8/18/2019 13500-25248-1-SM (1)

1/36

 

PERAN STRES OKSIDATIF PADA ABORTUS

dr. Ketut Suardana, SpOG

BAGIAN/SMF OBSTETRI DAN GINEKOLOGI

FK UNUD/ RSUP SANGLAH

DENPASAR

2012

8/18/2019 13500-25248-1-SM (1)

2/36

1

BAB I

PENDAHULUAN

Abortus merupakan komplikasi kehamilan yang paling sering terjadi.

Kehamilan dapat berakhir dengan terjadinya abortus, baik itu abortus iminens,

insipien, inkomplit maupun komplit. Sebagian besar abortus terjadi pada trimester

 pertama. Diperkirakan kejadian abortus spontan (miscarriages) tinggi pada wanita

sejak saat konsepsi namun sebagian besar kejadian tersebut tanpa disadari karena

diduga suatu haid biasa dan dari sejumlah kasus yang disadari, 15-20% berakhir

dengan abortus spontan atau kehamilan ektopik.1  Sebagian besar abortus terjadi

 pada trimester pertama, yaitu hingga umur kehamilan 14 minggu.2 

Abortus adalah pengeluaran hasil konsepsi sebelum janin dapat hidup di

luar kandungan.3  Pada umumnya abortus didefinisikan sebagai berakhirnya

kehamilan sebelum umur kehamilan 20 minggu atau kurang dari 500 gram.2 

Pasien pada umumnya datang dalam keadaan perdarahan dan nyeri perut hebat.4 

Penyebab abortus tidak selalu jelas, begitu banyak etiologi yang

menyebabkan, diantaranya kelainan kromosom pada fetus, faktor ibu seperti

infeksi, nutrisi, mioma uteri.2  Saat ini dari perkembangan penelitian terhadap

 plasenta, muncul teori yang menghubungkan stres oksidatif yang terjadi pada saat

 proses plasentasi dengan patofisiologi terjadinya abortus.5,6  Beberapa penelitian

terbaru menunjukkan stres oksidatif atau ketidakseimbangan oksidan dan

antioksidan pada jaringan uteroplasenta memegang peran penting dalam berbagai

 penyakit termasuk abortus.7 

Radikal bebas adalah setiap unsur yang mempunyai satu atau lebih

elektron yang tidak berpasangan di orbit yang paling luar. Radikal bebas

mempunyai sifat sangat reaktif dan dapat mengubah molekul menjadi radikal.

Radikal bebas merupakan suatu bentukan yang dihasilkan oleh pernapasan secara

aerob dan reaksi metabolik yang lain. Oksigen paling banyak digunakan selama

 proses oksidasi dan dikonversi menjadi air, tetapi 1-2% akan menjadi oksigen

reaktif terutama superokside (O2-

), hidroksil (OH-

) dan hidroperoksil (H2O2).

8/18/2019 13500-25248-1-SM (1)

3/36

2

Metabolit anion ini sangatlah reaktif dan membutuhkan antioksidan untuk

menetralisirnya.7  Salah satu radikal bebas penting yang dihasilkan pada

 preeklampsia dan abortus adalah radikal bebas anion superoksida (O2-). Radikal

 bebas ini akan merusak membran sel yang banyak mengandung asam lemak tidak

 jenuh menjadi peroksida lemak. Peroksida lemak sebagai radikal bebas yang

sangat toksik beredar di seluruh tubuh, dan akan merusak membran sel endotel.

Oleh itu diperlukan antioksidan untuk menetralisir radikal bebas.5 

Antioksidan merupakan senyawa yang dapat menghambat oksidasi

molekul target oleh radikal bebas. Terdapat 3 kelompok antioksidan dalam tubuh

manusia yaitu: Primer yang bekerja dengan cara mencegah pembentukan radikal

 bebas yang baru serta mengubah radikal bebas menjadi molekul yang tidak

 berbahaya ( superoksid dismutase, glutation peroksidase dan katalase), sekunder

yang berguna untuk menangkap radikal dan mencegah terjadinya reaksi berantai

(Vitamin E, β karoten, bilirubin dan albumin), dan tersier yang berguna untuk

memperbaiki kerusakan biomolekuler yang disebabkan oleh radikal bebas ( DNA

repair enzyme dan metionin sulfoksida reduktase).8 

Di dalam sel, Reaktif Oksigen Spesies (ROS) diproduksi secara terus-

menerus sebagai akibat reaksi biokimia. Apabila produksi ROS dan radikal bebas

yang lain melebihi kapasitas penangkapan oleh antioksidan, maka akan

menimbulkan suatu keadaan yang disebut stres oksidatif. Adanya stres oksidatif

akan merusak lipid seluler, protein maupun DNA dan menghambat fungsi normal

sel. Stres oksidatif pada sinsiotropoblas menyebabkan terjadinya degenerasi pada

sinsisiotropobas dan pada akhirnya terjadi abortus.9 

8/18/2019 13500-25248-1-SM (1)

4/36

3

BAB II

ABORTUS

2.1 Definisi Abortus

Abortus didefinisikan sebagai berakhirnya kehamilan sebelum umur

kehamilan 20 minggu atau dengan berat fetus kurang dari 500 gram. Namun,

definisi abortus ini dapat bervariasi tergantung hukum yang berlaku di suatu

daerah.2 

Secara klinis, klasifikasi abortus spontan dapat dengan berbagai cara.

Pembagian yang paling sering digunakan adalah abortus iminen, insipien,

inkomplit, dan missed abortus. Abortus septik adalah kondisi dimana hasil

konsepsi dan uterus mengalami infeksi. Abortus berulang adalah abortus yang

 berulang 3 kali atau lebih.10 

2.2 Insiden Abortus

Prevalensi abortus spontan bervariasi tergantung ketelitian metode yang

digunakan. Wilcox dan koleganya (1988) yang meneliti 221 wanita sehat selama

707 siklus menstruasi, menemukan bahwa 31 persen kehamilan mengalami

abortus setelah implantasi. Dengan menggunakan metode yang sangat spesifik,

yang mampu mendeteksi   - human chorionic gonadotropin (-HCG) pada serum

ibu dalam konsentrasi yang masih sangat rendah, dua per tiga dari abortus ini

digolongkan sebagai silent abortus secara klinis. Sekitar 80 persen abortus terjadi

 pada trimester pertama yaitu hingga umur kehamilan 14 minggu.2  Frekuensi

abortus berkurang dengan semakin meningkatnya umur kehamilan.11

Kemungkinan untuk mengalami abortus berulang akan meningkat sejalan

frekuensi seseorang mengalami abortus. Setelah mengalami abortus satu kali,

kemungkinan untuk terjadinya abortus berulang sebesar 15%, sedangkan bila

mengalami dua kali abortus spontan, kemungkinan terjadinya abortus yang ketiga

kalinya sebesar 30%.1  Bahkan setelah mengalami abortus spontan tiga kali dan

8/18/2019 13500-25248-1-SM (1)

5/36

4

empat kali, kemungkinan untuk terjadi abortus berikutnya berturut-turut sebesar

45% dan 54,3% .12 

2.3 Penyebab Abortus

Penyebab abortus dapat dibedakan menjadi faktor fetus dan faktor maternal.

Faktor fetus seperti kelainan kromosom menjadi penyebab sekitar 50 persen

kejadian abortus spontan, dimana sekitar 95 persen disebabkan oleh kesalahan

gametogenesis dari pihak ibu. Kelainan kromosom yang paling sering ditemukan

 berupa autosomal trisomi dari kromosom 13, 16, 18, 21 dan 22.13 Dari penelitian

terhadap 47.000 wanita, Bianco dan koleganya (2006) menemukan bahwa risiko

aneuploid pada fetus meningkat sesuai dengan semakin seringnya abortus. Bila

tidak pernah abortus risikonya 1,39%, satu kali abortus risikonya menjadi 1,67%,

dua kali abortus 1,84% dan tiga kali abortus menjadi 2,18%.

Faktor maternal sebagai penyebab abortus dapat dikelompokkan menjadi

kelainan anatomis, faktor imunologis, infeksi, penyakit kronis, kelainan endokrin,

nutrisi, penggunaan obat-obatan dan pengaruh lingkungan.

