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Research Collection
Doctoral Thesis
Ueber die Prüfung und Gehaltsbestimmung einiger Sulfonamide
Author(s): Engler, Willy Hugo
Publication Date: 1949
Permanent Link: https://doi.org/10.3929/ethz-a-000091958
Rights / License: In Copyright - Non-Commercial Use Permitted
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ETH Library
Ueber die Prüfung und
Gehaltsbestimmung einiger
Sulfonamide
Von der
EIDGENÖSSISCHEN TECHNISCHEN
HOCHSCHULE IN ZÜRICH
zur Erlangung
der Würde eines Doktors der Naturwissenschaften
genehmigte
PROMOTIONSARBEIT
vorgelegt von
Willy Hugo Englerdipl. Apotheker aus Zürich
Referent : Herr Prof. Dr. J. Buchi
Korreferent: Herr Priv.-Doz. Dr. K. Münzel
Zürich 1949 — Buchdruckerei a/d. Sihl AG. Zürich
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*
Meinen Eltern
un«
meiner Frau
Es ist mir ein besonderes Bedürfnis und eine an¬
genehme Pflicht,
Herrn Professor Dr. J. Büchi
an dieser Stelle meinen herzlichen Dank auszusprechen.
In der interessanten und wertvollen Aufgabe, die er mir
stellte, unterstützte er mich während der Ausführung in
tatkräftiger Weise und ermöglichte mir durch sein wohl¬
wollendes Entgegenkommen den Abschluss dieser Arbeit
innert angemessener Zeit.
Inhaltsverzeichnis
Seite
Einleitung VIII
A. ALLGEMEINER TEIL 1
Überblick über die Entwicklung der Sulfonamide
I. Entwicklung bis zur Entdeckung des Sulfanilamids als Wirkungsträger 1
II. Systematische Einteilung und Nomenklatur der Sulfonamide....
4
III. Die wichtigsten therapeutisch gebrauchten Sulfonamide 9
1. Azofarbstoffe und Sulfanilamid H
2. N'-Substitution 12
1) Azyklische N1-Substitution 12
a) Azyle 12
b) Amine 13
2) Isozyklische ^-Substitution 14
3) Heterozyklische ^-Substitution 15
a) Pyridin-Derivate 16
b) Pyrimidin-Derivate 16
c) Thiazol-Derivate 19
d) Thiodiazol-Derivate 20
3. N4-Substitution 21
a) Sulfonsaure Salze 21
b) Dicarbonsäuren und deren Salze 22
c) Azoderivate 24
d) Verschiedene 24
IV. Chemisch verwandte Verbindungen'
mit Sulfonamid-Wirkung und neuere
Entwicklung der Sulfonamid-Synthese 25
V. Die Anschauungen über den Mechanismus der chemotherapeutischen Wir¬
kung der Sulfonamide 29
1. Ältere Theorien 29
2. Die heute vorherrschenden Anschauungen 30
B. SPEZIELLER TEIL 38
I. Arbeitsplan 38
1. Auswahl der zu bearbeitenden Verbindungen 38
2. Leitende Gesichtspunkte zur Bearbeitung und Auswahl der Methoden
und Reaktionen 39
IL Theoretischer Teil 40
1. Die allgemeinen Darstellungsmethoden '40
2. Die allgemeinen Identitätsreaktionen 49
1) Gruppenreaktionen 49
a) Nachweis der SuKo-Gruppe .• 49
b) Nachweis der Amino-Gruppe 49
c) Benzolkern-Nachweis 49
V
2) Einzelreaktionen 50
a) Reaktionen mit chemisch definiertem Endprodukt ....50
aa) Amino-Gruppen-Nachweise 50
bb) Spaltungen .50
cc) Salzbildung und KristallfdUungen 51
b) Reaktionen mit nicht definiertem Endprodukt 51
3. Die allgemeinen Reinheitskriterien 51
4. Die allgemeinen Gehaltsbestimmungsmethoden 53
,1) Kolorimetrische Methoden 53 "
2) Gravimetrische, titrimetrische und gasvolumetrische Methoden . .54
a) Gravimetrische Methoden 54
aa) Schwefelbestimmung 54
bb) Fällung des Silbersalzes 55
b) Titrimetrische Methoden 55
aa) Diazometrie 55
bb) Bromometrie 56
cc) Azidimetrie 58
1. Titration der intakten Amido-Gruppe 58
2. Titration von Spaltstücken nach vorangegangener Hydro¬lyse 59
dd) Argentometrie 60
c) Gasvolumetrische Methode 61
III. Praktischer Teil 61
1. Die Testsubstanzen 61
2. Reihenversuche für Gruppen- und Einzelreaktionen 63
1) Diazo-Reaktion 64
2) Nachweis der Sulfo-Gruppe 65
3) Kupfersalz-Fällung 67
4) Schmelzen 71
5) Kaliumchromat-Schwefelsäure-Reaktion 72
6) Reaktion mit Phenolen und Hypochlorit 73
7) Abspaltung des N1-Substituenten 77
8) Schmelzpunkte 77
9) Reinheitsprüfung auf Chlorid, Sulfat, Schwermetalle und Arsen 80
10) Schwefelsäure färbende Stoffe 80
11) Titrierbare Säure 81
3. Die Entwicklung von Gehaltsbestimmungsmethoden 81
1) Argentometrie 82
a) Ausarbeitung der Methode 82
b) Übertragung der Methode auf die übrigen Sulfonamide ... 88
aa) Sulfadimethylacroylamid 89
bb) Sulfadimethylbenzoylamid ... 90
cc) Sulfathiazol 90
dd) Succinylsulfathiazol 91
ee) Phthalylsulfathiazol . .
' 93
if) Sulfapyrjmidin 95
gg) Sulfamethylpyrimidin 95
hh) SuIfa-4,6-dimethylpyrimidin 95
ii) Sulfa-2,4-dimethylpyrimidin 96
2) Bromometrie 96
a) Sulfacetamid 97
b) Sulfaguanidin 98
c) Versuche mit Sulfapyridin, Sulfa-4,6-dimethylpyrimidin, Sulfa¬
dimethylacroylamid, Sulfadimethylbenzoylamid 99
3) Azidimetrie (Sulfacetamid) 99
VI
IV. Einzelartikel : 100
1. Sulfacetamid (Sulfacetamidum) 101
2. Sulfadimethylacroylamid (Sulfacrylamidum) 104
3. Sulfadimethylbenzoylamid (Sulfaphenamidum) 105
4. Sulfapyridin (Sulfapyridinum) 107
5. Sulfathiazol (Sulfathiazolum)' 110
6. Succinylsulfathiazol (Succinylsulfathiazolum) 112
7. Phthalylsulfathiazol (Phthalylsulfathiazolum) 115
8. Sulfapyrimidin (Sulfadiazinum) 117
9. Sulfamethylpyrimidin (Sulfamerazinum) 119
10. Sulfa-4,6-dimethylpyrimidin (Sulfamethazinum) 121
11. Sulfa-2,4-dimethylpyrimidin (Sulfamethidinum) 124
12. Sulfaguanidin (Sulfaguanidinum) 126
Zusammenfassung 129
Literaturverzeichnis 130
Abkürzungen
Ph.H.V. Pharmacopoea Helvetica Ed. Quinta
Suppl. I Ph.H.V. Supplementum I zur Ph.H.V.
U.S.P. XII (XIII) United States Pharmacopoeia XII (XIII)
B.P. 1932 (7th Add.) The British Pharmacopoeia 1932 (7th Addendum)
Ph. Svec. XI Pharmacopoea Svecica Ed. XI
In den Tabellen: Prüfung von Handelsmustern bedeutet:
= : entsprechend den Forderungen
•—: negativer Ausfall der Reaktion, bzw. unwägbar oder fehlend
+ : positiver Ausfall der Reaktion
Einleitung
Die überragende Bedeutung, welche die Sulfonamide
im modernen Arzneischatz während des letzten Jahr¬
zehntes erhalten haben, veranlasste uns, ihre kritische
Bearbeitung in analytischer Richtung an die Hand zu
nehmen, um so mehr, als die Sulfonamide in den modernen
Arzneibüchern, so auch im Supplementum I zur Pharma-
copoea Helvetica, Editio Quinta, Eingang gefundenhaben.
Die Aufgabe, die wir uns für die vorliegende Arbeit
stellten, gliedert sich in zwei Abschnitte. Eine Darstellungder geschichtlichen Entwicklung der Sulfonamide als
Chemotherapeutika und die Umschreibung der thera¬
peutischen Bedeutung der heute wichtigen Vertreter
bildet den ersten Teil. Der zweite Teil umfasst die
Bearbeitung der bisher über die analytische Charakteri¬
sierung der Sulfonamide veröffentlichten Arbeiten, und
anschliessend eigene Versuche zur Identifizierung und
Prüfung der Reinheit in qualitativer und quantitativerHinsicht. Die Ergebnisse bilden die Grundlage für Vor¬
schläge zu Arzneibuchartikeln.
A. Allgemeiner Teil
Ueberblick über die Entwicklung der Sulfonamide
I. Entwicklung bis zur Entdeckung des Sulfanilamids als Wirkungsträger
Die Entwicklung der ArzneistofF-Gruppe der Sulfonamide bildet ein
klassisches Beispiel für die systematische chemische Bearbeitung und
pharmakologische Auswertung der Möglichkeiten einer einfachen Ver¬
bindung, auf die man mehr oder weniger zufällig gestossen war und die
damit zur Grundsubstanz einer bedeutenden Arzneistoff-Gruppe wurde.
Schon im Mittelalter kannte man Medikamente, die wir heute ihrer
Wirkung nach zu den Chemotherapeutika zählen können. So wurde bereits
im frühen 16. Jahrhundert die wohltuende Wirkung des Quecksilbers in
der Behandlung der Syphilis entdeckt1), und später kamen Jodide und
die Verbindungen weiterer Schwermetalle in der Lues-Therapie zur An¬
wendung. Ausserdem ist die Verwendung der Chinarinde gegen Malaria
und der Ipecacuanha-Wurzel gegen Amöbenruhr bereits Jahrhunderte alt,und zwar wurden in beiden Fällen Alkaloide als Wirkstoff erkannt, bevor
der Charakter der Krankheit als Infektionskrankheit aufgeklärt war.
Obwohl hier also bereits spezifische Mittel für ganz bestimmte Krank¬
heiten angewendet wurden, kann noch nicht von eigentlicher chemothera¬
peutischer Behandlung gesprochen werden, denn noch fehlten die Vor¬
aussetzungen zur Entwicklung einer rationellen Chemotherapie.Der Begriff Chemotherapie stammt von Ehrlich2) und bezeichnet die
Behandlung von Infektionskrankheiten, indem deren Erreger, Mikro-
lebewesen, mit chemisch genau definierten Substanzen im Organismus des
Befallenen bekämpft werden. Diese Definition ist in ihren Abgrenzungenweiter, als auf den ersten Augenblick erscheinen möchte, denn die Ver¬
nichtung eines Erregers im lebenden Organismus kann auf recht ver¬
schiedene Art erfolgen. Einmal kann die Abtötung der Keime durch die
Substanz als solche erfolgen, dann aber kann auch der Abwehr-Mechanis¬
mus des befallenen Organismus stimuliert werden und in vielen Fällen
handelt es sich wohl um eine Kombination beider Wirkungen, indem der
Erreger geschwächt und dadurch den Abwehrorganen des Organismusausgeliefert wird. Dabei muss aber stets im Auge behalten werden, dass
sich die Wirkung gegen einen bestimmten Erreger richten muss, damit
noch von Chemotherapie gesprochen werden kann.
1
Als erste chemotherapeutische Versuche kann man wohl diejenigenvon Robert Koch3) bezeichnen, der 1881 versuchte, eine mikrobische
Infektion durch Injektion von, Quecksilbersalzen und etwas später von
Goldsalzen zu behandeln. Koch hatte jedoch keinen Erfolg, da sich die
verwendeten Stoffe als zu toxisch erwiesen. Schon einige Jahre späterwurden auf Grund der Arbeiten von Ehrlich und Fourneau eine Anzahl
Präparate hergestellt, die sich als besonders wirksam gegen Treponemenund Protozoen erwiesen: die Arsen-, Bismut-, Antimon- und Quecksilber-Derivate, von denen heute noch eine Anzahl in grossem Umfang gebrauchtwird. Der entscheidende Schritt gelang schliesslich Ehrlich, als er zirka
1910 das Arsphenamin entwickelte, welches in der Wirkung auf den
Syphilis-Erreger alle bisher bekannten Stoffe übertraf.
Eine weitere Beobachtung Ehrlichs, nämlich dass gewisse Farbstoffe
von bestimmten Geweben selektiv angereichert werden, führte zur aus¬
gedehnten Untersuchung von Farbstoffen, insbesondere der Azofarbstoffe.Im Jahr 1891 teilte Ehrlich mit, dass der Malaria-Erreger von Methylen¬blau gefärbt werde, und so vom Wirtsgewebe differenziert werden könne.
In der Folge suchte man nach färbenden Stoffen, welche dank der dabei
erreichten Anreicherung in den pathogenen Mikroorganismen diese
inaktivieren würden, ohne die Zellen oder Organe des Wirtes in Mitleiden¬
schaft zu ziehen. Die Arbeiten von Ehrlich und Shiga*) führten 1904 zum
Trypanrot, das gegen Protozoen-Infektionen zur Anwendung kam, ebenso
Trypanblau. Der Erfolg war aber nicht durchschlagend, denn diese frühen
Chemotherapeutika waren wohl bei im Laboratorium erzeugten Infektio¬
nen sehr wirksam, bewährten sich bei natürlichem Befall jedoch nicht.
Einen weitern Fortschritt bedeutete die Entdeckung des Optochins,eines Chinin-Derivates, durch Morgenroth und Levy im Jahre 1911, das
eine gute Heilwirkung bei Pneumonie aufwies. Zugleich war es aber eine
Enttäuschung, weil zur Erreichung einer genügenden Wirkung beinahe
toxische Dosen nötig waren, die bei vielen Patienten eine wenigstenstemporäre Erblindung zur Folge hatten. Das Optochin ist jedoch das erste
Beispiel antibakterieller Chemotherapie, denn bis anhin waren nur proto-zoische Erreger Gegenstand der chemotherapeutischen Bekämpfunggewesen. Die gleichen Nachteile zeigten auch die höhern Homologen des
Optochins, das Isoamyl- und das Iso-Oktylhydrocuprein, die beide eine
polyvalente Wirkung zeigten, aber von viel zu geringer therapeutischerBreite waren, um zur praktischen Anwendung zu taugen. Ausserdemwurde ihre Wirksamkeit in vivo stark herabgesetzt durch die inhibi-
torische Wirkung des Serums und der Proteide.
Dieselbe Erscheinung zeigte sich etwas später bei den Akridin-Deri-
vaten Rivanol und Trypaflavin. Sie sind in vitro gut wirksam gegenüberKokken; sobald sie jedoch in den Kreislauf kommen, lässt ihre Wirkungstark nach. Sie finden aber heute noch als Desinfektionsmittel und Anti¬
septika Anwendung zu äusserlicher Applikation. Dagegen erwies sich ein
anderes Akridinderivat, das Atebrin, als Mittel der Wahl im Kampf gegendie Malaria. Im Gegensatz zum Plasmochin, einem Amino-oxychinolin-Derivat (also aus einer ganz andern chemischen Familie stammend),welches hauptsächlich auf die Gametenform der Malaria-Erreger wirkt,
2
besitzt das Atebrin eine ausgesprochene Wirkung auf die Schizonten, die
ungeschlechtliche Form. Auf Grund dieser Ergebnisse wurden die Unter¬
suchungen auf weitere Farbstoff-Gruppen ausgedehnt, die chemisch oft
sehr verschiedenen Familien angehören, wie z. B. die Farbstoffe des
Diphenylmethans mit dem gelben Pyoktanin oder Auramin, des Triphenyl-methans mit dem blauen Pyoktanin, dem Gentianaviolett, und Chinon-
iminderivate wie das Methylenblau.Der entscheidende Fortschritt gelang jedoch bei den Azofarbstoffen.
Bereits 1913 hatte Eisenberg&) die bakterizide Wirkung des Chrysoidins
NH2l
H2NC3>N=NC3>in vitro gezeigt, und einige Jahre später berührte Fairbrotherton die Frageder Antimikroben-Wirkung dieses Stoffes. Nun veröffentlichte Domagk6)im Februar 1935 das Resultat seiner Untersuchungen mit Sulfonamido-
Chrysoidin,NH2I
H2N/ \ N=N/ \ S02 NH2
welches 1932 von Mietzsch und Klarer7) synthetisiert worden war. Die
Verbindung erwies sich als sehr wirksam gegen Streptokokken. Was die
Entdeckung Domagks besonders beachtenswert macht, ist die Tatsache,dass die Wirkung nur in vivo, nicht aber in vitro entfaltet wird.
Mit der Einführung der Sulfonamid-Gruppe in das Chrysoidin-Molekülwurde der Arzneischatz mit einem Schlag um eine seiner aktivsten Sub¬
stanzen bereichert. Auf dem Gebiet der chemotherapeutisch verwendeten
Farbstoffe war dieser neue Körper allen seinen Vorgängern auffallend
überlegen. Die Verteilung im System erfolgte sehr rasch. Bei Strepto¬kokken-Peritonitis der Maus zeigte er bei Verabreichung von nur wenigenmg per os eine frappante Wirksamkeit ; für den befallenen Organismus war
das Präparat verhältnismässig unschädlich. Der chemotherapeutischeIndex ist daher äusserst günstig. Dieser stellt ein Mass für den pharma¬kologischen Wert eines chemotherapeutisch wirksamen Arzneistoffes dar
und bedeutet das Verhältnis:
Toxizität für Mikroorganismus
Toxizität für den befallenen Organismus
oder auch
kleinste (auf einmal injizierte) kurative Dosis
grösste für den Wirt erträgliche Dosis
Je grösser der therapeutische Index, desto geeigneter ist die Verbindungfür die klinische Anwendung.
3v
Die brennendste Frage harrte aber noch der Abklärung, nämlich die
ungewöhnliche Erscheinung deT Unwirksamkeit in vitro und Wirksamkeitin vivo. Die Antwort könnte schon im gleichen Jahr, im November 1935,von Tréfouel, Tréfouel, Bovet ' und Nittis) gegeben werden. Dank ihrenArbeiten ist heute sozusagen sichergestellt, dass das Sulfonamido-Chry-soidin, heute allgemein Prontosil genannt, im Organismus durch Reduktion
an der Azobindung gespalten wird in das inaktive Triaminobenzol und
das Sulfanilamid, welches sowohl in vivo wie auch in vitro wirksam ist.
In der Tat findet man im Harn von Prontosilbehandelten Sulfanilamid.
Anderseits passt diese Erklärung auch zu den Befunden von Chirurgen,die die vollständige Wirkungslosigkeit des Prontosils auf Wunden fest¬
gestellt hatten: die Azobindung wird auf Wunden praktisch nicht auf¬
gespalten. Das Prontosil konnte daher für die Wundbehandlung nicht
verwendet werden.
Diese Entdeckung der französischen Forscher hatte sehr bedeutungs¬volle Folgen: sie bildet den Ausgangspunkt für die enorme Entwicklungder Gruppe der Sulfonamide, wie wir sie heute kennen. Das Sulfanilamid
erwies sich als den Azofarbstoffen in jeder Hinsicht klar überlegen: seine
Toxizität war schwächer und seine polyvalente Wirkung stark erhöht,denn neben der bereits bekannten Wirkung gegen Streptokokken ent¬
faltete es auch noch eine starke Schlagkraft gegen Gonokokken und
Meningokokken.
II. Systematische Einteilung und Nomenklatur der Sulfonamide
Obwohl die Erfolge, die mit dem Prontosil erzielt wurden, eine enorme
Bereicherung der Medizin bedeuteten, stellte sich bald heraus, dass dieses
noch weit vom idealen Chemotherapeutikum entfernt war. Sofort setzten
denn auch Bestrebungen ein, das Molekül zu verbessern. Vor allem galtes, die Wirkung zu erhöhen und gleichzeitig die Toxizität zu vermindern.
Auch bestanden noch verschiedene Eigenschaften, die in der Anwendunghinderlich waren. So konnte Prontosil seiner schlechten Löslichkeit wegenzu Injektionslösungen nicht verwendet werden. Das Molekül wurde daher
modifiziert und man erhielt so das Prontosil solubile,
OH
CH3 • CO NH f^)f\ N = N/ \s02 NH2Na03S L 1 J S03Na
welches gut löslich ist und eine ähnliche Wirksamkeit entfaltet.
Andererseits zeigten Girard und Gley9), dass die Einführung einer
sauren Gruppe in den Diaminoteil des Prontosils die Wirksamkeit erhöhte.
Sie stellten ein Carboxyl-Derivat dar, das unter dem Namen Rubiazol
NH2I
h2n/ \n = n/ \so2nh2I
COOH
4
in den Handel kam. Es war von stärkerer Wirkung auf Streptokokkenund hatte einen besseren therapeutischen Index als das Prontosil.
Eine ganz bestimmte Richtung nahmen 'die Untersuchungen jedocherst, nachdem Tréfouel und Mitarbeiter8) überzeugend dargelegt hatten,dass für die Wirkung im wesentlichen das Sulfanilamid, das im Molekül
enthalten war, verantwortlich ist. Von nun an bauen sich alle weiteren
Derivate um den Sulfanilamid-Kern auf. Der Auftrieb, den die chemo¬
therapeutische Forschung durch diese Entdeckung erhielt, steht in der
Geschichte der Medizin' einzig da. Die gesamte medizinische Welt wandte
sich der Sulfonamid-Therapie mit einem Schlag zu, und ihre Bedeutungist heute noch stets im Zunehmen begriflfen. Mit Recht, denn die erzielten
Resultate stellen selbst die schönsten Erfolge der Serumtherapie in den
Schatten. Erst in jüngster Zeit fand man in den Antibiotika, wie Penicillin
und Streptomycin, wieder ArzneistoflFe, deren Wirkung und Bedeutung für
die Infektions-Krankheiten mit derjenigen der Sulfonamide vergleichbarist. Wohl waren in der anfänglichen Begeisterung einige unangenehmeZwischenfälle zu verzeichnen, welche den Enthusiasmus etwas dämpften.Sie sind vor allem auf die mangelnde Kenntnis der Eigenschaften der
neuen Körper zurückzuführen. In der Folge wurden mehrere tausend
Sulfonamid-Derivate synthetisiert, von denen zwar nur eine sehr kleine
Anzahl in der Therapie Bestand hat. Die Möglichkeiten sind aber noch
nicht erschöpft, und die neueren Forschungsrichtungen geben zu berechtig¬ten Hoffnungen Anlass.
Der Überblick über die Gruppe der Sulfonamide mit ihrer umfang¬reichen Literatur wird wesentlich erleichtert durch die einheitliche Be¬
zifferung des Sulfanilamid-Kernes, die auf Vorschlag von Northey10) ein¬
geführt wurde.,
Die Sulfonamid-Gruppe ist funktionell die wichtigere, und ihre Stellungam Ring wird daher mit 1 beziffert.
Weniger gebräuchlich, aber auch vereinfachend, ist die Bezeichnungdes Stickstoffs in Stellung 4 als Amino- und desjenigen an der Sulfogruppeals Amido-Stickstoff.
Die weitere Gruppierung der Derivate leitet sich automatisch aus den
chemischen Funktionen des Sulfanilamid-Moleküls ab, wie sich daraus
auch die Synthese-Möglichkeiten ergeben. Es sind dies:
a) Substitution am Benzolringb) Substitution am Amido-Stickstoff (N1)
c) Substitution am Amino-Stickstoff (N4)
5
Demnach sind folgende 7 Klassen von Sulfanilamid-Derivaten möglich:1. Kernsubstituierte Sulfonamide
2. ^-substituierte Sulfonamide
3. N4-substituierte Sulfonamide
4. Kern- und N1-substituierte Sulfonamide
5. Kern- und N4-substituierte Sulfonamide
6. N1- und N4-substituierte Sulfonamide
7. Kern-, N1- und N4-substituierte Sulfonamide
Diese Klassifikation bezieht sich aber nur auf die funktionellen Derivate ;
daneben wären noch die Salze, sowie die Molekül-Verbindungen auf¬
zuführen. Diese Klassen werden weiter nach der chemischen Familien¬
zugehörigkeit der Substituenten unterteilt. Ihre Erörterung lässt sich am
zweckmässigsten anhand der pharmakologischen Eigenschaften der ein¬
zelnen Gruppen durchführen.
Die Nomenklatur zeigt, entsprechend der Aktualität der Substanzen,eine starke Tendenz zur Bildung von Kurz- oder Trivial-Bezeichnungen.Bereits Sulfanilamid ist eine solche für das p-AminobenzoIsulfonsäure-amid; allerdings wird die Säure schön lange Sulfanilsäure genannt. Als
Sammelbezeichnung für die ganze Arzneistoff-Familie haben sich im
französischen Sprachgebiet «Sulfamide» und im englischen und deutschen
«Sulfonamide» eingebürgert. Beide sind jedoch zu allgemein, da sie sich
nur auf die,Gruppe — S02NH — beziehen, wogegen der Name Sulfa¬
nilamide höhere Homologe, wie das Marfanil
NH2CH3 / \ S02NH2
nicht mehr erfasst, obwohl es therapeutisch durchaus zu den Sulfa-
nilamiden gezählt werden kann. Für die Namenbildung hat sich die sehr
zweckmässige Kurzbezeichnung «Sulfa» für den Sulfonamido-Rest
H2N / \ S02 NH -
durchgesetzt und bewährt. Zu beachten ist ferner, dass mit Sulfanilylnur folgende Gruppe gemeint ist:
h2n/ Sso2-
Von der Gesamtheit der möglichen Derivate kommt für die chemo¬
therapeutische Anwendung nur ein Bruchteil in Betracht, nämlich 3 der
7 Klassen. Es hat sich gezeigt, dass nicht nur die Art der Substituenten,sondern auch der Ort der Substitution von ausserordentlicher Bedeutungfür die chemotherapeutische Wirksamkeit ist. So weisen z. B. die beiden
isomeren Azetyl-Sulfanilamide, das N1- und das N4-Derivat, grund¬verschiedene Eigenschaften auf: während die N4-azetylierte Verbindung
ch,-co-hn/ ^
6
gänzlich unwirksam ist, stellt die N1-azetylierte Verbindung, das Albucid
H2N / \ S02NH • CO CH3
ein gegen Gonokokken sehr wirksames Präparat dar.
Diese bedeutsamen Unterschiede, die zwischen den einzelnen Klassen
bestehen, unterliegen gewissen Gesetzmässigkeiten. Zuvor sei festgehalten,dass die p-Stellung der Amino-Gruppe zur Sulfonamid-Gruppe am Benzol¬
kern für die chemotherapeutische Aktivität unerlässlich ist11). Die Derivate
der sogenannten Orthanil- und Metanil-Säure, der beiden Isomeren der
Sulfanil-Säure, sind absolut unwirksam. Ebensowenig lässt sich die
Sulfonamid-Gruppe durch eine andere ähnliche Gruppe ersetzen. Auf
Grund von Beobachtungen an einer sehr grossen Anzahl von Verbindungenlassen sich folgende Folgerungen ziehen10) :
1. Kemsubstituierte Sulfonamide sind in der Regel unwirksam. Sie
wurden in grosser Anzahl hergestellt11,12,13,14,15). So kennt man Derivate
mit einer oder mehreren Amino-, Nitro-, Methyl-, Aether-, und andern
Alkyl-Gruppen, mit Halogenen, weiteren Sulfo-Gruppen usw., die jedochihre Wirksamkeit vollkommen eingebüsst hatten.
2. Die interessantesten Derivate erhält man durch Substitution am
Amido-StickstofF. Hier wurden die therapeutisch wertvollsten Verbin¬
dungen aufgefunden, und diese Klasse stellt bis heute das grösste Kontin¬
gent brauchbarer Präparate. Die Entwicklung dieser Linie ist die Ent¬
wicklung der Sulfonamide schlechthin, und wird noch ausführlicher dar¬
gelegt werden. Gesetzmässigkeiten in bezug auf den Substituenten am
Amido-StickstofF lassen sich schon schwerer ableiten. Einige Aussagenlassen sich auf Grund der Theorien über die Wirkungsweise der Sulfon¬
amide machen, und sollen in diesem Zusammenhang zur Sprache kom¬
men. Meistens setzen Azyklen und Aryle die Wirkung herab, jedoch hat
man auch in diesen Gruppen sehr gut brauchbare Vertreter synthetisiert,z. B. Albucid, Sulfaguanidin, Irgamid, Irgafen. Die besten Erfolge wurden
mit heterozyklischen Substituenten erzielt. Ihnen ist eigentlich die heutigeBedeutung der Sulfonamide zuzuschreiben.
