같 식 I에

료 과량 HIV 감염 료 또 HIV 감염 , 또 AIDS 또 ARC 료가 주에게 여

포 , 상 료 또 공 다.

- 23 -

공개특허 10-2008-0047479


2, R

3, R

4, R

5, R

6, R

7, R

a, R

b, R

c, R

d, R

d, R

e, R

f, X, X

1, A1, A2,<164>

A3, A4, A5, B, m, n, p r 본원에 상 같거 , 또 (ii) R1

겐 또 C1-6 킬 고;

R2가 루 고; R

3 겐, 시 C1-3 킬 루어진 독립 택 1 내지 3개

닐 고; R4가 고; R

5가 C1-6 킬 또 겐 고; R

6, R

7, R

a, R

b, R

c, R

d, R

e, R

f,

Rg, X, X


료 과량, HIV 단 질 , 사 드 역 사 , 비- 사 드 역 사

, CCR5 질 러 루어진 택 상 , HIV

감염 료 또 HIV 감염 , 또 AIDS 또 ARC 료가 주에게 공- 여 포 , 상

료 또 공 다.


2, R

3, R

4, R

5, R

6, R

7, R

a, R

b, R

c, R

d, R

d, R

e, R

f, X, X

1, A1, A2,<165>


겐 또 C1-6 킬 고;

R2가 루 고; R



5가 C1-6 킬 또 겐 고; R

6, R

7, R

a, R

b, R

c, R

d, R

e, R

f,

Rg, X, X


료 과량, 지도 (zidovudine), 라미 (lamivudine), 다 신(didanosine), 시타빈

(zalcitabine), 타 (stavudine), 립 (rescriptor), 티 (sustiva), 비라 (viramune), 에 비

(efavirenz), 비라 (nevirapine), 라비 (delavirdine), 사 비 (saquinavir), 리 비

(ritonavir), 비 (nelfinavir), 비 (indinavir), 비 (amprenavir), 비

(lopinavir) 엔 비 티드(enfuvirtide)[ (FUZEON: 등 상 )] 루어진 택

상 , HIV 감염 료 또 HIV 감염 , 또 AIDS 또 ARC 료가 주에게 공- 여

포 , 상 료 또 공 다.


2, R

3, R

4, R

5, R

6, R

7, R

a, R

b, R

c, R

d, R

d, R

e, R

f, X, X

1, A1, A2,<166>


겐 또 C1-6 킬 고;

R2가 루 고; R



5가 C1-6 킬 또 겐 고; R

6, R

7, R

a, R

b, R

c, R

d, R

e, R

f,

Rg, X, X


여 포 , HIV 역 사 공 다.


2, R

3, R

4, R

5, R

6, R

7, R

a, R

b, R

c, R

d, R

d, R

e, R

f, X, X

1, A1, A2,<167>


겐 또 C1-6 킬 고;

R2가 루 고; R



5가 C1-6 킬 또 겐 고; R

6, R

7, R

a, R

b, R

c, R

d, R

e, R

f,

Rg, X, X


여 포 , 생 RT 비 여 1 상 돌연변 갖 HIV 역 사

공 다.


2, R

3, R

4, R

5, R

6, R

7, R

a, R

b, R

c, R

d, R

d, R

e, R

f, X, X

1, A1, A2,<168>


겐 또 C1-6 킬 고;

R2가 루 고; R


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5가 C1-6 킬 또 겐 고; R

6, R

7, R

a, R

b, R

c, R

d, R

e, R

f,

Rg, X, X


여 포 , 생 RT 비 여 에 비 , 비라 또 라비 에 감 감 HIV

역 사 공 다.


2, R

3, R

4, R

5, R

6, R

7, R

a, R

b, R

c, R

d, R

d, R

e, R

f, X, X

1, A1, A2,<169>


겐 또 C1-6 킬 고;

R2가 루 고; R



5가 C1-6 킬 또 겐 고; R

6, R

7, R

a, R

b, R

c, R

d, R

e, R

f,

Rg, X, X


료 과량 1 상 담체, 또 여 포 , HIV 감염 료 또 HIV 감염

, 또 AIDS 또 ARC 료 공 다.

본 또다 실시 태에 , (i) Ra R

b 가 또 C1-6 킬 고, R

a R

b 지 가 (a)<170>

, (b) C1-6 킬, (c) C1-6 드 시 킬, (d) C1-6 복시 킬, (e) (CH2)rNRcRd, (f) SO2-C1-6 킬, (g)

리 닐 틸 (h) (CH2)rSO2(C1-3 킬) 루어진 택 거 , 또 (ii) Ra R

b가 들 결

질 원 께 리 , 리 또 고리(상 리 , 리 또 고리

드 시, 미 , C1-3 킬 민 또 C1-3 다 킬 민, 또 복실에 택가 게 )

거 , 또 (iii) Ra R

b가 께 (CH2)mX

1(CH2)n(여 , m n 다 1 상 고, m+n 3 내지 5 )

거 ; 또 Ra R

b 들 결 질 원 께 복실산 리 또 리 고리

고; (i) Rc R


c R

d 지 가 , C1-6 킬 루

어진 택 거 , 또 (ii) Rc R

d가 들 결 질 원 께 리 , 리 또

고리(상 리 , 리 또 고리 드 시, 미 , C1-3 킬 민 또 C1-3 다

킬 민, 또 복실에 택가 게 ) 거 , 또 (iii) Rc R

d가 께 (CH2)mX

1(CH2)n(여

, m n 다 1 상 고, m+n 3 내지 5 ) 고, R1, R

2, R

3, R

4, R

5, R

6, X, X

1, m, n, p r 본원

에 상 같 식 I에 공 다. 재 실시 태들 또 에

신에 본 실시 태에 Ra, R

b, R

c R

d에 러 포 다.

본원에 " " 실재 라 상 러 실재 지 고; 들 <171>

상 또 어도 지 다. 같 , " ", " 상", " 어도

"라 어 본원에 상 가 게 사 다.

본원에 재 가 어 - 복 어, 컨 "헤 킬 릴", " 킬헤 릴", " 릴<172>

킬헤 사 릴", " 킬 보닐", " 시 킬" 등 다. " 킬" 라 어 " 닐 킬" 또

" 드 시 킬"에 같 또다 어 미사 사 고, 상 같 다

특 택 1 또 2개 킬 지 고 다. 라 ,

들 , " 닐 킬" 1 또 2개 닐 갖 킬 지 고, 라 질, 닐에틸,

닐 포 다. "헤 사 릴 킬" 라 어 1 또 2개 헤 식 갖 킬 지

다. " 킬 미 킬" 1 또 2개 킬 미 갖 킬 다. " 드 시 킬" 2- 드

시에틸, 2- 드 시 , 1-( 드 시 틸)-2- 틸 , 2- 드 시 틸, 2,3-다 드 시 틸,

2-( 드 시 틸), 3- 드 시 등 포 다. 라 , 본원에 사 경우 " 드 시 킬" 라

어 후 헤 킬 집 사 다. -( ) 킬 라 어

지 킬 또 킬 지 다. (헤 ) 릴 라 어 릴 또 헤 릴 지 다.

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" 택가 " 또 " 택가 게"라 미 후 재 사건 또 경 어 지 <173>

지만, 재내 그러 사건 또 경 래 경우, 래 지 경우 포 미 다.

들 , " 택가 결 " 그 결 재 거 재 지 고, 재내 단 , 또 삼 결

포 미 다.

본원에 " 실" 라 어 식 -C(=O)R (여 , R 또 본원에 같 킬<174>

) 타낸다. C1-3 실 R C1-3 킬 본원에 같 실 타낸다.

본원에 사 경우 " 킬" 라 어 지 거 지 지 쇄 1 내지 10개 탄 원 갖<175>

포 1가 탄 타낸다. " 킬" 라 어 탄 1 내지 6 직쇄 또 지쇄 탄

타낸다. 본원에 사 경우 "C1-3 킬" 1 내지 10개 탄 루어진 킬 지 다.

본원에 " 미 ", " 킬 미 " "다 킬 미 "라 어 각각 -NH2, -NHR -NR2 지 고, R 상<176>

같 킬 다. 다 킬 에 질 에 결 2개 킬 동 거 상

다. 본원에 " 미 킬", " 킬 미 킬" "다 킬 미 킬"라 어 각각 NH2( 킬 )-,

RHN( 킬 )-, R2N( 킬 )-(여 , R 킬 ) 지 고, 킬 킬 다 본원에

같다. 본원에 "C1-10 킬 미 " 킬 C1-10 미 킬 지 다. 본원에 "C1-10 킬- 미 -C2-6

킬" C1-10 킬 미 ( 킬 )2-6 지 고, 여 킬 C1-10 고, 킬 (CH2)2-6 다. 킬 가

3개 상 탄 원 경우, 킬 거 ( 들 , -(CH2)4-), 또 지 다

( 들 , -(CMe2CH2)-). 본원에 " 닐 미 "라 어 -NHPh(여 , Ph 택가 게 닐

) 지 다.

본원에 " 킬 " 라 어 , 별도 지시가 없 , 탄 1 내지 10 2가 포 탄 라<177>

( 들 , (CH2)6) 거 , 탄 2 내지 10 지 포 2가 탄 라 ( 들 , -CHMe- 또

-CH2CH(i-Pr)CH2-) 다. 킬 개 원 가(open valence) 동 원 에 결 지 다. 킬

라 , 지 지만, 틸 , 에틸 , , 2- 틸- , 1,1-다 틸-에틸 ,

틸 , 2-에틸 틸 포 다.

본원에 "사 킬" 라 어 탄 3 내지 8 포 탄 식 고리, 사 , 사<178>

틸, 사 틸, 사 헥실, 사 헵틸 또 사 틸 다. 본원에 "C3-7 사 킬" 탄

식 고리 에 3 내지 7개 탄 사 킬 지 다.

본원에 " 시"라 어 -O- 킬 (여 킬 상 같 ) 미 고, 컨 시,<179>

에 시, n- 시, i- 시, n- 틸 시, i- 틸 시, t- 틸 시, 틸 시, 헥실 시, 들

체 다. 본원에 " 시" 에 같 " 킬" 갖 시 타낸다.

"C1-10 시" -O- 킬(여 , 킬 C1-10 ) 지 다.

본원에 "시 "라 어 3 결 에 질 에 연결 탄 , -C≡N 지 다. 본원에 " 트<180>

"라 어 -NO2 지 다.

본원에 " 킬" 라 어 상 같 포 또 지쇄 킬 (여 , 1, 2 또 3개<181>

상 원 가 겐에 ) 타낸다. 본원에 "C1-3 킬" 1 내지 3개 탄 1

내지 8개 겐 킬 지 다. 1- 루 틸, 1- 틸, 1-브 틸,

1- 도 틸, 트라 루 틸, 트라 틸, 트라 브 틸, 트라 도 틸, 1- 루 에틸,

1- 에틸, 1-브 에틸, 1- 도에틸, 2- 루 에틸, 2- 에틸, 2-브 에틸, 2- 도에틸, 2,2-

다 에틸, 3-브 또 2,2,2-트라 루 에틸 다.

본원에 " 겐" 또 " "라 어 루 , 염 , 또 드 미 다. <182>

본원에 " 드 시 킬" " 시 킬" 라 어 상 탄 원 상 1 내지 3개 가 각각 <183>

드 실 또 시 에 체 , 본원에 상 같 킬 라 타낸다. C1-6

드 시 킬 상 탄 원 상 1 내지 3개 원 가 드 실 에 체 , 본원에

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같 C1-6 킬 지 다.

본원에 "C1-6 복시 킬" 라 어 상 탄 원 상 1 또 2개 원 가 드 실 에 <184>

체 , 본원에 같 C1-6 킬 지 다. 1 에 사 경우 NRaRb(여 , R

a

복시 킬 ) , 지 지만 천연 미 산, 리신, 라닌, 린, 신 신 포

다.

" 리 ", " 리 " " " 라 어 탄 원 가 질 원 , 5-, 6- 또 7-원<185>

사 각각 지 다.