10

 

Disamping faktor  – faktor diatas, saat ini beberapa studi menunjukan adanya

 peranan stres oksidatif sebagai penyebab terjadinya abortus. Peran reaksi oksidatif

 pada plasenta akan mengalami kelainan dari plasenta itu sendiri. Sekarang

terdapat bukti yang jelas bahwa abortus merupakan kelainan plasenta. Pada dua

 pertiga kasus abortus, terdapat bukti adanya kelainan anatomis pada plasentasi

yang memiliki karakteristik lapisan pelindung trofoblas yang tipis dan

terfragmentasi, invasi trofoblas ke endometrium yang menurun dan sumbatan

ujung arteri spiralis yang tidak sempurna.7 

2.4 Radikal Bebas dan Reaktif Oksigen Species ( ROS)

Dewasa ini, dunia kedokteran dan kesehatan banyak membahas tentang

radikal bebas dan antioksidan. Hal ini karena sebagian besar penyakit diawali oleh

adanya reaksi oksidasi yang berlebihan didalam tubuh. Tampaknya oksigen

merupakan sesuatu yang paradoksial dalam kehidupan. Molekul ini sangat

8/18/2019 13500-25248-1-SM (1)

6/36

5

dibutuhkan oleh organisme aerob karena memberi energi pada proses

metabolisme dan respirasi, namun pada kondisi tertentu keberadaannya dapat

 berimplikasi pada berbagai penyakit.8 

Radikal bebas merupakan spesies kimiawi dengan satu elektron yang tak

 berpasangan di orbit terluar. Keadaan kimiawi tersebut sangat tidak stabil dan

mudah bereaksi dengan zat kimia organik atau anorganik, saat dibentuk didalam

sel, radikal bebas segera menyerang dan mendegradasi asam nukleat dan berbagai

molekul membran sel. Selain itu radikal bebas menginisasi reaksi autokatalitik

sehingga semakin memperbanyak rantai kerusakan.6,14 Target utama radikal bebas

adalah protein, asam lemak tak jenuh dan lipoprotein, serta unsur DNA termasuk

karbohidrat.15  Radikal bebas dihasilkan dari metabolisme normal sel-sel tubuh,

fagositosis sebagai bagian dari reaksi inflamasi, radiasi, polusi, merokok dan lain

lain.8 

Radikal bebas oksigen atau Reaktif Oksigen Spesies (ROS) adalah produk

normal dari metabolisme seluler. ROS memiliki efek menguntungkan dan efek

merugikan. Efek menguntungkan ROS terjadi pada konsentrasi rendah hingga

sedang, merupakan proses fisiologis dalam respon seluler terhadap bahan bahan

yang merugikan, seperti dalam pertahanan diri terhadap infeksi, dalam sejumlah

fungsi sistem sinyal seluler dan induksi respon mitogenik.16 Efek merugikan dari

radikal bebas yang menyebabkan kerusakan biologis dikenal dengan nama stres

oksidatif.17  Hal ini terjadi dalam sistem biologis akibat produksi ROS yang

 berlebihan maupun akibat defisiensi antioksidan. Dengan kata lain, stres oksidatif

terjadi akibat reaksi metabolik yang menggunakan oksigen dan menunjukkan

gangguan keseimbangan status reaksi oksidan dan antioksidan pada mahluk

hidup. ROS yang berlebihan akan merusak lipid seluler, protein maupun DNA

dan menghambat fungsi normal sel. 9 

Molekul oksigen reaktif termasuk radikal bebas, pada keadaan normal

dibentuk secara kontinyu sebagai hasil sampingan proses metabolisme selular.

Superoxid (O2-) dapat bereaksi dengan nitrit oksida (NO) yang menghasilkan

 peroksinitrit (ONOO-) yang kemudian akan dioksidasi menjadi nitrat (NO3 -). NO

merupakan suatu endotelium-derived relaxing factor   (EDRF), suatu zat yang

8/18/2019 13500-25248-1-SM (1)

7/36

6

menyebabkan vasodilatasi sebagai respon terhadap asetilkolin. Peroksinitrit ini

sangat sitotoksik dan menyebabkan kerusakan oksidatif pada protein, lemak, dan

DNA.

 

Gambar 2.1 Bagan fisiologi pembentukan dan katalisasi radikal bebas.7 

Metal transisi juga merupakan radikal. Di dalam tubuh, tembaga dan besi

merupakan metal transisi yang terbanyak dan ditemukan dalam konsentrasi yang

tinggi. Kedua logam ini berperan penting dalam Reaksi Fenton dan Haber-Weiss.

Sebenarnya semua ion logam yang terikat pada permukaan protein, DNA atau

makromolekul lain dapat berpartisipasi dalam reaksi ini. Logam yang tersembunyi

di dalam protein, seperti dalam catalytic sites  dan sitokrom atau kompleks

simpanan tidak terpapar oksigen atau tetap berada dalam keadaan oksidasi

sehingga tidak berperan dalam reaksi ini. Dalam reaksi Fenton, Ion Ferro (Fe+2)

 bereaksi dengan hidrogen peroksida (H2O2) membentuk ion ferri (Fe+3) dan radi

kal hidroksil (OH•). Reaksi Haber-Weiss merupakan reaksi antara radikal

superoksid (O2•¯ ) dengan hidrogen peroksida (H2O2) yang kemudian

menghasilkan oksigen (O2) dan radikal hidroksil(OH•). Adanya logam transisi

Cytoplasma Mitochondria

Cytochrome O2 + e- 

Superoxide

Cu/Zn SOD

Hydrogen

 peroxide

H2O + O2 

 Electron

Transport

O2 + e- 

Superoxide

Hydrogen

Mn SOD

GPX

H2O + O2 

 NO  NO

Peroxynitrite

Hydroxyl

radical

GPX

CAT

8/18/2019 13500-25248-1-SM (1)

8/36

7

inilah yang dapat menerangkan mekanisme kerusakan in vivo yang ditimbulkan

oleh radikal hidroksil.9 

2.5 Antioksidan

Antioksidan merupakan senyawa pemberi elekron atau reduktan, sehingga

mempunyai kemampuan untuk menetralkan efek radikal bebas. Sistem

antioksidan tubuh melindungi jaringan dari efek negatif radikal bebas. Terdapat 3

kelompok antioksidan dalam tubuh manusia yaitu.8 

1. Antioksidan Primer ( Endogenus)

Bekerja dengan cara mencegah pembentukan radikal bebas yang baru serta

mengubah radikal bebas menjadi molekul yang tidak berbahaya. Termasuk

didalamnya adalah  superoxide dismutase (SOD), glutatin peroksidase ( GPx),

dan katalase. Sering juga disebut antioksidant enzimatis.

2. 

Antioksidan Sekunder ( Eksogenus)

Berguna untuk menangkap radikal dan mencegah terjadinya reaksi berantai.

Termasuk didalamnya adalah vitamin E (α-tokoferol), β karoten, asam urat,

 bilirubin dan albumin.