Durch Substitution am heterozyklischen Ring lassen sich die Eigen¬schaften der Verbindung weiter variieren, und zwar sehr bedeutend: in
der Reihe
Sulfathiazol — 4-Methyl-Sulfathiazol — 4-Aethyl-Sulfathiazol
ist deutlich eine Steigerung der Wirksamkeit mit dem Anbringen eines
Alkyls in Stellung 4 am Thiazolring zu konstatieren, zugleich aber auch
eine Steigerung der Toxizität. Das Aethyl-Derivat ist beträchtlich giftigerals die beiden niedrigeren Homologen16).
Die Stellung des Substituenten ist zugleich von ausschlaggebenderBedeutung für die Wirksamkeit der ganzen Verbindung. Diese Verhält¬nisse wurden eingehend von Läuger und Martin11) an Stellungsisomerenstudiert und können mittels der Entwicklung des N1-Dimethylbenzoyl-sulfanilamids anschaulich dargelegt werden. Ausgehend von N1-Benzoyl-sulfanilamid,
7
h2n/ \so2nh-co / \
das gegen Pneumokokken keine Wirkung zeigte (heute allerdings als
Sulfabenzamide gegen Darminfektionen im Gebrauch ist), wurde durch
systematische Methylierung des Benzoyl-Ringes eine fast lückenlose Reihe
der Dimethyl-, Trimethyl-, Tetramethyl- und Pentamethyl-Derivate auf¬
gebaut. Die Abhängigkeit der Wirksamkeit von der Stellung der Sub-
stituenten tritt am'besten bei den Dimethyl-Derivaten zutage:
> h2n/ \so2nh-co/ \
I I
CH3 CH3wirkungslos
H2N<f \S02NH-C0/ S-CHSI
CH3wirkungslos
CH,l
h2n/ \so2nh-co/ ~S
CH3wirkungslos
CH31
1
[2n/ \ S02NH-Co/ \-CHs
sehr stark wirksam
CH31
H2N / \ S02NH • CO / \
CH3wenig wirksam
Eine theoretische Erklärung kann für diese Erscheinung bis heute noch
nicht gegeben werden, so dass man auch auf diesem Gebiet nach wie vor
auf das Experiment angewiesen ist. In diesem Zusammenhang sei auf die
Stellungsisomeren Sulfamethazin (I) / Elkosin (II) hingewiesen, die in der
Wirkung keine wesentlichen Unterschiede aufweisen.
CH3 f1*3N ^i NN
h2n/^\so2nh_( ,Lch3 h2n/ \so2nh-I J-ch3
3. Die Substitution am Amino-Stickstoff hat grundsätzlich andere
Folgen als diejenige am Amido-Stickstoff. Eine Entwicklungsmöglichkeitzu interessanten Neuerungen ist hier wohl kaum gegeben. Prinzipiellbestehen folgende zwei Möglichkeiten:
a) Die Substitution wird im Organismus leicht rückgängig gemachtund die freie Amino-Gruppe gebildet. Man erzielt auf diese Art die gleicheWirkung wie mit dem Ausgangs-Sulfonamid selbst. Solche Substitutionen
sind z. B. Anile, Formaldehyd-Bisulfit- und Formaldehyd-Sulfoxylat-Derivate. Man macht von dieser Möglichkeit Gebrauch, um schwer lösliche
Sulfonamide in Lösung zu bringen, ohne dass das pH allzusehr vom Neutral¬
punkt abweicht. Einige der gebräuchlichsten Sulfonamide werden in dieser
leicht löslichen Form in den Handel gebracht; sie sind durch die Vorsilbe
«Solu» gekennzeichnet.
b) Die Substitution ist sehr stabil, z. B. bei Alkyl-, Aryl- und Sulfonyl-resten. Die Wirksamkeit geht meist ganz verloren.
Einen Spezialfall bilden diejenigen Derivate, die im Darm einer sehr
langsamen partiellen Hydrolyse unterliegen. Die Resorption in den Kreis¬
lauf ist so gering, dass infolge der dauernden Ausscheidung in den Harn
der Blutspiegel sehr tief bleibt, während im Darm eine kräftige bakterio-
statische Wirkung erzielt wird. Als solche Darm-Desinfizientia haben sich
besonders Halbamide von Dikarbonsäuren bewährt. Sie sind aber nicht
die einzigen in diesem Sinne wirksamen Derivate, denn auch gewisse^-substituierte Sulfonamide verhalten sich gleich und dienen ebenfalls
zur Behandlung bakterieller Darm-Erkrankungen.Werden die besprochenen Substitutions-Möglichkeiten kombiniert, so
folgen die Eigenschaften im allgemeinen den Gesetzmässigkeiten, die auf
Grund der dargelegten Korrelationen zu erwarten sind.
HI. Die wichtigsten therapeutisch gebrauchten Sulfonamide
Die Beurteilung der Wirksamkeit der verschiedenen Präparate setzt
eine gewisse Kenntnis ihrer chemotherapeutischen Wirkungsart, sowie der
durch sie hervorgerufenen Nebenerscheinungen voraus.
Die Sulfonamide wirken als «Antivitamine» auf jene Mikroorganismen,welche durch sie beeinflusst werden. Die pathogenen Kokken, zu deren
Bekämpfung die Sulfonamide in erster Linie verwendet werden, weisen
in ihrem Stoffwechsel offensichtlich keinen grundsätzlichen Unterschied in
bezug auf ihren Bedarf an Vitamin H' auf, und somit sind sie auch gegendie verschiedenen Sulfonamide, welche dank ihrer chemischen Struktur als
Antivitamin H' wirken können, wohl mehr oder weniger, aber eben doch
grundsätzlich, empfindlich. Es ist also nicht so, dass ein Präparat etwa
spezifisch auf eine bestimmte Art Kokken wirksam ist, andere jedoch in
keiner Weise beeinflusst. Trotzdem bestehen für jedes Präparat besondere
Indikationsgebiete. Diese Darlegung soll nur erklären, weshalb bei fast
allen Sulfonamiden eine Wirkung auch auf die nicht bevorzugt betroffenen
Krankheitserreger festzustellen ist, was nötigenfalls den Ersatz des einen
Präparates durch ein anderes erlaubt.
2 9
Empfindlich gegen Sulfonamide sind vor allem die Streptokokken, die
Staphylokokken, die Gonokokken, die Pneumokokken und die Meningo¬kokken. Bei einigen Präparaten besteht ferner auch eine gute Wirkunggegen Bacterium Coli und gegen anaerobe Erreger von Wundinfektionen
wie Pararauschbrand und Gasödem, andere wiederum sind durch eine aus¬
gesprochene Beeinflussung infektiöser Darmerkrankungen, auch der ba¬
zillären Ruhr, ausgezeichnet.Eine Erscheinung, die der Sulfonamid-Therapie sehr nachteilig ist, ist
die Bildung resistenter Stämme. Sie tritt dann auf, wenn zu niedrigeDosen verwendet werden und der Erreger sich also allmählich an die Ver¬
bindung gewöhnen konnte. Diese Resistenz dauert mehrere Generationen
lang an, und besteht oft auch gegenüber andern als dem ursprünglichen,ähnlich gebauten Sulfonamiden. Es wurde gefunden, dass Sulfonamid¬
resistente Erreger die Fähigkeit erworben hatten, mehr p-Aminobenzoe-säure zu erzeugen, so dass ihr Wachstum nicht mehr inhibiert werden
konnte.
In der folgenden Übersicht sind die wichtigsten Krankheitsbilder, die
von den einzelnen Kokken bedingt werden, wiedergegeben. Die Möglichkeitbleibt jedoch durchaus offen, dass bei verschiedenen Krankheitsbildern,die durch dieselben Kokken hervorgerufen werden, die Wirksamkeit ein
und desselben Sulfonamides wiederum variieren kann.
Es werden hervorgerufen von:
Streptokokken: Wochenbett-Infektionen, Wundinfektionen, Erysipel,Scharlach, Otitis media, Streptokokken-Meningitis, Ton¬
sillitis, Mastoiditis, Angina, Streptokokken-Pneumonie,Phlegmonen, Pyodermien, Streptokokken-Infektionender Galle- und Harnwege.
Staphylokokken: Wundinfektionen, Panaritien, Phlegmonen, Schweiss-
drüsen-Abszesse, Osteomyelitis, Furunkel, Karbunkel.
Gonokokken: Gonorrhoe aller Formen und Stadien.
Pneumokokken : Lobäre Pneumonie, Bronchopneumonie, Pneumokokken-Meningitis.
Meningokokken: Meningitis.
Die Sulfonamid-Therapie wird durch das mehr oder weniger häufigeAuftreten toxischer Nebenwirkungen kompliziert. Am meisten erschwerend
wirkte bei den älteren Präparaten die Tatsache, dass viele der am besten
wirksamen Sulfonamide im Organismus an der freien Amino-Gruppeazetyliert werden. Dièse Azetylderivate sind nicht nur kaum wirksam,sondern meist auch noch schwerer löslich als die freie Verbindung. Sie
neigen deshalb zur Konkrementbildung in den Nieren und den Harn¬
wegen, was zu schweren Nierenschäden, Haematurie, Oligurie oder Anurie
führen kann. Sehr unangenehm ist ferner die Eigenschaft einiger Ver¬
bindungen, Schwindelanfälle, Übelkeit und Brechreiz zu verursachen.
Nicht selten treten auch das sogenannte Arzneistoff-Fieber und Haut¬
ausschläge auf; gelegentlich werden Azidosis, nervöse Störungen und
toxische Psychosen beobachtet. Ausserdem können sich Exantheme bilden;
10
bei einer Anzahl Behandelter besteht eine Photosensibilität, so dass das
Exanthem erst nach intensiver Lichteinwirkung wie Sonnen- oder Ultra-
violett-Bestrahlung ausbricht.
In besonderem Masse ist das Blut toxischen Wirkungen ausgesetzt.Sie äussern sich in Zyanose, die wahrscheinlich teilweise auf Methaemo-
globin-Bildung zurückgeht, Agranulozytose, Leukopoenie, Granulozyto-poenie und haemolytischer Anaemie. Auch die Leber kann geschädigtwerden, wenn auch seltener, und Haematurie kann auch die Folge direkter
toxischer Einwirkung auf die Nieren sein. Diese toxischen Nebenwirkungensind für alle Sulfonamide ungefähr dieselben, wenn sie sich auch bei den
einzelnen Präparaten verschieden stark und häufig bemerkbar machen.
Ihr Auftreten kann nicht vorausgesagt werden; meist sind sie die Folgeeiner Idiosynkrasie gegenüber dem Arzneistoff18).
Wie bereits dargelegt wurde, ergeben sich Charakter und Eigenschafteneiner Sulfanilamid-Verbindung im wesentlichen aus dem Substituenten
am Amido-Stickstoff. Die sehr beschränkten Möglichkeiten, die die N4-
Substitution bietet, werden bei Übertragung auf N1-substituierte Derivate
ungefähr ähnliche Folgen haben wie beim Sulfanilamid selbst. In der Tat
lassen sich die N4-Derivate auch zu solchen Familien zusammenfassen,und demzufolge erscheint es zweckmässig, die N4- und N1—N4-Derivateals Untergruppen der entsprechenden N^Derivate zu behandeln.
J. Azofarbstoffe und SulfanilamidDie Azofarbstoffe, die nicht aus dem Sulfanilamid heraus entwickelt
wurden, und in der Entwicklung vor der eigentlichen Stammverbindungstehen, werden hier in einer eigenen Gruppe zusammengestellt. Die einzigentherapeutisch in grösserem Masstab verwendeten sind:
NH,I
H2N / \ N = N / \ S02*NH2
4-Sulfonamido-2',4'-diamino- Prontosil
azobenzol Sulfamidochrysoidine
OH
CH3CO -HN-ZV^ N = n/ \ S02NH2
NaOjS-L 1 J-SO,NaDinatriumsalz der 4'-Sulfonamide»- Prontosil solubile
,
2-phenylazo-7-azetylamino-l-oxy- Neoprontosilnaphthalin-3,6-disulfosaure Azosulfamide
Streptozonfrüher auch Rubiazol
NH
I
h2n/ \n = n/ \so2nh2
COOH
4'-Sulfonamido-2,4-diamino- Rubiazol
6-carboxyazobenzol
11
Die Prontosile, bekanntlich die ältesten aller Sulfonamide, werden heute
fast nur noch bei Streptokokken-Erkrankungen angewendet, insbesondere
bei Erysipel. Dabei sollen sie in gewissen Fällen wirksamer sein als das
Sulfanilamid. Durch gleichzeitige kombinierte Behandlung mit Prontosil
(peroral) und dem löslichen Prontosil solubile (intramuskulär) kann die
Wirkung erheblich gesteigert werden. Für Staphylokokken und andere
pathogène Kokken stehen heute zweckmässigere Präparate zur Ver¬
fügung, und auch bei Streptokokken-Erkrankungen kann man auf wirk¬
samere Mittel zurückgreifen. Die Veränderung des Moleküls beim Prontosil
solubile bezweckt einzig und allein die Erhöhung der Löslichkeit zur Her¬
stellung injizierbarer Lösungen. Rubiazol, ein französisches Produkt, wirkt
analog dem Prontosil, soll jedoch vom Magen besser vertragen werden.
Sulfanilamid Prontosil album
(insgesamt ca. 50 Bezeichnungen)
ist nicht nur die Ausgangssubstanz der gesamten Sulfonamid-Reihe,sondern wird auch therapeutisch verwendet. Es ist unter zirka
50 Markenbezeichnungen im Handel und wird entweder direkt als solches
oder als AIuminium-Trisalz (Lysamid, 257 M), als Camphosulfonat (Cou-derc 809, Silénan) und in Molekül-Verbindungen (mit Hexamin: Strept-urit19) gebraucht.. Auch hier bezwecken die verschiedenen Formen in
erster Linie die Verbesserung der Löslichkeit. Das Camphosulfonat soll
zudem noch kardiotonisch und neurostimulierend wirken und die anämi-
sierende Wirkung des Sulfanilamides etwas aufheben.
2. ^-Substitution
1) Azyklische N^Substitution
a) Azyle
Sulfacetamid
Albucid
Sulfacet
Sulamyd
Irgamid
Euvernil
12
h,n/ \so,nh-co-ch.
N'-Azetyl-sulfanilamid
H,N<f \S0,NH-C0-CH = C/"XCHa
N1-Dimethylacroyl-sulfanilamid
H2N<f \S02NH-C0NH2
N^Sulfanilcarbamid
Sulfacetamid ist besonders bei gonorrhoischen Erkrankungen, auch der
Vulvovaginitis infantum, angezeigt. Es wird ferner, bei Pyelitis und
Zystitis angewendet, da es eine erfreuliche Wirkung auch auf Entero-,
Strepto- und Staphylokokken zeigt und ebenfalls Infektionen mit Bac. *
proteus und Bact. Coli günstig beeinflussen, kann. Da Sulfacetamid relativ
leicht in die Rückenmarkflüssigkeit übergehen kann, wurde es seinerzeit
auch bei epidemischer Meningitis und ausserdem beim Trachom in der
Augenheilkunde versucht. Irgamid20) weist Eigenschaften auf, die den¬
jenigen des Sulfapyridins sehr ähnlich sind, jedoch wird es aus dem
Magen-Darm-Kanal besser resorbiert als letzteres. Demzufolge steigt der
Blutspiegel rasch an und erreicht bei gleichen Dosen höhere Werte. Die
N4-Azetylverbindung des Irgamids ist besonders in alkalischem Milieu
besser löslich als diejenige von Sulfapyridin und Sulfathiazol; allerdingstritt als Nebenwirkung Zyanose auf. Zur Pneumokokken-Bekämpfungkonnte sich Irgamid deshalb neben Sulfathiazol nicht halten. Es findet
gegen Strepto- und Meningokokken, sowie gegen Coli-Infektionen An¬
wendung. Das Natriumsalz des Irgamids findet ausgedehnte Anwendung,da es in wässriger Lösung verhältnismässig wenig alkalisch reagiert: eine
20%ige Lösung hat pH 8,3. Euvernil wird vorzüglich bei Zystitis, Pyelitisund Pyelonephritis angewendet.
b) Amine
SulfaguanidinGuanicil
Sulfoguanil
Fontamide
Badional •
Die Entwicklung des Sulfaguanidins fusst auf einer neuartigen Konzeptionin der bakteriellen Chemotherapie: man verabreicht oral einen Sulfa-
körper, der im Darminhalt löslich ist und dennoch nur sehr wenig aus
dem Magen-Darm-Kanal resorbiert wird21-22). Dadurch kann das Sul¬
faguanidin seine bakteriostatische und bakterizide Wirkung lokal im
Magen-Darm-Kanal entfalten. Hieraus ergibt sich die Methode der An¬
wendung: optimale Dosen so verteilt, dass im Stuhl eine hohe Konzen¬
tration besteht, daneben aber ein minimaler Blutspiegel erhalten wird.
Sulfaguanidin wird zur Bekämpfung bakterieller Darminfektionen an¬
gewendet, speziell gegen bazilläre Dysenterie. Eine weitere Besonderheit
ist die prophylaktische Anwendung von Sulfaguanidin, die sonst bei
Sulfonamiden durchaus kontraindiziert ist: es wird bei Colon-Operationen
NH
h,n/ \so,nh.c
N'-Sulfanilyl-guanidin
NH
h2n/ \so2nh-c
N1-Thioharnstoff-sulfanilamid
13
als prae- und postoperatives Prophylaktikum gegeben. Die bekannten
Nebenerscheinungen werden auch hier festgestellt, jedoch in viel gerin¬
gerem Masse als bei den andern Sulfonamiden. Fontamide23) soll bei'
Pneumonie eine sehr gute Wirkung entfalten. Im. Tierversuch war die
Applikation per inhalationem der parenteralen überlegen, da sich die
Substanz im Lungengewebe anreichert und somit intensiver auf den Herd
selbst wirkt. Es hat weiter den Vorteil, dass sein Natriumsalz in wässrigerLösung praktisch neutral reagiert: eine 33%ige Lösung hat das pH6,8—7,2 24). Ferner soll Fontamide eine Selektivität für pathogène Pilze
besitzen25).
2) Isozyklische ^-Substitution
N1-Benzoyl-sulfanilamid Sulfabenzamide
CH3
CH3
N1-4',5'-Dimethylbenzoyl-sulfanilamid • Irgafen
Sulfabenzamid wurde erst vor kurzem in England in die Therapie einge¬führt. Es wird wie Sulfaguanidin, Succinyl- und Phthalyl-Sulfathiazolgegen bazilläre Dysenterie verwendet. Es soll jedoch weniger toxisch sein
als die obgenannten, und in geringeren Dosen wirken. Zudem weist es eine
bessere Resorption, aber auch eine bessere Ausscheidung auf. Irgafen ist
vor allem ausgezeichnet durch seine grosse Wirkung bei niedriger Dosie¬
rung. Es ist ausgesprochen polyvalent und in seiner Wirkung auf Pneu¬
mokokken ebensogut wie Sulfapyridin und Sulfathiazol, benötigt jedochnur die Hälfte der Dosis der ersteren. Da es sehr rasch resorbiert, dagegenäusserst langsam ausgeschieden wird, lässt sich rasch ein lang anhaltend
hoher Blutspiegel erzielen. Dank dieser Eigenschaft können die Dosen in
grösseren Abständen gegeben werden, und auch die Gesamtdosis bleibt
niedriger. Ein weiterer Vorteil ist die geringe Azetylierung des Irgafensim Organismus. Die Anwendung erstreckt sich über alle Arten von
Kokkeninfektionen; nur Enterokokken sprechen nicht besonders auf
Irgafen an25). Auch wird es vorteilhaft in jenen Fällen angewendet, wo die
Behandlung mit einem andern Präparat wegen Zyanose abgebrochenwerden muss.
N'-Sulfanilamido-sulfanilamid Diseptal C
Uliron C
Disulon
Neosanamid II
14
H2N / \ SOoNH /
N1- Sulfanilmethylamido-sulfanilamid
S02NH.CH3
Diseptal B
Neo-Uliron
Uliron B
AnabiofiDanium
CH3
H2N / \ S02NH ^3>S°2r{
Nl-SulfanildimethyIamido-sulfanilamid
\.CH3
Diseptal AUliron
ElektylGonoprontUleron
Uleran
Ulinon
H2N / \ S02 NH / \
S03NaI
\
N'-Sulfanilamido-benzol-m-
sulfonsaures Natrium
Disulphan
Die Diseptale oder Ulirone hatten zur Zeit ihrer Entdeckung eine grössere
Bedeutung als heute26). Sie waren die ersten Sulfonamide, mit denen man
die Gonorrhoe durch perorale Medikation heilen konnte. Auch gegen
Staphylokokken-Erkrankungen und — das gilt besonders für das Di¬
septal B — gegen Meningokokken wurden sie verwendet. Sie sind heute
zugunsten der auch bei längerem Gebrauch keine Neuritis verursachenden
moderneren Präparate aufgegeben worden, nachdem man die Erfahrungmachen musste, dass die Diseptale eine besondere Affinität zum Nerven¬
system hatten und Anlass zu polyneuritischen Zwischenfällen gaben.
3) Heterozyklische Substitution
In der Sulfonamid-Therapie stehen heute, abgesehen von einigenAusnahmen, die heterozyklisch substituierten Derivate im Vordergrund.Diese gehören nur vier Reihen an, wobei sich die einzelnen Glieder einer
Reihe meist nur wie Homologe oder als Stellungsisomere unterscheiden.
Vereinzelt tritt auch ein anderer Substituent am heterozyklischen Ringauf. Trotz dieser chemisch verhältnismässig geringfügigen Unterschiede
ist aber der pharmakologische Habitus einer Verbindung von dem der
ihr am nächsten stehenden beträchtlich verschieden. Soweit sich gewisse
Zusammenhänge heute schon überblicken lassen, wurden sie in einem
vorangehenden Abschnitt (s. S. 7) bereits dargelegt.
15
a) Pyridin-Derivate
H2N< \so2nh/
W-Pyridyl-sulfanilamid SulfapyridinDagenanHaptocilEubasin
CHa
H,N <f \ SO, NHNN=
2-Sulfanilamido-)'-pieolin Eusulfidin
Mit der Entdeckung des Sulfapyridins im Jahre 1939 war von den engli¬schen Forschern Ewins und Philips27) ein bedeutender Schritt verwirklicht
worden. Das Präparat erwies sich als wesentlich polyvalenter als die bis
dahin verwendeten Produkte. Zunächst war es das überragende Mittel
gegen Pneumokokken, insbesondere bei der Pneumonie, der Pneumo-
kokken-Meningitis und -Peritonitis, womit sich ein neues Indikations¬
gebiet eröffnete. Daneben wurde es auch bei Streptokokken-, Gonokokken-
und Meningokokken-Affektionen verwendet. Heute hat das Sulfapyridinwegen einer Reihe unangenehmer Eigenschaften stark an Bedeutung ein-
gebüsst. Besonders machte sieb seine Brechen-erregende Wirkung fühlbar.
Das Azetylderivat, das im Körper in erheblichem Masse gebildet wird, ist
sehr schlecht lösUch und neigt deshalb zur Konkrementbildung in den
Nieren und den Harnwegen, was oft zu schweren Schädigungen führte;dieser Gefahr wurde durch gleichzeitige Verabreichung von Natrium-
bikarbonat und viel Flüssigkeit entgegengewirkt. Die Schwerlöslichkeit
wurde durch Herstellung des Natrium- und des Kalzium-Salzes (Haptocil,Orsulon) umgangen. Unter dem Namen Lysapyrine wurde auch das
Aluminiumsalz in den Handel gebracht. Das Natriumsalz ist jedoch stark
alkalisch, und für parenteralen Gebrauch wegen der starken Gewebe¬
reizung, die bis zur Nekrose führen kann, nicht günstig. Absolut kon¬
traindiziert ist Sulfapyridin bei Nieren-Erkrankungen und schweren
Leberschäden.
b) Pyrimidin-Derivate
H,N<f %SO,NH/ ^
N1-2-Pyrimidyl-sulfanilamid
•N
H2n/ \s02NK<f~ \
N1-2-Pyrazinyl-sulfanilamid
Sulfadiazin
Pyrimal
Sulfapyrazin
16
CH3
H,N
Ni. 2'(4-Methylpyrimidy1)-sulfanilamid
so2nh/N.
N
Sulfamerazin
Percoccide
(früher auch Sulfamethazm)
CHa
H,Noso*nhO
N1-2'(4',6'-Dimethylpyrimidyl)-sulfanilamid
CH3
Diazil
Sulfamezathin
N1-4'(2',6'-Dimethylpyriraidyl)-sulfanilamid
CH3
Elkosin
Unter den neueren heterozyklischen Substituenten hat das Pyrimidin eine
Reihe besonders interessanter Derivate eingeleitet28). Das Sulfapyrimidin18)oder Sulfadiazin ist ein Produkt von sehr geringer Löslichkeit, das jedochbesonders günstige Resorptions- und Ausscheidungsverhältnisse zeigt.Nach peroraler Verabreichung ist die Resorption aus dem Magen-Darm-Kanal zwar langsamer und im allgemeinen weniger vollständig als bei¬
spielsweise bei Sulfanilamid und Sulfathiazol, doch werden im Blut leicht
relativ hohe Konzentrationen erzielt, da die Substanz nicht gleichmässigin den Körpergeweben verteilt wird; in das Wasser des Körpers tritt sie
nicht so leicht über wie Sulfanilamid, wohl aber in die Cerebrospinal-Flüssigkeit, die Lungen- und die Bauch-Flüssigkeit, in Konzentrationen,die 1/2—4/5 des Wertes im Blut betragen. Sie dringt auch mit Leichtigkeitin die roten Blutkörperchen ein. Sulfadiazin wird in einem viel geringerenGrad als Sulfanilamid, Sulfathiazol und Sulfapyridin azetyliert, zudem ist
das Azetyl-Dérivat leichter löslich als dasjenige der letztgenannten Ver¬
bindungen, und auch als Sulfadiazin selbst29). Die Ausscheidung erfolgtsehr leicht durch die Nieren, jedoch ist eine gewisse Retention im Blut
beobachtet worden. In der Wirkung steht das Sulfadiazin über allen bis
anhin bekannten Sulfonamiden25). Es ist das wirksamste Medikament zur
Behandlung aller Arten von Meningokokken-Infektionen; bei der Behand¬
lung der Gonorrhoe wird es als optimal und vorzüglich bezeichnet; es
übertrifft hinsichtlich seiner Wirkung auf Streptokokken die meisten
17
anderen Sulfonamide. Die Staphylokokken-Wirkung hingegen scheint die
des Sulfathiazols nicht ganz zu erreichen. Gegen Pneumokokken-Infekte
erweist es sich als gleich wirksam wie letzteres. Dank seiner Polyvalenzweist es einen sehr breiten Wirkungsbereich auf. Die toxischen Neben¬
wirkungen, wie Zyanose und Übelkeit, treten viel seltener auf als bei den
übrigen Sulfonamiden; doch besteht seiner geringen Löslichkeit wegennoch immer die Gefahr von Konkrementbildung und Komplikationen in
den Harnwegen, besonders bei saurer Reaktion des Harnes, oder wenn
der Harn von geringem Volumen ist, wie das in heissen Gegenden vor¬
kommt30). Sulfapyrazin, eine isomere Schwesterverbindung des Sulfadia¬
zine, hat nach neueren Ansichten nur beschränkten Wert31). Es ist spe¬zifisch wertvoll gegen Dermatitis herpetiformis. Die Verbindung wird gutaus dem Darm resorbiert, aber nur unvollständig in den Harn abgeschieden,insbesondere bei oraler Verabreichung. Bei parenteraler Verabreichung gibtsie Anlass zu Komplikationen in den Harnwegen. Die toxischen Eigen¬schaften dieser Verbindung machen °sie ungeeignet für den Gebrauch in
wirksamen Konzentrationen in Rlut und Gewebe. Das Monomethylderivatdes Sulfadiazins, das Sulfamerazin, ist infolge der Methylierung ca. 10 mal
besser löslich als jenes. Die Resorption aus dem Magen-Darm-Kanalerfolgt sehr rasch und vollständig, die Ausscheidung hingegen langsamerals beim Sulfadiazin. Man kann mit diesem Produkt eine wesentlich
höhere Konzentration im Blut erzeugen. Tatsächlich erhält man vergleich¬bare Blutspiegel mit ungefähr halb so viel Sulfamerazin wie Sulfadiazin,was eine Herabsetzung der Tagesdosis und längere Pausen zwischen den
einzelnen Verabfolgungen ermöglicht. Die Verbindung tritt ebenfalls in die
Cerebrospinal-, Pleural- und Peritoneal-Flüssigkeit über. Die azetylierteForm von Sulfamerazin ist im Urin bei pH 7 besser löslich als das freie
wie auch das azetylierte Sulfadiazin. Bei gleicher Konzentration im Blut
ist daher die Bildung von Konkrementen und das Auftreten renaler
Komplikationen bei Sulfamerazin weniger wahrscheinlich als bei Sul¬
fadiazin. Auf Grund von Tierversuchen ist anzunehmen, dass sonst der
Grad der Toxizität der beiden Verbindungen ungefähr derselbe ist. Die
Indikationen sind für Sulfamerazin dieselben wie für Sulfadiazin. Das
Dimethylderivat, Sulfamezathin oder Diazil, ist eines der neueren Sul¬
fonamide. Es ist besser löslich als Sulfamerazin, weswegen renale Kompli¬kationen nicht zu befürchten sind. Dagegen zeigt es ein unregelmässigesVerhalten in bezug auf Resorption und Exkretion. Der Blutspiegel bleibt
niedriger als bei Sulfamerazin, und die azetylierte Form tritt in ver¬
mehrtem Masse auf.#
Seine Indikationen sind die gleichen wie bei den
übrigen Pyrimidin-Derivaten. Das Dimethyl-Derivat stellt somit gegen¬über dem Monomethyl-Derivat keinen Fortschritt dar. Das Elkosin ist ein
Isomeres des Sulfamezathins und unterscheidet sich in seiner Wirkungnicht wesentlich von letzterem. Dagegen ist es laut Angaben der Her¬
stellerfirma erheblich weniger toxisch und der Blutspiegel bleibt über
längere Zeit hinweg auf einem hohen Niveau. Auch ist der Azetylierungs-grad geringer, und das schwer lösliche Azetylderivat soll selbst aus über¬
sättigten Lösungen wenig Neigung zum Kristallisieren zeigen, wodurch
praktisch keine Konkrementbildung zu erwarten ist.