본원에 " 미 산" 라 어 천연 생 α, β, γ 또 δ 미 산 지 고, 천연 생 <186>

미 산, , 리신, 라닌, 린, 신, 신, 티 닌, 닐 라닌, 트립 , 린, 린, 트

닌, 시 , 타 신, 라 , 루타민, 트, 루타 트, 라 신, 닌,

티 포 다. 달리 지시 지 , 미 산 L- 또 D- 가질 다. 다 게 , 미 산

라닐, 린 , 신 , 신 , 린 , 닐 라닌 , 트라 톱 , 티 닌 , 리신 ,

린 , 트 닐 , 시 , 타 신 , 라 , 루타민 , , 루타 , 라 신 ,

닌 , 티 , β- 라닐, β- 린 , β- 신 , β- 신 , β- 린 ,

β- 닐 라닌 , β-트라 톱 , β- 티 닌 , β- 리신 , β- 린 , β-트 닌 , β-시 ,

β-타 신 , β- 라 , β- 루타민 , β- , β- 루타 , β-라 신 , β- 닌

또 β- 티 도체 다. 미 산 라 어가 사 경우, D L- α, β, γ 또

δ 리신, 라닌, 린, 신, 신, 티 닌, 닐 라닌, 트라 톱 , 린, 린, 트 닌,

시 , 타 신, 라 , 루타민, 트, 루타 트, 라 신, 닌 티 에

각각에 특 고 독립 개시내 고 다.

"천연 생 미 산 쇄"라 , 틸, - , - 틸, 2 - 틸, -CH2OH,<187>

-CH(OH)CH3, -CH2SH, -CH2CH2SMe, -(CH2)pCOR(여 , R -OH 또 -NH2 고, p 1 또 2 ), -(CH2)q-NH2(여

, q 3 또 4 ), -(CH2)3-NHC(=NH)NH2, -CH2C6H5, -CH2-p-C6H4-OH, (3- 돌리닐) 틸 , (4- 미다 )

틸 타낸다.

본원에 " 사 드 타 드 역 사 "("NRTI")라 어 러 게 HIV-1<188>

RNA 러 (proviral) HIV-1 DNA 매 HIV-1 역 사

사 드 타 드, 사체 미 다.

본원에 " 생 " 라 어 역 사 에 지 상 집단에 천연 생 지 <189>

HIV 러 균주 지 다. 본원에 " 생 역 사 " 탁 P03366에

(SwissProt database)에 탁 고 열 생 균주에 역 사 지

다.

본원에 "감 감 " 라 어 동 실험 시 에 생 러 에 타 감 에 비<190>

특 러 단리 감 10 , 또 그 상 변 것 지 다.

본원에 " 사 드 타 드 역 사 "("NRTI")라 어 러 게 HIV-1<191>

RNA 러 HIV-1 DNA 매 HIV-1 역 사 사

드 타 드, 도체 미 다.

NRTI 지에 (GSK) 지도 [AZT; 트 비 (RETROVIR: 등 상 )]; 브리<192>

-마 어 브 포 (Bristol-Myers Squibb Co.: BMS) 다 신[ddl; 비 (VIDEX:

등 상 )]; (Roche) 시타빈[ddC; 비드(HIVID: 등 상 )]; 비엠에 (BMS) 타

[d4T; 리트(ZERIT: 등 상 )]; 지에 (GSK) 람비 [3TC; 에 비 (EPIVIR: 등 상 )];

특허 원 공개공보 WO96/30025 에 개시 고 지에 가 비 (abacavir)[1592U89; 지

겐(ZIAGEN: 등 상 )]; 리드 사 언시 포 티드(Gilead Sciences, Inc.) 포비

복실(adefovir dipivoxil)[비 (POM)-PMEA; 본(PREVON: 등 상 )]; 비 (lobucavir)(BMS-180194),

EP-0358154 EP-0736533 에 개시 고 비엠에 에 개 사 드 역 사 ;

마(Biochem Pharma) 에 개 역 사 , BCH-10652(BCH-10618 BCH-10619 라 미

- 27 -

공개특허 10-2008-0047479

태); 에 리 니 티(Emory University)에 미 특허 5,814,639 승 고 리드

사 언시 포 티드에 개 에미트리시타빈(emitricitabine)[(-)-FTC]; 니 티(Yale

University)에 비 마 티 (Vion Pharmaceuticals)에 승 에 시타빈(Evucitabine)(β-L-D4FC;

β-L-2',3'-다 시-5- 루 -사 티 ); DAPD, 퓨린 사 드, EP-0656778 에 개시 고 에 리

니 티 니 티 브 지 (the University of Georgia)에 트라 마 티 (Triangle

Pharmaceuticals)에 승 (-)-β-D-2,6-다 미 -퓨린 다 란; 신(lodenosine)(FddA), 9-

(2,3-다 시-2- 루 -β-D-트 - 퓨라 실) 닌, 엔 에 (NIH)에 견 고 .에 .

사 언 포 티드(U.S. Bioscience Inc.)에 개 산 퓨린- 역 사

가 포 다.

3가지 NNRTI가 미 에 가 었다: 링거 겔 (Boehringer Ingelheim: BI) 가 비라<193>

(nevirapine)[BI-RG-587; 비라 (VIRAMUNE: 등 상 )]; (Pfizer) 가 라비라

(delaviradine)(BHAP, U-90152; 립 (RESCRIPTOR: 등 상 )]; 에 비 (efavirenz)[DMP-266, 티

(SUSTIVA: 등 상 )], 비엠에 사진-2- . 재 연 다 NNRTI 에 개

PNU-142721, 퓨 리 -티 - 리미드; 라비 (capravirine)(S-1153 또 AG-1549); 시

(Shionogi) 에 5-(3,5-다 닐)-티 -4- -1-(4- 리 ) 틸-1H- 미다 -2-

틸 보 트); 미 비시 미 포 (Mitsubishi Chemical Co.) 트라 마 티 에

에미비린(emivirine)[MKC-442; (1-(에 시- 틸)-5-(1- 틸에틸)-6-( 닐 틸)-(2,4(1H,3H)- 리미 )];

엔 에 미 특허 5,489,697 에 개시 고, 사라 /어드 드 라 사 언시 (Sarawak/Advanced

life Sciences)에 승 (+)- 라 리드(calanolide) A(NSC-675451) B, 쿠마린 도체; 티보 -비

(Tibotec-Virco) (Johnson & Johnson)에 에트라비린(etravirine)(TMC-125; 4-[6- 미

-5-브 -2-(4-시 - 닐 미 )- 리미 -4- 시]-3,5-다 틸- 트릴) DAPY(TMC120; 4-{4-

[4-((E)-2-시 -비닐)-2,6-다 틸- 닐 미 ]- 리미 -2- 미 }- 트릴); 링거- 겔 에

BILR-355 BS(12-에틸-8-[2-(1- 드 시- 린-4- 시)-에틸]-5- 틸-11,12-다 드 -5H-

1,5,10,12- 트라 -다 [a,e]사 -6- ; 러다 마 티 (Paradigm Pharmaceuticals)에

PHI-236(7-브 -3-[2-(2,5-다 시- 닐)-에틸]-3,4-다 드 -1H- 리도[1,2-a][1,3,5]트라

진-2-티 ) PHI-443(TMC-278, 1-(5-브 - 리 -2- )-3-(2-티 -2- -에틸)-티 우 가 포 다.

본원에 "단 질 "("PI") 러 다 단 질 체( 들 , 러 GAG GAG Pol<194>

다 단 질) 감염 HIV-1에 견 개개 단 질 단 질 열에 HIV-

1 단 질 미 다. HIV 단 질 타 드 사 (peptidomimetic)

, 고 량(7600 달 ) 실질 타 드 특징 갖 [ 들 , 릭시 (CRIXIVAN:

등 상 )], 뿐만 니라 비 타 드 단 질 , 들 , 비라 트(VIRACEPT: 등 상 )가 포

다.

PI 비라 (INVIRASE: 등 상 ) 같 경질 겔 포<195>

(FORTOVASE: 등 상 ) 같 연질 겔 태 사 비 (saquinavir); 비 (NORVIR) 보트 래

보래 리 (Abbott Laboratories) 가 리 비 (ritonavir)(ABT-538); 또 보트

가 비 (Lopinavir)(ABT-378); 비 (lopinavir) 보트 래보 리 가

료 량 리 비 (ritonavir) 공 트라(KALETRA: 등 상 ); 포

(Merck & Co.) 릭시 (등 상 ) 가 비 (indinavir)(MK-639); 마 티

, 포 티드(Agouron Pharmaceuticals, Inc.) 비라 트(VIRACEPT: 등 상 ) 가

비 (nelfnavir)(AG-1343); 마 티 포 티드(Vertex Pharmaceuticals, Inc.)

지에 (GSK) 게 라 (AGNERASE: 등 상 ) 가 비 (amprenavir)(141W94); 비

(BI) 티 라 비 (tipranavir)[PNU-140690, 티 (APTIVUS: 등 상 ) 가 ]; 비엠

에 에 라시 비 (lasinavir)(BMS-234475/CGP-61755); BMS-2322623, 비엠에 에 2 HIV-1

개 타 드; 지에 (GSK) (Vertex) 간 에 개 GW-640385X(VX-385);

/ 에 비 상 개 AG-001859; 미 마 티 (Sumitomo Pharmaceuticals)에

개 SM-309515가 포 다.

비 상 개 가 PI 비엠에 에 N-사 킬 리신, 에 타 마 티 (Enanta<196>

Pharmaceuticals)에 α- 드 시 릴 탄 미드; α- 드 시-γ-[[(탄 식- 또 헤 식-

) 미 ) 보닐] 미드 도체; (Merck)에 γ- 드 시-2-( 루 킬 미 보닐)-1-

- 28 -

공개특허 10-2008-0047479

라진 탄 미드; 에 다 드 도체 α- β- 미 산 드 시에틸 미

폰 미드; 사 언(Procyon)에 N- 미 산 L-라 신 도체가 포 다. 포내

HIV 진 CD-4 포 체 CCR5(M- (向性) 균주) CXCR4(T- 균주)

(chemokine) 공- 체 다. 러 결 쇄 질 러

감염 다. 다 다(Takeda) TAK-779 재 CCR5 질 다[시라 시(M.

Shiraishi) 등, "J. Med. Chem. 2000 43(10):2049-2063"; (M. Babba) 등, "Proc. Nat. Acad Sci. USA

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(M. Perros) 등] 재 고 택 CCR5 질 헤 식 개시 다. 미라비

(Miraviroc)(UK-427,857 ; MVC) 에 상 III 상 실험 시 고, HIV-1 단리 실험실

균주에 보여 다[도 (P. Dorr) 등, "Antimicrob. Agents Chemother. 2005 49(11):4721-4732"; 우

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Intersci. Conf. Antimicrob. Agents

Chemother. September 14-17, 2003, Abstract H-875"]. 링(Schering) Sch-351125(SCH-C) 상 I/II 상

연 시 고, 보다 재 사후 , 비 비 (Vicroviroc)(Sch-417690, SCH-D) 상 I 연

보고 다[맥 비(S. W. McCrombie) 등, 특허 원 공개공보 WO00066559 ; 우 (B. M.

Baroudy) 등, 특허 원 공개공보 WO00066558 ; 라니(A. Palani) 등, "J. Med. Chem. 2001 44(21)

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Opin. Invest. Drugs 2002 3(3):379-383"; 트러 (J. M. Struzki) 등, "Proc. Nat. Acad Sci. USA 2001

98:12718-12723"]. CCR5 체에 재 -HIV 갖 (2S)-2-(3-

닐)-1-N-( 틸)-N-( 닐 포닐) 미 ]-4-[ (2,3-다 드 티 -3,4'- 리 -1'- ) 탄 S-

사 드(1) 도체 개시 다[ (P. E. Finke) 등, "Bioorg. Med. Chem. Lett., 2001

11:265-270"; 등, "Bioorg. Med. Chem. Lett., 2001 11:2469-2475"; 등, "Bioorg. Med. Chem.

Lett., 2001 11:2475-2479"; (J. J. Hale) 등, "Bioorg. Med. Chem. Lett., 2001 11:2741-22745"; 킴(D.

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913, AK-602) 마 니 티(Kumamoto University)에 시 그램에 었고[마에다(K.