3. Antioksidan Tersier

Berguna untuk memperbaiki kerusakan biomolekuler yang disebabkan oleh

radikal bebas. Termasuk didalamnya adalah DNA repair enzyme dan metionin

sulfoksida reduktase.8 

8/18/2019 13500-25248-1-SM (1)

9/36

8

BAB III

STRES OKSIDATIF 

3.1 Definisi Stres Oksidatif

Teori mengenai radikal bebas pertama kali dikemukakan oleh Rebecca

Gersham dan Daniel Gilbert dalam Teori Radikal Bebas Gershman pada tahun

1954, yang menyatakan bahwa toksisitas oksigen terjadi akibat bentuk oksigen

yang tereduksi sebagian. Radikal bebas oksigen atau yang dikenal dengan Reaktif

Oksigen Spesies (ROS) dan Reaktif Nitrogen Spesies (RNF) adalah produk

normal dari metabolisme seluler. ROS dan RNS memiliki efek menguntungkan

dan efek merugikan. Efek menguntungkan ROS terjadi pada konsentrasi rendah

hingga sedang, merupakan proses fisiologis dalam respon seluler terhadap bahan

 bahan yang merugikan, seperti dalam pertahanan diri terhadap infeksi, dalam

sejumlah fungsi sistem sinyal seluler dan induksi respon mitogenik.16  Efek

merugikan dari radikal bebas yang menyebabkan kerusakan biologis dikenal

dengan nama stres oksidatif dan stres nitrosatif .17  Hal ini terjadi dalam sistem

 biologis akibat produksi ROS atau RNS yang berlebihan maupun akibat defisiensi

antioksidan enzimatik dan non-enzimatik. Dengan kata lain, stres oksidatif terjadi

akibat reaksi metabolik yang menggunakan oksigen dan menunjukkan gangguan

keseimbangan status reaksi oksidan dan antioksidan pada mahluk hidup. ROS

yang berlebihan akan merusak lipid seluler, protein maupun DNA dan

menghambat fungsi normal sel.9 

8/18/2019 13500-25248-1-SM (1)

10/36

9

Gambar 3.1 Kerusakan Akibat Reaktif Oksigen Spesies.9 

Radikal yang berasal dari oksigen merupakan kelompok radikal terpenting

yang dihasilkan dalam tubuh mahluk hidup. Secara umum ROS dapat

diklasifikasikan menjadi dua kelompok, yaitu radikal dan nonradikal, seperti yang

ditunjukkan pada Tabel 3.2. Kelompok radikal yang sering dikenal dengan radikal

 bebas mengandung satu atau lebih elektron tidak berpasangan pada orbit atomik

atau molekulernya. Elektron yang tidak berpasangan ini menunjukkan tingkat

reaktivitas tertentu pada radikal bebas. Kelompok nonradikal terdiri dari berbagai

 bahan yang beberapa diantaranya sangat reaktif walaupun secara definisi bukan

radikal.9

8/18/2019 13500-25248-1-SM (1)

11/36

10

Tabel 3.2 Metabolit Radikal dan Nonradikal Oksigen.9 

 Nama Simbol

RADIKAL OKSIGEN

Oksigen (Bi-radikal) O2•• 

Ion Superoksida O2•  

Hidroksil OH• 

Peroksil ROO• 

Alkoksil RO• 

 Nitrit Oksida NO• 

 NONRADIKAL OKSIGEN

Hidrogen Peroksida H2O2 

Peroksida organik ROOH

Asam Hipoklorit HOCL

Ozon O3 

Aldehid HCOR

Singlet Oksigen O2 

Peroksinitrit ONOOH

Molekul oksigen memiliki kofigurasi elektron yang unik dan molekul ini

sendiri merupakan bi-radikal karena memiliki dua elektron tidak berpasangan

 pada dua orbit yang berbeda.9  Penambahan satu elektron pada dioksigen akan

membentuk radikal superoksid (O2•¯

). Peningkatan anion superoksida terjadi

8/18/2019 13500-25248-1-SM (1)

12/36

11

melalui proses metabolik atau setelah aktivasi oksigen oleh radiasi (ROS primer)

dan dapat bereaksi dengan molekul lain untuk membentuk ROS sekunder baik

secara langsung maupun melalui proses enzimatik atau katalisis metal.16

Organisme harus menghadapi dan mengontrol adanya prooksidan dan

antioksidan secara terus menerus. Keseimbangan kedua faktor ini yang dikenal

dengan nama redoks potensial, bersifat spesifik untuk tiap organel dan lokasi

 biologis. Hal-hal yang mempengaruhi kesimbangan kearah manapun

menimbulkan efek buruk terhadap sel dan organisme. Perubahan keseimbangan

ke arah peningkatan pro-oksidan yang disebut stress oksidatif akan menyebabkan

kerusakan oksidatif. Perubahan keseimbangan ke arah peningkatan kekuatan

reduksi atau antioksidan juga akan menimbulkan kerusakan yang disebut stress

reduktif .9(Gambar 3.3)

Gambar 3.3 Pengaruh Keseimbangan Oksidan dan Reduktan.9 

Radikal bebas memiliki waktu paruh yang sangat singkat, karena setelah

terbentuk, komponen ini segera bereaksi dengan molekul lain. Waktu paruh ROS

dipengaruhi oleh lingkungan fisiologisnya, seperti pH dan adanya  spesies  lain.

Toksisitasnya tidak selalu sejalan dengan reaktivitas ROS. Pada umumnya, waktu

 paruh yang panjang dapat mengakibatkan toksisitas yang lebih besar karena

memiliki waktu yang cukup untuk berdifusi dan mencapai lokasi yang sensitif,

kemudian ROS yang terbentuk akan berinteraksi dan menyebabkan kerusakan di

tempat yang jauh dari tempat produksinya. Sebaliknya, ROS yang sangat reaktif

dengan waktu paruh yang pendek, misalnya OH•, menyebabkan kerusakan

8/18/2019 13500-25248-1-SM (1)

13/36

12

langsung di tempat produksinya. Jika tidak ada target biologis penting di sekitar

tempat produksinya, radikal tidak akan menyebabkan kerusakan oksidatif. Untuk

mencegah interaksi antara radikal dan target biologisnya, antioksidan harus ada di

lokasi produksi untuk bersaing dengan radikal dan berikatan dengan bahan

 biologis.9 

Pada pH fisiologis, superoksid ditemukan dalam bentuk ion superoksid (O2•¯ )

sedangkan pada pH rendah ditemukan sebagai hidroperoksil (HO2). Hidroperoksil

lebih mudah berpenetrasi ke dalam membran biologis. Dalam keadaan hidrofilik,

kedua substrat tersebut dapat berperan sebagai bahan pereduksi, namun

kemampuan reduksi HO2 lebih tinggi. Dalam larutan organik, kelarutan O2•¯  lebih

tinggi dan kemampuannya sebagai pereduksi meningkat. Reaksi terpenting dari

radikal superoksid adalah dismutasi, dimana 2 radikal superoksid akan

membentuk Hidrogen peroksida (H2O2) dan O2 dengan bantuan enzim superoksid

dismutase maupun secara spontan.9 

Hidrogen peroksida dapat menyebabkan kerusakan sel pada konsentrasi yang

rendah (10µM), karena mudah larut dalam air dan mudah melakukan penetrasi ke

dalam membran biologis. Efek buruk kimiawinya dapat dibedakan menjadi 2,

yaitu efek langsung dari kemampuan oksidasinya dan efek tidak langsung, akibat

 bahan lain yang dihasilkan dari H2O2, seperti OH• dan HClO. Efek langsung H2O2 

seperti degradasi protein Haem, pelepasan besi, inaktivasi enzim, oksidasi DNA,

lipid, kelompok -SH dan asam keto.9 

Radikal hidroksil memiliki reaktivitas yang sangat tinggi (107-109  m-1s-1),

waktu paruh yang singkat dan daya ikat yang sangat besar terhadap molekul

organik maupun anorganik, termasuk DNA, protein, lipid, asam amino, gula, dan

logam.9 

Metal transisi juga merupakan radikal. Di dalam tubuh, tembaga dan besi

merupakan metal transisi yang terbanyak dan ditemukan dalam konsentrasi yang

tinggi. Kedua logam ini berperan penting dalam Reaksi Fenton dan Haber-Weiss.