18
c) Thiazolderivate
H.N<f %S02NH»a1
N1-2-Thiazolyl-sulfanilamid Sulfathiazol
Cibazol
Eleudron
Thiazomid
h2n/ \so2nhI,/
2-Sulfanilamido-4-methyl-thiazol SulfamethylthiazolUltraseptyl
'
StaphylamidPharmasept
'
N jj-COOHh2n/ SsOjNHI^ )
2-Sidfanilamido-4-Karboxy-thiazol Sulfacrizol
Im Jahre 1939 wurde gleichzeitig in Amerika, Schweden und der Schweiz
das Sulfathiazol entdeckt, das in der Geschichte der Sulfonamide einen
kapitalen Fortschritt bedeutete. In gewissen pharmakologischen Wirkun¬
gen gleicht es dem Sulfanilamid, ist jedoch vielseitiger wirksam als dieses,und fast frei von den unangenehmen Nebenwirkungen, die das Sulfa¬
pyridin noch aufweist. Bei den meisten Behandelten wird es nach peroralerVerabreichung sehr rasch resorbiert: die maximale Blutkonzentration
wird schon nach 3—6 Stunden nach Verabreichung einer Einzelgabeerreicht. Die Verteilung in den Geweben erfolgt beinahe gleichmässig,mit der Ausnahme, dass der Übertritt in die Cerebrospinal-Flüssigkeitnicht leicht vonstatten geht. Der Grad der Azetylierung in den Geweben
zu einem therapeutisch unwirksamen Derivat ist etwas höher als beim
Sulfanilamid, aber niedriger als beim Sulfapyridin. Die Ausscheidungerfolgt sehr rasch durch die Nieren, und es ist deshalb manchmal schwierig,die erwünschte Konzentration im Blut und in den Geweben aufrecht¬
zuerhalten. Möglicherweise ist gerade diese rasche Ausscheidung ein Grund
für die geringere Azetylierung. Bei gestörter Nierenfunktion verlangsamtsich die Ausscheidung, und es findet eine Kumulation im Blut und den
Geweben statt, wie dies auch beim Sulfadiazin der Fall ist. Die toxischen
Erscheinungen entsprechen denjenigen der andern Sulfonamide. Ver¬
glichen mit Sulfapyridin treten jedoch besonders Übelkeit, Erbrechen und
Schwindel viel weniger in Erscheinung, was das Sulfathiazol besser ver¬
träglich macht. Vermehrt treten dagegen das Arzneistoff-Fieber und
19
Hautausschläge auf. Auch Urticaria, Knötchenschübe und Photosen¬
sibilität werden nicht selten beobachtet. Eine Besonderheit, die Sulfa-
thiazol zeigt, ist die Hyperämisierung der Skleren («injection») und
Konjunktiven («pink eye»). Sulfathiazol ist besonders wertvoll für die
Behandlung von Gonokokken- und Staphylokokken-Infektionen. Es leistet
jedoch zur Bekämpfung von Pneumokokken und Meningokokken wieauch bei Cob-Infektionen, Bang'scher Krankheit, Milzbrand und sogar bei
gewissen Viruskrankheiten, wie Trachom, gute Dienste. Für das Sulfa-
methylthiazol gelten die gleichen Indikationen26). Sulfacrizol32' 33, 3*), ein
neues Sulfonamid zur Behandlung von Darminfektionen, scheint eine
kräftige Wirkung zu haben bei akuter bazillärer Dysenterie. Es wird
schlecht resorbiert: selten wurden Blutkonzentrationen von Bedeutungfestgestellt, und im Harn wurden ca. 3% gefunden, wovon 20% azetyliert.Ausser gegen Dysenterie-Bazillen zeigt der Stoff auch starke Wirkunggegen Coli-Bazillen und wird als noch stärkeres Mittel als Succinyl- und
Phthalyl- Sulfathiazol angesehen. Die Toxizität aller drei Verbindungenist ungefähr gleich hoch.
d) Thiodiàzol-Derivate
N—N
H,N<f \S0,Nh!1 JJ-CH3
2-Sulfanilamido-5-methyl- Lucosil
thiodiazol (1,3,4) Tetraeide
Sulfamethylizol
N—N
H,N<^)S02 nh! JJ-CH2CH3\
s/
.
2-Sulfanilamido-5-äthyl-thiodiazol (1,3,4)
Globucid
N—N
II II /CHa
2-Sulfanilamido-5-isopropyl-thiodiazol (1,3,4)
VK 57
Von Kennel und Kimmig35) haben vor allem die Derivate der Alkylthio-diazolreihe studiert, welche den Vorteil haben, selbst bei massiven Dosen
keine Zyanose durch Methaemoglobinaemie hervorzurufen. Von diesen
Derivaten hat das Globucid einen gewissen Aufschwung erlebt. Dieses
sehr leicht lösliche und ebenso resorbierbare Präparat soll dem Albucid
bei der Behandlung der Gonorrhoe überlegen sein, dem Sulfathiazol aber
nachstehen, sich jedoch besonders gut zur intravenösen Darreichungeignen. Ablagerung von Konkrementen braucht nicht befürchtet zu wer-
20
den. Es ist sehr wenig toxisch und wird im Organismus praktisch nicht
azetyliert. Es soll indiziert sein bei Pneumonien, Wundinfektionen,Puerperalfieber und Infektionen der Gallenwege, und vor allem wird ihm
eine gute Wirkung auf den Erreger des Gasbrands zugeschrieben. Das
Lucosil ist das niedrigere Homologe des Globucids. Es hat dieselben
Indikationen.
Neben der Thiazol- und der Thiodiazolreihe wurden auch Derivate des
Pyrrols, des Thiophens, des Pyrazols36) und des Phenyloxazols eingehenderuntersucht25). Alle erwiesen sich als wirksamer als das Sulfanilamid,manchmal im Verhältnis 1:50 in vitro. In vivo überragt das Sulfathiazol
aber alle übrigen.
3. ^-Substitution
a) Sulfonsaure Salze
NaO.,S-CH,-NEMf %S02NH2Sulfanilamid-N4-methansulfonsaures
Natrium
Pulmorex
Pentalom
Novamide
Na03S-CH2NH
Sulfapyridin-N4-methansulfonsauresNatrium
SO.NBNN-
Piridina N
f S-CH-CH,
CH-NH<f \S02NH
SO,NaDinatriumsalz des N4-(a, y-Disulfo-j-
phenyl-propyl-)sulfaniIamidesSolucin
Soluseptazin
f \-CH-CH,
Na03S CH-Nh/ Ss02NhLx,
Di-Natriumsalz der a, y-disulfosäuredes 2-(p-(y-phenylpropylamino-)phenyl-
suÜbnamido-)Pyridins
Solupyridin
/ VcH-CH, N-
ch-nh/ \so2nhSO,Na
Di-Natriumsalz der o, y-'disulfosäuredes 2-(p-()~prienylpropylamino-)phenyl-
sulfonamido-)Thiazols
Soluthiazol
21
Die Substitution durch Sulfosäuren, resp. deren Natrium-Salze, am
Amino-Stickstoff, wie sie bei den Vertretern dieser Gruppe vorliegt, dient
vor allem der Erhöhung der Löslichkeit der Präparate, von denen diese
Derivate abgeleitet sind, sowie der Erzielung für Injektionslösungengünstiger pH-Verhältnisse. Pulmorex und Piridina N sind von Sulfa-
nilamid und Sulfapyridin; Soluseptazin, Solupyridin und Soluthiazol von
Sulfanilamid, Sulfapyridin und Sulfathiazol abgeleitete Sulfosäuren. An
sich sind auch die Natriumsalze der -meisten Sulfonamide selbst schon
recht gut löslich. Sie haben jedoch den Nachteil, in Lösung ziemlich
stark alkalisch zu reagieren, und sind daher zur Injektion ungeeignet: sie
verursachen Schmerzen, und können Gewebe-Nekrose hervorrufen. Die
Sulfosäure-Natrium-Derivate dagegen liefern neutrale Lösungen oder sind
wenigstens auch bei neutraler Reaktion gut löslich. Ausserdem sind sie
farblos, im Gegensatz zu löslichen Azoderivaten. Es lassen sich leicht bis
40%ige Lösungen herstellen. Ihre Wirkung beruht auf der leichten
Hydrolysierbarkeit : im Körper entsteht durch Spaltung die Grundsub¬
stanz, welche die Wirksamkeit bestimmt. Die Anwesenheit des Sulfosäure-
Restes soll zudem die Toxizität der ganzen Verbindung herabsetzen, und
die Gefahr renaler Komplikationen vermindern37). Die Anwendung dieser
Derivate erstreckt sich auf Injektion und lokale Applikation in Lösungenund Salben.
Von den obgenannten Verbindungen gelangte eine zu einer inter¬
essanten, ausserhalb der Sulfonamid-Therapie liegenden Anwendung.Schenk38) stellte bei der Aufnahme der Absorptionsspektren von Sulfanil-
säure, Sulfanilamid, Uliron, Sulfapyridin und Prontosil rubrum fest, dass
sie - eine charakteristische Ultraviolett-Absorption aufweisen, und zwar
gleicherweise in neutraler, saurer und alkalischer Lösung39). Die Ultra¬
violett-Absorption liess sich selbst zur quantitativen Bestimmung des
Prontosil rubr. im Harn gut anwenden. Dagegen werden die pigmentieren¬den Strahlen über 330 m« gut durchgelassen. Diese Eigenschaft ermöglichtdie Anwendung als Sonnenschutzmittel. Zur praktischen Anwendunggelangt vor allem die Sulfapyridin-N4-methylensulfosäure, weil ihr Na¬
triumsalz in wässriger Lösung neutrale Reaktion zeigt, und die Verbindungdurch die gesunde Haut nicht resorbiert wird.
b) Dicarbonsäuren und deren Salze
CH2COONaI
CH2CO-Nh/ \ S02NH2
Natriumsalz des N4-Succinyl- Derganilsulfanilamids Ambesid sol., Septosil sol.
Succinylambesid
CH2COOH N
I
CH2CONH / \ S02NH
N4-Succinyl-sulfathiazol • Sulfasuxidin
Colistatin
22
CH2COONa
ch2conh/ \so2nh
Natriumsalz des Succinyl-sulfapyridins
\
tfDolmina
CHCOOCa/2
CH-CONh/ \ S02NH2
Kalziumsalz des N4-Maleyl-sulfanilamids
Sulfomaléyl
"^,-COOH-co-nh/ \so2nh2
N4-Phthalyl-suIfanilamid
aCOOHN
co-nh/ \so2nh
N*-Phthalyl-sulfathiazol
N = n/ ScH • CO - Nh/ Ss
Supron
Sulfathalidine
Thalistatine
HJV-JN"
CH,COOH
NH2
N4-(o,a'-Diaminopyridin)-4'-azophenyl-)succinyl-sulfanilamid
Ritosept
Die Derivate dieses Typs wurden zuerst auf der Suche nach löslichen
Sulfonamid-Varianten hergestellt; sie erwiesen sich jedoch in ganz anderer
Hinsicht als brauchbar. Die grösste Bedeutung haben in dieser Gruppedie Mono-Amide der Bernstein- und der Phthalsäure erlangt. Die Sub¬
stitution am Amino-Stickstoff ist wesentlich stabiler als bei der vorher¬
gehenden Gruppe, und eine Abspaltung tritt viel weniger rasch ein. Wohl
ist das Natriumsalz gut und bereits bei Bikarbonat-alkalischer Reaktion
in Wasser löslich, doch die saure Form löst sich viel weniger als das Aus-
gangs-Sulfonamid'selbst, und beide Formen werden aus dem Darm nur
wenig resorbiert. Der erreichbare Blutspiegel ist sehr niedrig, und im Harn
werden nicht mehr als 5% der gesamten verabreichten Menge gefunden.Die Präparate dienen daher als hervorragende Darmdesinfizientia bei
bakteriellen Darminfektionen wie bazillärer Dysenterie und andern. Ihre
sehr geringe Toxizität gestattet ihre Verabreichung in sehr hohen Dosen
und Anwendung über längere Zeiträume. Succinyl- und Phthalylsulfa-thiazol sollen weniger toxisch sein als Sulfaguanidin, und das Phthalyl-Derivat doppelt so wirksam als dasjenige der Bernsteinsäure. Für die
23
Wirkung wurde die bei der Hydrolyse im Darm entstehende freie Sul-
fonamid-Verbindung als verantwortlich angesehen. Neueren Unter¬
suchungen40) zufolge soll jedoch kein Zusammenhang bestehen zwischen
der antibakteriellen Wirkung und der Spaltungs-Geschwindigkeit am
Amino-Stickstoff, und demzufolge die bakterizide Wirkung keine Funktion
der Abspaltung freier Sulfonamide sein. Auch die Toxizität soll in keiner
Relation zur Unstabilität der Verbindung stehen. Die Beziehungen dieser
Verbindungen zu ihren Stamm-Sulfonamiden sind daher nur lose, da sie
als ganzes eine durchaus spezifische Wirkung zu entfalten vermögen. Sie
werden auch, wie Sulfaguanidin, vor und nach Operationen im Darm
prophylaktisch angewandt.
c) Azoderivate
HO <f \ N = N <f \ SO,NH2
3'-Carboxy-4'-oxy-4-sulfanilamido- Lutazol
azobenzol
HO<f \N = n/ \S02NH-
COOH
3'-Carboxy-4'-oxy-4-sulfapyridino- Salazopyrinazobenzol
OH
I
<? %N=n/ \S02NH2
Azetylamino-p-oxyphenylarsensäure- MS 19
azo-sulfonamid
Von den moderneren Azo-Sulfonamiden ist das bedeutendste das Salazo¬
pyrin. Nach Svartziv) ist es ein gutes Therapeutikum bei Polyarthritisund ulceröser Colitis. Bei der für Sulfonamide üblichen Dosierung wurde
in den meisten Fällen rasche Besserung erzielt42).
d) Verschiedene
/ S CH2- NH / \ S02NH2
N4-Benzyl-sulfanilamid SeptazinChemodyn
24
0CH3CO if-/ \s02NH2
N4-Acetyl-N4-phenyl-siilfamlamid Hvin
N4-(2'-Phenyl-5-keto-tetra- Pyrophanilhydropyrrol-)sulfanilamid
N4-Azetylderivat von Diseptal C NeostreptosilNeosanamid I
Das Septazin spielte zu Beginn der Sulfonamid-Aera eine bedeutende
Rolle. Heute ist es längst überholt. Von den übrigen in dieser Gruppeerwähnten Verbindungen fehlen nähere therapeutische Angaben noch in
der Literatur.
IV. Chemisch verwandte Verbindungen mit Sulfonamid-Wirkung und
neuere Entwicklung der Sulfonamid-Synthese
Die obige Übersicht umfasst praktisch alle Vertreter der Sulfonamide,welche aus den mehreren tausend dargestellten Derivaten durch ihre
pharmakologischen Eigenschaften hervorstachen und in der, TherapieBestand haben. Daneben wurden aber auch Reihen entwickelt, die eben¬
falls Vertreter mit sehr guter chemotherapeutischer Aktivität aufweisen,chemisch jedoch nicht mehr zu den Sulfonamiden gehören.
Bei einer ganzen Anzahl Verbindungen ist das Bestreben festzustellen,bereits bekannte therapogene Gruppen oder Körper mit dem Sulfonamid-
Rest zu kombinieren. Hieher gehören Kombinationen mit Akridin43),o-Oxychinolin19), verschiedenen andern Chinolinen44) und Additions¬
verbindungen mit Cinchona-Alkaloiden45), die besonders im Hinblick auf
die Malaria-Therapie untersucht wurden, Isochinoline und die verschie¬
densten Azoverbindungen46). Als Protozoen-Mittel wurden Sulfonamido-
antimonsäuren47) untersucht und desgleichen wurden arsenhaltige Ver¬
bindungen48) hergestellt, über deren chemotherapeutische Wirkung jedochkeine Angaben veröffentlicht wurden, ausser dass sie keine trypanozideWirkung aufweisen. Ferner trachtete man nach einer Erhöhung der Wirk¬
samkeit durch Zusammenbau mehrerer Sulfanilamid-Kerne, teils in ge¬raden oder auch in verzweigten Ketten49), doch alle diese Versuche erwiesen
sich als erfolglos. Durch Einschaltung von CH2-Gruppen wurden höhere
Homologe des Sulfanilamides dargestellt und untersucht50):
325
NH2 [CH2] n^^-[CH2]mS02 NH2
Als brauchbar erwies sich einzig das erste Glied, das a-Amino-benzyl-4-sulfonamid, bekannt als Marfanil oder Mesudin, das auch als 1,5-Naph-thalin-disulfosäuresalz unter dem Namen Marfanil DN7751) Verwendungfindet. Marfanil-Tabletten können in Verbindung mit Gasödem-Serum bei
Gasbrand gegeben werden. Meistens werden jedoch innerlich Tabletten,äusserlich Puder eines Gemisches von Marfanil und Prontalbin als Marfanil-
Prontalbin-Tabletten und -Puder angewendet, und zwar bei infizierten
oder infektionsgefährdeten Wunden. Die übrigen Glieder der Reihe 'sind
keine Chemotherapeutika.Der Aufbau einer Reihe ohne aromatischen Kern
NH2(CH2)X S02NH2
war ebenfalls nicht von Erfolg bedacht.
Zu den neueren Forschungsrichtungen gehört die Reihe der Sulfone.'
Sie sind chemisch mit den Sulfonamiden nahe verwandt und weisen ähn¬
liche antibakterielle Eigenschaften auf. Mit ihnen hoffte man in der Be¬
kämpfung der Tuberkulose einen Schritt vorwärts zu kommen. Der
Stammkörper dieser Reihe ist das 4,4'-Diaminodiphenylsulfon (= 1358F)
NH2 <C3> S°2 <d/> NHa
Die antibakterielle Wirkung dieser Verbindung wurde schon frühzeitigerkannt, und das erste in grösserem Masstab verwendete Derivat, das
Di-p-azetylamino-diphenylsulfon
CHjCO-NH / \ S02/ \ NH-COCHj
wurde unter dem Namen Rodilone, 1399 F, und Atilon oder Benin24,26),auch Asilen52) in die Therapie eingeführt, bevor die meisten der modernen
Sulfonamide bekannt waren. Es soll zur Gonorrhoe-Behandlung benützt
worden sein, dürfte toxischer als selbst Sulfanilamid sein und kann als
von den neueren Gonokokken-Mitteln überholt angesehen werden.
Obwohl die mit den Sulfonen bis heute erzielten Resultate durchaus
noch nicht eindeutig und befriedigend sind und von mancher Seite der
Wert ihrer therapeutischen Anwendung bei Tuberkulose noch stark an¬
gezweifelt wird, sind einige dieser Stoffe schon auf breiter Basis im Ge¬
brauch, Es sind dies vor allem:
05H12C„ = N<J^J)> S02^yN= C6Hl205
Tibatin oder EupatinDigalaktosid des 4,4'-Diammo-diphenylsulfones
Dieses ist sehr leicht löslich, wird sehr rasch resorbiert und ausgeschieden,worauf die gute Verträglichkeit auch hoher Dosen beruht. Tibatin wird
zur parenteralen Therapie in erster Linie der Streptokokken-Erkrankungenverwendet,
' aber auch bei Staphylokokken- und Pneumokokken-Infekten
26
lässt es sich gut mit der peroralen Behandlung mit andern, besonders
geeigneten Sulfonamiden kombinieren.
05HnC5-CH.NH <^~^> S02 <^^>NH.CH.C5Hn05S03Na
'
S03Na
Promin
Natriumbisulfit-Vérbindung des Diglukosides des 4,4'-Diamino-diphenyl-sulfones
N
v H2n/" "SSO,-^ JJ-NH,Promizol
4-Aminophenyl-2'-aminothiazolyl(5')-sulfon
Diese beiden Verbindungen sind heute in den U.S.A. sehr verbreitet.
Weitere Derivate dieser Reihe, deren Anwendung erprobt worden ist oder
noch wird, sind:
h,n/ S so,/ \nh.co.nh„
Sulfacide, DL 103
4-Amino-4'-ureido-diphenylsulfon
h2n/ \so2/ \ch2-co.ch3
4-Amino-4'-Azetylmethan-diphenylsulfon
Eine weitere Reihe chemotherapeutisch wirksamer Stoffe ist die der
Amidine, aus der jedoch bis jetzt noch kein Vertreter hervorgegangen ist,der die Sulfonamide an Wirkung auch nur erreicht hätte. Trotzdem wird
auf diesem Gebiet im Hinblick auf die eventuelle Entdeckung eines
Malaria-wirksamen Körpers hin weiter gearbeitet. Die Stammverbindungist hier das p-Sulfonamidobenzamidin
H2N-02s/ \c
dessen Hydrochlorid die Bezeichnung V 147,trägt. Eine Variation davon
ist das V 187, das Hydrochlorid des p-Methylsulfobenzamidi»s, das an
Stelle der Amido- eine Methylgruppe besitzt:
H3C0,S<f %C^NH
\vH,In der Weiterverfolgung der Funktionen dieser Reihe wurde eine weitere
Verbindung entwickelt, die kein Sulfonamid und auch kein Amidin mehr
ist, das V 335,
27
H3C02S / \ CH2NH2
das Hydrochlorid des p-MethylsulfobenzoImethylenamins. Noch weiter
entfernt von der chemischen Konstitution des Sulfanilamids sind die
beiden Verbindungen p-Nitrobenzoesäure-n-Hexylester und -Dodekyl-ester, die unter dem Namen Amonal A bzw. Amonal therapeutischeAnwendung finden:
02N<^/>CO.OC6H13 02N^^>CO-OC12H2ä
Neue Möglichkeiten scheinen sich im Kampfe gegen die Malaria auf¬
zutun. In den Sulfonamido-Halogenaniliden53) und -Halogenpyrimidinen54)sind sehr stark Protozoen-wirksame Derivate gefunden worden, die zur¬
zeit noch in Erprobung stehen. Ihre grosse Bedeutung scheint darin zu
liegen, dass sie von der p-Aminobenzoesäure nicht oder nur zum Teil
antagonisiert werden55). Falls dies darauf zurückzuführen wäre, dass diese
Körper auch noch an anderer Stelle in die physiologischen Prozesse der
auf Sulfonamide ansprechenden Mikroorganismen als jene angreifen wür¬
den, so würde das heissen, dass das Aufkommen resistenter Rassen zu¬
mindest sehr erschwert würde. Die bekanntesten Vertreter dieser Reihe
sind bis heute:
Cl
HjN<0> s°2nh^3Cl
3',5'-Dichloro-sulfanilyl-anilid
Br
H2N/ \ S02TSIH'<S~~\
Br
3',5'-Dibromo-sulfanilyl-anilid = DBS
/ \• .N-\
H2N<^ %S02NH<^ y-ßr
2-Sulfanilamido-5-brom-pyrimidmSN 8605
S02NH<^ \C1
2-Sulfanilamido-5-ch]or-pyrimidinSN 8607
28
Besonders bemerkenswert ist bei dieser Reihe, dass die Wirkung nicht
mehr streng an die Sulfanil-Konfiguration gebunden ist, sondern auch in
der Metanilreihe erhalten bleibt. Am wirksamsten war hier
NH2J
> ,N-^/ \so2nh/ \ci
2-Metanilamido-5-chlor-pyrimidin
sowie die Brom- und Jod-Analogen: ersteres war 6 mal wirksamer als
das ebenfalls Malaria-Wirksamkeit zeigende Sulfadiazin, und 16 mal
aktiver als Chinin.
Y.,Die Anschauungen über den Mechanismus der chemotherapeutischenWirkung der Sulfonamide
1. Altere Theorien
Die ersten Theorien beziehen sich auf die Wirkung der Prontosile,deren Wirksamkeit sich bekanntlich nur in vivo, nicht aber in vitro
entfaltet. Es musste daher zuerst angenommen werden, das Molekülwerde im Organismus verändert. Tatsächlich findet man im Harn von
Prontosil-Behandelten Sulfanilamid und Triaminobenzol wenn das Medi¬
kament per os, und Sulfonamidohydrazoaminobenzol wenn es subkutan
verabreicht wurde56). Es konnte nun nachgewiesen werden, dass das
Sulfanilamid der Träger der Wirkung ist57), und Tréfoueï, Tréfouel, Nittiund Bovet9) vertraten daher die Ansicht, die Wirkung der Prontosilekäme einzig durch die Spaltung des Moleküls zustande.
Diese Auffassung wird jedoch den Tatsachen nicht ganz gerecht, daim Harn der Grpssteil des Prontosils ungespalten ausgeschieden wird;der Sulfanilamid-Blutspiegel, der zur wirksamen Bekämpfung von Kokken-
Infektionen notwendig ist, wird mit dem abgespaltenen Sulfanilamidallein nicht erreicht58). Man musste daher annehmen, dass auch das in¬
takte Prontosil seine eigene Wirksamkeit entfaltet, die so gedeutet wird,dass die Virulenz der Erreger geschwächt oder die Abwehrreaktionen des
Organismus verstärkt werden.
Zur Erklärung der Wirkung des Sulfanilamides selbst wurden Hypo¬thesen aufgestellt, die einerseits eine chemische Veränderung des Sul-
fanilamids, anderseits durch dasselbe ausgelöste Reaktionen des Organis¬mus oder des Erregers annehmen.
Nach Mayer59) soll die Wirkung auf der Bildung von Oxydations¬produkten aus dem Sulfanilamid beruhen. Durch milde Oxydation ent¬
steht aus diesem das p-Hydroxylanimophenyl-sulfonamid, ein Zwischen¬
produkt auf dem Weg zum p-Nitrophenyl-sulfonamid. In vitro ist es sehr
stark bakterizid wirksam, in vivo ist seine Wirkung nicht gut zu ver¬
folgen, da es im Körper sofort zersetzt wird. Es musste daher seine Wir¬
kung gewissermassen ia naszierendem Zustand am Erreger selbst ausüben.
29
Dieser Hypothese fehlt jedoch die bestätigende experimentelle Unterlage.Die Zurückführung der Wirksamkeit auf die Bildung bakterizider Oxy-körper wird immer mehr widerlegt; bei neueren Untersuchungen60) wur¬
den im Harn wohl Oxydationsprodukte gefunden, denen aber jede thera¬
peutische Aktivität fehlt. Schaffer61) nahm ebenfalls eine Oxydation des
Moleküls an, führte die Wirkung jedoch auf physiko-chemische Vorgängezurück. Die Tatsache, dass die Wirkung der Sulfonamide durch die An¬
wesenheit polynukleärer Leukozyten erhöht wird, regte verschiedene
Forscher an, den Wirkungsmechanismus der Sulfonamide als Poten¬
zierung der Abwehrreaktionen des Organismus anzusehen.