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2096"], 상 실험 었다. 특허 원 공개공보 WO00/166525 ; WO00/187839 ;

WO02/076948 ; WO02/076948 ; WO02/079156 , WO2002070749 , WO2003080574 , WO2003042178 ,

WO2004056773 , WO2004018425 에 , 트라 (Astra Zeneca) CCR5 질 4- 미

리 개시 다. 미 특허 원 공개공보 20050176703 (2005 8월 11 공개 )에 , 가브

리엘(S. D. Gabriel) 트 타 (D. M. Rotstein) HIV 포 진 지 헤 식 CCR5

질 개시 다. 미 특허 원 공개공보 20060014767 (2006 1월 19 )에 , 리(E. K. Lee) 등

HIV 포 진 지 헤 식 CCR5 질 개시 다.

결 러 단 질 체 또 CD40 단 질 사 상 과 차단<197>

다. _TNX-355 CD4 도 2 상 태 에 (conformational epitope)에 결 간 IgG4 단

체 다[ 리(L. C. Burkly) 등, "J. Immunol. 1992 149:1779-87"]. TNX-355 CCR5-, CXCR4-

/ HIV-1 균주 러 결 다[고도 (E. Godofsky) 등, CCR5, CXCR4,

- 단리 에 간 -CD4 단 체, TNX-355 생체내 , 엔 비 티드 상

승 - 단리 (In Vitro Activity of the Humanized Anti-CD4 Monoclonal Antibody, TNX-355,

against CCR5, CXCR4, and Dua1-Tropic Isolates and Synergy with Enfuvirtide), "45th Annual Interscience

Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy(ICAAC). December 16-19, 2005, Washington DC.

Abstract # 3844"; 리 (D. Norris) 등, HIV- 료 경험 에 경 생(OBR) 단독에 비 보다

러 타내 OBR과 TNX-355(TNX-355 in Combination with Optimized Background

Regime(OBR) Exhibits Greater Antiviral Activity than OBR Alone in HIV-Treatment Experienced Patients,

"45th Annual Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy(ICAAC). December 16-19,

2005, Washington DC. Abstract # 4020."].

체, 가 체 생 단편 비 거 료 통상 량 에 가<198>

여 그 고 다[브 (O. H. Brekke) 산들리에(I. Sandlie), "Nature Review Drug Discov.

- 29 -

공개특허 10-2008-0047479

2003 2:52-62"; 라 처트(A. M. Reichert), "Nature Biotech. 2001 19:819-821"]. 특

갖 체 러 포 에 포 단 질에 다. CD4, CCR5 CXCR4 러

체에 어 다.

(V. Roschke) 등[CCR5 특 고 HIV-1 진 차단 신규 간 단 체 <199>

특징 (Characterization of a Panel of Novel Human Monoclonal Antibodies that Specifically

Antagonize CCR5 and Block HIV-1 Entry), "44th Annual Interscience Conference on Antimicrobial Agents

and Chemotherapy(ICAAC)". October 29, 2004, Washington DC. Abstract # 2871] CCR5 체에 결 여

CCR5 체 포 HIV 진 단 체 개시 고 다. 우(L. Wu) 맥

(C. R MacKay) 미 특허 원 09/870,932 (2001 5월 30 원 )에 포 HIV 감염

식 CCR5 체에 결 단 체 5C7 2D7 개시 고 다. (W.

C. Olsen) 등(J. Virol. 1999 73(5): 4145-4155) (i) HIV-1 포 진 ,(ii) HIV-1 -매개 막 ,

(iii) CCR5 gp120 결 , (iv) CC- 단 체 개시 고 다.

-CCR5 체 Pro 140 량 CCR5 질 사 상승 가(Murga) 등(3rd IAS Conference on

HIV Pathogenesis and Treatment, Abstract TuOa.02.06. July 24-27, 2005, Rio de Janeiro, Brazil)에

개시 어 다. HIV-1 포 진 -CCR5 체 단리 었고, 또 브란트(M. Brandt) 등에

미 특허 원 11/394,439 (2006 3월 31 원 )에 개시 어 다.

(FUZEON: 등 상 )(T-20, DP-178, 타퓨시드(pentafuside)) 미 특허 5,464,933 에 개시 어 <200>

다. T-20 사체 T-1249 HIV 태 변 과 HIV gp41 단편

사체 다. T-20 가 었고, 트리 리 (Trimeris) 가 다. HIV

다 복 료시 연 주 또 주사에 여 다.

HIV 료 에 다 러 드 시 , 리 비린(ribavirin), IL-2, IL-12,<201>

타퓨시드가 포 다. 드 [드 시 (Droxia)], 리보 사 드 3 산염 원 (T-

포 에 연루 ) NCI에 견 었고, 브리 -마 어 브에 개 고; 비 상

연 에 , 다 신 에 상승 과 주 것 타났고, 타 과 께 연 고 다. IL-2

지 (Ajinomoto) EP-0142268 , 다 다(Takeda) EP-0176299 , (Chiron) 미 특허 재허여

33,653 , 4,530,787 , 4,569,790 , 4,604,377 , 4,748,234 , 4,752,585 ,

4,949,314 에 개시 어 고, (PROLEUKIN: 등 상 )[ (aldesleukin)] 에 포

(Chiron Corp.) 맥내 주 또 여 동결건 말 가 다. IL-12 특

허 원 공개공보 WO96/25171 에 개시 어 고, 에쓰 마 티 (Wyeth Pharmaceuticals)

가 다. 리 비린(Ribavirin), 1.-β-D-리보퓨라 실-1H-1,2,4-트라 -3- 복 미드 미 특

허 4,211,771 에 재 어 고, 시엔 마 티 (ICN Pharmaceuticals) 가 다.

본원에 사 다 포 다: 틸(Ac), 트산(HOAc), -비 - 티릴 트릴(AIBN),<202>

1-N- 드 시 트라 (HOBt), (Atm), 고 체 마 그래 (high pressure liquid

chromatography: HPLC), 9-보라 사 [3.3.1] (9-BBN 또 BBN), 틸(Me), 3 - 시 보닐(Boc),

트릴(MeCN), 다 -3 - 틸 보 트 또 boc (BOC2O), 1-(3-다 틸 미 )-3-

에틸 보다 미드 드 라 드(EDCI), 질(Bn), m- 산(MCPBA), 틸(Bu), 탄 (MeOH),

질 시 보닐(cbz 또 Z), (mp), 보닐 다 미다 (CDI), MeSO2-( 실 또 Ms), 1,4-다 사

[2.2.2] 탄(DABCO), 질량 트럼(ms) 다 에틸 미 트라 루 라 드(DAST), 틸-t- 틸 에

(MTBE), 다 질리 (Dba), N- 복시 (NCA), 1,5-다 사 [4.3.0] -5-엔(DBN), N-브

신 미드(NBS), N- 신 미드(NCS), 1,8-다 사 [5.4.0]운 -7-엔(DBU), N- 틸 폴

린(NMM), N- 틸 리돈(NMP), 1,2-다 에탄(DCE), 리 트(PCC), N,N'-다 사

헥실 보다 미드(DCC), 리 다 트(PDC), 다 탄(DCM), (Pr), 다 에틸 다

복실 트(DEAD), 닐(Ph), 다 - - 다 복실 트, DIAD, 곱 당 운드(psi),

다 - - 에틸 민(DIPEA), 리 (pyr), 다 - 틸 루미 드라 드, DIBAL-H, 실 (rt 또

RT), N,N-다 틸 트 미드(DMA), 3 - 틸다 틸실릴 또 t-BuMe2Si(TBDMS), 4-N,N-다 틸 미

리 (DMAP), 트라 에틸 민(Et3N 또 TEA) , N,N-다 틸폼 미드(DMF), 트리 트 또 CF3SO2-(Tf),

다 틸 폭사 드(DMSO), 트라 루 트산(TFA), 1,1'-비 -(다 닐포 )에탄(dppe), 2,2,6,6-

트라 틸헵탄-2,6-다 (TMHD), 1,1'-비 -(다 닐포 ) (dppf), 마 그래 (thin

- 30 -

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layer chromatography: TLC), 에틸 트(EtOAc), 트라 드 퓨란(THF), 다 에틸 에 (Et2O), 트라

틸실릴 또 Me3Si(TMS), 에틸(Et), p- 루엔 폰산 (TsOH 또 pTsOH), 리튬 헥사 틸 다 실라

(LiHMDS), 4-Me-C6H4SO2- 또 실(Ts), - (i-Pr), N-우 탄-N- 복시 (UNCA), 에탄

(EtOH). 사 말(n), (i), 2 (sec-), 3 (3 -) 비 통상 킬 께

사 경우 들 습 미 갖 다[리가우 (J. Rigaudy) (D. P. Klesney),

"Nomenclature in Organic Chemistry, IUPAC 1979 Pergamon Press, Oxford."].

본 후 시 고 재 시 식에 도시 다 에 다.<203>

들 시 사 질 시 상업 공 업체, 컨 드리 미

포 (Aldrich Chemical Co.) 가 거 , 또 컨 헌["Fieser and Fieser's Reagents

for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, Volumes 1-21"; 라 (R. C. LaRock), "Comprehensive

Organic Transformations, 2 , Wiley-VCH, New York 1999"; "Comprehensive Organic Synthesis, 트 트

(B. Trost) (I. Fleming)(편집), vol. 1-9 Pergamon, Oxford, 1991"; "Comprehensive Heterocyclic

Chemistry, 트리 (A. R. Katritzky) 리 (C. W. Rees)(편집), Pergamon, Oxford 1984, vol. 1-9";

"Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, 트리 리 (편집), Pergamon, Oxford 1996, vol. 1-

11"; "Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40"]에 시 차 당

가에게 공지 에 다. 식 단지 시 것 , 에

본 고, 들 식 다 게 변경 , 러 변경 본원

에 포 개시내 참 여 당 가에 식 것 다.

식 질 간체 경우, 지 지만 여과, , 결 , 마 그래 등<204>

비 통상 에 단리 고 다. 러 질 리 상 , 지 지만 질량

, 공 비 통상 단 사 여 특징지워질 다.

달리 지시 지 , 본원에 재 람직 게 에 -78℃ 내지 <205>

150℃ 도 에 , 보다 람직 게 0℃ 내지 125℃에 , 가 람직 고 편리 게 실 (주

도), 들 20℃에 실 다. 당 가라 과도 실험없 각각 변

건 것 다.

식 특 사 지만, 건 시 고, 다 에 게 다.<206>

다 건 또 공지 어 다. 실시 에 청 에 시 같 본

주 것 니다.

본 에 내포 고 본 주내에 가 에 공 어 다. 들<207>

후 당 가들 본 보다 료 고 실 도 공 다. 들

본 주 것 니라, 단지 시 고 것 고 어 다.

식 사 지만; 당 가라 R 질 본 에 고<208>

다 공 달라질 시 것 다. 또 , 건 시 고,

다 건 공지 어 다. 실시 에 청 에 시 같 본 주

미 지 다.

, 본원에 사 IUPAC 계통 타 티 트(Beilstein<209>

Institute) 컴퓨 시 , (AUTONOM: 등 상 ) v.4.0 다. 도시 그 에 주

어진 사 에 차 가 재 경우, 도시 보다 많 량 허 다. 또 ,

체 , 들 또 지시 지 다 , 그 또 그 든

체 체 내포 것 어 다.

- 31 -

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1a

<210>

- 32 -

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1b

<211>

- 33 -

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1c

<212>

- 34 -

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1d

<213>

- 35 -

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1e

<214>

1f

<215>

본 3- 릴 시 닐 트산(10b) 게 다. 닐 트산 <216>

상 산 염 (10c) 고, 택가 게 4- 미 - 산 에 (11) 다. 에

가 후, 생 복실산(12b) 고, 1차 또 2차 민 처리 어 미드

(13) 공 다.

- 36 -

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식 1

<217>

3- 릴 시-2- 루 -4- - 닐 트산 에 (10a, R= 겐 또 킬, R'= 루 ) 루<218>

루 원 운 체 얻 다. 1,2,3-트라 루 -

4- 트 - (15) 리 트 처리 택 에 3- 루 가 체

어 (16a)( 식 2) 공 다. (16a) 3 - 틸 에틸 말 트 탈 에

탄 처리 결과 말 에 (16b)가 택 도 고, 3 - 틸 에 산- 매

가 거 고 탈 복실 어 (16c) 공 다. 시 트산(또 트릴)

도 후, 트 4- 에 다 게 다. 트 원 (17a)

공 고, 샌드 어(Sandmeyer) 건 거쳐 브 (17b) 또 (17e) 도 다. 택가

게 브 가 다 킬 연과 여[ 시 커 링(Negishi coupling)] 식 17c

17d 시 4- 킬-3- 릴 시-2- 루 - 닐 트산 공 다.