Sebenarnya semua ion logam yang terikat pada permukaan protein, DNA atau

8/18/2019 13500-25248-1-SM (1)

14/36

13

makromolekul lain dapat berpartisipasi dalam reaksi ini. Logam yang tersembunyi

di dalam protein, seperti dalam catalytic sites  dan sitokrom atau kompleks

simpanan tidak terpapar oksigen atau tetap berada dalam keadaan oksidasi

sehingga tidak berperan dalam reaksi ini. Dalam reaksi Fenton, Ion Ferro (Fe+2)

 bereaksi dengan hidrogen peroksida (H2O2) membentuk ion ferri (Fe+3) dan

radikal hidroksil (OH•). Reaksi Haber-Weiss merupakan reaksi antara radikal

superoksid (O2•¯ ) dengan hidrogen peroksida (H2O2) yang kemudian

menghasilkan oksigen (O2) dan radikal hidroksil(OH•). Adanya logam transisi

inilah yang dapat menerangkan mekanisme kerusakan in vivo yang ditimbulkan

oleh radikal hidroksil.9 

Sel terpapar reaktif oksigen spesies dari sumber eksogen dan endogen. Radiasi

sinar gamma, ultraviolet, makanan, obat-obatan, polutan, xenobiotik dan toxin

merupakan contoh sumber eksogen. Sedangkan yang lebih penting, adalah sumber

endogen seperti sel netrofil pada proses infeksi, enzim yang memproduksi ROS

secara langsung (seperti NO  synthase) maupun tidak langsung (seperti  xanthin

oxidase), metabolisme sel (mitokondria) dan penyakit tertentu (misalnya prosesiskemik).9 

3.2 Mekanisme Pertahanan Terhadap Stres Oksidatif

Sel yang terpapar stres oksidatif secara terus menerus, juga memiliki berbagai

mekanisme pertahanan agar dapat bertahan hidup. (Gambar 3.4)

8/18/2019 13500-25248-1-SM (1)

15/36

14

Gambar 3.4 Klasifikasi Mekanisme Pertahanan Antioksidan Seluler.9 

8/18/2019 13500-25248-1-SM (1)

16/36

15

Gambar 3.5 Jalur Pembentukan ROS, Proses Peroxidasi Lipid dan Peran

Glutathione (GSH) dan Antioksidan Lain (Vitamin E, C, asam

lipoat) Dalam Mengatasi Stress Oksidatif.16 

Mekanisme pertahanan terpenting adalah dari antioksidan enzimatik dan low

molecular weight antioxidant  (LMWA). Antioksidan enzimatik ada yang bekerja

secara langsung, misalnya superoksid dismutase (SOD),  glutathione peroxidase 

(Gpx) dan Katalase (CAT) dan ada yang berupa enzim tambahan, seperti Glucose-

6-Phosphate Dehydrogenase (G6PD) dan xanthin oxidase. Sedangkan yang

termasuk kelompok LMWA misalnya  glutathione, asam urat, -tokoferol, asam

askorbat, karotenoid dan masih banyak lagi bahan-bahan lainnya.5 

8/18/2019 13500-25248-1-SM (1)

17/36

16

3.2.1 Superoksid Dismutase

Superoksid dismutase (SOD) merupakan enzim yang mengkatalisis radikal

superoksid menjadi hidrogen peroksida dan oksigen. Terdapat beberapa jenis

SOD, seperti Copper-Zinc-SOD (Cu-Zn-SOD) yang terdapat di dalam sitosol

terutama di lisosom dan nukleus, manganese-SOD (Mn-SOD) yang terdapat di

dalam mitokondria, ekstraseluler SOD (EC-SOD) dan besi-SOD (Fe-SOD) yang

hanya ditemukan pada tumbuhan. Radikal superoksid dapat mengalami dismutasi

secara spontan maupun dengan bantuan SOD membentuk H2O2. Dengan adanya

SOD, kecepatan dismutasi meningkat lebih dari 1000 kali lipat dibandingkan

dismutasi spontan.18 

Superoksid dismutase (SOD) diisolasi pertama kali oleh Mann dan Kleilin

tahun 1938.8  SOD merupakan enzim yang mengkatalisis radikal superoksid

menjadi hidrogen peroksida dan oksigen. Terdapat beberapa jenis SOD, seperti

Copper-Zinc-SOD (Cu-Zn-SOD) yang terdapat di dalam sitosol terutama di

lisosom dan nukleus, manganese-SOD (Mn-SOD) yang terdapat di dalam

mitokondria, ekstraseluler SOD (EC-SOD) dan besi-SOD (Fe-SOD) yang hanya

ditemukan pada tumbuhan.19 

SOD merupakan enzim antioksidan pencegah, yang merupakan suatu

antioksidan metalloenzim. SOD adalah enzim antioksidan intraseluler utama yang

dapat digunakan untuk menetralisir aktifitas O2-. Secara umum semua SOD, ion

metal (M) mengkatalisa dismutasi O2- melalui mekanisme oksidasi reduksi seperti

dibawah:

M3+ + O2-    M2+ + O2 

M2+ + O2- + 2H+    M3+ + H2O2 

SOD menetralisir O2- menjadi oksigen dan hidrogen peroksida (H2O2).

Selanjutnya H2O2  diubah menjadi molekul air (H2O) oleh enzim katalase dan

 peroksidase. Peroksidase yang penting dalam tubuh yang dapat meredam dampak

negatif H2O2 adalah glutation peroksidase.

2O2-  + 2H+  O2 + H2O2  (oleh superoksid dismutase)

2H2O2 2H2O + O2  (oleh katalase)

8/18/2019 13500-25248-1-SM (1)

18/36

17

2GSH + H2O2  GSSG + 2H2O (oleh glutation peroksidase)

3.2.2 Katalase

Katalase ditemukan pada hampir seluruh organ tubuh, namun terutama

terkonsentrasi di hati. Di dalam sel, katalase ditemukan di dalam peroksisom.

Fungsinya untuk mengkatalisis H2O2  menjadi H2O dan O2. Kapasitas reduksi

katalase tinggi pada suasana H2O2 konsentrasi tinggi, sedangkan pada konsentrasi

rendah kapasitasnya menurun.18,19 Hal ini disebabkan karena katalase memerlukan

reaksi dua molekul H2O2 dalam proses reduksinya, sehingga hal ini lebih jarang

ditemukan pada konsentrasi substrat rendah.19  Pada konsentrasi H2O2  rendah

seperti yang dihasilkan dari proses metabolisme normal,  peroxiredoksin (PRX)

yang berfungsi untuk mengikat H2O2  dan mengubahnya menjadi oksigen dan

air.18  Reaksi pemecahan hidrogen peroksida dan hidroperoksida organik secara

enzimatik digambarkan dalam Gambar 3.6.

Gambar 3.6 Penangkapan Endogen Peroksida Seluler.20 

3.2.3 Glu tathione peroxidase  

Glutathione peroxidase  merupakan seleno-enzim yang pertama kali

ditemukan pada mamalia.21  Kadarnya tinggi pada ginjal, liver, dan darah, sedang

 pada lensa dan eritrosit, dan rendah pada alveoli dan plasma darah.19 Enzim ini

memerlukan  glutathione  sebagai donor substrat untuk mengikat H2O2  maupun

8/18/2019 13500-25248-1-SM (1)

19/36

18

hidroperoksida organik (ROOH) untuk menghasilkan  glutathione disulphide 

(GSSG), air dan bentuk hidroksi dari bahan organik tersebut (ROH) (Gambar

2.5.). Namun, kini ditemukan bahwa, substrat lain, seperti thioredoxin,

 glutaredoxin dan protein lain dengan motif CXXC juga dapat dipergunakan oleh

Gpx untuk mengikat hidrogen peroksida. Pada manusia, saat ini telah dikenal 8

macam Gpx, mulai dari Gpx1 hingga Gpx8. Sebagian besar merupakan

selenoprotein (Gpx1, Gpx2, Gpx3, Gpx4, dan Gpx6), sedangkan pada Gpx5,

Gpx7 dan Gpx8, tempat aktif residu  selenocysteine  diganti dengan cysteine.

Fungsi dari masing-masing Gpx ini belum sepenuhnya diketahui.21 

Kerusakan sel dipicu oleh oksigen reaktif (ROS). Bisa juga berupa radikal

 bebas anion reaktif dari atom oksigen (O2-), atau molekul yang mengandung atom

oksigen yang dapat memproduksi radikal bebas atau yang diaktifkan oleh radikal

 berupa radikal hidroksil, superoksida, hidroksi peroksida dan peroksinitrit.

Sumber utama reaksi oksidatif berasal dari pernapasan aerob walaupun bisa juga

diproduksi melalui peroksisomal β-oksidasi asam lemak, komponen metabolik

sitokrom P450. Dalam kondisi normal, oksidasi reaktif dikeluarkan dari sel ataskerja SOD, katalase atau glutation peroksidase. Kerusakan utama pada sel terjadi

akibat perubahan makromolekul seperti asam lemak pada lipid membrane, protein

esensial dan DNA.9 

8/18/2019 13500-25248-1-SM (1)

20/36

19

BAB IV

PERAN STRES OKSIDATIF PADA ABORTUS

4.1 Peranan ROS dan Antioksidan pada Kehamilan Normal

Reaktif oksigen spesies merupakan promotor penting dalam proses ovulasi.