Nach der Theorie von Locke, Main und Mellon62) ist ebenfalls das
p-Hydroxylaminophenyl-sulfonamid die wirksame Stufe. Die Autoren
stützen sich auf die Anti-Katalase-Wirkung des Sulfonamides, die durch
Ultraviolett-Bestrahlung stimuliert wird63) — wobei in sehr verdünnten
Lösungen nach Ultraviolett-Bestrahlung ein Oxydationsprodukt mit dem
Hydroxylaminrest nachgewiesen werden kann — und stellen eine Be¬
ziehung zwischen der therapeutischen Aktivität und der Anti-Katalase-
Wirkung her. Die bakteriostatische Wirkung käme demnach wie folgtzustande : gewisse Erreger (Pneumokokken, hämolytische Streptokokken)haben die Fähigkeit, Wasserstoif-Superoxyd zu produzieren, welches aber
durch die Katalase im Organismus fortlaufend zersetzt wird, wodurch die
Vermehrung der Erreger ungestört vor sich gehen kann. Die Inhibition
der Katalase durch die Sulfonamid-Oxydationsprodukte verhindert die
Zersetzung des Wasserstoff-Superoxydes; dieses kumuliert sich im Orga¬nismus' und hemmt die Vermehrung der Erreger. Gegen diese Theorie
spricht vor allem, dass das Vermögen der Erreger, Wasserstoff-Superoxydzu produzieren, sehr verschieden ist, und auch beim gleichen Erreger sehr
•variiert, während die Anfälligkeit für Sulfonamide gleich bleibt.
Jeanneney und Castanet6i) sehen die Wirkung der Sulfonamide in
einer Erhöhung der bakteriziden Kraft des Blutes. Sie nehmen eine
katalytische Wirkung der Sulfonamide an, die die Bildung von Anti¬
körpern unterstützen würde.
Levaditi und Vaismann65) weisen auf die vermehrte Phagozytose hin,die sie nicht als besondere Abwehrreaktion des Organismus ansehen,sondern als Folge einer morphologischen Veränderung und Schwächungdes Erregers unter dem Einfluss des Sulfonamides, z. B. Verlust des Ver¬
mögens, eine Kapsel zu bilden, betrachten. Levaditi spricht auch von der
Bildung von Sulfoproteiden, die die Assimilierbarkeit der Nährstoffe für
den Mikroorganismus blockieren und ihn dadurch schwächen, wodurch er
der Phagozytose leichter zum Opfer fällt.
2. Die heute vorherrschenden Anschauungen
Die früheste Theorie der chemotherapeutischen Wirkung ist diejenigevon Ehrlich, welcher die Annahme machte, die wirksamen Stoffe würden
von spezifischen Chemorezeptoren aufgenommen, mit welchen die beein¬
flussbaren Organismen versehen seien, die aber den nicht beeinflussbaren
Zellen fehlen. Die weitere Wirkung der Arzneistoffe wurde hiebei nicht
30
beschrieben; es wurde lediglich angenommen, dass der Mikroorganismusnicht getötet, sondern nur an der Vermehrung gehindert würde, wodurch
der Wirt in die Lage versetzt wäre, mittels seiner normalen Abwehrmittel
mit der folglich schwächeren Infektion fertig zu werden. Als man späterdie. Wichtigkeit der enzymatischen Prozesse im Stoffwechsel erkannt
hatte, wurde die Auffassung vorgebracht, dass Arzneistoffe im allgemeinendurch Inhibition der Enzym-Systeme und dadurch Störung des normalen
Ablaufes der Geschehnisse im tierischen Körper wirken könnten. Eine
Anzahl solcher Effekte wurden in vitro beobachtet; Zyanide inhibieren
Oxydasen, Atoxyl und Chinin Lipasen, Kokain, Atropin und Pilokarpininhibieren Hefe-Invertase usw. Eine Enzym-Inhibition anderer Art ist
diejenige, welche zurückzuführen ist auf die Anwesenheit eines Über¬schusses von Reaktionsprodukten, von Substanzen, die eine ähnliche
chemische Konstitution wie das Substrat haben, oder von Abbauprodukten.So wird z.B. der Abbau von Milchsäure CH3CHOHCOOH zu Brenz-
traubensäure CH3C0"C00H durch a-Oxybuttersäure CH3CH2CHOH*COOH, Glyzerinsäure CH2OH-CHOH-COOH, Mandelsäure C^CHC-H-COOH, Glyoxalsäure HCO-COOH oder Oxalsäure COOH-COOH partiellinhibiert. Schwermetalle,^ wie Quecksilber und Barium, haben ebenfalls
inhibitorische Wirkung auf viele Enzyme.Eine weitere Möglichkeit der Enzym-Inhibition wurde im Jahr 1923
von Voegtlin6e) zur Erklärung der abtötenden Wirkung von Phenylarsen-oxyden auf Trypanosomen und Spirochäten herangezogen. Danach rea¬
gieren diese Verbindungen mit den Sulfhydryl-Gruppen des Glutathions:
SH-G SG
RAsO + >- R-As + H20
SH-G SG
und stören dadurch den Atmungsmechanismus des Mikroorganismus. Der
Zusatz von genügend Substanzen mit SH-Gruppen vermochte die inhi¬
bitorische Wirkung aufzuheben, indem diese sich selbst mit den Arsen¬
oxyden verbinden. Sie wirken daher als Antistoffe auf das Chemothera¬
peutikum.Bei den Sulfonamiden erhielt man den ersten Hinweis auf die Existenz
von Antistoffen durch die Beobachtung, dass die Sulfonamid-Wirkunggegen Mikrolebewesen in vitro nur dann auftrat, wenn mit einer sehr
kleinen Menge beimpft worden war oder der verwendete Nährboden kein
Pepton enthielt67). Die Vermutung lag deshalb nahe, dass im Pepton oder
auch in grossen Inocula eine oder mehrere Substanzen enthalten sein
müssten, welche die Wirkung des Arzneimittels aufheben würden. DieseAnsicht wurde 1939 durch Stamp68) bestätigt. Er konnte zeigen, dass derZusatz abgetöteter Streptokokken zu Sulfanilamid-haltigen Nährbödenselbst kleinen Inocula lebender Bakterien das Fortkommen und die Ver¬
mehrung ermöglichte. Es gelang ihm, den die Sulfonamid-Wirkung inhi¬bierenden Stoff mit verdünnter NH3-Lösung aus Streptokokken zu extra¬
hieren, und er erhielt ihn als alkohol-lösliche, Säure- und Hitze-beständige
31
Substanz, die eine Amino-Gruppe enthielt. Green69) und Bielschou>sky'!0)teilten ähnliche Resultate für Brucella abortus mit. Woods71) fand dieselbe
Wirkung mit Hefe-Extrakt und erbrachte Hinweise von allergrössterWahrscheinlichkeit, dass die dafür verantwortliche Substanz p-Amino¬benzoesäure sei,
H2n/ \cOOH,
deren starke inhibierende Wirkung auf Sulfanilamid er demonstrierte. Er
vermutete, die p-Aminobenzoesäure sei wesentlich für das Wachstum des
Lebewesens, und werde normalerweise von diesem in den benötigtenMengen aufgebaut. Das Sulfanilamid, dessen chemische Struktur der¬
jenigen der p-Aminobenzoesäure sehr ähnlich ist, würde letztere im
Enzym, das die weitere Verwendung einleitet, verdrängen und so das
Wachstum verhindern. Setzt man einem Nährboden gleichzeitig mit
Sulfanilamid auch p-Aminobenzoesäure zu, so wird das Verhältnis des
Angebots zugunsten der letzteren verschoben und die Wirkung des Sulfa-
nilamids aufgehoben. Hiezu genügen sehr kleine Mengen, denn schon
1/5000 der zur Entfaltung der inhibitorischen Wirkung notwendigenSulfanilamid-Konzentration reicht aus, um die Sulfonamid-Wirkung auf¬
zuheben. Woods nahm an, dass die wechselnde Empfindlichkeit der ver¬
schiedenen Erreger auf dem unterschiedlichen Vermögen, p-Aminobenzoe¬säure aufzubauen, beruhe.
Die Erklärung, das Sulfanilamid störe im Stadium des Aufbaus der
p-Aminobenzoesäure, indem es deren Platz im aufbauenden Enzym ein¬
nehme, scheint falsch zu sein, denn wenn dies richtig wäre, stände zu
erwarten, dass die notwendige Menge p-Aminobenzoesäure zur Umkehrung-der Sulfonamid-Wirkung unabhängig wäre von der vorhandenen Mengedes letzteren. Dies ist aber nicht der Fall, das Verhältnis p-Aminobenzoe-säure/Sulfanilamid zur Umkehrung der Wirkung ist konstant. Auch
andere Theorien wurden vorgeschlagen, doch wurden sie alle verdrängtvon der Theorie des «Wesentlichen Metaboliten».
Die inhibierende Wirkung der p-Aminobenzoesäure erstreckt sich auf
alle Vertreter der Sulfonamide. Erst neuerdings sind einige halogeniertePyridin-Derivate entdeckt worden, die nur teilweise inhibiert werden. Für
die Wirkung ist dabei die spezifische Konstitution ebenso wesentlich wie
die des Sulfonamid-Kerns : weder die o- oder m-Aminobenzoesäure, noch
Homologe wie die p-Aminophenyl-Essigsäure oder ähnliche Körper wie
das p-Aminophenylglyzin können zur Aufhebung der Sulfonamid-Wirkungan die Stelle der p-Aminobenzoesäure treten. Anderseits wirkt die p-
Aminobenzoesäure auch aufhebend gegenüber der Wirkung von Substan¬
zen, die einen dem Sulfanilamid sehr ähnlichen Bau aufweisen, wie p-Aminobenzamid oder Atoxyl.
H2n/ \cONH2 H2n/ \As03Na
Auf Marfanil hat es in vitro keine, wohl aber in vivo aufhebende Wirkung.
32
Ferner wurde gefunden, dass über einen weiten Bereich von Konzentra¬
tionen die molare Konzentration der p-Aminobenzoesäure, welche not¬
wendig ist, um die bakteriostatische Wirkung des Sulfanilamids aufzu¬
heben, der molaren Konzentration des letzteren proportional ist. Das
Verhältnis
Konzentration des Sulfanilamids
Konzentration der p-Aminobenzoesäure
welches gerade Bakteriostase zur Folge hat, ist als antibakterieller Index
oder bakteriostatische Konstante bekannt. Sie wechselt von Erreger zu
Erreger für eine jede Substanz, und von Substanz zu Substanz für jedenOrganismus. Diese Variationen sind in ihren Werten proportional zur
Wirkung der betr. Substanz auf einen bestimmten Organismus, gemessen
an der minimalen bakteriostatischen Konzentration in vitro. Eine an¬
schauliche Darstellung finden diese Tatsachen in den Arbeiten von Wyss,Grubaugh und Schmelkes72). Testet man beispielsweise 2 Sulfonamide gegeneine Reihe verschiedener Bakterien aus, so zeigt das Ergebnis folgendeTatsachen:
1) Das Verhältnis
molekulare Konzentration Sulfonamid zur Erzielung von Bakteriostase
molekulare Konzentration p-Aminobenzoesäure zur Aufhebung der
Sulfonamidwirkung
in andern Worten der Wirkungsgrad ist für das gleiche Sulfonamid bei
den verschiedenen Bakterienarten sehr unterschiedlich.
2) Das Verhältnis
Wirkungsgrad des Sulfonamides A
Wirkungsgrad des Sulfonamides B
bleibt durch die ganze Reihe verschiedener Bakterien konstant. Daraus
lassen sich folgende Schlüsse ziehen:
1) Die Art der Wirkung muss für beide ausgetesteten Sulfonamide
die gleiche sein.
2) Die Vermutung Woods, die unterschiedliche Empfindlichkeit ver¬
schiedener Bakterienarten auf ein Sulfonamid beruhe auf dem unter¬
schiedlichen Vermögen, p-Aminobenzoesäure zu synthetisieren, erhält eine
kräftige Stütze durch die Tatsache, dass bei gleichem Wirkungsmechanis¬mus der Wirkungsgrad ein anderer ist.
Werden mit dem gleichen Bakterium eine Reihe Sulfonamide durch¬
getestet, so ergibt sich, dass sich die Derivate in ihrem Wirkungsgrad,d. h. in ihrem Vermögen, die p-Aminobenzoesäure zu verdrängen, sehr
unterscheiden. So erweist sich Sulfathiazol als ca. 80 mal stärker als
Sulfanilamid. Diese Tatsache wird durch Bell und Roblin73) als Funktion
der Ähnlichkeit des Moleküls zum p-Aminobenzoesäure-Ion in bezug auf
Struktur und Verteilung der elektrischen Ladung erklärt.
33
Fox und Rose74) haben mit ihren Untersuchungen gezeigt, dass die
Wirksamkeit der verschiedenen Sulfonamide in sehr enger Beziehung zu
ihrem Ionisationsgrad steht. Aus ihren Resultaten geht hervor, dass die
niedrigste wirksame Arzneistoff-Konzentration umgekehrt proportional ist
zum Ionisierungsgrad, und dass die zur Inhibition der Wirkung benötigteMenge p-Aminobenzoesäure nahezu proportional ist der Menge Sulfona¬
mid im ionisierten Zustand. Bei pH 7 ist p-Aminobenzoesäure vollständigionisiert, und das Ion kann folgendermassen dargestellt werden (A):
2,3 a
A
2,4 a
B
Die dem Schwefel-Atom eines Sulfonamides (C) zugehörigen Elektronen
werden durch die Sauerstoff-Atome angezogen, und der Zug überträgt sich
auf die Elektronen am Amido-Stickstoff, welcher demzufolge wenigerAnziehungskraft auf das Wasserstoff-Atom hat; dieses wird somit zur
Ionisation befähigt. Es verhält sich wie eine sehr schwache Säure, im
Falle von Sulfanilamid (B) mit einer DissoziationskonstanteK$ = 3,7 • 10"n.
Im ionisierten Zustand ist das Elektronenpaar, das die kovalente Bindungmit dem Wasserstoff-Atom bildete, verfügbar zur Verstärkung des elektro-
negativen Charakters der S02-Gruppe, doch ist die Wirkung nicht sehr
gross, weil der Dissoziationsgrad sehr gering ist. Die kombinierte Wirkung
entspricht ungefähr derjenigen des ionisierten —C^ der Karboxyl-Gruppe.
Die Substitution einer Gruppe R in der Amino-Gruppe erzeugt zwei
entgegengesetzte Wirkungen :
1) Sie tritt in Konkurrenz mit der SO 2- Gruppe um das Elektronen¬
paar, was die Ähnlichkeit der Ladungsverteilung mit derjenigen auf dem
Karboxyl-Ion vermindert und so die Aktivität der Verbindung herab¬
setzt; dieser Effekt ist beträchtlich, wenn beide Wasserstoff-Atome der
Amido-Gruppe substituiert sind, und somit eine Ionisierung unmöglichwird.
2) Ist ein ionisierbares Wasserstoffatom vorhanden, so wird der
Ionisationsgrad höher, da durch- den verstärkten Wettbewerb um die
Elektronen die Anziehung des Stickstoffatoms auf das Wasserstoffatom
noch mehr reduziert wird. Je elektronegativer somit der Substituent,desto stärker sauer demzufolge das Derivat, mit einer entsprechendenZunahme der Aktivität.
34
Es besteht jedoch ein optimaler Grad der Elektronegativität, da die
Zunahme über einen bestimmten Wert hinaus eine zu grosse Konkurrenz
um die Elektronen zur Folge hat; und zwar geht sie soweit, dass die
Elektronen von der S02-Gruppe weg gänzlich an den R-Rest gezogen
werden; dabei geht aber die Ähnlichkeit mit dem Karboxyl-Ion verloren,d. h. die Aktivität der Verbindung wird herabgesetzt.
Es wird deshalb möglich, die Aktivität eines neuen Derivates voraus¬
zusagen, sobald man den elektronegativen Charakter des Substituenten R
kennt. Bell und Roblin73) haben die Beziehungen zwischen der Azidität
der Sulfonamide tabellarisch (Fig. 1) zusammengestellt und in einer Kurve
(Fig. 2), in der die Aktivität als Funktion des pK s dargestellt ist, aus¬
gewertet.
Relation between Acidity and Activity of Sulphonamides :
NH2/ j>so2.n/
COMPOUND R Ka pKa
PercentageIonisation
at
pH7
Minimum
molecular
concentration
for bacterio-
staais
Cr X 10»
p-Aminobenzoic acid. .
'
2.1x10-5 4.68 99.0 —
Sulphanilamide ....H— 3.7x10-11 10.43 0.03 20.0
N1-Methylsulphanilamide CH3— 1.7X10-I1 10.77 0.01 30.0
N1-Phenylsulphanilamide C«H5—
N
2.5x10-10 9.6 0.25 3.0
Sulphapyridine .... (X 3.7x10-9 8.43 3.5 0.6
Sulphathiazole .... OrN
7.6x10-8 7.12 43.0 0.08
'() 3.3x10-7 6.48 77.0 0.08
Sulphathiadiazole . . . 1N—N
1.7x10-5 4.77 99.0 0.6
Sulphacetamide ....
N'-Chloracetylsulph-anilamide
N^Ethylsulphonyl-sulpfaanilamide
CH3CO—
CHjCl.CO—
CHjCH^.SOj-
4.2X10-6
1.6x10-4
7.9x10-*
5.38
3.79
3.10
98.0
100.0
100.0
0.7
10.0
1000.0
Fig.l
35
!E
2. 4
u
oSulphacetamide
§ulphadiazine
Sulpha thiazolc
SulphapyridincSulphanilamidc
8
pKa
10 12
Fig. 2
Diese Kurve weist ein Maximum bei pKs ca. 7 auf und fällt zu beiden
Seiten steil ab. Sehr nahe am Scheitelpunkt liegen Sulfadiazin und Sulfa-
thiazol, woraus geschlossen werden kann, dass wahrscheinlich die höchste
für Sulfonamide erreichbare Stufe der Aktivität bereits bekannt ist.
Möglichkeiten zum Aufbau therapeutisch wertvollerer Derivate würden
so vor allem darin bestehen, unerwünschte Nebenerscheinungen, wie
Nausea usw. auszuschalten, die Toxizität zu erniedrigen, sowie Löslichkeit
und Absorptionsgrad in geeigneter Weise zu modifizieren. So hat Sulfa¬
diazin, obwohl es im Maximum der Aktivität liegt, eine niedrige Löslich¬
keit, speziell in saurem Milieu, und neigt zum Auskristallisieren in den
Harnwegen, besonders wenn der Harn sauer oder, wie in heissen Ländern,von geringem Volumen ist. Sulfamethazin, das Dimethylderivat, ist
ungefähr 10 mal besser löslich als Sulfadiazin bei pH 7 und 37°, und wäre
trotz seiner ungefähr doppelt so hohen Toxizität besonders in den Tropenwertvoller. Den besten Wirkungsgrad zeigt wohl Sulfamerazin, das ebenso
aktiv ist wie Sulfadiazin, aber weniger schnell aus dem Organismus aus¬
geschieden wird, so dass der notwendige Blutspiegel mit weniger Einzel¬
dosen aufrechterhalten bleibt.
36
Nach der Entdeckung der Wechselwirkung zwischen der p-Amino-benzoesäure mit den Sulfonamiden wurden auch andere Enzym-Systemeuntersucht, wobei analoge Beziehungen gefunden wurden. Man nimmt
sogar an, dass die unterschiedliche Wirksamkeit der verschiedenen Sul¬
fonamide darin zu suchen ist, dass einzelne von ihnen auch noch auf andere
enzymatische Prozesse lähmend wirken. So konnte festgestellt werden,dass gewisse Sulfonamide nicht nur das Wachstum, sondern auch die
Atmung hemmen, und dass durch Zusatz von p-Aminobenzoesäure nur die
Hemmung des Wachstums, nicht aber diejenige der Atmung aufgehobenwird.
Eine neuere Wirkungs-Hypothese wird auf Grund einer andern Be¬
trachtungsweise von Alberfs) zur Diskussion gestellt. Unter Hinweis auf
die Mangelerscheinungen, die das Fehlen gewisser Spurenelemente, wie
Eisen, Mangan, Bor, Kupfer usw. bei Pflanzen hervorruft, wurde die
Wirkung der Abwesenheit derselben auf Mikroorganismen untersucht, und
gefunden, dass auch ihr Stoffwechsel bei Abwesenheit der Spurenelementegestört ist. Albert postuliert nun einerseits, dass gewisse Desinfektions¬
mittel, wie 8-Oxychinolin, und eventuell auch die Sulfonamide, dadurch
bakteriostatisch wirken, dass sie die Spurenelemente in mehr oder wenigerstabile Komplexe binden, sie damit aufbrauchen und so den Stoffwechsel
der Mikroorganismen beeinträchtigen oder unterbinden. Anderseits, falls
dies nicht der Fall wäre, müsste doch eine neue Entwicklung der Chemo¬
therapie in dieser Richtung möglich sein, sobald einmal die Bedeutungder Spurenelemente für den Wirt sowie für den Parasiten und auch die¬
jenige der zu bildenden Komplexe (Stabilität, Toxizität usw.) festgelegtwäre.
37
B. Spezieller Teil
I. Arbeitsplan *
J. Auswahl der zu bearbeitenden Verbindungen
Gegenstand der nachfolgenden Untersuchungen ist eine Auslese jenerSulfonamide, die bis heute eine bedeutende Stellung in der Chemotherapieeinzunehmen vermochten. Die "Wahl einer beschränkten Gruppe aus der
grossen Zahl der zur Verfügung stehenden Derivate erfolgte nach folgen¬den Gesichtspunkten:
1) Es werden nur Verbindungen berücksichtigt, die sich in der Therapiegut eingeführt haben und die heute auf Grund ihrer physikalisch-chemi¬schen' und pharmakologischen Eigenschaften als bewährte Chemothera¬
peutika gelten.2) Die zu bearbeitenden Verbindungen sollen unter normalen Ver¬
hältnissen im Handel in der Schweiz gut zugänglich sein, so dass sich
deren Aufnahme in die Pharmakopoe rechtfertigt.Zurzeit sind zwar noch nicht sämtliche der bearbeiteten Präparate auf
dem Schweizer Markt,- doch ist zu erwarten, dass Produkte, die heute
besonders in den angelsächsischen Ländern sehr verbreitet sind, gelegent¬lich auch bei uns kommerzialisiert werden.
In der Wahl einer Verbindung wurde auch auf ihre Bedeutung in der
modernen Literatur, wie auch auf ihre Berücksichtigung in den offiziellen
Veröffentlichungen massgeblicher Institutionen, wie Pharmakopoen,«British Pharmaceutical Codex», «New and Nonofficial Remedies», «An¬
alysmetoder», «DAK-Praeparater» usw. abgestellt.Sulfanilamid wurde nicht eigentlich bearbeitet, .da es ja bereits ins
Suppl. I Ph. H. V. aufgenommen ist, sondern lediglich zu Vergleichs¬zwecken herangezogen.
Hieraus ergab sich folgende Auswahl:
1. Sulfacetamid
2. Sulfadimethylacroylamid3. Sulfadimethylbenzoylamid4. Sulfapyridin5. Sulfathiazol
6. Succinylsulfathiazol7. Phthalylsulfathiazol8. Sulfapyrimidin9. Sulfamethylpyrimidin
10. Sulfa-4,6-dimethylpyrimidin11. Sulfa-2,4-dimethylpyrimidin12. Sulfaguanidin
38
2. Leitende Gesichtspunkte zur Bearbeitung und Auswahl der Methoden
und Reaktionen
Die vorliegende Arbeit ist durch ihren bestimmten, praktischen Zweck,wie sie die Bearbeitung von Arzneimitteln im Hinblick auf die Aufnahme
in eine Pharmakopoe darstellt, an genau umschriebene Bedingungengebunden. Grundsätzlich sind die massgebenden Gesichtspunkte bereits
in den Arbeiten von Niederer76), Brandenberger77), Liem78), Bürgi79),Butzso) und Gurewitsch81), die sich mit analogen Aufgaben befassten,ausführlich dargelegt. Die einzelnen Punkte sollen an dieser Stelle nicht
mehr thematisch entwickelt werden, dagegen müssen sie bei der allge¬meinen Erörterung der für die Sulfonamide anwendbaren Methoden
besonders Berücksichtigung finden.
Anhand dieser Grundsätze waren nun die in Frage kommenden Metho¬
den und Reaktionen kritisch zu beurteilen, auszuwählen und zu be¬
arbeiten, so dass sie sich zwangslos in den Rahmen der Ph. H. V. und ihrer
Supplemente einfügen lassen. Abgesehen von diesen Voraussetzungen war
jedoch noch die folgende Forderung zu beachten: die neu einzuführenden
Verfahren sollen möglichst mit dem Rüstzeug der Pharmakopoe aus¬
kommen. Selbst wenn eine Methode, sei es eine Identitätsreaktion, eine
Reinheitsprüfung oder eine Gehaltsbestimmung vorteilhaft erscheint, aber
eine besondere Apparatur oder ein ungebräuchliches Reagens erfordert,so ist mit Rücksicht auf das Bestehende doch in Erwägung zu ziehen,dass praktisch jene Methoden, die sich mit vorhandenen Apparaturenund Material durchführen lassen, besser durchzusetzen sind, als die¬
jenigen, die eine Neuanschaffung erfordern, es sei denn, eine Methode
rechtfertige durch ihre Überlegenheit den Mehraufwand.
Gleicherweise sind auch komplizierte Operationen zu verwerfen, die
über mehrere Stufen verlaufen. Meistens erfordern sie ein Vielfaches an
Material und Zeit und beanspruchen unnötig viel Raum, wenn sie ge¬
nügend genau beschrieben werden müssen. Gleichzeitig leiden aber Ge¬
nauigkeit und Zuverlässigkeit.Nach längeren Versuchen mit mikrochemischen Methoden sind wir zu
den gleichen Schlussfolgerungen gekommen, wie sie Butz82) in seiner
Arbeit darlegt: Die meisten Mikro-Reaktionen sind unbefriedigend und
zur Aufnahme in Pharmakopöe-Vorschriften nicht geeignet. Die Vertraut¬
heit mit den zum Teil sehr diffizilen mikrochemischen Manipulationenkann bei den Benutzern der Pharmakopoe nicht allgemein vorausgesetztwerden. Vor allem gilt dies für diejenigen Reaktionen, die auf der Bildungvon Kristallformen beruhen. Selbst wenn man sich eine bestimmte Tech¬nik aneignet, ist die Reproduzierbarkeit dieser Fällungen oft sehr frag¬würdig, und ihre Spezifität ebenfalls. Die wirklich eindeutige Festlegungder Kristallform ist durch blosse morphologische Beschreibung unge¬nügend. Kristalloptische Untersuchungen gehen jedoch über den Rahmender Pharmakopoe hinaus. Zudem hätte die Einführung der mikro¬chemischen Untersuchungstechnik die Anschaffung weiterer, zum Teil
kostspieliger Apparate (Mikrowaage, Mikropolarimeter) zur Voraussetzung.Bei Verunreinigungen lässt sich ihre Anwesenheit und ihre Art sozusagen
39
nie feststellen, und sehr oft wird durch diese auch die Identifizierung der
Substanz selbst in Frage gestellt. Die Reinheitsprüfungen der Ph. H. V.
sind im allgemeinen so aufgebaut, dass nicht die absolute Abwesenheit
einer Verunreinigung gefordert, sondern die zulässige Menge begrenztwird. Sie haben einen gewissen quantitativen Charakter, der den bis
heute für pharmazeutische Zwecke ausgearbeiteten Mikro-Reaktionen
fehlt. Sehr viele der für die Sulfonamide beschriebenen Mikro-Reaktionen
verlangen ungebräuchliche und praktisch kaum erhältliche Reagenzien,was auch gegen ihre Einführung spricht. Aus diesen Gründen wurde von
der weiteren Bearbeitung mikrochemischer Methoden Abstand genommen.
II. Theoretischer Teil
1. Die allgemeinen Darstellungsmethoden
In einem Überblick haben wir die bis heute bekannten Darstellungs¬methoden vereinigt, um beurteilen zu können, was für Verunreinigungenden zu untersuchenden Stoffen von der Darstellung her beigemengt sein
können. Durch diese gesamthafte Beschreibung erübrigen sich weitere
Angaben bei den einzelnen Stoffen.
Nachdem die Sulfonamide im Prinzip Derivate ein- und derselben
Verbindung, des Sulfanilamids, sind, müssen die Darstellungsmethodenfür die einzelnen Vertreter generell dem gleichen Syntheseweg folgen.Die Auswahl der Wege zu den verschiedenen Produkten ist denn auch
ziemlich beschränkt, da es sich um einige kaum umgehbare Grund¬
operationen handelt.