연 겐 또 다 킬 연 릴 트리 트 시 커 링 킬 <219>

에 결 시 과 단 다. 라듐 Pd(O)에 매 고, 라듐 람직 게

Pd(dppf)Cl2 Pd(dppe)Cl2 포 (二坐配位子) 리간드에 결찰 다[허 트(J. M. Herbert),

"Tetrahedron Lett. 2004 45:817-819"]. , 비 매 에 고, 통상

에 매 다 산 포 고, DME THF가 다. 상승 도에 통상

다.

식 2

<220>

(15 또 18b) 에 식 3에 도시 같 었다. 다 브<221>

루 (20a) 시 트 처리 결과 루 가 체 어 (20b) 공

다. 단 생 리튬 염과 DMF 포 (21) 공 다. 포 다 루

틸 DAST에 었다. 틸 에 탈 틸 (23) 공 다. 3-

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-5- 드 시- 트릴(24c) 3,5-다 - 트릴 , 시 트 에 염

체 생 에 탈 틸 에 어 (24c) 공 다.

식 3

<222>

미드 당 에 공지 미드 단에 상 에 또 복실산 <223>

다. 러 식 산 산 염 시 다 , 러 산

또 민 처리 것 다. 들 , 에 염 , 컨 에탄 KOH 또

LiOH( 략 10% 몰 과량) 실 에 30 동 처리 다. 매 거 고, 여 매, 컨

다 에틸 에 에 고, 다 킬 폼 마 드 과량 살릴 라 드 처리 다.

감 도, -10 내지 10℃에 다. 어 , 생 감 도에 1 내지 4시간 동

다. 매 거 여 여 공 고, 매, 들 DCM, EtOAc, THF 또 루

엔에 고, 0℃ 냉각시 고, 산 또 민 처리 다. 비-

염 HCl 생 므 과량 민 공 어 다. 다 게 , 트라 킬 민 또 리

도 HCl과 염 에 다. 생 감 도에 1 내지 4

시간 공 다. 다 게 , 당 가 실 겐 미드 가 리 보 트

민 재 에 매 에 [쇼 - 우만 건(Schotten-Bauman)]

것 다.

다 게 , 산 1당량 커 링 또 탈 , 들 1-[3-(다 틸 미 ) ]-3-에틸 보다<224>

미드 드 라 드, CDI(1,1'- 보닐다 미다 ) 또 DCC(1,3-다 사 헥실 보다 미드)에

다. 1- 드 시 트라 3- 드 시-3,4-다 드 -4- -1,2,3- 트

라 진[ 니그(W. Konig) 가 거(R. Geiger), "Chem. Ber. 1970 788:2024 and 2034"], N- 드 시 신

미드[운 (E. Wunsch) 드리 (F. Drees), "Chem. Ber. 1966 99:110"], 1- 드 시-7- 트라

[ (L. A. Carpino), "J. Am. Chem. Soc. 1993 115:4397-4398"] 비 커 링 개 시 다

첨가 가 었다. 탈 커 링 타 드 에 리 어 고, 들

본원에 사 다. 들 검 어 고, 들 , 보단 (M. Bodanszky)

헌[Principles of Peptide Synthesis, Springer Verlag, New York 1993]; 드- 리 (P. Lloyd-

Williams) 리시 (F. Albericio) 헌[Chemical Methods for the Synthesis of Peptides and

Proteins, CRC Press, Boca Raton, FL 1997] 참 다.

본 다 경 여 담체 다. 경 여 , ,<225>

당 , 경질 연질 라틴 , , , 시럽, 또 탁 태 다. 본

다 여 경 에 도 연 ( 맥내 가) 비경 , 근 내, 맥내, , 경 ( 진 포

), 강, 비강, 여 비 다 여 경 에 여 경우 과 다. 여

람직 식 편리 1 여 생 사 경 여 , 고통 도

에 에 라 다.

본 또 들, 뿐만 니라 들 허 가 염 상 통상 ,<226>

담체 또 께 단 여 태 갖 다. 단 여

- 38 -

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통상 비 통상 가 또 (素) 재 재 에 고, 단

여 사 도 1 여 에 맞게 과량 다.

고체, 컨 또 , 고체, 말, , 또 체, 컨 ,

탁 , , 엘릭시 (elixir), 또 경 사 ; 직 또 질 여 태 ;

또 비경 사 균 주사 태 다. 5% 내지 95%

또 들( 량/ 량) 포 다. " " 또 " 여 " 라 어 고체

체 포 도 도 고, 당 가라 또 직,

량 동 매개변 에 라 상 재 식 것 다.

본원에 " "라 어 고 독 생 달리 비 지 , <227>

에 지 고, 간 도 뿐만 니라 도에

포 다. 본원에 " "라 어 보다 많 다 포 다.

" 허 가 염" 라 허 가 고 리<228>

염 미 다. 러 염 염들 포 다: (1) 산, 컨 염산, 브

산, 산, 질산, 산 등에 산 가 염; 또 산, 컨 트산, 산, 헥산산, 사

탄 산, 리 산, 루브산, 락트산, 말 산, 신산, 말산, 말 산, 마 산, 타타 산, 시트

산, 산, 3-(4- 드 시 ) 산, 신 산, 만 산, 탄 폰산, 에탄 폰산, 1,2-에탄-다 폰산,

2- 드 시에탄 폰산, 폰산, 4- 폰산, 2- 탈 폰산, 4- 루엔 폰산, 포 폰산, 4-

틸 사 [2.2.2]- 트-2-엔-1- 복실산, 루 헵 산, 3- 닐 산, 트라 틸 트산, 3 -

틸 트산, 라우릴 산, 루 산, 루탐산, 드 시 산, 살리실산, 산, 산 등에

산 가염; 또 (2) 에 재 산 가 , 들 리 ,

리 , 또 루미 에 체 염; 또 염 , 컨 에탄 민, 다

에탄 민, 트라 에탄 민, 트 트 민, N- 틸 루 민 등과 염. N- 실 폰 미

드 또 과 염 산 갖 다.

람직 허 가 염 트산, 염산, 산, 탄 폰산, 말 산, 산, 타타 산, 시트 산,<229>

트 , , , 연 마그 염 다. 허 가 염에 든 언

동 산 가염 , 본원에 같 매 가 태( 매 ) 또 결 태(다 체) 포

것 다.

고체 태 말, , , , 갑(膠匣), 산 가 포 다. 고체 담체 <230>

, 미 , 가 , , 탁 , 결 , 보 , , 또 질

상 질 다. 말에 , 담체 미 고체 , 미

다. 에 , 결 갖 담체 비 고,

태 다. 담체 , 지 지만 마그 보 트, 마그 트,

, 탕, 락 , 틴, 트린, , 라틴, 트라가 트, 틸 룰 , 움 복시 틸 룰 ,

, 등 포 다. 고체 태 에 여 착색 , 미 , ,

, 공 천연 감미 , 산 , , 가 등 다.

경 여에 체 또 , 시럽, 엘릭시 , 탁 포 체<231>

포 다. 들 사 에 체 태 도 도 고체 태

포 다. , 들 리 거 , , 컨

시틴, 비탄 리에 트, 또 시 다. 에 시 고,

착색 , 미 , 첨가 다. 탁 에 미

질, 컨 천연 또 고 , 지, 틸 룰 , 움 복시 틸 룰 , 다 공

지 탁 산시킴 다.

본 비경 여( 들 , 주사, 컨 거 주사 또 연 주 에 ) <232>

고, , 비- 주사 , 주 단 - 여 태 , 또 첨가 보 께 다 -

여 에 재 다. 또 비 탁 , 또 , 들

폴리에틸 리 과 같 태 취 다. 또 비 담체, , 매 또 비

리 , 폴리에틸 리 , 식 ( : 리브 ) 주사가 에 ( : 에틸

리에 트)가 포 고, 보 , 습 , 또 탁 , /또 산 같

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다. 다 게 , 균 고 단리에 득 거 , 또

비 , 들 균 겐- 재 에 사 에 동결

득 말 태 다.

본 에 여 연고, 림, 또 , 또 경 <233>

다. 연고 림 , 들 /또 겔 첨가에 또 에

다. 또 고, 또 상 ,

, 산 , 탁 , , 또 착색 것 다. 강 여에

미 , 시 또 트라가 트에 포 지(lozenge); ,

컨 라틴 리 린 또 시 포 (香錠);

체 담체 포 강 가 포 다.

본 여 다. , 컨 지 산 리 라 드 또<234>

과 같 우 고, 들 에 균질 게

산 다. 어 , 균질 편리 에 고, 냉각 고, 고 다.

본 질 여 다. 에 여 당 에 공지 담체 <235>

리(pessary), 탐폰(tampon), 림, 겔, 트, 포움 또 가 다.

본 비강 여 다. 탁 직 비강에 통상 단, 들<236>

가 (dropper), 펫 또 에 다. 단 또 다 여 태 공

다. 가 또 펫 후 경우, 가 또 탁 여 달

다. 경우에, 들 계량 에 달 다.

본 특 에어 여, 들 비강내 여 다. <237>

들 5 미 가질 것 다. 러 당

에 공지 단, 들 미 (micronization)에 득 다. 진 ,

컨 루 본(CFC), 들 , 다 다 루 탄, 트라 루 탄, 또 다

트라 루 에탄, 또 산 탄 또 다 체에 가 공 다. 에어

편리 게 또 시틴과 같 계 다. 량 계량 브 어

다. 다 게 , 건 말, 들 말 , 컨 락 , , 도체,

컨 드 시 틸 룰 폴리비닐 리 (PVP)과 같 말 말 믹

태 공 다. 말 담체 비강 겔 다. 말 말 에 여

, 컨 라틴 또 블리 또 트리지 단 여 태 재 다.

경우, 지 거 어 여 (enteric) <238>

에 다. 들 , 본 경 또 달 다.

들 달 시 지 고 료 생에 경우

리 다. 경 달 시 에 - 착 고 지지체에 착 다. 심 또

진 , 들 , (Azone)(1-도 실 -사 헵탄-2- )과 다. 지 달 시

또 주사에 삽 다. 식 지 막, 들 실

리 고 , 또 생 체, 컨 폴리 트산 에 다.

담체, 갖 (Remington) 헌[The Science and Practice of<239>

Pharmacy 1995, 마틴(E. W. Martin) 편집, 맥 블리싱 니(Mack Publishing Company), 19 , 실 니

주 ]에 재 어 다. 본 시내 변경 여 본

게 거 들 료 상쇄시 지 특 여 경 다 공

다.

본 또 다 비 에 보다 가 만드 본 개질 , 들<240>

당 가에게 공지 개질(minor modification)(염 , 에 등)에 게 달

다. 또 , 당 내에 , 에 리 과 본 동 다

루도 특 여 경 여 생 꾸 것 마 다.

본원에 " 료 과량" 라 어 개 질 후 감 시 미 다. HIV 감염 상<241>

태 러 재(RNA) 거 T- 포 감시 감시 다. 량 각각 특 경우

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에 개개 건에 라 것 다. 러 여량 료 질 , 연 건강

상태, 료 다 , 여 경 태, 담당 사 도 경험과 같 다 에

라 내에 다 다. 경 여 , 1 당 0.01 100 mg/kg(체 ) 1 여량

단 료 /또 복 료 에 다. 람직 1 여량 1 당 0.1 500

mg/kg(체 ) 고, 0.1 100 mg/kg(체 ) 보다 람직 고, 1.0 10 mg/kg(체 ) 보다 람직

다. 같 , 70kg 사람에게 여 , 여량 1 당 7mg 내지 0.7g 다. 1 여량

단 여량 또 여량 , 1 당 1 내지 5 여량 여 다.

, 료 량 미만 보다 여량 개시 다. 후, 여량 개개 에

과에 도달 지 가 다. 본원에 재 질 료 당 가라 과

도 실험 없 , 개 지식, 경험 본원 개시내 탕 주어진 질 본

료 과량 것 다.

본 실시 태에 , 염 또다 러 , 컨 사 드 역 사 ,<242>

또다 비- 사 드 역 사 , 또 HIV 단 질 께 여 다.