Perkembangan proses Miosis I diinduksi oleh peningkatan ROS dan dihambat

oleh antioksidan.22,23 Sel granulosa dan luteal berespon negatif terhadap ROS dan

adanya ROS akan menghambat perkembangan miosis II, menyebabkan

 berkurangnya aktivitas gonadotropin dan steroidogenik, kerusakan DNA dan

hambatan produksi ATP. Glutathione, suatu tripeptida  sulphydril   non-protein,

merupakan antioksidan seluler yang berperan penting dalam maturasi oosit,

terutama dalam maturasi sitoplasma yang diperlukan untuk perkembangan pre-

implantasi.23 

Adanya peningkatan produksi hormon steroid pada folikel yang sedang berkembang, terjadi melalui peningkatan aktivitas sitokrom p450 yang kemudian

akan menghasilkan ROS seperti H2O2. Behl dan Padey (2002) meneliti perubahan

aktivitas katalase dan estradiol pada sel granulosa folikel ovarium kambing

setelah pemberian FSH dengan dosis yang sama (200ng/ml). Hasil penelitian

tersebut menunjukkan aktivitas katalase dan estrogen yang lebih tinggi pada sel

granulosa yang berukuran besar (lebih dari 6mm) dibandingkan dengan ukuran

sedang (3-6 mm), maupun yang kecil (kurang dari 3mm). Karena folikel dominan

adalah folikel dengan konsentrasi estrogen tertinggi, maka peningkatan katalase

dan estradiol sebagai respon terhadap FSH menunjukkan peran katalase dalam

seleksi folikel dan pencegahan apoptosis.24 

Transferin sebagai antioksidan dapat diproduksi diluar hepar, termasuk

kemungkinan oleh ovarium dan dapat menghambat pembentukan radikal hidroksil

melalui reaksi Fenton. Transferin dan reseptornya terdistribusi secara heterogen

8/18/2019 13500-25248-1-SM (1)

21/36

20

 pada sel granulosa manusia, dengan ekspresi yang lebih besar pada folikel matur.

Konsentrasi transferin pada cairan folikel hampir sama dengan pada serum.6 

Hipoksia pada sel granulosa merupakan proses normal dalam pertumbuhan

folikel ovarium.24  Suasana yang rendah oksigen ini menstimulasi angiogenesis

folikel, yang sangat penting untuk pertumbuhan dan perkembangan folikel.

Gangguan angiogenesis pada folikel ovarium akan menyebabkan atresi folikel.

Reaktif oksigen spesies bekerja sebagai sinyal transduser atau messanger  

intraseluler dari respon angionenik.25 

Glutathione  pada oosit matur tampaknya merupakan penanda biokimia

terhadap viabilitas oosit mamalia. Sampel in vitro maturation  dari hamster

menunjukkan oosit terovulasi yang berhenti pada metaphase Miosis II

mengandung kadar glutathione 2 kali lipat dari oosit imatur.26 

Pengaruh stress oksidatif terhadap perkembangan embryo akibat oksigen

konsentrasi tinggi tergantung dari tingkat perkembangan embrio tersebut. Pada

stadium awal embrio lebih sensitif dan peningkatan konsentrasi oksigen ini berhubungan dengan peningkatan pembentukan radikal bebas oksigen intraseluler

dan kerusakan DNA.25 

Penelitian Jauniaux dkk (2003) membuktikan suatu pemahaman baru

mengenai hubungan materno-fetal pada trimester pertama, menunjukkan bahwa

 plasenta berfungsi sebagai pembatas suplai oksigen selama organogenesis.

Walaupun fetus telah mulai berimplantasi ke dalam endometrium sejak 6-7 hari

setelah fertilisasi dan berimplantasi lengkap pada hari ke-10, namun aliran darah

yang cukup tidak terjadi hingga akhir trimester pertama, sekitar minggu ke-10.28 

Tekanan parsial oksigen (PO2) intraplasenta 2-3 kali lebih rendah pada minggu ke

8-10 dibandingkan dengan setelah minggu ke-12. Jadi, hingga akhir trimester

 pertama, fetus berkembang dalam suasana hipoksia fisiologis untuk melindungi

dirinya dari efek buruk dan efek teratogenik dari radikal bebas oksigen. serta

untuk menjaga stem sel agar tetap dalam keadaan  pluripotent  penuh. Pada kadar

8/18/2019 13500-25248-1-SM (1)

22/36

21

fisiologis, radikal bebas berfungsi dalam regulasi berbagai fungsi sel, terutama

sebagai faktor transkripsi. 29,30 

Gambar 4.1 Diagram Sistem Penyaluran Oksigen pada Orang Dewasa dan

Jaringan Embrionik. Sistem penyaluran oksigen pada tubuh orang

dewasa menjaga agar sel tidak terpapar oksigen konsentrasi penuh

dan stress oksidatif yang berlebihan (kiri); sumbatan arteri spiralis

maternal dan adanya exocoelomic cavity  (kanan) mengurangi

karier oksigen, dan berperan sebagai mekanisme perlindungan

yang sama pada jaringan embrionik selama trimester pertama.31

 

Pembentukan sistem vaskular uteroplasenta dimulai dari invasi desidua

maternal oleh extravillous cytotrophoblast . Hal ini terdiri dari 2 proses berurutan

dan keberhasilan dari kedua proses ini akan mempengaruhi luaran kehamilan.

Proses yang terjadi pertama kali adalah extravillous cytotrophoblast   menutupi

dinding luar kapiler tropoblast dan arteri spiralis cabang intra-endometrium,

sehingga membentuk tudung pada pembuluh darah tersebut. Sumbatan ini

 berfungsi sebagai filter yang memperbolehkan plasma untuk berdifusi ke arah

intervillous space, bukan aliran darah sejati. Invasi ini terjadi sekitar pada minggu

ke 5 hingga 8. Aliran ini ditambah dengan sekresi kelenjar uteri yang dilepaskan

ke dalam intervillous space  hingga sekitar usia kehamilan 10 minggu.30  Pada

minggu ke 8 hingga ke 13, sumbatan ini akan terlepas perlahan-lahan. Kemudian

terjadi proses invasi tropoblast yang kedua terhadap arteri spiralis intramiometrial

(pada minggu ke 13 hingga 18).32 

8/18/2019 13500-25248-1-SM (1)

23/36

22

Dalam kehamilan, terdapat dua fenomena stres oksidatif fisiologis. Pertama,

 pada akhir trimester pertama, terjadi stress oksidatif pada bagian perifer

 placenta.29 Sirkulasi utero-plasenta di bawah area ini tidak pernah tertutup oleh

tudung trophoblastik, memperbolehkan aliran darah maternal secara terbatas

memasuki plasenta dari usia kehamilan 8 hingga 9 minggu. Hal ini menyebabkan

 peningkatan konsentrasi oksigen lokal pada suatu tahap kehamilan dimana

tropoblast memiliki konsentrasi dan aktivitas antioksidan utama seperti SOD,

katalase dan  glutathione peroxidase  yang rendah. Kerusakan oksidatif

tropoblastik utama dan degenerasi villi  secara progresif memicu terbentuknya

membran fetus yang merupakan langkah perkembangan penting untuk terjadinya

kelahiran per vaginam. Stres oksidatif dan peningkatan oksigenasi juga memicu

sintesis berbagai protein tropoblastik seperti -HCG dan estrogen. Konsentrasi -

HCG serum maternal memuncak pada akhir trimester pertama dan keadaan

oksidasi memicu pembentukan sub unit -HCG dalam percobaan in vitro.