Die ersten Publikationen über die Darstellung von Sulfonamiden
datieren schon vom Anfang dieses Jahrhunderts. Im Jahre 1908 stellte
Gelmo83) in Wien auf Grund der bekannten Reaktion von Hinsberg8i) zur
Charakterisierung von Aminen Sulfanilamid her, indem er bei gewöhn¬licher Temperatur trockenes N-Azetylsulfanilsäurechlorid mit ca. 15%igerAmmoniaklösung zur Reaktion brachte. Das N4-Azetylsulfanilamid, das
in fast quantitativer Ausbeute erhalten wurde, unterzog er zur Abspal¬tung des Azetylrestes der sauren Hydrolyse. Eine pharmakologischeUntersuchung des Präparates fand damals nicht statt. Die vorzüglichechemotherapeutische Wirkung des Sulfanilamides ist erst 1935 beob¬
achtet worden.
Das Sulfanilsäurechlorid selbst ist nicht herstellbar wegen seiner
Unstabilität. Diese erklärt sich aus der gleichzeitigen Anwesenheit der
gegenseitig aufeinander einwirkenden Sulfochlorid- und Amino-Gruppen.Deshalb stellte Gelmo nach den Angaben von Schroeter8b) das N-Azetyl¬sulfanilsäurechlorid her, indem er Phosphorpentachlorid auf das N-azetyl-sulfanilsaure Natrium einwirken liess. Das von der Reaktion mit Am¬
moniak erhaltene Azetylsulfanilamid desazetylierte er durch halbstündigesKochen mit ca. 16%iger Salzsäure am Rückflusskühler.
40
S03Na !_>. CH3CO • NH <^ \ S02 Cl 1>
OTT/"1!v
S02NH2 >. H2N / % S02NH2
Beim Abkühlen scheidet sich das Chlorhydrat des Sulfanilamides, das in
Salzsäure sehr schwer löslich ist, kristallin ab. Die Kristalle werden in
Wasser gelöst, und aus der Lösung die Base durch genaues Neutralisieren
mit Soda abgeschieden.Im Jahre 1920 stellte Mezger86) ebenfalls Sulfanilamid, sowie das
N1-Diaethyl-Derivat dar. Er schlug folgende 2 Wege ein:
1) p-nitrobenzolsulfonsaures Natrium wird mit Phosphorpentachloridin das Sulfosäurechlorid übergeführt. Aus diesem wird mit dem Amin, in
diesem Falle Diaethylamin, das Amid hergestellt. Schliesslich wird die
Nitro-Gruppe mittels verd. Salzsäure und Eisenpulver zur Amino-Gruppereduziert.
NH<«i
2) Ausgehend von Sulfanilsäure folgt die Synthese den Angaben von
Schroeter und Gelmo, hingegen wird die Abspaltung des Azetylrestes für
Sulfanilamid hier in der Wärme mit Ammoniak vorgenommen.
Mezger untersuchte die von ihm dargestellten Verbindungen pharma¬kologisch auf ihre schlafmachende Wirkung. Er beobachtete wohl, dass siedas Fieber zu senken vermochten, wurde jedoch ihrer bakteriostatischen
Eigenschaften nicht gewahr.Als man im Jahre 1935 als Folge der Experimente der verschiedenen
Forscher die chemotherapeutische Bedeutung des Sulfanilamids erkannt
hatte, und dieses in grossem Masstab hergestellt wurde, wandte man für
präparative Zwecke eine Modifikation der von Gelmo ursprünglich durch¬
geführten Synthese an, hauptsächlich, weil es unzweckmässig ist, mit
einem so teuren Hilfsstoff wie Phosphorpentachlorid zu arbeiten, von
dessen 5 Chlor-Atomen in der Reaktion nur eines ausgenützt wird. Azetyl-sulfanilsäurechlorid wird seither in grossen Mengen aus Azetanilid unter
Verwendung von Chlorsulfonsäure hergestellt87).
NHCOCH,
| ] +2SO3HCI >. [| I +H2S04+HC1
4 41
In der Industrie müssen spezielle Vorkehrungen getroffen werden zur
Absorption der grossen Mengen ChlorwasserstoflFgas, die bei diesem Prozess
frei werden. Mit diesem Verfahren werden 2 Operationen in einem Arbeits¬
gang vereinigt, indem nicht zuerst sulfoniert und dann chloriert werden
muss, sondern direkt das Sulfochlorid erhalten wird. Aber auch auf diesem
Wege kann man nicht direkt vom Anilin zum Sulfanilsäurechlorid ge¬
langen; die Amino-Gruppe muss ebenfalls vorgängig azetyuert werden,wie Lustig und Katscher88) gezeigt haben. Diese Azetylierung mit der
folgenden Desazetylierung verteuert die Darstellung natürlich erheblich.
Das Sulfonierungsprodukt wird auf Eis gegossen, um den Chlorsulfon-
säure-Überschuss zu zerstören, und das unlösliche Azetylsulfanilsäurechloridwird abgenutscht. Auch hier erfordern die grossen Mengen Schwefel- und
Salzsäure, die aus der überschüssigen Chlorsulfonsäure entstehen, in der
Industrie besondere Anordnungen.Trotzdem sich die Chlorsulfonsäure in der Reaktion in grossem Über-
schuss befindet, entsteht nicht nur das Azetylsulfanilsäurechlorid. Zu
einem wenn auch geringen Teil reagiert letzteres mit noch nicht sulfo-
niertem Azetanilid unter Bildung eines Sulfones:
CH3CO • NH / \ S02C1 + / \ NH • CO • CH3 —>
CH3CO • NH/ \ S02/ \ NH • CO • CH3
Verschieden grosse Mengen dieses Sulfones können beim Abnutschen im
Azetylsulfanilsäurechlorid verbleiben. Man muss diese Nebenproduktewegen ihrer erhöhten Toxizität später entfernen.
Das abgetrennte Sulfosäurechlorid kann wieder nach dem allgemeinenSchema mit Ammoniak oder einem Amin weiter verarbeitet werden:
O+RNH,so2ci Z 4
cHjCO-nh/ \so2nh.r - >. h2n/ \so2nh-r
Zu dieser Umsetzung wird das Sulfosäurechlorid in kleinem Überschuss
angewendet89). Die Hydrolyse kann sowohl alkalisch als auch sauer
erfolgen. Es ist jedoch empfehlenswerter, mit Alkali zu hydrolysieren. Das
als Nebenprodukt entstehende 4,4'-Di(azetylamino)-diphenylsulfon wird
bei der Hydrolyse ebenfalls desazetyljert, und das daraus entstehende
4,4'-Diamino-diphenylsulfon ist infolge der sehr ähnlichen Eigenschaftenschwer vom Sulfanilamid zu trennen. Wird das Gemisch jedoch in Alkali
gelöst und vor dem Kochen filtriert, so bleibt das Sulfon zurück, da es
kein Alkalisalz bilden kann und nicht in Lösung geht90). Die alkalische
Hydrolyse muss mit Lauge mittlerer Konzentration und nur solange als
gerade nötig durchgeführt werden, da sonst, wie Hinsberg angibt, auch
42
die Sulfonamid-Bindung angegriffen wird: Allerdings ist diese bei der
alkalischen Hydrolyse viel weniger gefährdet als beim Kochen mit Mineral¬
säuren91), wie auch Northey92) feststellt und Morch93) an einer Versuchs¬
reihe einleuchtend gezeigt hat.
Hinsichtlich der Synthesen von Sulfapyridin und Sulfathiazol muss
in Betracht gezogen werden, dass das 2-Aminopyridin und das 2-Amino-
thiazol Basen sind, die tautomer zu reagieren vermögen. Sie bilden die
Pyridon-imin- und Thiazolon-imin-Form, was ein genaues experimentellesFestlegen der Reaktionsbedingungen erfordert. Diese Tautomerieverhält-
nisse sind in der Aminopyridin-Reihe von Mayer-Bode und Altpeter94)eingehend untersucht worden. Anhand mehrerer Reaktionen kann fest¬
gestellt werden, dass z.B. das 2-Aminopyridin in folgenden 2 tauto-
meren Formen reagiert, je nach den Bedingungen bei der Reaktion:
CuH
Aus diesen Darlegungen geht hervor, dass sich die Reaktion zwischen
heterozyklischen Basen und Sulfosäurechloriden nicht ausschliesslich nach
dem von Hinsberg zugrunde gelegten Schema abwickelt. Für die Syntheseder Sulfonamide ist die Verwendung von Natriumderivaten der hete¬
rozyklischen Amine kein Ausweg, weil diese Verbindungen die Anwendungvon absolut wasserfreiem Sulfosäurechlorid voraussetzen, welches in
grösseren Quantitäten schwierig herzustellen ist, da es sich schon beim
Trocknen verändert. Wird die Reaktion mit den freien Basen durch¬
geführt, so bilden sich neben den Sulfonamiden noch andere Verbindungengeringerer Stabilität. Unterwirft man 2-Aminothiazol der Einwirkung von
Arylierungsmitteln, die zur Einführung von Aminoarylsulfonyl-Restendienen, so kann man aus dem Gemisch die durch 2 Arylsulfonyl-Restesubstituierten Produkte abtrennen. Diesen können theoretisch folgendeFormeln zugeordnet werden:
I II
N S "*~ Acyl-N
I
Acyl —N—Acyl N—Acyl
Durch alkalische Hydrolyse kann man einen Azylrest leicht abspalten,wobei 2-Aminoarylsulfonyl-aminothiazole entstehen. Wie die obige For¬
mulierung zeigt, sind in zwei getrennten Phasen zwei verschiedene Aryl-sulfonyl-Gruppen in die Aminothiazole einführbar. Auf diese 'Weise ge¬
langen wir zu zwei verschiedenen Diazyl-Verbindungen95). Diese Tatsache
steht wahrscheinlich in Zusammenhang mit der Verwandlung der Pyridinein Pyridone, welche beim Erwärmen mit Alkalien unter Ammoniak-AbgabePyridon-Imine bilden94).
43
Bei der Umsetzung des Azetylsulfanilsäurechlorids ist zu beachten,dass dieses wie auch die angewandten Amine in kaltem Wasser unlöslich
,
ist. Die Reaktion zwischen diesen Verbindungen kann also nur in wässrigerAufschwemmung und in Gegenwart von säurebindenderi Mitteln, wie
Kalziumkarbonat oder Natriumbikarbonat durchgeführt werden, wobei
aber in der Regel ein Teil des Azetylsulfanilsäurechlorides in Azetylsulfa-nilsäure übergeht, und der eigentlichen Reaktion entzogen wird96). Durch
Anwendung von Pyridin als Lösungsmittel gelang es, die Umsetzung des
Azetylsulfanilsäurechlorides mit den Aminen rasch und mit guten Aus¬
beuten durchzuführen. So werden für die Pyrimidin-Derivate Ausbeuten
von 70—95% angegeben89). Northey und Hultquist97) geben als günstigsteReaktionsbedingungen ein pH von 8 bis 11 bei einer Temperatur von
40—45° an. Das Ende der Reaktion wird durch Titration mit Natrium¬
nitrit festgestellt.Die Herstellung der Amido-Bindung kann jedoch noch in anderer
Weise erfolgen. Das Azetylsulfanilamid wird mit dem halogenierten Sub-
stituenten zur Reaktion gebracht und nachher desazetyliert :
Hlg.R»-
NHCO.CH3
beziehungsweise
NH.COCH3 NHCOCH3
S02NHNa
R stellt einen beliebigen Rest dar, z. B. Pyridyl oder Thiazolyl. Auf diese
Art werden auch Azyle an der Sulfonamido-Gruppe eingeführt, indem manSulfanilamid mit einem Säurechlorid zur Reaktion bringt.
Zur Einführung von Pyridinen, wie auch von Chinolinen, können die
Bedingungen hier so gewählt werden, dass auf den Schutz der Amino-
Gruppe durch den Azetyl-Rest verzichtet werden kann98).
Hlg-R
Wenn 2-Halogenpyridine mit Sulfanilamid in Gegenwart von Pottasche
und einer Spur Kupferpulver kondensiert werden, findet die Kondensation
im allgemeinen an der Sulfonamido-Gruppe statt. Beim Schmelzen der
44
beiden Komponenten ohne Alkalikarbonat erfolgt dagegen die Konden¬
sation ausschliesslich am Amino-Stickstoff des Sulfanilamides.. Anschei¬
nend verursacht die Verwendung von Pottasche die Bildung eines Kalium¬
salzes des Sulfanilamides, welches dann mit dem Halogenderivat konden¬
siert. Bei Abwesenheit von Alkalikarbonat ist die. Amino-Gruppe offenbar
aktiver als die Sulfonamido-Gruppe und die Kondensation erfolgt deshalb
am basischen Ende des Sulfanilamid-Moleküls.
Nach einem weiteren Verfahren") soll es auch möglich sein, an Stelle
des Sulfosäurechlorids einen Ester der Sulfosäure mit Aminen umzu¬
setzen.
Schliesslich kann die Synthese auch über das Sulfenamid erfolgen100).Man kondensiert das p-Nitrosulfenylchlorid mit einem heterozyklischenAmin, oxydiert das erhaltene Nitrosulfenamid zum Sulfonamid und führt
die Nitro-Gruppe in eine Amino-Gruppe über.
NO2 N02
NN=/
N02 . NH2
Ebenso kann man das Nitrosulfenamid zum Aminosulfenamid reduzieren,und nach Blockierung der Amino-Gruppe durch einen Azyl-Rest die
Sulfen-Gruppe zur Sulfo-Gruppe oxydieren. In gleicher Weise kann an
Stelle des Sulfenamides auch das Sulfinamid durch Oxydation mittels
Wasserstoffsuperoxyd, Kaliumpermanganat usw. in das Sulfonamid über¬
geführt werden101).Die Umgehung der Schutzazetylierung der N4-Amino-Gruppe wurde
auf verschiedene Art versucht. Die Methoden, die sich der Nitro-Gruppean Stelle der Amino-Gruppe bedienen, wurden bereits mehrfach erwähnt.
Das Verfahren dürfte jedoch nicht allgemein anwendbar sein, denn bei der
Reduktion geben die Derivate, die heterozyklisch gebundenen Schwefel
enthalten, leicht Schwefelwasserstoff ab102). Eine andere Variante ist die
Darstellung von p-Chlorbenzolsulfonamid aus, das mit den 2-Brom-
Heterozyklen kondensiert wird103). Eine in der Formulierung eleganteMethode beruht auf der Verwendung von Azobenzol-p,p'-disulfosäure-chlorid. Zuerst wird durch Umsetzung mit dem Amin das Disulfonamid
hergestellt und dann die Azobindung mit Natriumhydrosulfit in alkalischer
•Lösung reduziert und aufgespalten104). Für eine ähnlich angelegte Syn¬these benützt man Carbanilid als Ausgangsstoff105). Sie wurde während
des Krieges in Russland wegen Essigsäure-Knappheit entwickelt. Das
45
Carbanilid wird mit Chlorsulfonsäure analog wie das Azetanilid sulfoniert,und mit konz. Ammoniak zum Disulfonamid umgesetzt. Aus diesem wird
durch alkalische Hydrolyse Sulfanilamid gewonnen:
NH NH
Co SO3HCI co
NH NH2H2n/ \S02NH2
Die Ausbeuten sind bei diesem Verfahren allerdings nicht sehr günstig,sie betragen weniger als 50%. Die Russen verwendeten auch die nicht
hydrolysierte Verbindung gegen Dysenterie.Die besprochenen Verfahren können auch noch eine gewisse Änderung
dadurch erfahren, dass die verschiedenen Stufen in anderer Reihenfolgedurchgeführt werden. Für Sulfathiazol106) (I) und Sulfadimethylpyri-midin107) (II) sind Synthesen bekannt, bei denen zuerst ein Teilstück des
heterozyklischen Substituenten mit dem Azetylsulfanilsäurechlorid kon¬
densiert und erst dann der Ring des Amins fertig aufgebaut wird.
NHCOCH3 NH-CO-CH,
-RO-GN | J N +(NH4)2S j J NH 0=CH
>- \/ III v \f || + |
SO.NH-C CH,W
Cl
NHCOCH3
II \j> /NH2 OC• CH.,
46
Zur Substitution am Amino-Stickstoff des Sulfanilamid-Moleküls
kommen praktisch nur Azyl-Reste, und zwar von Dikarbonsäuren, in
Betracht, nämlich der Succinyl- und der Phthalyl-Rest. Die Darstellungder Derivate erfolgt meist so, dass das fertige Sulfonamid mit dem Dikar-
bonsäureanhydrid in, einem wasserfreien Lösungsmittel, z. B. Azeton,Dioxan, absolutem Alkohol usw., zur Umsetzung gebracht wird, wobei
das Mono-Amid entsteht. Allerdings ist hiezu die Einhaltung bestimmter
Bedingungen notwendig, sonst entsteht an Stelle des Mono-Amides das
Anil. So gibt Sulfanilamid durch Kondensation mit Bernsteinsäure¬
anhydrid in Alkohol das Säureamid, in Pyridin das Anil108):
H,N
CH2COOH
J^_---—*" ch2.co-nh/ \so2nh2CH2
^0
S02NH2 + |
CH2- in P, .,CH2CO
-__2^«> )N<^AS02NH2**
CH2CO
Ferner wurde gezeigt, dass die Kondensation von Sulfapyridin mit Bern¬
steinsäureanhydrid und Phthalsäureanhydrid bei Temperaturen unter
100° das Säureamid gibt, während bei Temperaturen über 100° das Anil
erhalten wird. Mit Maleinsäureanhydrid dagegen wurde nur das Säure¬
amid erhalten, selbst bei 190° 109). Die Anile gehen durch Hydrolyse mit
5 bis 10%igem Alkali in die entsprechenden Säureamide über. Bei keinem
dieser Versuche ist es jedoch gelungen, bei der Kondensation mit Dikar-
bonsäureanhydriden das dritte mögliche Reaktionsprodukt zu erhalten,nämlich das Diamid folgender Zusammensetzung:
R'-NH.OjS/ \nH.CO.R.CO.Nh/^\s02.NH.R.'
Die Dikarbonsäure-Monoamide können auch ohne Lösungsmittel durch
Zusammenschmelzen der beiden Komponenten in aequimolaren Mengenerhalten werden. Man geht aus von der Säure110), wobei das Amid unter
Wasserabspaltung gebildet wird, oder vom Anhydrid111). Diese Synthesescheint jedoch unzweckmässig zu sein, da man ein Produkt erhält, welches
mit braunen Farbstoffen verunreinigt ist, die nur durch umständliche
Reinigung entfernt werden können.
Anschliessend sind die wichtigsten Varianten für die einzelnen Syn¬these-Stufen zusammengestellt, woraus sich ein Überblick über die Aus¬
gangsstoffe, die Hilfsstoffe, sowie die durch jede Reaktion bedingtenNebenprodukte ergibt. Diese letzteren sind, besonders im Hinblick auf
die Bearbeitung der Reinheitsprüfungen zusammengefasst.
47
CO
Nebenprodukte
Produkt
Hilfsstoffe Katalysat
orenLösungsmittel
Ausgangsmaterial
Ope- ration
N'
tg
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>CO
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>
3
0
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O
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CO
o-
SulfonierungR = geschützte Amino-oR'=N'- Substituent
O
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CO
3Op
O a:
'«C^nTlO3
2. Die allgemeinen Identitätsreaktionen
Als allgemeine Identitätsreaktionen werden hier nicht nur jene Reak¬
tionen betrachtet, die sämtliche Vertreter der Sulfonamide miteinander
gemeinsam haben, sondern auch diejenigen, auf Grund derer die einzelnen
Glieder voneinander unterschieden werden können. Diese letztgenanntensind im allgemeinen um so weniger eindeutig und beweisend, je mehr
die zu unterscheidenden Sulfonamide einander chemisch nahestehen, und
müssen durch physikalische Daten ergänzt werden.
1) Gruppenreaktionen
Die Sulfonamide sind analytisch gekennzeichnet durch ihre beiden
chemisch aktiven Gruppen, die Sulfo-Gruppe und die primäre aromatische
Amino-Gruppe.
a) Nachweis der Sulfo-Gruppe. Für den Nachweis des Schwefels
gibt Analysmetoder11*) folgende Vorschrift:
«Einige cg Sulfanilamid werden mit festem Natriumhydroxyd in einem Nickeltiegelerhitzt, bis eine klarflüssige Schmelze erhalten wird. Diese wird in Wasser gelöst undgibt nach dem Ansäuern mit 2n-Salpetersäure auf Zusatz von 0,5n-Bariumnitrateine weisse Fällung.» ,
Hoffmann und Wilkens113) empfehlen als vereinfachten Schwefel-Nach¬
weis die Oxydation des Sulfonamides mit 30%igem Wasserstoffsuperoxydund Ferrichlorid als Katalysator. In der klaren Lösung wird mit Barium¬
chlorid auf Sulfat-Ionen geprüft. Nach DAK-Präparater werden die Sul¬
fonamide mit der zehnfachen Menge wasserfreiem Natriumazetat erhitzt
und in den entweichenden Dämpfen Schwefelwasserstoff an der Schwär¬
zung von feuchtem Bleiazetat-Pàpier nachgewiesen. Diese Reaktionen
sind jedoch nur Nachweise für Schwefel. Sie sind deshalb für die Sulfo-
Gruppe nicht spezifisch, weil sie auch mit anderem organisch gebundenemSchwefel, z. B. mit demjenigen des Thiazolringes, positiv ausfallen. Ein
eigentlicher Nachweis der Sulfo-Gruppe ist für die Sulfonamide in der
Literatur noch nicht beschrieben. Wir untersuchten diese Frage daher
näher.
b) Nachweis der Amino-Gruppe. Von den vielen möglichenNachweisen wurde eine grosse Anzahl auch für die Sulfonamide be¬
schrieben : Pyridin-Bromzyan-Kondensation114), Furfurol-Reaktion115),Chloranil-Kondensation115), Xanthydrol-Kondensation116), Indophenol-Reaktion117), Aldehyd-Kondensationen mit Formaldehyd118), Benzalde¬
hyd, Zimtaldehyd, und p-Dimethylaminobenzaldehyd119).Am besten hat sich die Diazotierung und nachfolgende Kupplung,
meist mit /?-NaphthoI, bewährt. Die Reaktion ist einfach und leicht
durchführbar und bietet ein weiteres Unterscheidungsmerkmal: die Dia-
zoniumsalze der Sulfa-Heterozyklen sind gelb. Bei N4-substituierten
Derivaten kann die Reaktion erst nach vorangegangener Hydrolyse durch¬
geführt werden.
c) Benzolkern-Nachweis. Für die Anwesenheit des Benzolkernes
sieht Denoelih) die Bildung von Brom-Derivaten als charakteristisch an.
49
\
Da aber auch ungesättigte aliphatische Verbindungen Brom addieren, ist
dieser Nachweis nicht überzeugend.
2) Einzélreàktionen ,
'
Bei den Reaktionen, die in der Literatur zur Unterscheidung der
einzelnen Sulfonamide voneinander beschrieben sind, handelt es sich im
Prinzip meistens um Gruppenreaktionen, deren Ergebnis mit einem oder
mehreren Sulfonamiden anders ist als mit den übrigen. Angesichts der
nahen chemischen Verwandtschaft fallen diese Unterschiede oft recht
geringfügig aus, so dass man auf Vergleichsreaktionen angewiesen ist. Es
dürfte aber für unsere Zwecke kaum angängig sein, Reaktionen aufzu¬
nehmen, wo die Beurteilung des Resultates die Ausführung derselben
Reaktion mit einer oder mehreren anderen Substanzen voraussetzt.
a) Reaktionen mit chemisch definiertem Endprodukt
aa) Amino-Gruppen-Nachweise. Die Unterschiede, die auf¬
treten bei den Reaktionen, welche meist auf der Bildung eines Farbstoffes
beruhen, sind zwischen den einzelnen Sulfonamiden so geringfügig, dass
mit ihrer Hilfe die diversen Vertreter nicht auseinander gehalten werden
können. Auch die übrigen Kondensationen finden durchwegs an der
Amino-Gruppe statt und wurden-bei den Gruppenreaktionen erwähnt.
Sie liefern Produkte, die nach Reinigung durch den Schmelzpunkt,eventuell auch durch die Kristallform zu identifizieren sind und sind des¬
halb nicht vorteilhaft. Mit der Diazo-Reaktion können immerhin folgendeSulfonamid-Gruppen ausgeschieden werden:
1. farbloses Diazonium-Salz
2. gelbes Diazonium-Salz: heterozyklisch substituierte Sulfonamide
3. keine Diazo-Reaktion: N4-substituierte Sulfonamide.
bb) Spaltungen. Die Aufspaltung einer Verbindung in einzelne
Teilstücke hat nur da einen Sinn, wo eines oder mehrere der Spaltpro¬dukte leicht und eindeutig nachweisbar sind. Die Abspaltung des Amins
bei den Sulfonamiden durch saure Hydrolyse ist deshalb unzweckmässig,weil der Nachweis dieser Amine umständlicher ist als derjenige der Sul¬
fonamide' selbst. Er kann im allgemeinen nur unter Herstellung eines
Derivates geführt werden, und wie aus den Untersuchungen von Hinsberg69)hervorgeht, sind die geeignetsten Derivate in diesem Falle gerade die
Benzolsulfonamide, die aber nur durch ihren Schmelzpunkt charakterisiert
sind. Es wird sich daher kaum lohnen, ein durch seinen 'Schmelzpunktdefiniertes Derivat in ein ähnliches zu überführen, das ebenfalls nur durch
den Schmelzpunkt erkannt wird. Ausgenommen hievon sind die Pyri-midin-Derivate. Beim Erhitzen der Substanz findet eine thermische Zer¬
setzung statt, wobei das Amin heraussublimiert. Nach Umkristallisation
kann es an seinem Schmelzpunkt leicht erkannt werden. Bei den Hetero-
zyklen, die zweiwertigen Schwefel enthalten, ist auch dieser leicht nach¬
weisbar, da er schon durch Reduktion mit Mineralsäure und Zinkstaub
zu Schwefelwasserstoff reduziert und als solcher nachweisbar wird102, 117).Günstiger verhält sich bei den N4-substituierten Sulfonamiden die Ab¬
spaltung des N4-Substituenten. Erstens wird die Amino-Gruppe zum
50
Nachweis frei, und zweitens können die zwei hier in Betracht kommenden
Säuren, die Bernstein- und die Phthalsäure, durch charakteristische
Reaktionen nachgewiesen werden.
cc) Salzbildung und Kristallfällungen. Die Bildung von
Salzen mit Silbernitrat und einigen Quecksilbersalzen118), vorzüglich in
ammoniakalischem Milieu, sowie mit Kupfersulfat und Kobaltnitrat120)in alkalischem Milieu, sind der Amido-Gruppe zuzuschreiben. Von diesen
Salzen beanspruchen die Kupfersalze Interesse, da sie verschieden gefärbtsind. Wir untersuchten im praktischen Teil die Brauchbarkeit dieser
Reaktion. Die Erzeugung kristallisierter Fällungen ist mit sehr vielen
Reagenzien untersucht worden: mit Chlorzinkjod, Kupfer-Pyridin, Silico-
wolframsäure121), Ceriumnitrat119), Ittriumnitrat122), Pikrinsäure118, 123),Platinchlorid, Pikrolonsäure123), 2-Nitro-Indandion124), Jodchlor118) und
Brom126), um nur die wichtigsten zu nennen. Dazu kommt das Umkri¬
stallisieren aus verschiedenen Lösungsmitteln126), Rekristallisation aus
der Schmelze126). Diese Kristallfällungen werden meist als Mikro-Reaktio¬
nen ausgeführt. Bereits früher (S. 39) wurde eingehend auf die Frageeingetreten, wa,rum diese Art Reaktionen für Pharmakopöe-Vorschriftenungeeignet sind. Sie wurden daher auch nicht weiter untersucht,
b) Reaktionen mit nicht definiertem EndproduktBei diesen Reaktionen handelt es sich meistens um Farbreaktionen,
die bei sehr energischen Eingriffen, wie trockenes Erhitzen, Einwirkungvon konz. Säuren, Oxydations- und Reduktionsmitteln, auftreten. Am
interessantesten ist hier das trockene Erhitzen der Substanzen über den
Schmelzpunkt hinaus, wobei verschiedene Farben auftreten. Die Brauch¬
barkeit dieser Reaktion ist für Sulfanilamid und Sulfaguanidin augen¬
fällig. Für die übrigen Sulfonamide haben wir die Anwendbarkeit ebenfalls
untersucht. Folgende Farbreaktionen sind ferner beschrieben: Zusatz von
Natronlauge oder Ammoniak zum Diazoniumsalz, Färbung mit Erdmanns
Reagens115), Färbung mit Kaliumbromat in saurer Lösung127), mit Thy¬mol128), mit l-ChIor-2,4-dinitrobenzol129), mit Natriumhypobromit-Lö-sung130), mit Ferrichlorid und Wasserstoffsuperoxyd, und die Holzspan¬reaktion123). Diese Farbreaktionen sind jedoch ihrer geringen Unter¬
scheidungsmöglichkeiten wegen unbrauchbar.