또 도체 또 염 또다 러 께 여 경우, 에 비 가

다. 료가 복 료 경우, 러 여 사 드 도체 여에 동시에 또 차

다. 라 본원에 "동시 여" 동 시간 또 상 시간에 여 포 다.

상 동시에 여 상 단 에 , 또 단

갖 상 여 태 실질 동시 여에 달 다.

본원에 료에 언 재 상 료 뿐만 니라 고, 동 료 간 다<243>

동 료 포 것 어 다. 가 , 본원에 HIV 감염 료 또 HIV 감염과 연

거 매개 질 또 상, 또 상 후 료 또 포 다.

람직 게 단 여 재 다. 러 태에 , 량 <244>

단 량 다. 단 여 지 , 개별 지, 컨

채워진(packeted) , , 또 우 다. 또 , 단 여 , ,

갑 또 지 그 체 거 , 지 태 상 것들 다.

실 시

실시 당 가들 본 보다 고 실 도 <245>

공 다. 들 본 주 것 니고, 단지 시 고 것 간

주 어 다.

실시 1<246>

4-{2-[4-브 -3-(3- -5-시 - 시)-2- 루 - 닐]- 틸 미 }-3- -N-(2- 리 -1- -<247>

에틸)- 미드(I-32)

<248>

닐 트산(30a) 실시 3에 재 같 다.<249>

단계 1 - 150 mL 3 라 에 MeCN(50mL), CuBr(2.8g, 12.61 리몰) t- 틸 트라 트(1.4g,<250>

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13.76 리몰) 고, 탈 시 고, Ar 에 지시 고, 70℃ 가열 다. MeCN(20mL)에

(30a)(4.0g, 11.47 리몰) 에 가 다. 70℃에 4시간 동

다 , 0℃ 냉각 다. 10% HCl(30mL) 첨가 랭시 고, EtOAc 다.

10% HCl 염 차 척 다. 건 시 고(Na2SO4), 여과 고, 매 진공

에 거 여 색 득 고, 래 마 그래 실리 겔 상에 여(헥산:EtOAc

95:5) 2.5g( 52.8%) (30c) 득 다.

단계 2 - (30c) (30b) 신 사 고, 실시 3 단계 8에 재 같 여<251>

복실산(34a) 득 다.

단계 3 - DMF(1 ) DCM(5mL) (34a)(0.78g, 2.0 리몰) 살릴 라 드(0.34mL, 2 당량)<252>

에 첨가 다. 2시간 동 고, 질 진공 에 거 다. 생 산 염

(34b) 건 DCM(3mL)에 시 고, 건 리 (3mL) (33b)(0.46g, 1 당량) 에 가

다. 36시간 동 고, 에 고, 에 다. 0.5M HCl , , 염

척 다. 질 시 고, 여 EtOAc/헥산 (0% 내지 25% EtOAc) 시

SiO2 마 그래 여 0.57g(48%) (28a) 득 다.

단계 4 - (28a)(0.57g, 0.97 리몰) 폼산(5mL) 2시간 동 다. 어 <253>

35℃ 3시간 동 가열 고, RT 냉각시 다. 질 여과 고, 거 고 진공 에 건 시

0.34g(65%) (28b) 공 고, 가 없 사 다. (28b)(0.20g, 0.37 리몰),

DMF(1.5mL) DCM(4mL) 에 HOBT(0.085g, 1.5 당량) 지상 지지 EDCI(0.52g, 2 당량) 첨가

다. 12시간 동 다 , DIPEA 2- 리 -1- -에틸 민 첨가 고, 24시간 동

다. DMF(3mL) 에 첨가 고, 여과 고, 틸 라 드 척 다. 매

거 고, 여 DCM/DCM:MeOH:NH4Cl (0% 내지 80% DCM/MeOH ) 시 SiO2 마 그래

여 0.10g(42%) (I-33) 색 고 득 다.

4- 미 -3- - 산, 3 - 틸 에 (33b) - NCS(3.63g, 1.05 당량) IPA(52mL) MeCN(52mL) <254>

3 - 틸-4- 미 - 에 트(33a, 5g, 25.8 리몰) 에 60℃에 첨가 다. 생

80℃ 1시간 동 가열 고, 진공 에 다. 여 DCM에 시 고, 1M NaOH 염

척 다. 고 EtOAc/헥산 (0% 내지 20% EtOAc) 시 SiO2 마 그래

여 4.9g(83%) (33b) 천천 고 색 득 다.

4-{2-[4-브 -3-(3- -5-시 - 시)-2- 루 - 닐]- 틸 미 }-3- -N-(3- 틸-1,1-다<255>

- 트라 드 -1λ6-티 -3- )- 미드(I-52) , 단계 4에 2- 리 -1- -에틸 민 3- 틸-

1,1-다 - 트라 드 -1λ6-티 -3- 민[CAS Reg. No 151775-02-9, 매트릭 사 언티 (Matrix

Scientific; 사우쓰 라 주 비 ) 가 ] 체 고 사 게 다.

4-{2-[4-브 -3-(3- -5-시 - 시)-2- 루 - 닐]- 틸 미 }-3- -N-((3S,4S)-4- 드<256>

시-1,1-다 - 트라 드 -1λ6-티 -3- )- 미드(I-54) , 단계 4에 2- 리 -1- -에틸

민 (3S,4S)-4- 미 -1,1-다 - 트라 드 -1λ6-티 -3- [ (W. R. Sorenson), J. Org. Chem.

1959 29:1796, CAS Reg. No. 55261-00-2] 체 고 사 게 다.

4-{2-[4-브 -3-(3- -5-시 - 시)-2- 루 - 닐]- 틸 미 }-3- -N-(1,1-다 -<257>

트라 드 -1λ6-티 -3- )- 미드(I-55) , 단계 4에 2- 리 -1- -에틸 민 1,1-다 -

트라 드 -1λ6-티 -3- 민[리에보 (S. M. Liebowitz) 등, Biochem. Pharmacol. 1989 38(3):399-

406, CAS Reg. No. 6338-70-1] 체 고 사 게 다.

4-{2-[4-브 -3-(3- -5-시 - 시)-2- 루 - 닐]- 틸 미 }-3- -N-(2- 탄 포닐-에<258>

틸)- 미드(I-53) , 단계 4에 2- 리 -1- -에틸 민 2- 탄 포닐-에틸 민(리에보 상

헌, CAS Reg. No. 49773-20-8) 체 고 사 게 다.

- 42 -

공개특허 10-2008-0047479

실시 2<259>

4-{2-[4-브 -3-(3- -5-시 - 시)-2- 루 - 닐]- 틸 미 }-3- 틸-N-(2- 리 -1- -에<260>

틸)- 미드(I-27)

<261>

4- 미 -3- 틸- 산, 3 - 틸 에 - 포닐 라 드(12.8mL, 1 당량) 리 (200mL) <262>

(38a)(18.1g, 99 리몰) 에 첨가 다. 15 동 고, 3 - 틸 (9.4mL, 1

당량) 가 다. 1.5시간 후, 400mL 얼 - 에 고, 1시간 동 다. 여과 고,

매 거 고, 진공 에 건 시 다. 상 질 루엔에 시 고, 실리 러그(plug) 통 통

과시 , 질 후 6.6g(28%) (38b) 득 다.

EtOH(200ml) (38b)(6.6g, 27 리몰) 10% Pd/C(0.55g) 탁 H2(60 psi) 에 3시간 동 진탕<263>

시 다. 라 트(CELITE: 등 상 ) 통 여과 고, 질 시 5.7g(99%)

(39) 천천 고 득 다.

단계 1 - 산 염 (34b)(0.66g, 2.0 리몰) 실시 1 단계 3에 재 같 다. <264>

(34b) (3mL) NaHCO3(0.34g, 2 당량) (39) 탁 에 첨가 다. 매 거

고, 여 EtOAc 사 에 시 다. EtOAc 고, 건 시 고, 여과

고, 다. 생 색 30% EtOAc/헥산 시 SiO2 마 그래 여

1.1g(100%) (28a) 색 고 득 다.

단계 2 3 - 실시 1 단계 4에 재 같 여 (I-27) 득 다.<265>

4-{2-[4-브 -3-(3- -5-시 - 시)-2- 루 - 닐]- 틸 미 }-N-[2-(1,1-다 -1λ6-티<266>

폴린-4- )-에틸]-3- 틸- 미드(I-24) , 단계 3에 2-(1,1-다 -1λ6-티 폴린-4- )-에틸 민

미 에틸 리 신에 사 고 실시 2 단계 1 내지 3에 재 차에 다.

4-{2-[4-브 -3-(3- -5-시 - 시)-2- 루 - 닐]- 틸 미 }-N-[2-(4- 드 시- 리 -<267>

1- )-에틸]-3- 틸- 미드(I-25) , 단계 3에 1-(2- 미 -에틸)- 리 -4- 미 에틸 리

신에 사 고 실시 2 단계 1 내지 3에 재 차에 다.

4-{2-[4-브 -3-(3- -5-시 - 시)-2- 루 - 닐]- 틸 미 }-N-(2-다 틸 미 -1- 틸-<268>

에틸)-3- 틸- 미드(I-26) , 단계 3에 N1,N

1-다 틸- -1,2-다 민 미 에틸 리 신

에 사 고 실시 2 단계 1 내지 3에 재 차에 다.

4-{2-[4-브 -3-(3- -5-시 - 시)-2- 루 - 닐]- 틸 미 }-3- 틸-N-(2- 폴린-4- -에틸)<269>

- 미드(I-28) 단계 3에 2- 폴린-4- -에틸 민 미 에틸 리 신에 사 고 실시

2 단계 1 내지 3에 재 차에 다.

N-(2- 미 -에틸)-4-{2-[4- -3-(3- -5-시 - 시)-2- 루 - 닐]- 틸 미 }-3- 틸-<270>

미드(I-29) , 단계 3에 (2- 미 -에틸)- 산, 3 - 틸 에 미 에틸 리 신에 사

고 실시 2 단계 1 내지 3에 재 차에 다.

- 43 -

공개특허 10-2008-0047479

42<271>

TFA(1.5mL) 0℃ 냉각 트(42)(0.27g, 0.43 리몰) DCM(5mL) 에 첨가 여 Boc-보<272>

거 다. RT 가 고, 1시간 동 다. 질 거 다. 여 DCM에

시 고, 포 NH4OH 척 다. 었고, 여과 거 여 0.086g(39%)

(I-29) 득 다.

4-{2-[4-브 -3-(3- -5-시 - 시)-2- 루 - 닐]- 틸 미 }-3- 틸-N-(2- 라진-1- -에<273>

틸)- 미드(I-30) , 단계 3에 2- 라진-1- -에틸 민 미 에틸 리 신에 사


4-{2-[4-브 -3-(3- -5-시 - 시)-2- 루 - 닐]- 틸 미 }-3- 틸-N- 리 -3- -<274>

미드(I-31) , 단계 3에 3- 미 - 리 미 에틸 리 신에 사 고 실시 2 단

계 1 내지 3에 재 차에 다.

4-{2-[4-브 -3-(3- -5-시 - 시)-2- 루 - 닐]- 틸 미 }-3- -N-[2-(4,4-다 루<275>

- 리 -1- )-에틸]- 미드; 드 라 드 염(I-40) , 단계 3에 2-(4,4-다 루 -

리 -1- )-에틸 민[CAS Reg. No 605659-03-8, 우드 포 티드(Oakwood Products Inc; 사

우 라 주 웨 트 비 )] 미 에틸 리 신에 사 고 실시 2 단계 1 내지

3에 재 차에 다.

N-{2-[비 -(2- 드 시-에틸)- 미 ]-에틸}-4-{2-[4-브 -3-(3- -5-시 - 시)-2- 루 -<276>

닐]- 틸 미 }-3- - 미드(I-41) , 단계 3에 2,2'-[(2- 미 에틸) 미 ]비 -에탄 [포

(C. A. Potter) 등, 특허 원 공개공보 WO00/38734 , CAS Reg. No 3197-06-6] 미 에틸 리


4-{2-[4-브 -3-(3- -5-시 - 시)-2- 루 - 닐]- 틸 미 }-3- -N-(2-다 틸 미 -<277>

1- 틸-에틸)- 미드(I-42) , 단계 3에 N1,N

1-다 틸- -1,2-다 민[비커(N. Vicker) 등, J.