Konsentrasi hCG meningkat lebih tinggi pada kasus Trisomi 21, dimana terbukti

terjadi stres oksidatif tropoblastik akibat ketidakseimbangan ekspresi enzim

antioksidan. Kini terbukti bahwa enzim sitokrom P-450 aromatase (CYP-19) yang

terlibat dalam sintesis estrogen, secara transkripsi diatur oleh oksigen dan hal ini

dapat menyebabkan peningkatan signifikan produksi estrogen pada awal trimester

kedua. 31,33 

Contoh kedua melibatkan fenomena ischemia-reperfusion  (I/R). Studi

angiografi teradap pembuluh darah uteri dari kera rhesus menunjukkan bahwa

 pada kehamilan normal, aliran dari arteri spiralis ke intervillous space  seringintermitten, akibat vasokonstriksi spontan. Influks plasenta juga dapat menurun

akibat kompresi eksternal arteri selama kontraksi uterus pada rhesus dan manusia,

dan bahkan akibat perubahan postural. Sehingga stimulus I/R derajat tertentu

merupakan gambaran normal pada kehamilan, terutama setelah mendekati aterm,

dimana fetus dan plasenta mengeluarkan oksigen dalam jumlah banyak dari

intervillous space. Stimulus kronis ini menyebabkan peningkatan perlindungan

radikal bebas pada plasenta, sehingga menurunkan stress oksidatif. Seperti pada

8/18/2019 13500-25248-1-SM (1)

24/36

23

kehamilan muda, stres oksidatif yang terkontrol baik akan berperan dalam

remodelling   plasenta secara terus menerus dan penting untuk fungsi plasenta

seperti transpor dan sintesis hormon. Dalam konteksi ini, abortus dan pre

eklampsia dapat merupakan akibat maladaptasi sementara terhadap perubahan

kadar oksigen.28

Gambar 4.2 Diagram Gestasional Sac  (GS) pada Akhir Bulan Kedua.

M:miometrium ; D:desidua ; P:plasenta ; ECC:exo-coelomic

cavity ; AC:amniotic cavity ; SYS: secondary yolk sacc.31 

Dengan perkembangan penelitian terhadap plasenta, muncul teori yang

menghubungkan stress oksidatif yang terjadi pada saat proses plasentasi dengan

 patofisiologi terjadinya abortus. Abortus spontan merupakan gangguan plasentasi

dan perubahan-perubahan villi yang tampak bukanlah penyebab namun

merupakan konsekuensi dari gangguan plasentasi tersebut. Pada sekitar dua per

tiga abortus pada trimester pertama, dapat ditemukan kelainan anatomis dari

gangguan plasentasi yang terutama berupa pelindung tropoblast yang lebih tipis

8/18/2019 13500-25248-1-SM (1)

25/36

24

atau terfragmentasi, invasi sitotropoblast ke dalam endometrium yang lebih

sedikit, dan penutupan lumen pada ujung arteri spiralis yang tidak lengkap. Hal ini

menyebabkan hilangnya perubahan fisiologis plasenta yang seharusnya terjadi,

sehingga timbul onset prematur dari sirkulasi maternal pada seluruh permukaan

 plasenta.31 

Gambar 4.3 Diagram yang Menggambarkan Proses Plasentasi pada

Kehamilan Normal Trimester Pertama (A) dan Abortus

Spontan(B).28 

Terlepas dari penyebab terjadinya abortus, peningkatan aliran darah maternal

ke ruang intervillus menyebabkan dua perubahan, yaitu : 1. efek mekanis

langsung terhadap jaringan villi yang menjadi terjebak secara progresif di dalam

trombus darah besar intervillous, 2. penyebaran dan kerusakan tropoblast yang

secara tidak langsung dimediasi oleh oksigen dan peningkatan apoptosis.7,29,34 

Konsentrasi peroksida lipid juga meningkat di dalam villi dan jaringan desidua

wanita yang mengalami abortus.35 Akibat dari proses tersebut, terjadi degenerasi

 plasenta dengan hilangnya seluruh fungsi  sinsisiotrophoblast dan pelepasan

 plasenta dari dinding uterus. Mekanisme ini secara umum terjadi pada berbagai

abortus yang terjadi pada trimester pertama.29 

8/18/2019 13500-25248-1-SM (1)

26/36

25

Gambar 4.4 Diagram Asal Mula Stress Oksidatif dan Kemungkinan Efek

Stres Oksidatif Sinsisiotropoblas.29 

Berbagai faktor yang menyebabkan fluktuasi konsentrasi oksigen secara besar

dan cepat akan memiliki efek membahayakan dan langsung terhadap jaringan

villous muda. Jauniaux (2006) mencoba memisahkan etiologi abortus trimester

 pertama menjadi penyebab stres oksidatif primer dan sekunder. Penyebab primer

dapat didefinisikan dan melibatkan terutama abnormalitas kromosom yang

Maladaptation of mitochondria

Poor placental perfusion

Chronic Oxidative Stress

Pre-eclampsia

Differentiation trigger

Induction of antioxidant

enz mes

Fetal genotype

Maternal immune system

Extravillous trophoblast

invasion of endometrium

Unplugging of arteries and onset of

maternal circulation

Rise in intraplacental

oxygen tension

Metabolic disorder

Mitochondrial dysfunction

Maternal diet

Parental

enot e

SYNCYTIO-

TROPHOBLASTIC

Degeneration of

syncytiotrophoblast

Early pregnancy failure

 Antioxidant

defences

Resolution and continuing

pregnancy

8/18/2019 13500-25248-1-SM (1)

27/36

26

ditemukan pada minimal 50% abortus spontan dan sering berhubungan dengan

invasi tropoblas pada desidua uterus yang abnormal.29,35  Juga terdapat berbagai

 bukti yang menyatakan ada hubungan antara abortus spontan dengan anomali

salah satu enzim yang terlkibat dalam metabolisme ROS. Data ini mendukung

konsep bahwa abortus spontan dapat sebagai akibat primer defek plasentasi,

akibat kelainan enzim atau kofaktor yang terlibat dalam metabolisme oksigen.35 

Penyebab sekunder lebih kompleks dan sering multifaktorial. Beberapa

 penyakit seperti diabetes mellitus dapat meningkatkan produksi ROS dalam

 jumlah lebih banyak dari yang dapat ditangkap oleh sistem pertahanan

antioksidan, sehingga terjadi kerusakan DNA dan oksidasi protein dan lipid,

sehingga mengakibatkan disfungsi tropoblas sekunder. Walaupun telah dibuktikan

 bahwa wanita yang secara alamiah memiliki kadar enzim antioksidan yang lebih

tinggi lebih jarang mengalami abortus spontan 37, peran suplementasi antioksidan

 peri-konsepsional pada abortus spontan trimester pertama masih perlu diteliti.31 

Hal ini menekankan pentingnya faktor genetik yang berhubungan dengan

kemampuan antioksidan endogen untuk melawan efek negatif dari stressoksidatif.38 

4.2 Peranan Stres Oksidatif

Terdapat bukti yang jelas bahwa abortus adalah gangguan plasentasi dan

 perubahan villi. Dua pertiga dari gangguan kehamilan awal, kelainan plasentasi

yang ditandai dengan sel trofoblas yang tipis dan terfragmentasi serta penurunan

invasi sitotrofoblas di endometrium. Hal ini berkaitan dengan tidak adanya

 perubahan fisiologis dalam kebanyakan arteri spiralis dan menyebabkan onset dini

sirkulasi maternal pada plasenta. Penyebab abortus, masuknya darah maternal ke

ruang intervilli yang mempunyai dampak langsung mekanik pada jaringan villi

dan memperluas kerusakan trofoblas yang dimediasi secara tak langsung oleh O2- 

serta meningkatkan apoptosis. Abortus juga didasari oleh konsentasi lipid

 peroksida yang meningkat pada jaringan desidua dan villi. Secara keseluruhan,

menyebabkan degenerasi plasenta dengan hilangnya fungsi sinsitiotrofoblas dan

8/18/2019 13500-25248-1-SM (1)

28/36

27

 perlekatan plasenta pada dinding uterus. Mekanisme ini umum terjadi pada

abortus trimester pertama.

Konsep onset prematur dari sirkulasi maternal berhubungan dengan

 peningkatan pembentukan spesies oksigen reaktif serta invasi trofoblas yang

inadekuat dapat menyebabkan terjadinya preeklamsi dan aborsi spontan.