3. Die allgemeinen Reinheitskriterien
Als Verunreinigungen kommen bei den Sulfonamiden Stoffe in Betracht,die vom Ausgangsmaterial, von der Darstellung oder von teilweiser Zer¬
setzung nach längerer und ungeeigneter Lagerung herrühren. Verwechs¬
lungen innerhalb der Sulfonamid-Gruppe dürften auf Grund der Schmelz¬
punkt-Temperaturen zusammen mit den Identitätsreaktionen so gut wie
ausgeschlossen sein. Die Schmelzpunkte, nach steigender Temperaturgeordnet, liegen wie folgt:
Sulfanilamid 164—166°
Sulfadimethylacroylamid 175—180°
Sulfacetamid 181—184°
Succinylsulfathiazol 185—195° (Zers.)
51
Sulfaguanidin 190—193°
Sulfapyridin 191—193°
Sulfa-4,6-dimethylpyrimidin 196—199°
Sulfathiazol 200—204°
Sulfadimethylbenzoylamid 221—224°
Sulfamethylpyrimidin 235—238°
Sulfa-2,4-dimethylpyrimidin 240—242°
Sulfapyrimidin 252—256°
Phthalylsulfathiazol 260—270° (Zers.)Da weder schönende, noch konservierende Zusätze nötig sind, können
andere als die aus den obgenannten Quellen stammenden Verunreinigungennur noch Streckmittel sein.
In bezug auf Verunreinigungen, die aus Nebenreaktionen bei der
Darstellung stammen, sind Literaturangaben äusserst spärlich. Auf Grund
der Zusammenstellung der Darstellungsmethoden (s. S. 48) muss mit fol¬
genden Stoffen gerechnet werden:
1) Leicht wasserlösliche Stoffe
Salzsäure
Schwefelsäure
Phosphorsäure und Alkali- oder Ammoniumsalze derselben
EssigsäureSchweflige Säure
Kohlensäure resp. Karbonate
Ferrichlorid
Alkauen, Ammoniak
2) Schwer wasserlösliche Stoffe
p,p'-substituierte DiphenylsulfoneSulfanilsäure
,
Kalziumkarbonat
Kupferpulver.In den Vorschriften von Pharmakopoen und ähnlichen Veröffentli¬
chungen, in denen Sulfonamide figurieren, sind nicht für jeden einzelnen
der obgenannten Stoffe Prüfungen vorgeschrieben. Es bleibt daher zu
erwägen, inwiefern jeder Stoff von den durchzuführenden Prüfungenerfasst wird. Die Erkennung der genannten wasserlöslichen Verunreini¬
gungen bietet keine besonderen Schwierigkeiten. Alle bestehenden Vor¬
schriften prüfen auf Sulfat und Chlorid. Dies genügt vollauf, da schwefligeSäure, Phosphorsäure und Essigsäure nach den bekannten Darstellungs¬methoden nie allein auftreten. Somit kann aus der Abwesenheit von
Sulfat- und Chlor-Ionen auch auf die Abwesenheit der anderen geschlossenwerden. Die freien Säuren würden übrigens an der sauren Reaktion, die
sie der Sulfonamid-Lösung erteilen, und die Alkalien an der alkalischen,erkannt Averden. Die Prüfung der Reaktion wird auf verschiedene Weise
durchgeführt: entweder nur mit Lackmuspapier oder durch Zugabe von
einigen Tropfen Phenolphthalein und Methylrot, wobei ersteres die Lösungnicht röten und letzteres diese nur gelb oder höchstens orange färben darf.
52
Ferner führen die B. P. 1932 und die U.S.P. XIII eine Titration zur
.Feststellung des Säuregrades durch, bei der ein unzulässiger Säuregehaltebenfalls erkannt wird. Hiezu wird so verfahren, dass eine abgewogeneMenge, ca. 1—2 g, des Sulfonamides mit 100 cm3 Wasser während 5 Mi¬
nuten bei 70° digeriert wird. Dann kühlt man in Eis auf 20° ab, filtriert
von den ausgeschiedenen Kristallen ab, setzt einem bestimmten Teil des
Filtrates einige Tropfen Phenolphthalein zu und titriert mit 0,1 n-Natron-
lauge, wobei ein gewisser Verbrauch nicht überschritten werden darf.
Diese Prüfung wurde von Chapman und Pierce131) einer kritischen Über¬
prüfung unterzogen. Sie soll wegen der nicht absoluten Unlöslichkeit der
Sulfonamide ungenau sein. Die Dissoziationskonstante pK des Sulfa-
thiazols ist 7,12, diejenige des Sulfapyridins 8,43. Die gesättigte Sulfo-
namid-Lösung wird somit mittitriert, und aus der Löslichkeit bei 20°
ergibt sich, dass die in der B.P. 1932 angegebene Menge Natronlaugegerade zur Neutralisation für die in Lösung gegangene Menge Sulfathiazol
ausreicht. Die Autoren empfehlen, zur Bestimmung von freier Säure den
Indikator Bromthymolblau (pH 7) anzuwenden. Die Prüfung wird gleichwie oben ausgeführt, mit dem Unterschied, dass 0,05 cm3 Lauge zur
Erreichung des Farbumschlages genügen. Grundsätzlich erscheint es uns
als nebensächlich, ob das Sulfonamid bei dieser Prüfung mittitriert wird
oder nicht, sofern die Laugenverbrauchs-Limite entsprechend festgesetztwird. Es ist höchstens fraglich, ob unter den angegebenen Bedingungenstets eine gesättigte und nicht gelegentlich eine übersättigte Lösungerhalten wird. Im letzteren Falle erhält man mit Phenolphthalein als
Indikator ein zu hohes Resultat, das aber angesichts der geringen Löslich¬
keit der Sulfonamide nicht stark ins Gewicht fallen dürfte. Enthält ein
Präparat Mineralsäure, so werden infolge der guten Löslichkeit der mineral¬
sauren Sulfonamide ohnehin konzentriertere Lösungen erhalten. Bei der
Titration mit Phenolphthalein wird daher nicht nur die freie Säure,sondern auch das zusätzlich gelöste Sulfonamid titriert, so dass der Über¬verbrauch an Lauge mehr beträgt, als der Mineralsäure entsprechen würde.
4. Die allgemeinen Gehaltsbestimmungsmethoden
Für die quantitative Bestimmung der Sulfonamide gibt es bereits eine
grosse Anzahl von Verfahren, die sich nach Methodik und Anwendungs¬bereich in zwei Gruppen zusammenfassen lassen.
1) Kolorimetrische Methoden
Die kolorimetrischen Methoden beruhen zur Hauptsache darauf, dass
das Sulfonamid diazotiert und dann mit geeigneten aromatischen Aminen
oder Phenolen zu einem Farbstoff gekuppelt wird. Dieser wird kolori-
metrisch bestimmt. Die gebräuchlichsten Vorschriften stammen von
Fuller132), Marshall133), Bratton und Marshall13*), Scudi135), Hecht136),Kimmig131), Oesterheld13S), Frisk139) und Paget1*0). Werner1*1), sowie
Kühnau1*2) verwerten die Kondensation der aromatischen Amino-Gruppemit p-Dimethylamino-benzaldehyd zu den stark gelb gefärbten Schiff'schen
53
Basen. Lapière1*3) baute eine Bestimmung auf der Indophenol-Reaktionauf. Diese kolorimetrischen Verfahren werden in erster Linie vom Mediziner
zur Bestimmung kleiner Sulfonamid-Mengen, wie sie in Körperflüssig-keiten und Geweben vorkommen, verwendet. Wenn sie einigermassengenaue Resultate liefern sollen, bedürfen sie besonderer Apparate, wie des
Pulfrich'schen Stufenphotometers oder anderer Kolorimeter, und kom¬
men schon deshalb für die praktische Pharmazie nicht in Frage. Von ihrer
Bearbeitung oder kritischen Überprüfung wurde daher abgesehen.
2) Gravimetrische, titrimetrische und gasvolumetrische Methoden
a) Gravimetrische Methoden
aa) Schwefelbestimmung. Die zahlreichen Schwefelbestim¬
mungen beruhen alle auf der oxydativen Zerstörung des Sulfonamides
und Oxydation des Schwefels zum Sulfat. Dieses wird als Bariumsulfat
gewogen. Die einzelnen Verfahren differieren nur hinsichtlich der ver¬
wendeten Oxydationsmittel. Mikbli4) löst das zu bestimmende Sulfona¬
mid in starker Salzsäure, erhitzt zum Sieden und fügt bei fortwährendem
Kochen tropfenweise 30%iges Wasserstoffsuperoxyd zu. Nach WojaJinliS)werden jedoch nach dieser Methode zu tiefe Werte erhalten, da die Zer¬
störung unvollständig bleibt. Er führt daher die Oxydation durch Kochen
mit 63%iger Salpetersäure durch. Verbindungen, welche nur schwierigquantitativ oxydierbar sind, werden noch energischer behandelt, indem
das Verfahren von Mikb mit dem von Wojahn kombiniert wird: die in
konz. Salzsäure gelöste Substanz wird zuerst bei Siedehitze mit Wasser¬
stoffsuperoxyd behandelt und danach 10 Minuten mit Salpetersäuregekocht. Rosenthaler und Capuano1*6) halten auch dieses Verfahren nicht
für allgemein anwendbar. Sie mineralisieren mit einem Karbonat-Nitrat-
Gemisch, bestehend aus 50% Kaliumnitrat, 25% Pottasche und 25%wasserfreier Soda. Das Sulfonamid wird mit der zehnfachen Menge dieses
Gemisches in einem Porzellantiegel erhitzt, bis die Masse vollständigweiss ist. Nach dem Erkalten wird mit salzsäurehaltigem Wasser aus¬
gezogen und mit Bariumchlorid gefällt. Die Resultate, die mit dieser
Methode ermittelt wurden, sind nicht unbefriedigend, ist doch der ge¬fundene Schwefelgehalt meist etwas höher als der theoretische Wert.
Gauthier1") hält derart energische Eingriffe nicht für notwendig und
oxydiert durch Kochen mit einer Lösung von Kaliumpermanganat und
Pottasche. Über die erhaltenen Resultate macht er leider keine Angaben,so dass es nicht möglich ist, sein Verfahren zu beurteilen. Lapièrelis), der
die Mineralisation nach verschiedenen Methoden vornahm, erzielte die
besten Resultate durch Schmelzen mit dem Nitrat-Karbonat-Gemisch.
Vignoli und Sicéli9) wandten zur Mineralisierung die Nitro-jodo-perchlor-Methode von Kahane an, wonach die Substanz mittels eines Gemisches
von Salpetersäure, Perchlorsäure und Jodanhydrid behandelt wird. Nach
der Reaktion wird mit Bariumchlorid Bariumsulfat gefällt. Ihre Ergeb¬nisse sollen sehr befriedigend ausgefallen sein. Resultate waren auch hier
nicht zugänglich.
54
bb) Fällung des Silbersalzes. Von den meisten Sulfon¬
amiden lässt sich aus der alkalischen Lösung ein Silbersalz fällen, das in
Wasser fast unlöslich ist.
ONa y\_
OAg A
H!Nf^,S=N-l J + AgN03 >»Hin/—\s = nU + NaN03
O 0
Chromov und Mitarbeiter150) lösen das Sulfonamid in etwas weniger als
der äquivalenten Menge 0,1 n-Natronlauge, verdünnen mit Wasser und
fällen mit Silbernitrat. Das Silbersalz wird in üblicher Weise in einem
gewogenen Filtertiegel gesammelt, gewaschen, getrocknet und gewogen.Die gravimetrischen Methoden sind der umständlichen Arbeitsweise
wegen wenig beliebt. Man zieht ihnen deshalb wo immer möglich die
titrimetrischen Methoden vor. Wir haben daher auf weitere Versuche in
dieser Richtung verzichtet und uns auf die Bearbeitung der letzteren •
konzentriert.
b) Titrimetrische Methoden
aa) Diazometrie151). Für Sulfonamide mit freier primäreraromatischer Amino-Gruppe wird das in der Technik zur Bestimmungaromatischer Amine gebräuchliche Verfahren verwendet. Bei N*-substi-
tuierten Derivaten muss der Bestimmung die hydrolytische Freisetzungdieser Gruppe vorangehen. Die Sulfonamide werden in saurer Lösung mit
Natriumnitrit titriert, wobei das Diazoniumsalz gebildet wird.
+ HNO2 + HCl
Die Bestimmung wird im Prinzip wie folgt ausgeführt: ca. 0,500 g Sub¬
stanz wird bis zur Gewichtskonstanz getrocknet, genau gewogen und in
einem Becherglas mit 5 cm3 konz. Salzsäure und 50 cm3 dest. Wasser bis
zur vollständigen Lösung umgerührt. Die Lösung wird auf 15° gekühlt.Dann werden 25 g zerstossenes Eis zugesetzt. Unter kräftigem Umrühren
wird langsam mit 0,1 molarer Natriumnitrit-Lösung titriert, bis beim
Tupfern auf Jodkaliumstärkepapier oder -paste sofort Blaufärbung auf¬
tritt. Der Endpunkt ist erreicht, wenn nach einminütigem Stehen die
Blaufärbung immer noch sofort auftritt. Die Trocknung ist nicht unbe¬
dingt notwendig; sie wird wohl deshalb in den meisten Vorschriften ge¬
fordert, damit das zur Bestimmung des Feuchtigkeitsgehaltes gebrauchteMaterial verwendet werden kann. Dieses Verfahren weist verschiedene
hinderliche Umstände und Mängel auf. Unbequem ist einmal, dass die
Diazotierung, weil sie keine Ionenreaktion ist, langsam verläuft, und zur
Durchführung einen ungebräuchlichen, engen Temperaturbereich erfor¬
dert: zu tiefe Temperaturen bremsen die Reaktion zu stark ab, bei höheren
55
Temperaturen kann sich salpetrige Säure verflüchtigen oder die Reaktion
anders verlaufen. Sehr lästig ist aber vor allem, dass ein Aussenindikator
verwendet werden muss, was die Beobachtung des Endpunktes unsicher
und zeitraubend gestaltet, denn gegen das Ende hin ist die Diazotierungs-geschwindigkeit so klein, dass die den Endpunkt bezeichnende, beständigeBlaufärbung erst nach einer Minute "Wartezeit als reproduzierbar geltenkann. Zudem leidet die Genauigkeit unter der gegen das Ende ständignötig werdenden Entnahme von Flüssigkeit. Die Methode ist also wenigempfehlenswert. Dennoch ist sie heute praktisch die Standard-Methode
der modernen Arzneibücher für die Bestimmung der Sulfonamide.• Wojahnlis) versuchte, die hauptsächlichsten Unzulänglichkeiten durch
indirekte Titration auszuschalten. Seine Variante der Vorschrift lautet
dahin, dass der auf 5—10° abgekühlten schwefelsauren Sulfonamid-
Lösung 0,1 n-Natriumnitrit im Überschuss zugefügt und der Kolben
verschlossen 5 Minuten lang stehen gelassen wird. In der diazotierten
Lösung wird der Nitritüberschuss mit 0,1 n-Kaliumpermanganat zurück-• titriert. Bei dieser Methode fällt der Aussenindikator, sowie auch die
Flüssigkeitsentnahme aus dem Titrationsgemisch als Fehlerquelle weg. Es
gelang Wojahn, auf diese Art eine ganze Reihe von Sulfonamiden quan¬titativ zu bestimmen. Doch ist das Verfahren nicht mehr anwendbar,sobald das Sulfonamid ein heterozyklisches Ringsystem enthält, da der
Umschlagspunkt infolge der gelben Farbe der heterozyklischen Diazo-
niumsalze nicht mehr scharf erkannt werden kann. Rosenthaler1*6) rechnet
auch mit der Möglichkeit, dass in einzelnen Fällen das Permanganatnicht nur das Nitrit oxydiert, sondern auch das Sulfonamid-Molekül an¬
greift. Das Verfahren ist somit nicht allgemein anwendbar.
Tourne und Hitchens152) haben mit der Diazotierungsmethode sehr
gute Resultate erhalten, indem sie den Endpunkt der Titration poten-tiometrisch feststellten. Diese Ausführung kommt allerdings aus appa¬rativen Gründen für eine Pharmakopöe-Vorschrift nicht in Betracht.
bb) Bromometrie. Mit bromometrischen Bestimmungsmetho¬den befassten sich hauptsächlich Kühnau1*2), Schulek und Boldiszar153),Schulek und Rosza154), Nielsen und Wolffbrandt155)', und lVojahnli5).Weitere Bearbeiter sind Burkat156) und Cousin151). Durch Bromierung mit
einer abgemessenen Menge Bromid-Bromat-Lösung im Überschuss wird
z. B. mit Sulfanilamid in saurer Lösung das Dibrom-Derivat erhalten, waseinem Verbrauch von 4 Brom-Atomen entspricht:
Br
I
H2N <(~\ S02NH2 + 2Brv, >- H2n/ \ S02NH2 + 2HBr~
'
I
Br
Nielsen gibt folgende Vorschrift:
«0,300 g des Sulfonamides wird in einem Messkolben in 5 cm3 verd. Salzsäure gelöstund die Lösung mit Wasser auf 100 cm3 gebracht. 20 cm3 dieser Lösung werden in
einen Erlénmeyerkolben mit Schliffstopfen pipettiert und mit 0,1 n-Natronlauge auf
56
Phenolphthalein neutralisiert. Nach Zusatz von 30 cm3 Wasser, 20 cm3 0,1 n-Kalium-
bromat und 10 g Kaliumbromid wird mit 5 cm3 konz. Salzsäure angesäuert. Die
Bromierungsdauer beträgt für Sulfanilamid und Albucid 5 Minuten, für Sulfapyridin2 Sekunden (!). Dann werden 10 cm3 10%ige Kaliumjodid-Lösung zugefügt und das
abgeschiedene Jod wird mit 0,1 n-Natriumthiosulfat zurücktitriert.»
Das Suppl. I Ph. H. V. verwendet diese Methode zu Gehaltsbestimmungenvon Sulfanilamid mit einigen Änderungen : man verzichtet auf den Säure¬
zusatz zum Auflösen der Substanz und lässt unter Erwärmen lösen. Da¬
durch erübrigt sich das Neutralisieren vor dem Zusatz der Bromierungs-Lösung. Als solche steht eine fertige Bromid-Bromat-Lösung zur Ver¬
fügung. Die bromometrischen Methoden sind jedoch nicht allgemein an¬
wendbar, da bei den Sulfa-Heterozyklen die Bromierung nicht strengnach dem Grundschema verläuft. Je nach den Versuchsbedingungen ent¬
stehen verschiedene Bromierungsprodukte, wodurch der Bromverbrauch
stark schwankt. Sowohl die Bromierungsdauer, als auch die Säurekonzen¬
tration haben einen beträchtlichen Einfluss auf das Resultat. So fanden
Nielsen und Wolffbrandt für Sulfathiazol einen Verbrauch von 6 Brom-
Atomen, was der Bildung eines Tribrom-Derivates entspricht. Dieses
Resultat wurde nur erhalten, wenn die Salzsäurekonzentration über 25%betrug. Bei Säurekonzentrationen unter 25% entstehen unvollständigbromierte Verbindungen. Nach Wojahn verläuft die Bromierung stufen¬
weise: zuerst wird das Mono- und dann das Dibrom-Derivat gebildet. Bei
allen untersuchten Bromierungsprodukten gibt er als Endstufe das Dibrom-
Derivat an. Er hält es für wahrscheinlich, dass die Umsetzung vom Mono-
und Dibrom-Derivat nicht quantitativ verläuft, sobald das erstere aus
der Lösung ausfällt. Diese Abscheidung kann durch einen erhöhten Salz¬
säurezusatz verzögert werden. Wojahn fand, dass auch ein Zusatz von
Essigsäure die Ausfällung der primär entstehenden Monobromverbindun-
gen hintanhält. Er geht so vor, dass er direkt mit Bromat bis zur Gelb¬
färbung der Lösung titriert und nach Zusatz von Kaliumjodid den kleinen
Überschuss zurücktitriert. Gute Erfahrungen machte er mit einer Salz¬
säurekonzentration von 25%. Bei seinen Resultaten fällt indessen auf,dass er nicht in allen Fällen zu Werten kam, die 100% des angewandtenSulfonamides entsprechen.
Für Sulfapyridin, das besondere Schwierigkeiten zu bieten scheint,wurden die Verhältnisse von Gauthier158) untersucht. Er suchte unter
verschiedenen Bedingungen nach der Bromierungsdauer, die ein eindeutigesEndprodukt ergeben würde, konnte aber im Bereich von wenigen Sekun¬
den bis 18 Stunden keine klar festgelegten Werte auffinden. Stoffe mit
kernständigen, leicht oxydierbaren Methyl-Gruppen lassen sich auch nicht
bromometrisch bestimmen, da letztere gleichzeitig zu Aldehyd- und
Karboxyl-Gruppen oxydiert werden können. Wojahn stellte bei längererEinwirkung von freiem Brom auf Septazin einen deutlichen Benzaldehyd-Geruch fest.
Die Bestimmbarkeit von Sulfonamiden in galenischen Zubereitungenwurde von Conway159) untersucht. In Salben sollen die Sulfonamide sehr
gut bestimmbar sein, dagegen in Tabletten nicht, da die gebräuchlichenExcipientia, die mit Bromwasser reagieren, nicht leicht abgetrennt werden
s57
können. Wells160) bestimmte Tabletten, indem er die säureunlöslichen
Hilfsstoffe abfiltrierte, die Amido-Bindung des Sulfonamides hydrolysierteund dann während einer Stunde bromierte. Diese Methode benötigt jedochüber 2 Stunden. Conway gibt nun an, dass in einem Milieu von 50—70%Eisessig die Oxydation der Excipientia vernachlässigbar ist, während die
Sulfonamide dennoch innert 2 Minuten quantitativ bromiert werden.1 Der
Brom-Überschuss wird durch Rücktitration mit 0,1 n-arseniger Säure bis
zum Verschwinden der charakteristischen gelben Bromfarbe bestimmt.
Anhand der potentiometrischen Titration wurde festgestellt, dass dieser
Farbumschlag dem wahren Endpunkt entspricht. Die ebenfalls gebräuch¬liche Methode, einen Überschuss an arseniger Säure zuzusetzen und mit
Bromid-Bromat-Lösung zurückzutitrieren, lieferte unbefriedigende Resul¬
tate. Ferner wurden' unter den Bedingungen, unter denen die Bestimmungdurchgeführt wird, die für die Bromometrie empfohlenen Indikatoren wie
Methylorange, Methylrot, Bordeauxrot usw. nicht zerstört, bevor ein
beträchtlicher Brom-Überschuss vorhanden war. Bei zu grossem Brom-' Überschuss kommen aber beträchtlich zu hohe Resultate heraus. Die
jodometrische Bestimmung des Brom-Überschusses ist befriedigend für
Sulfanilamid, Sulfathiazol, Sulfadiazin und Sulfaguanidin. Dagegen konnte
bei Gegenwart von bromiertem Sulfamethylpyrimidin und Succinylsulfa-thiazol kein stabiler Endpunkt der Thiosulfat-Titration gefunden werden.
Conway gibt Resultate für Sulfanilamid, Sulfathiazol, Sulfadiazin, Sulfa¬
methylpyrimidin, Sulfaguanidin und Succinylsulfathiazol, dagegen keine
für Sulfapyridin, das hier am meisten interessieren würde. Seine ver¬
hältnismässig guten Resultate stehen in einem gewissen Widerspruch zu
den früheren Erfahrungen. Die Methode, mit der wir uns eingehend be¬
schäftigten, kann daher erst anhand unserer eigenen Versuche beurteilt
werden.
cc) Azidimetrie
1. Titration der intakten Amido-Gruppe. Die saure Funktion der Sul¬
fonamide ist im allgemeinen so schwach, dass sie kaum oder gar nicht
azidimetrisch bestimmt werden kann. Die bis heute ausgearbeiteten Me¬
thoden konnten sich nicht durchsetzen. Einzig Sulfadimethylbenzoylamidwird in Analysmetoder161) durch Titration mit O,ln-Natronlauge be¬
stimmt. Lapière162) arbeitete azidimetrische Bestimmungsmethoden für
verschiedene Sulfonamide aus. Die Amido-Gruppe des Sulfanilamides
selbst hat zu wenig stark saure Eigenschaften, um azidimetrisch bestimmt
werden zu können153). Hingegen verstärkt die Substitution an der Amido-
Gruppe deren sauren Charakter, und Lapière konnte geeignete Bedingun¬gen für die Titration von Sulfacetamid, Sulfapyridin und Sulfathiazol
finden. Für Sulfacetamid gibt er folgende Vorschrift an:
«Ca. 0,200 g Sulfacetamid (genau gewogen) werden in 20 cm3 0,1 n-Natronlaugegelöst und der Laugenüberschuss mit 0,1 n-Salzsäure zurücktitriert.»
Als Indikator wurde Phenolphthalein mit dem Umschlagsintervall pH8,2—9,8 versucht, doch wurden damit zu hohe Werte erhalten, weil das
pH der Sulfacetamid-Natrium-Lösung saurer ist. Methylrot dagegenschlägt zu tief im sauren Gebiet um und gibt zu niedrige Resultate, ebenso
58
Phenolrot. Gute Werte wurden schliesslich mit Kresolrot erhalten, das
bei pH 7—8,8 von purpur nach gelb umschlägt, und zwar scharf. Wenigergünstig liegen die Verhältnisse für Sulfapyridin. Nach einer Vorschrift der
Ziekenhuis en Gemeenteapothekers163) wird wie folgt verfahren:
«249 mg Sulfapyridin (= 1 Millimol) werden in 15 cm3 0,1 n-Natronlauge gelöst.Man fügt 30 cm3 konz. Weingeist und 10 Tropfen Thymolphthalein zu und titriert
bis zur Entfärbung.»
Die Resultate, die Lapière auf diese Art erhielt, waren zu tief. Er suchte
deshalb einen bei alkalischerem pH umschlagenden Indikator, und wählte
Tropäolin 0. Dieses schlägt bei pH 11,1—12,7 von rot über braun nach
gelb um. Da der Übergang allmählich erfolgt, ist der Endpunkt sehr
schwer und unsicher zu erkennen, und man ist auf eine Vergleichslösungangewiesen. Die Methode ist daher unpraktisch. Mit Sulfathiazol erhielt
Lapière sehr günstige Resultate, nachdem er gefunden hatte, dass die
Lösung von Sulfathiazol-Natrium ein pH hat, bei dem Thymolphthaleineben farblos ist. Seine Arbeitsweise ist hier folgende:
«Ca. 0,250 g Sulfathiazol (genau gewogen) wird in 20 cm3 0,1 n-Natronlauge gelöst.Man fügt 10 cm3 Weingeist zu und titriert mit 0,1 n-Salzsäure bis zur Entfärbung.»
Es versteht sich von selbst, dass der zugesetzte Weingeist in allen Fällen
auf den entsprechenden Indikator neutralisiert sein muss. In der obigenVorschrift ist der Indikator bereits im Weingeist enthalten und braucht
nicht mehr zugesetzt zu werden.
2. Titration von Spaltstücken nach vorangegangener Hydrolyse. Die
Spaltung der Amido-Bindung durch saure Hydrolyse und Titration des
abgetrennten Amines ist sehr umständlich. Als allgemeines Verfahren zur
Sulfonamid-Bestimmung kommt dieser Weg schon deshalb nicht in Be¬
tracht. Schulek und Boldiszar153) haben Sulfanilamid auf diese Art be¬
stimmt. Die Verbindung musste zur vollständigen Aufspaltung in Sulfanil-
säure und Ammoniak 1 Stunde lang mit 70%iger Schwefelsäure gekochtwerden. Dann wurde alkalisiert und der Ammoniak mit Wasserdampf in
eine abgemessene Menge vorgelegter 0,ln-Säure überdestilliert. Der
• Gehalt wird durch Titration der überschüssigen Säure ermittelt. Lapièrelei)bestätigte die guten Resultate für Sulfanilamid und übertrug die Methode
auch auf Sulfacetamid, Sulfapyridin und Sulfathiazol. Mit Sulfacetamid
erhielt er ebenfalls befriedigende Werte; mit Sulfapyridin kamen sie zu
tief heraus, und mit Sulfathiazol geht die Methode überhaupt nicht mehr,da einerseits Aminothiazol kaum wasserdampfflüchtig, und andererseits
auch nicht azidimetrisch bestimmbar ist. Für Sulfapyridin gibt Chromov-
Borisov1*5) ein abgekürztes Verfahren an, das aber auch so noch lang¬wierig genug ist. Sulfapyridin wird während 30 Minuten in 25%igerwässeriger Salzsäure durch Kochen am Rückfluss hydrolysiert. Dann wird
das ganze Gemisch im gleichen Gefäss auf dem Wasserbad zur Trockene
eingedampft. Der Rückstand, Sulfanilsäure und 2-Aminopyridin-Chlorhy-drat, wird mit heissem Wasser aufgenommen und mit 0,1 n-Natronlaugegegen Phenolphthalein titriert. Der Autor gibt die Resultate von 5 Be¬
stimmungen, die ein Mittel von 99,5% ergeben und im Bereich zwischen
99,3 und 99,7% liegen.