Med. Chem. 2002 45:721, CAS Reg. No. 70831-55-9] 미 에틸 리 신에 사 고 실시 2

단계 1 내지 3에 재 차에 다.

4-{2-[4-브 -3-(3- -5-시 - 시)-2- 루 - 닐]- 틸 미 }-3- -N-(1-에틸- 리 -<278>

2- 틸)- 미드(I-43) , 단계 3에 C-(1-에틸- 리 -2- )- 틸 민[비 (J. E. Biskop) 등, J.

Med. Chem. 1991 34(5):1612, CAS Reg No. 69500-64-7] 미 에틸 리 신에 사 고 실시


4-{2-[4-브 -3-(3- -5-시 - 시)-2- 루 - 닐]- 틸 미 }-3- -N-(1,1-다 틸-2-<279>

리 -1- -에틸)- 미드(I-45) , 단계 3에 1,1-다 틸-2- 리 -1- -에틸 민[ (S. Schutz)

등, Arzneim. Forsch. 1971 21(6):739-763, CAS Reg. No. 34155-39-0] 미 에틸 리 신에 사


4-{2-[4-브 -3-(3- -5-시 - 시)-2- 루 - 닐]- 틸 미 }-3- -N-[2-((R)-2,5-다<280>

틸- 리 -1- )-에틸]- 미드(I-47) , 단계 3에 2-((2R,5R)-2,5-다 틸- 리 -1- )-에틸 민

[보 (J. Bock) 등, Arzneim. Forsch. 1971 21(12):2089-2100, CAS Reg. No. 33304-27-7] 미 에틸 리


4-{2-[4-브 -3-(3- -5-시 - 시)-2- 루 - 닐]- 틸 미 }-3- -N-(1- 틸- 리 -<281>

3- )- 미드(I-50) , 단계 3에 1- 틸- 리 -3- 민[ 그 티(M. Allegretti) 등, J. Med

Chem. 2002 48:4312-4331, CAS Reg. No. 13220-33-2] 미 에틸 리 신에 사 고 실시


4-{2-[4-브 -3-(3- -5-시 - 시)-2- 루 - 닐]- 틸 미 }-3- -N-(1,4-다 틸-<282>

- 44 -

공개특허 10-2008-0047479

리 -4- )- 미드(1-56) , 단계 3에 1,4-다 틸- 리 -4- 민(52) 미 에틸 리 신

에 사 고 실시 2 단계 1 내지 3에 재 차에 다. 1,4-다 틸- 리 -4-

민 , 민 3 - 시 보닐 미 , , 질 , 리 질 폼

드 NaBH(OAc)3에 원 틸 , Boc 보 거에 1- 질-4- 틸- 리 -4- 민[

(F. Himmelsbach) 등, 미 특허 5,821,240 ] 다.

4-{2-[4-브 -3-(3- -5-시 - 시)-2- 루 - 닐]- 틸 미 }-3- -N-(4- 틸- 리 -<283>

4- )- 미드; 트라 루 - 트산 염(I-48) , 단계 3에 1- 질-4- 틸- 리 -4- 민 미

에틸 리 신에 사 고 질 매 가 에 거 고 실시 2 단계 1

내지 3에 재 차에 다.

N-(2- 미 -1,1-다 틸-에틸)-4-{2-[4-브 -3-(3- -5-시 - 시)-2- 루 - 닐]- 틸 미<284>

}-3- - 미드; 드 라 드 염(I-49) , 단계 3에 (2- 미 -1,1-다 틸-에틸)- 산 3

- 틸 에 [ 우(M. Pittelkow) 등, Synthesis 2002 15:2195-2202] 미 에틸 리 신에 사

고 Boc 상 재 같 거 고 실시 2 단계 1 내지 3에 재 차에

다.

실시 3<285>

3- -4-{2-[4- -3-(3- -5-시 - 시)-2- 루 - 닐]- 틸 미 }-N-(2-다 틸 미<286>

-에틸)- 미드(I-21)

<287>

단계 1 2 식 3에 도시 어 다.<288>

단계 1 - 100ml 라 에 3,5-다 트릴(24a, 7.0g, 40.69 리몰) DMF(75mL)<289>

질 트림 에 다. 에 시 트 (2.26g, 44.76 리몰) 첨가 고, 생

가 RT에 24시간 동 다. 료 었 , 10% 염산 에 가 다. 질

EtOAc 고, 산, 염 차 척 다. EtOAc 건 시 고

(Na2SO4), 여과 고, 매 진공 에 거 여 질 고 득 고, 헥산/ 재결

여 5.9g(86%) (24b) 득 다.

단계 2 - 250mL 라 에 (24b)(7.0g, 41.766 리몰) 2,4,6- 리 (100mL) 다. <290>

170℃ 가열 고, LiI(16.76g, 125.298 리몰) 첨가 고, 4시간 동 가열 다.

(24b) 비 었 , RT 냉각시 고, 10% HCl 랭시 다. 생 EtOAc

고, 염 척 다. EtOAc 건 시 고(Na2SO4), 여과 다. 매 진공 에 거

여 색 득 고, EtOAc/헥산(10:90) 시 실리 겔 마 그래 여

6.0g(94%) (24c) 득 다.

단계 3 - 250mL 라 에 (24c)(6.0g, 39.070 리몰) THF(100mL) 고, <291>

0℃ 냉각시 다. 냉각 에 움 3 - 사 드(46.89g, 4.51 리몰) 첨가 고, 생 1

시간 동 다. 2,3,4-트라 루 - 트 - (15, 6.92g, 39.070 리몰) 가 고, 동

비 지 0℃에 지시 다. 10% HCl 첨가에 랭시 고,

- 45 -

공개특허 10-2008-0047479

생 가 1 시간 동 다. EtOAc 고, 염 척 다.

EtOAc 건 시 고(Na2SO4), 여과 다. 매 진공 에 거 여 색 득 고, 헥산

/EtOAc(92:8) 시 SiO2 럼 마 그래 여 10g(82%) (29a) 득 다.

단계 4 - 3 - 틸 에틸 말 트(10.31g, 54.80 리몰) NMP(200mL) 0℃ 냉각시 고 질<292>

에 다. 상 에 NaH 40%(1.84g, 76.70 리몰) 첨가 다. 0℃에

가 1시간 동 다. 어 , 비 - 릴 에 (29a)(15.00g, 49.80 리몰) 에 첨가

고, 질 에 RT에 료 지 다. 10% HCl 첨가 에 RT에

랭시 다. EtOAc 고, 염 척 다. EtOAc 건 시 고(Na2SO4) 여과 다.

매 진공 에 거 여 말 트 다 에 가 담 색 득 고, 가

없 사 다.

다 에 (24.0g, 50.117 리몰) 다 에탄(300mL) TFA(6.29g, 55.13 리몰)에 시 고, 75℃<293>

24시간 동 가열 다. RT 냉각시 고, 매 과량 TFA 진공 에 거 다. 질

DCM에 재 시 고, 0℃ 냉각시 고, NaHCO3 첨가 다. DCM 고,

염 척 다. DCM 건 시 고(Na2SO4), 여과 고, 매 진공 에 거 여 색 득 다.

질 헥산/EtOAc(90:10) 시 SiO2 마 그래 여 15.0g(80%) (29b)

득 다.

단계 6 - 250mL 라 에 (29b)(8.0, 21.12 리몰) EtOH 다. 에<294>

라 드(2.26g, 42.244 리몰), (30mL) 철(1.17g, 21.12 리몰) 첨가 다.

고, 80℃ 4시간 동 가열 다. (29b) 비 었 , 질 라 트(등 상 )

드 통 여과시 고, 여과 EtOAc 척 다. 여 EtOAc 고, 염

척 다. EtOAc 건 시 고(Na2SO4) 여과 다. 매 진공 에 거 여 연 득

고, 헥산/EtOAc(85:15) 시 SiO2 마 그래 여 6.0g(87%) (30a)

득 다.

단계 7 - 100mL 라 에 MeCN(15mL) 질 연 트림 에 다. 상 에<295>

Cu(II)Cl2(0.083g, 0.624 리몰) 3 - 틸 트라 트(0.064g, 0.624 리몰) 첨가 다.

70℃ 30 동 가열 다. 상 에 (30a)(0.100g, 0.624 리몰) 단 첨가 고,

가 2시간 동 지 다. 질 비 었 , RT 냉각시 고,

10% HCl 랭시 다. EtOAc 고, 염 척 다. EtOAc

건 시 고(Na2SO4), 여과 다. 매 진공 에 거 여 담갈색 공 고, 헥산

/EtOAc(96:4) 시 SiO2 마 그래 여 0.080g(76%) (30b) 득 다.

단계 8 - 건 100mL 라 에 질 징 고, (30b)(2.0g; 5.43 리몰) 고,<296>

THF(20mL)에 시 고, 질 트림 에 다. 에 LiOH(0.46g; 10.86 리몰) 첨가

다 , 5mL 탈 첨가 다. 1시간 동 질 연 트림 에 다. 균질

0℃에 10% HCl 랭시 다. 가 15 동 다. 질

EtOAc 고, 염 척 다. 건 시 고(Na2SO4), 여과 다. 매 진공

에 거 고, 질 산(31) 가 없 사 다.

단계 9 내지 11 , 단계 4에 N1,N

1-다 틸-에탄-1,2-다 민 2- 리 -1- -에틸 민 신 사 <297>

고 실시 1 단계 3 4에 재 같 여 (I-21) 득 다.

4-{2-[4-브 -3-(3- -5-시 - 시)-2- 루 - 닐]- 틸 미 }-3- 틸- 산(I-22) , 단계 9<298>

에 4- 미 3- 틸- 산, 3 - 틸 에 (39) 4- 미 -3- - 산, 3 - 틸 에 (33b) 신

사 고 실시 2 단계 1에 실 차 고 실시 3 단계 1 내지 10에 재

같 다.

4-{2-[4- -3-(3- -5-시 - 시)-2- 루 - 닐]- 틸 미 }-3- 틸-N-(2- 틸 미 -에틸)<299>

- 미드(I-23) , 미 에틸 리 N- 틸-에탄-1,2-다 민 체 고 실시 2 단계 1에

- 46 -

공개특허 10-2008-0047479

실 차 고 실시 1 단계 4 차 사 여 (I-22) 다.

4-{2-[4- -3-(3- -5-시 - 시)-2- 루 - 닐]- 틸 미 }-3- 틸- 미드(I-2) , 단<300>

계 9에 4- 미 -3- 틸- 미드 (33b) 신에 사 고 실시 2 단계 1에 실 차

고 실시 3에 재 차에 다. 3- 틸-4- 트 - 미드 에탄

매 10% Pd/C에 4- 미 -3- 틸- 미드 다.

4-{2-[4- -3-(3- -5-시 - 시)-2- 루 - 닐]- 틸 미 }-3- 틸- 산(I-3) , 단계 9<301>

에 4- 미 3- 틸- 산, 3 - 틸 에 (39) 4- 미 3- - 산, 3 - 틸 에 (33b) 신에

사 고 실시 2 단계 1에 실 차 고 실시 3 단계 1 내지 10에 재 차

에 다.

4-{2-[4- -3-(3- -5-시 - 시)-2- 루 - 닐]- 틸 미 }-N-(2-다 틸 미 -에틸)-<302>

3- 틸- 미드(I-4) , 단계 9에 4- 미 3- 틸- 산, 3 - 틸 에 (39) 4- 미 3- -

산, 3 - 틸 에 (33b) 신에 사 고 실시 2 단계 1에 실 차 고 실시

3 단계 1 내지 11에 재 차에 다. 4-{2-[4- -3-(3- -5-시 - 시)-2-

루 - 닐]- 틸 미 }-N-(2-다 틸 미 -에틸)-3- 틸- 미드 트라 루 - 트 염(I-

5) , (I-4) TFA/H2O/MeCN 시 역상 HPLC에 득 다.