Biomarker stres oksidatif diduga meningkat pada aborsi spontan sebelum umur

kahamilan 10 minggu mungkin akibat dari aliran darah maternal yang abnormal

serta regresi dari vili korion.25 Kadar MDA, GPX dan SOD dapat pula berubah

 pada kehamilan yang normal. Tingkat peroksidasi lipid pada jaringan plasenta

atau plasma pada trimester pertama lebih tinggi dibandingkan pada akhir

kehamilan atau saat persalinan.39  Embrio yang berimplantasi membutuhkan

keadaan rendah oksigen agar terjadi perkembangan dan diferensiasi hingga umur

kehamilan 10 minggu. Tidak adanya aliran darah maternal melindungi embrio dan

serangan imunologi dan radikal bebas. Pada umur kehamilan 10-12 minggu

sirkulasi maternal mulai terbentuk dan konsentrasi oksigen intraplasenta

meningkat tajam. Radikal bebas merupakan molekul reaktif dengan elektron tanpa

 pasangan dan diproduksi secara terus-menerus dalam sel baik sengaja maupun

tidak sebagai produk sampingan dari metabolisme. Rangkaian reaksi oksidasi-

reduksi dalam transformasi meta bolisme protein, karbohidrat dan lemak terjadi

dalam mitokondria yang disebut dengan fosforilasi oksidatif. Hasil produknya

 berupa oksigen dan derivatnya seperti radikal superoksida dan hidroksil. Abortus

 bisa diasosiasikan dengan stress oksidatif pada seluruh plasenta sehingga

menyebabkan apotosis dan penurunan kolagen tipe IV.35,39 

SOD desidua memiliki peran penting dalam fungsi desidua dan

mempertahankan kehamilan awal. Pada beberapa studi menunjukan Cu,Zn-SOD

dalam desidua bermanfaat dalam mempertahankan kehamilan dengan mencegah

akumulasi lipid peroksidasi sampai sintesa prostaglandin F2 (PGF2) yang

mencegah uterus berkontraksi.35 

Apapun faktor yang terlibat dalam perlindungan SOD terhadap interaksi

materno-plasenta, tujuan utama adalah untuk mengoptimalkan implantasi,

 plasentasi dan diikuti dengan transformasi progresif dari arteri spiralis maternal

8/18/2019 13500-25248-1-SM (1)

29/36

28

yang vasoreaktif menjadi arteri utero-plasenta yang flasid dan distensi yang

dibutuhkan untuk mensuplai fetus yang sedang berkembang dan plasentanya

dengan jumlah darah maternal yang akan meningkat seiring dengan bertambahnya

umur kehamilan.31 

Bahaya potensial stres oksidatif dari aliran darah maternal ke plasenta

diduga merupakan fenomena yang progresif, dimana komunikasi antara arteri

uteroplasenta dan rongga intervilli berawal dari beberapa pembuluh darah kecil

dari akhir bulan kedua kehamilan. Dugaan ini didukung oleh temuan angiografi in

vivo yang menunjukkan hanya beberapa lokasi terbuka pada rongga intervilli

yang bisa diidentifikasi pada umur kehamilan 6,5 minggu, sedangkan pada umur

kehamilan 12 minggu lebih banyak ditemukan. Studi anatomi menunjukkan

migrasi trofoblas dan perubahan morfologi pada arteri uteroplasenta lebih luas

terjadi pada bagian sentral dari plasenta.29 

8/18/2019 13500-25248-1-SM (1)

30/36

29

BAB V

RINGKASAN

Abortus merupakan komplikasi kehamilan yang paling sering terjadi.

Kehamilan dapat berakhir dengan terjadinya abortus, baik itu abortus iminens,

insipien, inkomplit maupun komplit. Sebagian besar abortus terjadi pada trimester

 pertama. Diperkirakan kejadian abortus spontan (miscarriages) tinggi pada wanita

sejak saat konsepsi namun sebagian besar kejadian tersebut tanpa disadari karena

diduga suatu haid biasa.1,2 

Penyebab abortus tidak selalu jelas, begitu banyak etiologi yang

menyebabkan, diantaranya kelainan kromosom pada fetus, faktor ibu seperti

infeksi, nutrisi, mioma uteri.2  Saat ini dari perkembangan penelitian terhadap

 plasenta, muncul teori yang menghubungkan stres oksidatif yang terjadi pada saat

 proses plasentasi dengan patofisiologi terjadinya abortus.5,6 Beberapa penelitian

terbaru menunjukkan stres oksidatif atau ketidakseimbangan oksidan dan

antioksidan pada jaringan uteroplasenta memegang peran penting dalam berbagai

 penyakit termasuk abortus.7 

Radikal bebas mempunyai sifat sangat reaktif dan dapat mengubah

molekul menjadi radikal. Radikal bebas merupakan suatu bentukan yang

dihasilkan oleh pernapasan secara aerob dan reaksi metabolik yang lain. Oksigen

 paling banyak digunakan selama proses oksidasi dan dikonversi menjadi air,

tetapi 1-2% akan menjadi oksigen reaktif terutama superokside (O2-), hidroksil

(OH-) dan hidroperoksil (H2O2). Metabolit anion ini sangatlah reaktif dan

membutuhkan antioksidan untuk menetralisirnya.7 

Terdapat 3 kelompok antioksidan dalam tubuh manusia yaitu: Primer yang

 bekerja dengan cara mencegah pembentukan radikal bebas yang baru serta

mengubah radikal bebas menjadi molekul yang tidak berbahaya ( superoksid

dismutase, glutation peroksidase dan katalase), sekunder yang berguna untuk

menangkap radikal dan mencegah terjadinya reaksi berantai (Vitamin E, β

8/18/2019 13500-25248-1-SM (1)

31/36

30

karoten, bilirubin dan albumin), dan tersier yang berguna untuk memperbaiki

kerusakan biomolekuler yang disebabkan oleh radikal bebas ( DNA repair enzyme 

dan metionin sulfoksida reduktase).8

Apabila produksi ROS dan radikal bebas yang lain melebihi kapasitas

 penangkapan oleh antioksidan, maka akan menimbulkan suatu keadaan yang

disebut stres oksidatif. Adanya stres oksidatif akan merusak lipid seluler, protein

maupun DNA dan menghambat fungsi normal sel. Stres oksidatif pada

sinsiotropoblas menyebabkan terjadinya degenerasi pada sinsisiotropobas dan

 pada akhirnya terjadi abortus.9

 

8/18/2019 13500-25248-1-SM (1)

32/36

31

DAFTAR PUSTAKA

1.  Petrozza, J.C., Berlin, I,.2010. Recurrent Early Pregnancy Loss.

Emedicine. Medscape, (edition 2010, Jan 22). Available

from:http://emedicine.medscape.com/article/260495-overview.

2.  Cunningham, F.G., Leveno, K.J., Bloom, S.L., Hauth, J.C., Rouse, D.J.,

Spong, C.Y. 2010. Williams Obstetrics. Twenty third edition. The

McGraw-Hill Companies.

3.  Hadijanto, H., 2008. Perdarahan Pada kehamilan Muda. In: Saifuddin,

A.B., Rachimhadhi, T., Wiknjosastro, G.H., Editor. Ilmu Kebidanan. Ed.4.

Jakarta:Bina Pustaka Sarwono Prawirohardjo.h.459-491.

4.  Puscheks,E.E., Prandhan, A. 2006.  First trimester Pregnancy Loss.

Emedicine, medscape, (cited 2010 Jan, 22). Available from; http://

emedicine.medscape.com/article/266317-overview. 

5. 

Biri, A., Kavutcu, M,. Bozkurt, N., Devrim, E., Nurlu, N., Durak, I. 2006. Investigation of Radical Scavenging Enzyme Activities and Lipid

 Peroxidation in Human Placental Tissue with Miscarriage. Journal of the

Society for Gynecologic Investigation,13(5):384-388. 

6. 

Ruder, E.H., Hartman, T.J., Blumberg, J., Goldman, M.B.2008. Oxidative

Stress and Antioxidant: Exposure and Impact on Female Fertility.  Hum

Repro Update.14(4):345-357.

7.  Jauniaux, E., Davies, T.C, Johns, J., Dunster, C., Hempstock, J., Kelly, F.

J., and Burton, G. J. 2004.  Distribution and Transfer Pathways of

 Antioxidant Molecules Inside the First Trimester Human Gestational Sac.

J Clin Endocrinol Metab; 89(3):1452 – 1458.