59
Um einen Einblick in die azidimetrischen Bestimmungsmethoden zu
gewinnen, führten wir eine Anzahl Bestimmungen nach den Angaben von
Lapière162) aus, und wir geben unsere Erfahrungen anhand der Resultate
wieder.
dd) Argentometrie
Wie bereits bei den gravimetrischen Methoden (s. S. 55) dargelegtwurde, geben die meisten Sulfonamide mit Silbernitrat ein in neutraler
Lösung unlösliches Silbersalz. Die argentometrischen Methoden sind so
aufgebaut, dass der Verbrauch von 0,ln- Silbernitrat bei der Bildung des
Sulfonamid-Silbers titrimetrisch gemessen wird, indem man nach Zufügendes Silbernitrates im Überschuss das nicht verbrauchte Silber zurück¬
titriert. Chromov150) löst ca. 0,3 g Sulfapyridin in etwas weniger als der
äquivalenten Menge O,ln-Natronlauge und 15 cm3 Wasser durch Er¬
hitzen auf 70°. Dann fügt er 25,0 cm3 0,ln-Silbernitrat zu und erhitzt
nochmals bis nahe unter den Siedepunkt. Nach dem Abkühlen filtriert er
durch einen Glasfiltertiegel, wäscht zuerst mit 5%iger Salpetersäure (!!!)und dann mit Wasser nach, bis im abfliessenden Filtrat das Silber-Ion
nicht mehr nachweisbar ist. Im Gesamtfiltrat wird das Silber nach Volhard
mit O,ln-Ammoniumrhodanid und Eisenammoniumalaun als Indikator
in salpetersaurer Lösung titriert. Diese Methode bringt somit das gesamteüberschüssige Silber zur Bestimmung. Sehr fragwürdig erscheint uns bei
dieser Vorschrift allerdings das Waschen des Niederschlages mit verd.
Salpetersäure, da dieser in saurem Milieu sehr gut löslich ist.
Die drei folgenden Bearbeiter der Methode trennen den Silbernieder¬
schlag ab und titrieren einen aliquoten Teil des Filtrates. Leal166) führt
die Bestimmung mit ca. 0,5 g Sulfapyridin durch. Dieses wird in 20 cm3
Wasser und 0,9 cm3 10%iger Natronlauge durch Erwärmen gelöst. Nach
dem Erkalten wird der Lösung 0,42 cm3 verd. Salpetersäure zugesetzt.Nun erfolgt die Ausfällung des Silbersalzes mit einer gemessenen Menge0,ln-Silbernitrat, Ergänzung des Reaktionsgemisches mit Wasser auf
100 cm3 und schliesslich die Bestimmung des überschüssigen Silbernit¬
rates in einem aliquoten Teil der vom Niederschlag abfiltrierten Lösung.Sulfathiazol wird gleich bestimmt, nur werden 0,8 cm3 10%ige Natron¬
lauge und 0,2 cm3 Salpetersäure verwendet. (Unter verd. Salpetersäure ist
hier n-Salpetersäure verstanden.) Der Autor gibt jedoch nicht an, wie er
zu diesen Zahlen gekommen ist. Henjes167) geht etwas anders vor: er löst
das Sulfonamid in 2 n-Salpetersäure, setzt das Silbernitrat zu und neutra¬
lisiert dann mit n-Ammoniak auf Lackmus. Lapière1GS) hat die argento-metrische Bestimmung ebenfalls angewendet. Seine Arbeitsweise weicht
in einigen Einzelheiten von den vorigen ab. Zum Auflösen des Sulfa-
pyridins zieht er Natronlauge dem Ammoniak vor, weil das Silbersalz in
letzterem etwas löslicher ist. Er versetzt die eingewogene Menge Sulfa¬
pyridin mit gerade soviel 0,1 n-Natronlauge, dass Thymolphthalein leicht
blau wird. Beim Ausfällen des Silbersalzes in diesem alkalischen Milieu
wird der Niederschlag jedoch nicht rein weiss, und die Resultate werden
zu hoch; wahrscheinlich fällt infolge der Alkalität der Lösung etwas
60
Silberoxyd aus. Daher änderte der Autor seine Vorschrift. Die Lösungmuss durch Zusatz von 1 Tropfen 0,1 n-Schwefelsäure wieder entfärbt
werden, erst dann wird das Silbernitrat zugefügt. Auf diese Art fällt ein
rein weisser Niederschlag aus. Für die Bestimmung von Sulfathiazol ver¬
wendet Lapière zum Auflösen 0,1 n-Ammoniak. Den Grund hiefür gibter nicht an. Die Resultate, die nach diesen beiden Varianten von Lapièreerhalten wurden, zeigen befriedigende Werte.
Für Sulfacetamid wurde eine im Prinzip gleiche Methode versucht,wobei aber das Silbernitrat durch Quecksilberazetat ersetzt und so das
Quecksilbersalz ausgefällt wurde169). Dieses wird aus der heissen wässrigenSulfacetamid-Lösung ausgefällt, und das überschüssige Quecksilber¬azetat titriert. Da jedoch der Sulfacetamidquecksilber-Niederschlag ziem¬
lich viel Quecksilberazetat adsorbiert, kann zur Titration nicht ein ali¬
quoter Teil entnommen werden, weil so zu hohe Resultate erhalten wer¬
den, sondern das gesamte Filtrat und die Waschflüssigkeit, mit der die
adsorbierten Anteile ausgewaschen werden, müssen titriert werden.
Die argentometrischen Methoden der obgenannten Autoren (derenVorschriften im Wortlaut bei der Darstellung unserer Untersuchungenwiedergegeben sind) wurden von uns auf ihre breitere Anwendbarkeit hin
einer eingehenderen Bearbeitung unterzogen. Sie werden anhand unserer
eigenen Befunde näher besprochen.
c) Gasvolumetrische Methode
Von Chromov170) stammt eine gasvolumetrische Methode zuf Sulfon-
amid-Bestimmung. Einer summarisch gehaltenen Notiz darüber ist fol¬
gendes Grundsätzliches zu entnehmen: Sulfonamide reagieren mit Salpe¬tersäure in konz. Schwefelsäure bei Zimmertemperatur unter quantitativerBildung von N20. Azylierte Sulfonamide reagieren gleich, indem die erste
Reaktion die Aufspaltung der Azylbindung ist. N-Aryl-substituierte Deri¬
vate liefern jedoch kein N20. Eine genauere Beschreibung der Methode
war uns leider nicht zugänglich.
lu. Praktischer Teil
1. Die Testsubstanzen
Für die Ausführung der vorliegenden Arbeit standen uns von den
meisten der zur Bearbeitung ausgesuchten Sulfonamide mehrere Muster
handelsüblicher Fabrikate zur Verfügung*. Zuerst prüften wir die einzel¬
nen Präparate nach Angaben aus der Literatur auf ihre Identität und
Reinheit. Dann wurde ein Anteil des besten Musters jedes Derivates um¬
kristallisiert, bis sich dessen Schmelzpunkt nicht mehr veränderte, und
die Identität mittels einer Mikro-Elementaranalyse bestätigt. Diese Rein¬
substanzen bildeten die Grundlage für unsere Untersuchungen.Zu deren Gewinnung wurden die Stoffe in siedend heissem Lösungs¬
mittel gelöst und die Lösungen faserfrei filtriert, nachdem gefärbte Lö¬
sungen vorher mit Tierkohle behandelt worden waren. Die beim Abkühlen
* Siehe Verzeichnis S. 134.
61
ausgeschiedenen Kristalle wurden abgenutscht, mehrmals mit Wasser
gewaschen und bei 80° getrocknet. Über die Lösungsmittel sowie die nach
der Ph. H. V. ermittelten Schmelzpunkte und die Resultate der Elemen¬
taranalyse orientieren die nachfolgenden Angaben.
Sulfacetamid: 5 g geben mit 80 cm3 heissem Wasser eine farblose
Lösung, die sich am Licht schwach gelblich färbt, und nach Behandeln
mit Tierkohle farblos bleibt. '
Schmelzpunkt: 180,5—182°
Analyse: berechnet C 44,82% H 4,71%gefunden C 44,85% H 4,72%
Sulfadimethylacroylamid: 3 g geben mit 60 cm3 heissem Weingeist eine
farblose Lösung, der zur Einleitung der Kristallisation 150 cm3 heisses
Wasser zugesetzt werden.
Schmelzpunkt: 177—177,5°
Analyse: berechnet C 51,95% H 5,55%gefunden C 52,15%' H 5,43%
Sulfadimethylbenzoylamid: 5 g geben mit 125 cm3 heissem Weingeisteine farblose Lösung, der zur Einleitung der Kristallisation 230 cm3
heisses Wasser zugesetzt werden.
Schmelzpunkt: 212,5—213,5°
Analyse: berechnet C 59,19% H 5,30%gefunden C 58,93% H 5,19%
Sulfapyridin: 5 g geben mit 150 cm3 heissem Weingeist eine gelblicheLösung, die nach dem Behandeln mit Tierkohle farblos wird.
Schmelzpunkt: 190—191°
Analyse: berechnet C 53,00% H 4,45%gefunden C 52,88% H 4,57%
Sulfathiazol: 5 g geben mit 250 cm3 heissem Wasser eine farblose
Lösung.Schmelzpunkt: 199—200,5°
Analyse: berechnet C 42,50% H 3,57%gefunden C 42,40% H 3,56%
Succinylsulfathiazol: 5 g geben mit 50 cm3 heissem Weingeist eine
farblose Lösung, der zur Einleitung der Kristallisation 100 cm3 heisses
Wasser zugesetzt werden.
Schmelzpunkt: 180—184° unter ZersetzungAnalyse: berechnet C 43,93% H 3,69%
gefunden C 44,10% H 3;85%
Phthalylsulfathiazol: 5 g geben mit 300 cm3 heissem Weingeist eine
farblose Lösung, der zur Einleitung der Kristallisation 350 cm3 heisses
Wasser zugesetzt werden.
Schmelzpunkt: Zersetzung ab 260°
Analyse: berechnet C 50,61% H 3,25%gefunden C 50,49% H 3,32%
62
Sulfapyrimidin : 4 g geben mit 800 cm3 heissem Weingeist eine farblose
Lösung.Schmelzpunkt: 246,5—247,5°
Analyse: berechnet C 47,99% H 4,03%gefunden C 48,17% H 4,11%
Sulfamethylpyrimidin: 5 g geben mit 500 cm3 heissem "Weingeist eine
schwach gelbliche Lösung, die nach Behandeln mit Tierkohle farblos wird.
Schmelzpunkt: 230,5—231,5°. Analyse: berechnet C 49,87% H 4,58% •
gefunden C 49,83% H 4,58%
Sulfa-4,6-dimethylpyrimidin: 5 g geben mit 100 cm3 eine gelblicheLösung, die auch nach mehrmaligem Behandeln mit Tierkohle leicht
gelblich bleibt.
Schmelzpunkt: 195,5—196,5°Analyse: berechnet C 51,78% H 5,07%
gefunden C 51,81% H 5,13%
Sulfa-2,4-dimethylpyrimidin: 5 g geben mit 500 cm3 heissem Wasser
eine leicht gelbliche Lösung, die nach Behandeln mit Tierkohle farblos wird.
Schmelzpunkt: 239,5—241°Analyse: berechnet C 51,78% H 5,07%
gefunden G 52,02% H 4,98%
Sulfaguanidin : 5 g geben mit 60 cm3 heissem Wasser eine farblose
Lösung.Schmelzpunkt: 187,5—189,5°
Analyse: berechnet C 39,24% H 4,71%gefunden C 39,40% H 4,87%
2. Reihenversuche für Gruppen- und Einzelreaktionen
Aus der grossen Zahl Reaktionen, die sich in der Literatur für die
Sulfonamide finden, haben wir diejenigen, die wir für unsere Zwecke als
geeignet erachten, ausgesucht, und mit unserer Sulfonamid-Serie durch¬
geprüft. Die parallele Durchführung derselben Reaktion mit allen Sul¬
fonamiden ermöglicht am besten, die Spezifität oder Allgemeingültigkeiteiner Prüfung zu beurteilen. Für Gruppenreaktionen lassen sich auf diese
Art gut diejenigen Bedingungen ausfindig machen, unter welchen eine
Reaktion für alle Vertreter positiv ausfällt, währenddem bei Einzel¬
reaktionen leicht feststellbar wird, ob sie für einen oder mehrere Ver¬
treter positiv sind, oder ob ihre Spezifität an gewisse Versuchsbedingungengebunden ist, deren Nichteinhaltung eventuell auch bei anderen Ver¬
bindungen einen positiven Ausfall vortäuscht. Dagegen muss man sich
bei solchen Reihenversuchen stets vor Augen halten, dass relativ feine
Unterschiede in der Reihe noch genügend gut feststellbar sind, dass aber
bei der Ausführung einer solchen Reaktion mit einer Substanz allein oft
nicht mehr zu entscheiden ist über das Resultat, weil die breite Vergleichs¬möglichkeit fehlt.
63
1) Diazo-Reaktion
Mit der Diazo-Reaktion wird die primäre aromatische Amino-Gruppealler Sulfonamide nachgewiesen. Sie ist daher eine typische Gruppen¬reaktion. Sie kann folgendermassen formuliert werden:
OH
Na OH
Bei N4-substituierten Sulfonamiden ist sie erst nach hydrolytischer Frei¬
setzung der Amino-Gruppe positiv:Von den verschiedenen Ausführungsformen legten wir unseren Unter¬
suchungen diejenige zu Grunde, die im Suppl. I Ph. H. V. für Sulfa-
nilamid vorgeschrieben ist:
«1 cg Sulfanilamid + 2 Tropfen verd. Salzsäure R. werden in 1 cm3 Wasser gelöst.Die Lösung wird mit 2 Tropfen Natriumnitrit versetzt. Beim darauffolgenden Zu-
tropfen einer Lösung von 1 dg Beta-Naphthol in 2 cm3 verd. Natronlauge entsteht
zuerst ein orange Niederschlag, dann eine tiefrote Färbung.»
Der Ausfall der Reaktion ergibt die Möglichkeit, die Sulfonamide auf
Grund der Farbe ihrer Diazoniumsalze in 2 Gruppen zu unterteilen.
Das Diazoniumchlorid der heterozyklisch substituierten Derivate ist gelbgefärbt. Die gelbe Farbe tritt sofort nach Zusatz der Nitrit-Lösung in
Erscheinung. Folgende Tabelle zeigt den Verlauf der Reaktion bei den
verschiedenen Verbindungen :
Farbe auf Zusatz der alkalischen
j8-Naphthol-Lösung
orange Niederschlag,dann tiefrote Färbungorange Niederschlag,.dann tiefrote Färbungorange Niederschlag,dann tiefrote Färbungorange Niederschlag,dann tiefrote Färbungorange Niederschlag,dann tiefrote Färbungorange Niederschlag,dann tiefrote Färbungorange Niederschlag,dann tiefrote Färbungorange Niederschlag,dann tiefrote Färbungorange Niederschlag,dann tiefrote Färbungorange Niederschlag,dann tiefrote Färbungorange Niederschlag, gelierend,dann tiefrote Färbung
Verbindung Farbe auf Zusatzder Nitrit-Lösung
Sulfanilamid farblos
Sulfacetamid farblos
Sulfadimethylacroylamid farblos
Sulfadimethylbenzolylamid farblos
Sulfapyridin kräftig gelb
Sulfathiazol kräftig gelb
Sulfapyrimidin blass gelblich
Sulfamethylpyrimidin blass gelb
Sulfa-4,6-dimethylpyrimidin blass gelb
Sulfa-2,4-dimethylpyrimidin blass gelb
Sulfaguanidin farblos
64
Sulfadimethylbenzoylamid und die Pyrimidin-Derivate sind sehr schlecht
löslich. Es erweist sich als vorteilhaft, wenn man das Gemisch Substanz
+ 2 Tropfen verd. Salzsäure R. vorsichtig erwärmt, bis die Substanz in
der Salzsäure gelöst ist. Erst dann wird 1 cm3 Wasser zugefügt.Succinyl- und Phthalylsulfathiazol wurden zur Freisetzung der pri¬
mären aromatischen Amino-Gruppe der sauren Hydrolyse mit starker
Salzsäure unterzogen. Bei Verwendung von ca. 18%iger Salzsäure genügteschon Erhitzen und kurzes Sieden während einiger Sekunden, um eine für
die positive Reaktion genügende Menge Sulfathiazol abzuspalten. Nach
der Diazotierung muss aber neutralisiert werden, da sonst beim Zusatz
der alkalischen Lösung zum stark sauren Diazotierungs-Gemisch das
/9-Naphthol ausfällt, bevor eine Kupplung stattfindet. Um die Neutrali¬
sation zu umgehen, wurde versucht, mit verd. Salzsäure R. zu spalten.Eine solche Lösung muss jedoch 5—10 Minuten lang im Sieden gehaltenwerden, bis eine nur einigermassen erkennbare Reaktion zustande kommt.
Schliesslich wurde in folgendem Verfahren die einfachste und zugleichbeste Lösung gefunden:
«1 cg Succinylsulfathiazol wird mit 4 Tropfen verd. Salzsäure R. aufgenommen.Das Gemisch wird erhitzt und sorgfaltig im Sieden erhalten, bis von der Flüssigkeitnoch 1 Tropfen zurückbleibt. Dann werden 1—2 cm3 Wasser zugesetzt und weiter
wie bei den andern Sulfonamiden verfahren.»
Für Phthalylsulfathiazol gilt die gleiche Arbeitsweise, nur werden statt
4 Tropfen verd. Salzsäure R. deren 6 genommen. In beiden Fällen erhält
man bei der Diazotierung eine intensive gelbe Färbung und beim Kuppelnmit der alkalischen /9-Naphthol-Lösung zuerst einen kräftigen orange
Niederschlag und dann die tiefrote Färbung.Führt man die Reaktion ohne Sulfonamid mit den Reagenzien allein
aus, so erhält man auf tropfenweisen Zusatz der alkalischen /5-Naphthol-Lösung zum farblosen Gemisch von Salzsäure und salpetriger Säure eine
eigelbe Fällung und anschliessend eine braune Färbung.
2) Nachweis der Sulfo-Gruppe
Vielfach wird einfach der Schwefel-Nachweis neben der Diazo-Reaktionals hinreichender Beweis für das Vorliegen eines Sulfonamides angese¬
hen171). Wir haben jedoch danach getrachtet, durch den Nachweis der
Sulfo-Gruppe eine noch eindeutigere Charakterisierung zu erreichen. Dem
Aufbau dieser Reaktion wurde die Tatsache zu Grunde gelegt, dass beim
Verschmelzen von aromatischen und aliphatischen Sulfosäuren mit Alkali
die Sulfo-Gruppe unter Bildung von Alkalisulfit gegen die Hydroxyl-Gruppe ausgetauscht wird:
NH2 NH2'
+ 2KOH ^ [| J + K2S03 + NH3
S02NH2 OH
065
Feigl1) weist kleine Mengen Sulfit, bzw. das durch Ansäuern daraus
freigemachte Schwefeldioxyd, durch die induzierte Oxydation von grünemNickel(II)- zu schwarzem Nickel(III)-Hydroxyd nach. Er führt die
Reaktion wie folgt durch:
«In einem Glührohrchen, dessen kugelförmige Erweiterung etwa 3 cm3 fasst, wird
eine ganz kleine Menge der zu prüfenden festen Substanz mit einem Körnchen festem
Natriumhydroxyd über kleiner Flamme so lange erhitzt, bis gerade Schmelzungerfolgt. Dann lässt man abkühlen, löst die Schmelze in 2 Tropfen Wasser, fügt 1 bis
2 Tropfen konz. Salzsäure hinzu (Prüfung auf saure Reaktion durch Einwerfen eines
Streifchens Lackmuspapier) und spült die Wände des Glühröhrchens mit Wasser ab.
Nachdem der Rand des Röhrchens sorgfältig abgewischt ist, legt man auf denselben
ein mit Nickelhydroxydpaste bestrichenes Filtrierpapierscheibchen und taucht zur
schnelleren Verflüchtigung der schwefligen Säure das untere Ende des Glühröhrchensauf einige Minuten in ein Schälchen mit heissem Wasser. Die Bildung von Sulfit ist
durch Schwarz- oder Grauwerden des grünen Nickelhydroxyds kenntlich.»
Bei der Überprüfung erwies sich die Reaktion jedoch als zu umständlich.
Erstens ist die Herstellung von alkalifreiem Nickelhydroxyd sehr zeit¬
raubend. Der Hydroxyd-Niederschlag fällt sehr fein, fast gallertig aus
und lässt sich schlecht auswaschen und filtrieren. Zweitens dauert es ziem¬
lich lange, bis soviel Nickel (III)-Hydroxyd gebildet ist, dass man es ein¬
wandfrei erkennen kann. Überdies besteht eine Komplikation des Nach¬
weises darin, dass die Thiazol-Derivate, welche heterozyklisch gebundenen,zweiwertigen Schwefel enthalten, diesen bei der Alkalischmelze als Alkali¬
sulfid freisetzen. Beim Ansäuern der gelösten Schmelze entsteht somit
Schwefelwasserstoff, der mit dem Nickelhydroxyd schwarzes Nickelsulfid
bildet und so die Erkennung von Schwefeldioxyd verunmöglicht. Der
Schwefelwasserstoff kann zwar mittels Merkurichlorid oder Bleiazetat aus
der gelösten Schmelze entfernt werden.
Wesentlich einfacher wird die Reaktion durch die Verwendung des
Fuchsin-Formaldehyd-Reagenses nach Sleigmanri1). Der Nachweis mit
diesem Reagens beruht auf der Beobachtung, dass der Farbstoff, der durch
' die Einwirkung von Aldehyden auf fuchsinschweflige Säure entsteht,
gegenüber starken Mineralsäuren viel beständiger ist, als Fuchsin selbst.
Es handelt sich hiebei lediglich um eine veränderte Kombination des
bekannten Aldehyd-Nachweises mit fuchsinschwefliger Säure. Das Reagenshat nach Grant11*) am besten folgende Zusammensetzung:
«11 cm3 konz. Schwefelsäure werden mit 234 cm3 Wasser verdünnt und die Flüssigkeitmit 4 cm3 3%iger weingeistiger Fuchsin-Lösung versetzt. Nach 3—4 Minuten ist die
Lösung gelblich-braun. Man setzt 1 cm3 40%ige Formaldehyd-Lösung zu, worauf die
Flüssigkeit einen leichten Rotstich erhält.»
Im übrigen bleibt die Arbeitsweise gleich wie oben, nur dass man das
Reagenzglas mit einem mit der Reagens-Flüssigkeit getränkten an Stelle
des mit Nickelhydroxydpaste bestrichenen Filtrierpapierscheibchens be¬
deckt. Die Anwesenheit von Schwefeldioxyd gibt sich durch blaue, violette
oder dichroische Blau-Purpur-Färbung des Scheibchens" zu erkennen.
Die obgenannten Autoren setzen das Reagens direkt dem nicht an¬
gesäuerten Reaktionsgemisch zu. Unsern Untersuchungen zufolge ist dies
aus folgenden Gründen absolut nicht angängig:a) Die Färbung tritt auch bei Anwesenheit gewisser anderer, sogar
schwefelfreier Verbindungen auf.
66
/
b) Bereits mit Natronlauge entsteht eine Blaufärbung, die besonders
dann, wenn sie vor dem Ansäuern von einem suspendierten Stoff adsor¬
biert wird, zu Trugschlüssen Anlass geben kann.
c) Auch Schwefelwasserstoff ruft eine ähnliche Färbung hervor.
Die Arbeitsbedingungen müssen deshalb unbedingt so gewählt werden,dass nur Schwefeldioxyd-Gas mit dem Reagens in Berührung kommt.
Es ist nicht mit allen Sulfonamiden gleich einfach, die Alkalischmelze
so zu leiten, dass die Schmelze auch wirklich Sulfit enthält, z. B. miss¬
glückte der Schwefeldioxyd-Nachweis meistens mit Sulfaguanidin. Sicher
gelingt er jedoch, wenn an.Stelle des' festen Natriumhydroxyds wasser¬
freies Natriumkarbonat verwendet wird, wobei nicht geschmolzen, son¬
dern höchstens schwach geglüht wird. Beim Ansäuern des gelösten Ge¬
misches muss dann aber wegen der starken Kohlensäure-Entwicklungsehr vorsichtig vorgegangen werden. Auf jeden Fall ist die saure Reaktion
zu kontrollieren. Das Glühen mit Soda an Stelle der Alkalischmelze mit
festem Natriumhydroxyd lässt sich bei allen Sulfonamiden anwenden,wodurch eine einheitliche allgemeine Reaktion für sämtliche Verbindungenmöglich wird. Für die praktische Ausführung hat sich folgende Arbeits¬
weise als die günstigste erwiesen:
«Ca. 5 cg Substanz werden mit 0,4 g wasserfreiem Natriumkarbonat vermischt und
in einem hitzebeständigen Reagenzglas zur Verkohlung der organischen Substanz
erhitzt, so dass höchstens der Grund' des Glases schwach ins Glühen kommt. Nach
dem Erkalten löst man mit 2 cm3 Wasser, fügt 4—5 Tropfen Bleiazetat R. zu und
säuert mit konz. Salzsäure an. Nach dem Abklingen der Kohlensäure-Entwicklungwird das Reagenzglas mit einem mit Fuchsin-Formaldehyd-Reagens getränktenFiltrierpapierscheibchen gedeckt. Blaue oder blauviolette Färbung des Scheibchens
zeigt Schwefeldioxyd an. Die Entwicklung von Schwefeldioxyd kann durch Ein¬
stellen des Reagenzglases in heisses Wasser beschleunigt werden.»
Das Reagens verändert sich ziemlich rasch, seine Empfindlichkeit nimmtschon nach einigen Tagen merklich ab. Es soll daher stets vor Gebrauchfrisch hergestellt werden. Für kleine Mengen kann folgende Vorschrift
dienen :
«Zu 8 Tropfen konz. Schwefelsäure (Normaltropfenzähler) -f- 3 cm3 Wasser werden '
2 Tropfen 3%ige weingeistige Fuchsin-Lösung zugesetzt. Der gelbbraun gewordenenLösung setzt man 5 Tropfen Formaldehydspiritus zu, worauf die Flüssigkeit einenStich ins Violette erhält.»
Wir haben darauf verzichtet, die bei der Alkalischmelze bzw. beim
Verkohlen mit Soda auftretenden Gerüche näher zu spezifizieren. Sie sind
zwar einigermassen kennzeichnend: Merkaptan-ähnlich bei den Thiazol-
Derivaten, nach Anilin bei Sulfanilamid, Isonitril-ähnlich bei Sulfapyridinund starke Ammoniak-Entwicklung bei Sulfaguanidin. Auch untersuchtenwir nicht, wie die Arbeitsbedingungen das Auftreten gasförmiger Produkte
beeinflussen. Ausserdem sind die Dämpfe unangenehm in der Beobachtungund ihre eindeutige Charakterisierung ist sehr schwierig.
3) Kupfersalz-FällungDie Brauchbarkeit der Kupfersalz-Bildung mit den Sulfonamiden in alka¬
lischer Lösung als Identitätsreaktion wird sehr verschieden beurteilt. Dies
rührt davon her, dass die Reaktion, je nach den gewählten Arbeitsbedingun¬gen, sehr uneinheitliche Resultate zeitigt. Bei Anwesenheit überschüssiger
67
Lauge fällt auch Kupferhydroxyd aus. Wenn daher die Reaktion
bei verschiedenen Laugenüberschüssen oder in verschieden konzentrierten
Lösungen ausgeführt wird, erhält man jedesmal ein anderes Resultat, da
' die mitgefällte Menge Kupferhydroxyd das Aussehen und die Farbe des
Niederschlages wesentlich beeinflusst. Durch Neutralisationsreihen von
der alkalischen Seite her konnten wir diese Färb- und Formwechsel gutbeobachten. Ausser der absolut vorhandenen Laugenmenge scheint auch
das pH, bei welchem die Fällung stattfindet, eine Rolle zu spielen, indem
möglicherweise je nach der Wasserstoff-Ionen-Konzentration Kupfersalzevon verschiedener Konstitution ausfallen, oder Komplexe gebildet werden.