2-[4- -3-(3- -5-시 - 시)-2- 루 - 닐]-N-[2- 틸-4-(4- 틸- 라진-1- 보닐)- 닐]-<303>

트 미드 트라 루 - 트 염(I-6) , 단계 9에 4- 미 3- 틸- 산, 3 - 틸 에 (3

9) 4- 미 3- - 산, 3 - 틸 에 (33b) 신에 사 고 실시 2 단계 1에 실 차

단계 11에 1- 틸- 라진 N1,N

1-다 틸-에탄-1,2-다 민 신에 사 고 실시

3 단계 1 내지 11에 재 차에 다. 트라 루 트산 염 (I-5)에

재 같 다.

2-[4- -3-(3- -5-시 - 시)-2- 루 - 닐]-N-[4-((R)-3- 드 시- 리 -1- 보닐)-2-<304>

틸- 닐]- 트 미드(I-7) , 단계 9에 4- 미 3- 틸- 산, 3 - 틸 에 (39) 4- 미 3-

- 산, 3 - 틸 에 (33b) 신에 사 고 실시 2 단계 1에 실 차 단계 11에

(R)-3- 드 시- 리 2-N1,N

1-다 틸-에탄-1,2-다 민 신에 사 고 실시 3 단

계 1 내지 11에 재 차에 다.

4-{2-[4- -3-(3- -5-시 - 시)-2- 루 - 닐]- 틸 미 }-N-(2- 드 시-에틸)-3- 틸<305>

- 미드(I-8) , 단계 9에 4- 미 3- 틸- 산, 3 - 틸 에 (39) 4- 미 3- - 산, 3

- 틸 에 (33b) 신에 사 고 실시 2 단계 1에 실 차 단계 11에 2- 미 -

에탄 N1,N

1-다 틸-에탄-1,2-다 민 신에 사 고 실시 3 단계 1 내지 11에 재

차에 다.

4-{2-[4- -3-(3- -5-시 - 시)-2- 루 - 닐]- 틸 미 }-3- 틸-N-(4- 틸- 라진-<306>

1- )- 미드; 트라 루 - 트산과 (I-9) , 단계 9에 4- 미 3- 틸- 산, 3 - 틸

에 (39) 4- 미 3- - 산, 3 - 틸 에 (33b) 신에 사 고 실시 2 단계 1에 실

차 단계 11에 4- 틸- 라진-1- 민 N1,N

1-다 틸-에탄-1,2-다 민 신에 사

고 실시 3 단계 1 내지 11에 재 차에 다. 생 (I-5)에 재

같 트라 루 트 염 시 다.

4-{2-[4- -3-(3- -5-시 - 시)-2- 루 - 닐]- 틸 미 }-N-((R)-2- 드 시- )-<307>

3- 틸- 미드(I-10) , 단계 9에 4- 미 3- 틸- 산, 3 - 틸 에 (39) 4- 미 3- -

산, 3 - 틸 에 (33b) 신에 사 고 실시 2 단계 1에 실 차 단계 11에

(R)-1- 미 - -2- N1,N

1-다 틸-에탄-1,2-다 민 신에 사 고 실시 3 단계 1 내

지 11에 재 차에 다.

2-[4- -3-(3- -5-시 - 시)-2- 루 - 닐]-N-[4-(4- 드 시- 리 -1- 보닐)-2- 틸-<308>

닐]- 트 미드(I-11) , 단계 9에 4- 미 3- 틸- 산, 3 - 틸 에 (39) 4- 미 3- -

산, 3 - 틸 에 (33b) 신에 사 고 실시 2 단계 1에 실 차 단계 11에

- 47 -

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4- 드 시- 리 N1,N

1-다 틸-에탄-1,2-다 민 신에 사 고 실시 3 단계 1 내지

11에 재 차에 다.

2-[4- -3-(3- -5-시 - 시)-2- 루 - 닐]-N-[2- 틸-4-( 폴린-4- 보닐)- 닐]- 트<309>

미드(I-12) , 단계 9에 4- 미 3- 틸- 산, 3 - 틸 에 (39) 4- 미 3- - 산, 3 -

틸 에 (33b) 신에 사 고 실시 2 단계 1에 실 차 단계 11에 4- 폴린

N1,N

1-다 틸-에탄-1,2-다 민 신에 사 고 실시 3 단계 1 내지 11에 재 차에

다.

4-{2-[4- -3-(3- -5-시 - 시)-2- 루 - 닐]- 틸 미 }-3- 틸-N- 리 -4- 틸-<310>

미드; 트라 루 - 트 염(I-13) , 단계 9에 4- 미 3- 틸- 산, 3 - 틸 에 (39)

4- 미 3- - 산, 3 - 틸 에 (33b) 신에 사 고 실시 2 단계 1에 실 차

단계 11에 4- 미 틸- 리 N1,N

1-다 틸-에탄-1,2-다 민 신에 사 고 실시

3 단계 1 내지 11에 재 차에 다. 생 (I-5)에 재 같 트라

루 트 염 시 다.

4-{2-[4- -3-(3- -5-시 - 시)-2- 루 - 닐]- 틸 미 }-3- 틸-N-(2- 리 -1- -에<311>

틸)- 미드; 트라 루 - 트 염(I-14) , 단계 9에 4- 미 3- 틸- 산, 3 - 틸 에

(39) 4- 미 3- - 산, 3 - 틸 에 (33b) 신에 사 고 실시 2 단계 1에 실

차 단계 11에 2- 리 -1- -에틸 민 N1,N


고 실시 3 단계 1 내지 11에 재 차에 다. 생 (I-5)에 재

같 트라 루 트 염 시 다.

4-{2-[4- -3-(3- -5-시 - 시)-2- 루 - 닐]- 틸 미 }-3- 틸-N- 리 -3- 틸-<312>

미드; 트라 루 - 트산과 (I-15) , 단계 9에 4- 미 3- 틸- 산, 3 - 틸 에

(39) 4- 미 3- - 산, 3 - 틸 에 (33b) 신에 사 고 실시 2 단계 1에 실

차 단계 11에 3- 미 틸- 리 N1,N

1-다 틸-에탄-1,2-다 민 신에 사 고

실시 3 단계 1 내지 11에 재 차에 다. 생 (I-5)에 재 같

트라 루 트 염 시 다.

실시 4<313>

4-{2-[4-브 -3-(3-시 -5-다 루 틸- 시)-2- 루 - 닐]- 틸 미 }-N-(2-다 틸 미<314>

-에틸)-3- 틸- 미드(I-18)

<315>

단계 1-5 식 3에 도시 어 다.<316>

단계 1 - (20a), 시 트 (1 당량) DMF 룻 N2 에 RT에 다.<317>

매 진공 에 거 고, 여 Et2O 사 에 시 다. 상 5% NaOH, 염

척 고, 건 시 고(MgSO4), 여과 고 시 (20b) 공 다.

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단계 2 - -78℃ 냉각 고 Ar 에 지 (20b)(60g, 0.2256 몰) Et2O(1L) 에<318>

30 에 걸쳐 n-BuLi(100mL, 0.2482 몰, 헥산 2.5M) 가 다. 색 20 동 -78℃에

다. 에 건 DMF(19mL, 248.2 리몰) 15 에 걸쳐 가 고, -78℃에 10 동

다 , 냉각 거 고, -30℃ 30 에 걸쳐 가 다. 얼 - 에

고, -10℃ 가 다. 빙냉 포 NH4Cl (400mL)에 천천 첨가 다.

리 고, 상 Et2O 3 다. 척 고, 건 시 고(MgSO4), 여과 고 시

득 고, 시 고 었다. 질 생 헥산/EtOAc (3 내지 5% EtOAc)

시 SiO2 마 그래 여 (21) 득 다.

단계 3 - N2 (21)(10g, 31.7 리몰), Pd[P(Ph)3]4(O)(2.62g, 2.26 리몰), Zn(CN)2(2.24g,<319>

19.0 리몰) DMF(100mL) 80℃ 5.5시간 동 가열 다. RT 냉각시 고

DCM 사 에 시 다. DCM 염 척 고, 건 시 다(MgSO4). 질 생 EtOAc/헥

산 시 SiO2 마 그래 여 (22a) 득 다.

단계 4 - DAST(21.04mL, 519 리몰) DCM(100mL) (22a)(15.1g, 94 리몰) 에 낼겐(NALGENE:<320>

등 상 ) 병에 질 에 첨가 다. EtOH(0.013mL, 0.23 리몰) 첨가 고, 16시간 동

다. 어 천천 포 NaHCO3 에 첨가 다. 포 생 료 후,

DCM(50mL) 첨가 고, 리 다. 염 (30mL) 척 고, MgSO4 건 시 다. 매

거 고, 질 생 2개 래 마 그래 실리 겔 상에 여(0% 내지 10% EtOAc/헥

산) (22b) 색 고 득 다.

단계 5 - N2 동 에 냉각 어진 븐 건 500mL 3- 라 에 (22b)(10.6g, 57 리몰) <321>

LiI(23.2g, 3 당량) 다. NMP(160mL) 라 에 첨가 고, 175℃ 가열 고, N2에

( 에 N2 , 또다 상 블러) 러싱 다. 5시간 동 지 고,

냉각시 고, 라 드 었다. 1:1 EtOAc/헥산 고,

척 고, 건 시 다(MgSO4). 여 EtOAc/헥산 (0% 내지 10% EtOAc) 시 SiO2 마 그

래 여 4.6g(47%) (23) 득 다.

단계 6 - 븐-건 라 에 (23)(9.07g, 54 리몰) 건 THF(90mL) 다. <322>

0℃ 질 에 냉각시 고, 움 3 - 사 드(5.27g, 55 리몰) 에 걸쳐 천천

첨가 다. 색 10 동 0℃에 다. 별도 븐-건 라 에

(18b)(13.148g, 54 리몰) 질 에 고, 건 THF(90mL) 첨가 다. 상 0℃에 지

움 트 에 천천 주사 통 10 에 걸쳐 첨가 다. 실 에 룻 후,

천천 차가운 포 KHSO4(100mL)에 고, EtOAc(2x200mL) 2 다.

고, 염 (100mL) 척 다. 건 시 고(MgSO4), 여과 고, 진공 에 다. 질 생

고 Et2O(100mL)에 시 고, 헥산(50mL) 첨가 고, 시간 동 냉 고에 시킴 재결

다. 여과 여 13g 갈색 고 득 다. 여 시 고, EtOAc/헥산 시

SiO2 럼 마 그래 여 1Og (46a) 색 고 득 다. 생

과 고, 상 재 사 건 에 재결 여 2Og(94%) (46a) 색 고

득 다.

단계 7 - 비 - 릴 에 (46a)(16.36g, 41.5 리몰), 철(9.732g, 174 리몰), NH4Cl(9.322g, 174 리<323>

몰) 라 에 고, EtOH(70mL) (70mL)에 탁시 다. 탁 가열 여 2.5시간 동

시 고, RT 냉각시 고, 라 트(등 상 ) 통 여과시 다. 라 트 EtOAc 복

척 다. 여 고, 염 척 고, 건 시 고(MgSO4), 여과 고, 진공 에 시 다. 질

질 EtOAc/헥산 시 SiO2 마 그래 에 여 14.2g(93%) (46b) 색

고 득 다.

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단계 8 - 500mL 라 에 Cu(II)Br2(2.62g, 11.7 리몰) LiBr(3.052g, 35.2 리몰)<324>

다. 건 곤 20 동 징 다. 에 MeCN(150mL) 첨가 고, 20 동 50

℃에 고체 가 미 게 산 지 다. 탁 에 3 - 틸 트라 트 첨가 고, 5

동 지 고, 후 (46b)(4.27g, 11.72 리몰) MeCN(40mL) 단 첨가

다. 생 70℃에 1시간 동 다. 0℃ 냉각 고, 5% HBr(10mL)

랭시 다. EtOAc(200mL) 고, (100mL) 염 (50mL) 척 다. 건 시

고(MgSO4), 여과 고, 진공 에 다. 질 질 EtOAc/헥산 시 SiO2 마 그래

에 여 2.6g(52%) (46c) 색 고 득 다.

단계 9 - (30b) (46c) 체 고 실시 1 단계 8에 재 같 여 <325>

복실산(47) 득 다. (47b) (34a) 신에 사 고 N1,N

1-다 틸-에탄-1,2-다 민

2- 리 -1- -에틸 민 신에 사 고 실시 2 단계 1-3에 재 같 단계 11-13

여 (I-18) 공 다.