8.  Winarsi,H., 2007.  Antioksidan Alami dan Radikal Bebas: Potensi dan

Aplikasinya dalam Kesehatan. Yogyakarta: Kanisius.

8/18/2019 13500-25248-1-SM (1)

33/36

32

9.  Kohen, R., Nyska, A.,2002, Oxidation of Biological System: Oxidative

Stress Phenomen, Antioxidants, Redox Reactions, and Methods for Their

Quantification. Toxicology Pathology. 30(6):620-650. 

10. Speroff, L., Fritz, M.A. 2005. Clinical Gynecologic Endocrinology And

 Infertlility. Seventh Edition. Lippincott Williams & Wilkins.

11. 

Puscheck, E.E., Pradhan, A. 2006.  First Trimester Pregnancy Loss.

Emedicine. medscape, [cited 2010 Jan. 22]. Available from:

http://emedicine.medscape.com /article/266317-overview.

12. Turrentine, J.E. 2008. Clinical Protocols in Obstetrics and Gynecology.

Third Edition. Informa Health Care.

13. Eiben, B., Bartels, I., Bahr-Prosch, S.,Borgmann, S.. Gatz, G., Gellert, G.,

Goebel, R., et al. 1990. Cytogenetic Analysis of 750 Spontaneous

 Abortions With The Direct-Preparation Method Of Chorionic Villi and Its

 Implications for Studying Genetic Causes of Pregnancy Wastage. Am J

Hum Genet 47:656-663.

14. Mitchell, R.N., Contran, R.s. 2008. Cell Injury, Cell Death, and

 Adaptations.In: Kumar,Abas, Fausto,Mitchell.Ed. Basic Pathology.

Ed.8.p.1-30.

15. Agarwal, A., Gupta ,S., Sharman, R.K.2005.  Role of Oxidative Stress in

 Female Reproduction. Reproductive Biology and Endocrinology,3:1-21 

16. Valko, M., Rhodes,C.J.,Moncol, J., Izakovic, M., and Mazur, M. 2006.

 Free Radicals, Metals and Antioxidant in Oxidative Stress- Induced

Cancer , Chem. Biol. Interact, 160: 1-40.

17. Kovacic. P., Jacintho,J.D. 2001.  Mechanisms of Carcinogenesis: Focus

On Oxidative Stress and Electron Tranfer . Curr.Med.Chem,8, 773-796. 

18. Miwa, S., Muller, F.L., and Beckman, K.B. 2008. The Basics of Oxidative

 Biochemistry, Oxidative Stress in Aging From Model Systems to Human

 Diseases. Humana Press. 

8/18/2019 13500-25248-1-SM (1)

34/36

33

19. Cemelli, E., Baumgatner, A., Anderson, D. 2009,  Antioxidant and The

Commet Assay. Mutation Research, 681: 51-67. 

20. Day, B.J., 2009. Catalase and Glutathione Peroxidase Mimics.

Biochemical Pharmacology, 77:285-296. 

21. Toppo, S., Flohe, L., Ursini, F., Vanin, S., Maiorino, M. 2009 Catalytic

 Mechanism and Spesificities Of Glutathione Peroxidases : Variation of A

 Basic Scheme. Biochimica et Bioplysica Acta, 1790:1486-1500. 

22. Takami, M., Preston, S.L., Behrman, H.R. 2000.  Eicosatetraynoic and

 Eicosatriynoic Acids, Lipoxygenase Inhibitors, Block Meiosis Via

 Antioxidant Action. Am J Physiol Cell Physiol, 278:C646 – C650. 

23. 

Kodaman, P.H., Behrman, H.R. 2001.  Endocrine-Regulated and Protein

 Kinase C-Dependent Generation of Superoxide by Rat Preovulatory

 Follicles. Endocrinology, 142:687 – 693.

24. Tropea, A., Miceli, F., Minici, F., Tiberi, F., Orlando, M., Gangale, M.F.,

Romani, F., et al. 2006.  Regulation of Vascular Endothelial Growth

 Factor Synthesis and Release by Human Luteal Cells In Vitro. J ClinEndocrinol Metab, 91:2303 – 2309.

25. Pearlstein, D.P., Ali, M.H., Mungai, P.T., Hynes, K.L., Gewertz, B.L.,

Schumacker, P.T. 2002.  Role of Mitochondrial Oxidant Generation in

 Endothelial Cell Responses to Hypoxia. Arterioscler Thromb Vasc Biol,

22:566 – 573.

26. Luberda, Z. 2005. The Role of Glutathione in Mammalian Gametes.

Reprod Biol, 5:5 – 17. 

27. Al-Gubory, K.H., Fowler, P.A., Garrel, C. 2010. The Roles Of Cellular

 Reactive Oxygen Species, Oxidative Stress and Antioxidants in Pregnancy

Outcomes. The International Journal Of Biochemistry And Cell Biology,

42(10):1634-1650. 

8/18/2019 13500-25248-1-SM (1)

35/36

34

28. John, J., Jauniaux, E., Burton, G. 2006.  Factors Affecting The Early

 Embryonic Environment . Reviews in Gynaecological and Perinatal

Practice, 6:199 – 210.

29. 

Jauniaux, E., Watson, A.L., Hempstock, J., Bao, Y.P., Skepper, J.N.,

Burton, G.J. 2000. Onset of Maternal Arterial Blood Flow and Placental

Oxidative Stress- A Possible Factor in Human Early Pregnancy Failure.

American Journal Of Pathology, 157:2111-2122.

30. 

Burton, G.J., Hempstock, J., Jauniaux, E. 2003. Oxygen, early embryonic

metabolism and free radical-mediated embryopathies. Reprod Biomed

Online, 6:84 – 96.

31. Jauniaux, E., Poston, L., Burton, G.J. 2006.  Placental-Related Diseases of

 Pregnancy: Involvement of Oxidative Stress and Implications in Human

 Evolution. Human Reproduction Update. 12(6):747-755.

32. Merviel, P., Lourdel, E., Cabry, R., Boulard, V., Brzakowski, M.,

Demailly, P., Brasseur, F., Copin, H., Devaux, A. 2009.  Physiology of Human Embryonic Implantation : Clinical Incidences. Folia Histochemica

Et Cytobiologica, 47:S25-S34.

33. Mendelson, C.R., Jiang, B., Shelton, J.M., Richardson, J.A., Hinshelwood,

M.M.. 2005. Transcriptional regulation of aromatase in placenta and

ovary. J Steroid Biochem Mol Biol, 95:25 – 33. 

34. Hempstock, J., Jauniaux, E., Greenwold, N., Burton, G.J. 2003. The

Contribution of Placental Oxidative Stress to Early Pregnancy Failur e.

Hum Pathol, 34:1265 – 1275.

35. Sugino, N., Nakata, M., Kashida, S., Karube, A.,Takiguchi, S., Kato,

H.,2000.  Decreased Superoxide Dismutase Expression and Increased

Concentrations of Lipid Peroxide and Prostaglandin F2 in Decidua of

 Failed Pregnancy. Molecular Human Reproduction.6(7):642-647.

8/18/2019 13500-25248-1-SM (1)

36/36

36. Hustin, J., Jauniaux, E., Schaaps, J.P. 1990.  Histological study of the

materno-embryonic interface in spontaneous abortion. Placenta, 11:477 – 

486.

37. 

Baxter, N., Sumiya, M., Cheng, S., Erlich, H., Regan, L., Simons, A.,

Summerfield, J.A. 2001.  Recurrent miscarriage and variant alleles of

mannose binding lectin, tumour necrosis factor and lymphotoxin α genes.

Clin Exp Immunol, 126:529 – 534.

38. 

Ornoy, A. 2007.  Embryonic Oxidative Stress As A Mechanism of

Teratogenesis With Special Emphasis on Diabetic Embryopathy.

Reproductive toxicology, 25:31-41.

39. Ozkaya, O., Sezik, M., Kaya, H.2008. Serum Malondialdehyde,

 Erythrocyte Glutation Peroxidase, and Erythrocyte Superoxide Dismutase

 Levels in Woman With Early Spontaneous Abortion Accompanied by

Vaginal Bleeding . Med Sci Monit. 14(1):47-51.