4-{2-[4-브 -3-(3-시 -5-다 루 틸- 시)-2- 루 - 닐]- 틸 미 }-3- -N-(2-<326>

리 -1- -에틸)- 미드(I-33) , (33b) (39) 신에 사 고 단계 11 실시 1 단계 3

에 차에 2- 리 -1- -에틸 민 N1,N


고 실시 4에 재 같 다.

4-{2-[4-브 -3-(3-시 -5-다 루 틸- 시)-2- 루 - 닐]- 틸 미 }-3- 틸-N-(2- 리<327>

-1- -에틸)- 미드(I-34) , (39) (33b) 신에 사 고 (I-33)에

재 같 다.

4-{2-[4-브 -3-(3-시 -5-다 루 틸- 시)-2- 루 - 닐]- 틸 미 }-N-((R)-2- 드 시<328>

- )-3- 틸- 미드(I-35) , (R)-1- 미 - -2- (39) 신에 사 고

(I-18)에 재 같 다.

실시 5<329>

4-{2-[4- -3-(3- -5-시 - 시)-2- 루 - 닐]- 틸 미 }-N-((R)-2,2-다 틸-[1,3]다<330>

란-4- 틸)-3- 틸- 미드(I-16) 4-{2-[4- -3-(3- -5-시 - 시)-2- 루 -

닐]- 틸 미 }-N-(2,3-다 드 시- )-3- 틸- 미드(I-20)

<331>

C-(2,2-다 틸-[1,3]다 란-4- )- 틸 민[ 드리 (Aldrich) 탈 그 48,311-7) 실시 2 단<332>

계 1에 재 같 (47)과 시킴 (I-16) 다. 드(I-

16)(0.05g) 2M HCl(0.8mL) 다 산(0.8mL) 에 탁시 다. 질 거 고, 색 고

DCM/MeOH (5% 내지 10% MeOH) 시 SiO2 마 그래 에 여 0.027g(58%)

(I-20) 득 다.

실시 6<333>

2-[4-브 -3-(3- -5-시 - 시)-2- 루 - 닐]-N-(4- 탄 포닐 미 - 보닐-2- 틸- 닐)-<334>

트 미드(I-36)

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<335>

N-(4- 미 - )- 탄 폰 미드<336>

1,1- 보닐 다 미다 (0.45g, 1 당량) DCM(5mL) (48a)(0.50g, 2.8 리몰) 에 0℃ 에 첨<337>

가 다. 2시간 후, DBU(0.41mL, 1 당량) 탄 폰 미드(0.26g, 1 당량) 첨가 고, 0℃에

지 다. DCM 염 사 에 시 고, 리 고, 질 시 다. 여

헥산 EtOAc(1% HOAc ) 1:1 시 SiO2 마 그래 에 여

0.37g(52%) (48b) 득 다.

(48b)(0.17g) EtOH(7mL) 에 10% Pd/C(17mg) 첨가 고, 생 탁 H2(60 psi) 에 16시<338>

간 동 진탕시 다. 라 트(등 상 ) 통 여과시 고, 질 시 0.12g(85%)

(49) 득 다.

단계 1 - (34a)(0.2g, 0.52 리몰), 살릴 라 드(0.90mL, 2 당량) DCM(3mL) 에 DMF 1<339>

첨가 다. 3시간 동 고, 질 시 다. 질 산 염 건

(3mL)에 시 고, (3mL) NaHCO3(3 당량) (49)(0.12g, 1 당량) 탁 에 첨가

다. 16시간 동 고, 매 거 고, 여 역-상 HPLC 여 (I-36)

득 다.

실시 7<340>

2-[4-브 -3-(3- -5-시 - 시)-2- 루 - 닐]-N-[2- -4-(N'- 틸- 니 보닐)- 닐]<341>

- 트 미드(I-44)

<342>

N2 에 지 라 (28b)(0.15g, 0.278 리몰), CDI(1.2 당량, 0.054g) <343>

DMF(2.5mL) 2시간 동 다. 다 - - 민(2.5당량, 0.12mL) 틸- 니

HCL(2.0 당량, 0.061g) 첨가 고, 생 50℃ 3시간 동 가열 다. RT 냉각

시 고, 에 고, DCM(3 x 25mL) 다. 염 척 고, 건 시 고(Na2SO4), 진

공 에 다. 생 고 30% EtOAc/헥산 연마 여 0.100g(60%) (I-44) 공 다.

2-[4-브 -3-(3- -5-시 - 시)-2- 루 - 닐]-N-(2- -4- 니 보닐- 닐)- 트<344>

미드(I-37) , 니 HCl N- 틸 니 HCl 신에 사 고 사 게 다.

(I-38) TFA 시킴 트라 루 트산 염 다.

2-[4-브 -3-(3- -5-시 - 시)-2- 루 - 닐]-N-[2- -4-(N',N'-다 틸- 니 보<345>

닐)- 닐] 트 미드(I-46) , N,N-다 틸- 니 HCl N- 틸 니 HCl 신에 사 고

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사 게 다.

실시 8<346>

N-(1- 미 틸-사 )-4-{2-[4-브 -3-(3- -5-시 - 시)-2- 루 - 닐]- 틸 미<347>

}-3- - 미드; 트라 루 트산 염(I-57)

<348>

(1- 미 -사 틸)- 산 3 - 틸 에<349>

1- 미 -사 탄 민 다 드 라 드[브랙만(F. Brackmann) 등, Eur. J. Org. Chem. 2005<350>

3:600-609; 0.120g, 0.75 리몰), DIPEA(0.27mL, 1.58 리몰), 닐 3 - 틸 보 트(0.27mL, 1.5

리몰) EtOH(4mL) 에 다. 85℃ 20 동 가 다. 진

공 에 고, 여 DCM에 시 고, 10% HCl 산 H2O에 고, DCM 3

다. NaOH 염 고, DCM 3 다. 건 시 고(Na2SO4),

여과 고, 시 0.055g (52b) 득 다.

(52b)(0.050g, 0.22 리몰), (28b)(0.108g, 0.2 리몰), EDCI(0.046g, 0.24 리몰),<351>

HOBt(0.0324g, 0.24 리몰) NaHCO3(0.067g) DMF(3mL) 료 지 다.

진공 에 고, 여 DCM에 시 고, H2O에 었다. 상 DCM 3 고,

건 시 고(Na2SO4), 여과 고, 시 다. 질 생 DCM/DCM:MeOH:NH4OH(60/10/1; 100 내지

70% DCM) 시 SiO2 마 그래 여 0.100g (54a) 득 다.

단계 (54b), 다 산(2mL) 4N HCl, 다 산(8mL) RT에 24시간 동 <352>

다 , 진공 에 시 다. 질 생 H2O/MeCN (0.1% TFA 30 내지 90%

MeCN) 시 역 상 HPLC 여 0.025g (I-57) 득 다.

실시 9<353>

단독 체 HIV 역 사 검 : IC50 <354>

재 폴리(rA)/ 리고(dT)16 주 - 라 (primer) 50㎕ 사 여, 96-웰 리<355>

포어 티 린(Millipore MultiScreen) MADVNOB50 트에 HIV-1 RT 검 다. 검

50mM 트리 /HCl, 50mM NaCl, 1mM EDTA, 6mM MgCl2, 5μM dTTP, 0.15μCi[3H] dTTP, 2.5㎍/ml 리고(dT)16에

비-어닐링 (annealed) 5㎍/ml 폴리(rA), 10% DMSO 도 도 다. 4nM

HIV-1 RT 첨가 여 개시 고, 37℃에 30 동 처리 후, 50㎕ 빙냉 20% TCA 첨가 여

단시 고, 4℃에 30 동 시 다. 트에 진공 가 고, 3 x 200㎕ 10% TCA 2 x 200㎕

70% 에탄 차 척 거 다. , 트 건 시 고, 웰당 25㎕

체 첨가 후 커드 탑 운 (Packard TopCounter)에 사 계 다. (%)

log10 도 IC50 계산 다.

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2

<356>

실시 10<357>

헤 체 HIV 역 사 검 : IC50 결<358>

비 틴 (biotinylated) 라 리고 타 드 삼 (tritiated) dNTP 질 사 여<359>

RNA- DNA 폴리 라 다. 비 틴 라 트 타비 (streptavidin)

근 검 (Scintillation Proximity Assay: SPA) 비 드[ 샴(Amersham)] 상에 포 새

게 DNA 량 다. 폴리 라 검 질 열 다 과 같 다: 18nt DNA 라 , 5'-비

틴/GTC CCT GTT CGG GCG CCA-3'; 47nt RNA 주 , 5'-GGG UCU CUC UGG UUA GAC CAC UCU AGC AGU GGC GCC CGA

ACA GGG AC-3'. 비 틴 DNA 라 그 티드 엔에 지 포 티드(Integrated

DNA Technologies Inc.) 득 고, RNA 주 드 마 (Dharmacon)에 다. DNA 폴리 라

검 ( 50㎕) 32nM 비 틴 DNA 라 , 64nM RNA 질, dGTP, dCTP, dTTP(각각

5μM에 ), 45mM 트리 -HCl(pH 8.0) 103nM[3H]-dATP(비 = 29μCi/ 리몰), 45mM NaCl, 2.7mM

Mg(CH3COO)2, 0.045% 트리 (Triton) X-1OO 량/ , 0.9mM EDTA 다. IC50 결

100% DMSO 5㎕ 고, DMSO 도 10% 다. 30㎕ HIV-RT (1-

3nM 도) 첨가 개시 다. 단 질 도 여 30 상 처리 동

생 공 다. 30℃에 30 동 처리 후, 50㎕ 200mM EDTA(pH 8.0) 2mg/ml

SA-PVT SPA 비 드( 샴, RPNQ0009, 20mM 트리 -HCl, pH 8.0, 100mM EDTA 1% BSA 에 재 ) 첨가

랭시 다. 비 드 룻 시 고, SPA 신 96-웰 탑 운 (top counter)-NXT[

커드(Packard)]에 계 다. 그래 드 리 (GraphPad Prism) 3.0[그래 드 트웨어 포 티

드(GraphPad Software, Inc.)] 사 여 S 귀 에 IC50 값 득 다.

3

<360>

실시 11<361>

<362>

개 경 통 여 본 본 실시 에 재 같 <363>

다.

경 여 (A)<364>

<365> 량/ 량%

20.0%

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락 79.5%

마그 트 0.5%

들 고 각각 100mg 도 내 산시 고; 략 1 여량<366>

다.

경 여 (B)<367>

<368> 량/ 량%

20.0%

마그 트 0.5%

움 2.0%

락 76.5%

PVP(폴리비닐 리 ) 1.0%

들 고 탄 과 같 매 사 여 과립 다. 어 건 시 고, 타<369>

계에 ( 20mg ) 다.

경 여 (C)<370>

<371> 량/ 량%

1.0g

마 산 0.5g

염 트 2.0g

틸 라 0.15g

라 0.05g

과립 당 25.5g

비 (70% ) 12.85g

비검(Veegum) K[ 빌트 포 (Vanderbilt Co.)] 1.0g

미 0.035ml

착색 0.5mg

100ml 량

경 여 탁 들 다.<372>

<373> 량/ 량%

0.25g

염 트 등 도 량

주사 100ml

주사 에 시 다. 어 량 염 트 에 첨가 여 등<374>

만든다. 주사 지 량 보 고, 0.2 미 막 통 여과 고, 균

건 에 지 다.

(E)<375>

<376> 량/ 량%

1.0%

폴리에틸 리 1000 74.5%

폴리에틸 리 4000 24.5%

들 께 시 고, 에 고, 2.5g 량 주 내 다.<377>

재내 에 개시 특징, 또 특 태 시 거 개시 단 시<378>

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청 , 또 경우 개시 결과 달 또 과 , 별도 또 러 특징

본 다 태 실 다.

상 료 시 실시 에 재 었다. 당 가에게, 첨<379>

청 주내에 변경 실 것 다. 같 , 상 재내

시 고, 것 님 다. 라 , 본 주 상 재내 참고 여 결

어 고, 그 신 첨 청 참 여, 러 청 에 여 것과 동등 든

주 께 결 어 다.

본원에 든 특허, 특허 원 공개공보 , 각각 개별 특허, 특허 원 공개공보가 그 게 개<380>

별 시 것과 동 도 , 든 본원에 참고 들 체가 어 다.

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