Um Einblick zu gewinnen, in welcher Abhängigkeit die Farbe eines
bestimmten Niederschlages zum pH der Lösung steht, untersuchten wir
die Fällung von Kupfer-Sulfathiazol in Pufferlösungen von abgestuftempH. Als Puffergemische dienten für den Bereich bis pH 9 das Borat-
Salzsäure-Gemisch nach Sörensen175) und für den Bereich über pH 9 das
Borat-Natriumhydroxyd-Gemisch nach Sörensen. Die Arbeitsweise war
folgende :
«5 cg Sulfathiazol werden durch Schütteln in 5 cm3 Pufferlösung aufgelöst. Ein
eventueller unlöslicher Anteil wird sedimentieren gelassen. Dann werden 3 TropfenKupfersulfat zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird sofort, sowie nach längerer Zeit
beobachtet.»
Die Residtate sind in folgender Tabelle dargestellt:
pH x Ablauf der Reaktion
sofort beobachtet später beobachtet
ca. 7,0—7,2 erst nach einigen Sekunden
schwache violett-bräunliche
Färbung
langsam ins Violette ziehend
ca. 7,3 erst nach einigen Sekunden
schmutzig violett, gallertig
intensiv violett werdend
7,6 schwach bräunlich-violette
Trübung, gallertig
beim Schütteln violett werdend
7,75 schwach bräunlich-violette
Trübung
beim Schütteln violett werdend
8,0 braun-violetter Niederschlag beim Schütteln violett werdend
8,25 braungrün-violetter Niederschlag rasch violett werdend
8,5 braungrüner Niederschlag rasch grau, später violett werdend
8,75 grüner Niederschlag schmutzig grau, später violett werdend
9,0 grüner Niederschlag braun-violett, später violett werdend
9,3 grüner Niederschlag stahlgrau, später violett werdend
9,5 grüner Niederschlag bräunlich, dann grau und schliesslich
violett werdend
9,75 grüner Niederschlag gelblich-grün, dann stahlgrau, schliess¬
lich violett werdend
10,0 grüner Niederschlag gelblich, dann stahlgrau, schliesslich
violett werdend
10,25 grüner Niederschlag gelblich, dann stahlgrau, schliesslich
violett werdend
10,5 grüner Niederschlag gelb, dann stahlgrau, schliesslich
violett werdend
Aus diesen Beobachtungen ist deutlich ersichtlich, dass und wie die
Niederschlagsbildung vom pH der Lösung abhängig ist. Bei nahezu neu¬
traler Lösung entsteht zuerst eine gallertige Fällung, die schliesslich in
68
das violette Kupfersalz übergeht. In stärker alkalischen Lösungen fällt
primär ein grüner Niederschlag, aus, von welchem in langsamer Umwand¬lung über verschiedene Farbtöne das violette Kupfersalz "gebildet wird.
Sample178) verwendete diese Reihe von Färbwechseln zur Identifizierungder Sulfonamide, indem er die zu untersuchende Substanz unter den¬
selben Bedingungen mit der bekannten Testsubstanz verglich, eventuell
unter zeitlicher Fixierung des Ablaufes. Seine Vorschrift lautet dahin, dass
kleine Mengen Substanz allmählich zu 5 cm3 0,1 n-Natronlauge zugefügtwerden, bis sich nichts mehr löst. Dann wird filtriert und zum Filtrat
werden 3 Tropfen einer 15%igen Kupfersulfat- oder Kobaltsulfat-Lösunggegeben. Wir versuchten, die Identifizierung der Sulfonamide auf diese
Weise durchzuführen. Die Resultate waren jedoch absolut unbefriedigend.Die U.S.P. XIII gibt für die Ausführung der Reaktion folgende Vor¬
schrift (Art. Sulfapyridin und Sulfathiazol) :
«Zu ungefähr 20 mg Substanz, die in 5 cm' dest. Wasser suspendiert ist, wird tropfen¬weise n-Natronlauge zugefügt, bis alles gelöst ist. Dann werden 2—3 Tropfen n-Kupfer-sulfat-Lösung zugefügt. Sulfapyridin gibt einen grünen Niederschlag, der beim
Stehen gräulich wird, Sulfathiazol einen purpurnen.» -
Da sich die Sulfonamide in derart verdünnten Alkali-Lösungen sehr
ungleich schnell lösen, wird meistens ein Laugenüberschuss zur Lösunggefügt, und die Niederschläge fallen von Fall zu Fall, wie oben gezeigtwurde, verschieden aus.
Die Vorschrift der B.P. 1932 (7ih Add.) lautet:
«Ca. 1 cg wird in einer Mischung von 10 cm3 Wasser und 2 cm3 0,1 n-Natronlaugegelöst und 0,5 cm3 Kupfersulfat-Lösung zugesetzt. (Sulfadiazin: olivgrüner Nieder¬
schlag, der beim Stehen purpurgrau wird; Sulfapyridin: grüner Niederschlag, der
beim Stehen gräulich wird; Sulfathiazol: graupurpurner Niederschlag).»Auch hier ist die Natronlauge im Uberschuss vorhanden, so dass immer
etwas Kupferhydroxyd mit ausfällt. Bereits Witte11) wies auf diesen
Fehler hin, und schlug folgendes Procedere vor:
«Zu ± 50 mg'Substanz werden 5 Tropfen 0,ln-Lauge zugefügt und das Gemisch
mit Wasser auf 2 cm3 verdünnt, zum Sieden erhitzt, mit Wasser auf 15 cm3 gebrachtund filtriert. Dieser Lösung wird 1 Tropfen Kupfersulfat-Lösung zugefügt und die
Farbe nach 1 Minute beobachtet. Klare, hellblau-grüne (Sulfasuxidin, Albucid) und
schwach trübe Flüssigkeiten (Sulfanilamid) werden als negativ angesehen. Sulfa-mezathin gab eine smaragdgrüne, klare Lösung, aus der sich nach einiger Zeit kleine
braune Kristallenen abschieden.»
Bei der Überprüfung dieser Methode erhielten wir folgende Resultate:
Verbindung Resultat
Sulfanilamid negativSulfacetamid negativSulfadimethylacroylamid negativSulfadimethylbenzoylamid negativSulfapyridin gelbgrüne TrübungSulfathiazol intensiv violett
Succinylsulfathiazol negativPhthalylsulfathiazol negativSulfapyrimidin mauve mit violettem Stich
Sulfamethylpyrimidin beige-mauveSulfa-4,6-dimethy]pyrimidin grüne Lösung, nach Stehen braune Kristalle
Sulfa-2,4-dimethylpyrimidin grüne LösungSulfaguanidin negativ
69
Die Angaben von Witte sind somit gut reproduzierbar. Wir fanden ferner,dass die beiden isomeren Sulfadimethylpyrimidine besser unterscheidbar
sind, wenn die Reaktion in der unfiltrierten Aufschwemmung ausgeführtwird; beim 4,6-Derivat entsteht dann sehr bald eine orange Färbung, aus
der sich ein orange bis brauner Niederschlag abscheidet. Die Deutlichkeit
der Reaktion lässt jedoch zu wünschen übrig, und wir versuchten, durch
weniger starke Verdünnung zu augenfälligeren Resultaten zu gelangen.Die Vorschrift von Witte wurde folgendermassen abgeändert:
«Zu ca. 50 mg Substanz werden 5 Tropfen 0,1 n-Lauge gefügt, und das Gemisch
wird mit Wasser auf 2 cm3 verdünnt, zum Sieden erhitzt, mit Wasser auf 5 cm3
gebracht, im fliessenden Wasser abgekühlt und filtriert. Dem Filtrat wird 1 TropfenKupfersulfat zugefügt.» •
•
Die Reaktion fällt nun folgendermassen aus:
Verbindung Resultat
Sulfanilamid"
negativSulfacetamid negativSulfadimethylacroylamid blassblaue TrübungSulfadimethylbenzoylamid blassblaue TrübungSulfapyridin gelbgrüner oder apfelgrüner Niederschlag, der gräulich¬
gelb wird
Sulfathiazol violetter NiederschlagSuccinylsulfathiazol bläulich-weisser NiederschlagPhthalylsulfathiazol bläulich-weisser NiederschlagSulfapyrimidin gelbgrüner Niederschlag, sofort beige, dann rasch violett
werdend
Sulfamethylpyrimidin grüngelber Niederschlag, gelbbraun werdend
Sulfa-4,6-dimethylpyrimidin gelbgrüner Niederschlag, der sich beim Umschütteln
sofort zu einer smaragdgrünen Lösung auflöst, die in
orange übergeht und einen orange Niederschlag bildet
Sulfa-2,4-dimethylpyrimidin grüne LösungSulfaguanidin negativ
Zusammenfassend halten wir fest: Die Reaktion wird nach unserer Modi¬
fikation
negativ mit Sulfanilamid
Sulfacetamid
Sulfaguanidinunspezifisch mit Sulfadimethylacroylamid
SulfadimethylbenzoylamidSuccinylsulfathiazolPhthalylsulfathiazol
spezifisch mit SulfapyridinSulfathiazol
SulfapyrimidinSulfamethylpyrimidinSulfa-4,6-dimethylpyrimidinSulfa-2,4-dimethylpyrimidin
Sulfathiazol und Sulfapyrimidin haben insofern einen ähnlichen Ausfall
dieser Reaktion, als zum Schluss beide Kupfersalze violett sind, Sie können
aber leicht dadurch unterschieden werden, dass bei Sulfathiazol sofort
ein violetter Niederschlag ausfällt, während bei Sulfapyrimidin zuerst ein
70
gelber, erst nachher violett werdender Niederschlag entsteht. Desgleichenbilden sich sowohl bei Sulfapyridin als • auch bei Sulfamethylpyrimidinzwischen grün und gelb liegende Niederschläge. Der Sulfapyridinkupfer-Niederschlag wird jedoch intensiver gelb mit leicht grauem Stich, der¬
jenige des Sulfamethylpyrimidinkupfers geht ins Hellbraune über. Sehr
schön und eindeutig lassen sich die beiden" Isomeren Sulfa-4,6- und
Sulfa-2,4-dimethylpyrimidin unterscheiden: bei ersterem fällt zuerst ein
Niederschlag aus, der sich wieder löst, um eine orange Trübung und
Fällung zu bilden, während das letztere eine bleibend grüne Lösung bildet.
Sample176) erwähnt eine ähnliche Reaktion, bei der Kobaltnitrat an
die Stelle von Kupfersulfat tritt. Wir untersuchten auch diese Reaktion,konnten jedoch zu keinen befriedigenden Resultaten gelangen.
. 4) Schmelzen
Werden die Sulfonamide trocken vorsichtig verflüssigt und über ihren
Schmelzpunkt hinaus erhitzt, so treten bei einigen davon charakteristische
Färbungen auf, die zur Identifizierung dienen können. Rodillon177) nahmdie Schmelze von Sulfanilamid mit 90%igem Weingeist auf. Der Auszugwar violett-rot gefärbt und zeigte spektroskopisch 3 charakteristische
Absorptionsbanden. Burkat156) extrahierte die Schmelze mit Wasser und
führte mit dem wässrigen Auszug verschiedene Reaktionen durch. Wir
prüften für sämtliche Verbindungen das Verhalten beim Schmelzen,
dagegen wurde auf die Ausführung weiterer Reaktionen mit dem Schmelz-
rückstahd verzichtet. Solche Reaktionen wären nur dann mit Sicherheit
reproduzierbar, wenn die Schmelze unter genau umschriebenen Bedin¬
gungen durchzuführen wäre, was diese einfache Reaktion nur unnötigkomplizieren würde.
Die Ausführung gestaltet sich sehr einfach:
«Einige cg der Substanz werden vorsichtig über kleiner Flamme geschmolzen und
über den Schmelzpunkt hinaus erhitzt, bis die Verkohlung einsetzt.»
Folgende Ergebnisse wurden beobachtet:
Substanz Schmelze
Sulfanilamid dunkelviolett, Geruch nach Ammoniak, dann nach Anilin
Sulfacetamid grünlich-gelbSulfadimethylacroylamid rot-orange, dann rot
Sulfadimethylbenzoylamid weiss, über dem Schmelzpunkt wieder fest und gelblichwerdend. Bei ca. 250° siedet eine Flüssigkeit aus der
Schmelze heraus, die beim Abkühlen erstarrt und intensiv
Zimt-ähnlich riecht. Nach dem Trocknen im Schwefel-
säure-Exsikkator schmilzt dieser abgespaltene Körperbei ca. 67°
Sulfapyridin braun, Geruch nach SchwefeldioxydSulfathiazol braun, Geruch nach Schwefeldioxyd, dann nach
Schwefelwasserstoff und Anilin
Succinylsulfathiazol hellbraun
Phthalylsulfathiazol bräunlich
Sulfapyrimidin gelb, dann dunkelbraun, Geruch nach Schwefeldioxydund Isonitril-ähnlich
71
Substanz Schmelze
SulfamethylpyrimidinSulfa-4,6-dimethylpyrimidinSulfa-2,4-dimethylpyrimidinSulfaguanidin
gelb, dann rotbraun
braun
braun
rötlich-violett, starker Geruch nach Ammoniak
Eindeutig verhalten sich somit die Schmelzen von Sulfanilamid, Sulfa¬
guanidin, Sulfadimethylacroylamid und Sulfadimethylbenzoylamid. Die
Farben der zwei ersteren sind gleich oder sehr ähnlich, und diese beiden
Verbindungen müssen an einem andern Merkmal oder mit einer andern
Reaktion unterschieden werden. Werden gleiche Reaktionen mit beiden
Verbindungen nebeneinander ausgeführt und die Resultate miteinander
verglichen, so ist die Unterscheidung nicht schwierig, wie folgende Zu¬
sammenstellung zeigt:
Sulfanilamid Sulfaguanidin
Schmelze
Löslichkeit der Schmelze
in Weingeist
in Chloroform
Löslichkeit der Verbindungin verd. Natronlauge
schmilzt farblos, wird
plötzlich vom Rande her
rotviolett, dann dunkel¬
violett
teilweise löslich beim
Kochen, Auszug tief blau¬
violett gefärbtunlöslich
sofort in der Kälte
schmilzt farblos, geht lang¬sam in rotviolett und dann
in braun über
wenig löslich auch beim
Kochen, Auszug höchstens
schwach rötlich gefärbtunlöslich
kaum in der Kälte, besser
beim Erwärmen
Die ungleiche Löslichkeit der Schmelz-Rückstände in Weingeist gibt einen
Anhaltspunkt, ist aber noch kein sicheres Unterscheidungsmerkmal. Ganz
einwandfrei sind dagegen die Verbindungen durch die verschiedene Löslich¬
keit in verd. Natronlauge auseinander zu halten. Zudem liegen ihre
Schmelzpunkte genügend weit voneinander entfernt, um eine Verwechs¬
lung auszuschliessen.
5) Kaliumchromal-Schwefelsäure-Reaktion
Anhand orientierender Versuche war festgestellt worden, dass in konz.
Schwefelsäure gelöste Sulfonamide mit Kaliumchromat-Lösung eine Farb¬
reaktion geben. Wir versuchten, durch Wahl geeigneter Bedingungen der
Reaktion mehr oder weniger spezifischen Charakter zu geben, und kamen
schliesslich zu folgender Arbeitsweise:
«Ca. 50 mg Substanz werden in 2 cm3 Kaliumchromat durch Erhitzen zum Sieden
gelöst. Die Lösung wird in fliessendem Wasser gekühlt und von den ausgeschiedenenKristallen abfiltriert. Das Filtrat wird mit dem gleichen Volumen konz. Schwefel¬
säure versetzt. Die Reaktion wird nach ca. 10 Sekunden beobachtet.»
Bei den erhaltenen Färbungen lassen sich zwei Gruppen, eine grüne und
eine braune, unterscheiden. In der nachfolgenden Zusammenstellung habenwir die ähnlichen Farben in die gleiche Kolonne gestellt, so dass die
Gruppierung sofort ersichtlich ist.
72
Farbe
Verbindung grüne Gruppe braune Gruppe
Sulfanilamid
Sulfaeetamid
SulfadimethylacroylamidSulfadimethylbenzoylamidSulfapyridinSulfathiazol
SuceinylsulfathiazolPhthalylsulfathiazolSulfapyrimidinSulfamethylpyrimidinSulfa-4,6-dimethylpyrimidinSulfa-2,4-dimethylpyrimidinSulfaguanidin
laubgrün
malachitgrüngiftiggründunkelgrünmalachitgrüngelbgründunkelgrünmalachitgrün
dunkelrot, dann braun
braun
braun
braun
braunrot
Für sich allein halten wir die Reaktion nicht von grossem Wert, dagegenvermag sie bei der Unterscheidung zwischen einzelnen Derivaten als Hin¬
weis einige Bedeutung haben.
6) Reaktion mit Phenolen und Hypochlorit
In seiner Arbeit beschreibt Lapière179) einige Versuche zur Charakteri¬
sierung von Sulfanilamid mittels der Indophenol-Reaktion. Auf diese
Resultate zurückgreifend dehnten wir unsere Untersuchung über diese
Reaktion auch auf die übrigen Sulfonamide aus. Während Lapière mit
einer ca. l°/00igen Sulfonamid-Lösung, gesättigtem Karbolwasser und
einer Hypochlorit-Lösung mit ca. 5% aktivem Chlor arbeitete, wählten wir
für die orientierenden Versuche eine etwas abgeänderte Arbeitsweise:
«Ca. 1 cg Substanz wird mit 1 cm3 Karbolwasser zum Sieden erhitzt. Dem heissen
Gemisch werden 4 Tropfen Natriumhypochlorit zugesetzt. Dann wird im fliessenden
Wasser gekühlt und die Farbe beobachtet (I). Nun wird 1 cm3 reiner Amylalkoholzugesetzt und geschüttelt. Man beobachtet nach Trennung der Schichten die Farbederselben (II).»
Die Färbungen fallen recht verschieden aus, aber es lassen sich deutlich
zwei Gruppen unterscheiden:
a) Im Gemisch (I) entsteht ein violetter, blauer oder brauner Farb¬
stoff, der beim Ausschütteln mit Amylalkohol diesen blau bis violett
färbt, wobei die wässrige Phase rot bis braun bleibt. Es sind dies:
Verbindung Gemisch (I) Amylalkohol (II) wässrige Phase (II)
Sulfanilamid
SulfapyrimidinSulfamethylpyrimidinSulfa-4,6-dimethylpyrimidinSulfa-2,4-dimethylpyrimidin
amethystblaurotbraun
braunrot
braun
rehbraun
dunkelblau
violett
purpurviolett
burgunderrotgelbbraun
gelbbraun
Wurden die Mengenverhältnisse etwas verändert, so war ersichtlich, dass
die Farbe der wässrigen Phase davon abhängt, wieviel Sulfonamid vor¬
handen ist. Wird soviel verwendet, dass nur ein Teil an der Indophenol-Reaktion teilnimmt, und ein anderer Teil noch mit Hypochlorit allein
reagiert, so wird die wässrige Phase stärker gefärbt. Ihre Farbe stammt
73
also lediglich aus der Reaktion zwischen dem Sulfonamid mit dem
Hypochlorit. Ist dagegen Phenol im Uberschuss, so geht fast der gesamteFarbstoff in den Amylalkohol über, und das Wasser erscheint fast farblos,
b) Im Gemisch (I) entsteht eine gelbe oder grüne Farbe, die beim
Ausschütteln mit Amylalkohol zum grossen Teil im Wasser verbleibt:
Verbindung Gemisch (I) Amylalkohol (II) wässrige Phase (II)
Sulfacetamid grün blass blaugrün gelbgrünSulfapyridin gelb farblos gelbSulfathiazol braungelb farblos braungelbSuccinylsulfathiazol gelb gelblich gelbPhthalylsulfathiazol grüngelb gelblich grüngelbSulfaguanidin dunkelgelb dunkelgelb dunkelgelbSulfadimethylacroylamid dunkelgrün blass grün gelbgrünSulfadimethylbenzoylamid dunkelgrün blass grün gelbgrün
Die bemerkenswerteste Reaktion liefert hier Sulfaguanidin, da sich die
intensive gelbe Farbe gleichmässig in beide Phasen (II) verteilt.
Die oben erwähnte Beobachtung, dass die Sulfonamide auch mit
Hypochlorit allein eine Färbung ergeben, veranlasste die Durchführungder folgenden Versuchsreihe zur Ermittlung dieser Farben:
«1 cg Substanz wird mit 1 cm3 Wasser zum Sieden erhitzt und dem Gemisch 1 TropfenNatriumhypochlorit zugetropft.»
Verbindung Färbung Löslichkeit der Färbungin Chloroform'
Sulfanilamid orange, dann rotbraun unlöslich
Sulfacetamid orange, dann hellbraun,
unlöslich
Sulfadimethylacroylamid langsam hellgelb unlöslich
Sulfadimethylbenzoylamid blass gelb unlöslich
Sulfapyridin kanariengelb löslich
Sulfathiazol blass gelb, dann bräunlich unlöslich
Succinylsulfathiazol farblos
Phthalylsulfathiazol ganz blass gelb unlöslich
Sulfapyrimidin gelb, dann braun wenig löslich
Sulfamethylpyrimidin grüngelb wenig löslich
Sulfa-4,6-dimethylpyrimidin grüngelb, dann dunkelgelb wenig löslich
Sulfa-2,4-dimethylpyrimidin dunkelgelb wenig löslich
Sulfaguanidin blass gelb unlöslich
Dank dem Ausbleiben jeglicher Färbung bei Succinylsulfathiazol eignetsich die Reaktion für diese Verbindung als Reinheitsprüfung. Da die
Farbe im allgemeinen mit organischen Lösungsmitteln nicht extrahierbar
ist, stört sie somit auch die Indophenol-Reaktion nicht wesentlich. Trotz¬
dem versuchten wir, sie auszuschalten, indem wir die Arbeitsbedingungenso wählten, dass immer ein Phenolüberschuss vorhanden ist. Die Arbeits¬
vorschrift lautet dann wie folgt:«1 cg Substanz wird mit 1 cm3 Wasser und 1 Tropfen verflüssigtem Phenol zum
Sieden erhitzt. Dann werden 4 Tropfen Natriurnhypochlorit zugesetzt. Nach dem
Abkühlen wird die Farbe (I) beobachtet. Nun wird mit 1 cm3 Amylalkohol aus¬
geschüttelt. Nach der Trennung der Schichten sind in diesem verschiedene Farben (II)wahrnehmbar.»
74
Die Resultate sind nunmehr folgende:
Verbindung Farbe I Farbe II
im Amylalkohol im Wasser
Sulfanilamid amethystblau tiefblau blass rosa, bis
farblos
Sulfacetamid dunkelgrün blass blau tiefgrünSulfadimethylacroylamid blaugrün
1
schmutzig grün blaugrünSulfadimethylbenzoylamid blass grün gelblich blaugrünSulfapyridin schmutzig orange rosa (Phenol!) blass gelbSulfathiazol blass orange
«
rosa (Phenol!) blass gelbSuccinylsulfathiazol farblos
Phthalylsulfathiazol blass gelb farblos farblos
Sulfapyrimidin braunrot rotviolett gelbSulfamethylpyrimidin braunviolett tief violett farblos
Sulfa-4,6-dimethylpyrimidin dunkelrot-violett tiefrot orange
Sulfa-2,4-dimethylpyrimidin rotbraun rosa (Phenol!) blass gelbSulfaguanidin dunkelgelb dunkelgelb dunkelgelb
Es lassen sich hier folgende Gruppen unterscheiden :
a) grüne Gruppe: Sulfacetiimid
SulfadimethylacroylamidSulfadimethylbenzoylamid
b) blau-violette Gruppe: Sulfanilamid
SulfapyrimidinSulfamethylpyrimidinSulfa-4,6-dimethylpyrimidinSulfa-2,4-dimethylpyrimidin
Sulfaguanidin
SulfapyridinSulfathiazol
SuccinylsulfathiazolPhthalylsulfathiazol
c) gelbe Gruppe:
d) negative Gruppe:
Die Einhaltung der vorgeschriebenen Konzentrationen ist wesentlich,speziell bei der Gruppe a); bei Sulfacetamid kann bei Verwendung von
zu wenig Phenol auch Rotfärbung auftreten. Zudem werden die Färbungenmit einem grossen Phenolüberschuss wesentlich tiefer.
Wir versuchten, durch Anwendung anderer phenolischer Körper zu
weiteren Unterscheidungsmöglichkeiten zu gelangen. So wurden in gleicher,Weise untersucht: Guajakol, o-Kresol, Thymol, o-Kresotinsäure, a- und
/3-Naphtb.ol, ferner die Dioxybenzole, Resorzin, Brenzkatechin und Hydro-chinon. Nur Thymol kann mit Phenol in Konkurrenz treten, die übrigenPhenole sind alle weniger geeignet. Bei Verwendung von Thymol werdendie Färbungen wesentlich intensiver als mit Phenol. Die Beobachtung derFarben nach dem Ausschütteln mit Amylalkohol erfolgte auch in alkali¬
schem Milieu, indem dem Gemisch 2 cm3 verd. Natronlauge zugesetztwurden. Diese Massnahme erwies sich jedoch nicht als besonders vorteil¬haft. Lediglich Sulfanilamid lässt sich noch etwas deutlicher von den
Pyrimidin-Derivaten unterscheiden. Wir geben aber der Vollständigkeithalber auch diese Beobachtungen in der untenstehenden Tabelle wieder:
Der Versuch war folgendermassen angelegt:
75
«1 eg Substanz + 1—2 eg Thymol werden mit 1 cm3 Wasser zum Sieden erhitzt und
dem Gemisch langsam 4 Tropfen Natriumhypochlorit zugetropft. Dabei wird der
Farbwechsel (I) beobachtet. Nun wird mit 1 cm3 Amylalkohol ausgeschüttelt und
nach Trennung der Phasen werden deren Farben beobachtet (II), ebenso nach Zusatz
von 2 cm3 verd. Natronlauge (III).»Bei Sulfadimethylacroylamid und Sulfadimethylbenzoylamid genügen4 Tropfen Natriumhypochlorit nicht, es müssen deren 6 bis 8 zugesetztwerden, um eine schöne Reaktion zu erhalten. Bei Sulfacetamid ist der
Thymolüberschuss wichtig, weil sonst kein Farbwechsel stattfindet. Inter¬
essant ist neben der allgemein verstärkten Farbintensität auch die Auf¬
trennung der grünen Farbe des Sulfadimethylacroylamides (in schwä¬
cherem Ausmasse auch bei Sulfadimethylbenzoylamid) in rot und gelb,wodurch eine klare Unterscheidung gegenüber Sulfacetamid möglich wird.
Die Pyrimidin-Derivate weisen wohl verschiedene Farbtöne auf, doch
dürfte es nur mittels Vergleichsreaktionen möglich sein, sie einzeln zu
unterscheiden. Wir betrachten die Reaktion in diesem Falle eher als
Gruppenreaktion. Negativ bleibt sie nach wie vor für Sulfapyridin,Sulfathiazol und dessen N4-Derivate.
Die Resultate sind in folgender Tabelle enthalten:
Verbindung Farbe I Farbe II Farbe III
im Amyl¬alkohol
im Wasserim Amyl¬alkohol
im Wasser
Sulfanilamid hellila-
tieflila-trübe
dunkellila blassrosa tiefblau hellblau
Sulfacetamid orange-
rotorange-grüngrün gelborange grünblau blassgelb
Sulfadimethyl¬ orange- blutrot gelb blau gelbacroylamid blaugrünSulfadimethyl¬ grünlichgelb blass orange farblos grün farblos
benzoylamidSulfapyridin orange braun trübe trübe trübe
Sulfathiazol orange gelb trübe trübe trübe
Succinylsul- trübe trübe trübe trübe trübe
fathiazol
Phthalylsul- trübe trübe trübe trübe trübe
fathiazol
Sulfapyrimidin orange-himbeerrot
burgunder¬rot
violett weinrot violett
Sulfamethyl- orange-tiefrot- weinrot trübrosa schmutzig violettrosa
pyrimidin schmutzig violett violett
Sulfa-4,6- rosa-tiefrot- burgunder¬ rosa violettrot • blasslila
dimethyl- violettrot rot,
pyrimidin .
SuIfa-2,4- orangerot- blutrot rosa braunrot violett
dimethyl- braunrot
pyrimidinSulfaguanidin orange orange gelb braun gelb
Zusammenfassend kann gesagt werden : Die Thymol-Hypochlorit-Reaktioneignet sich in der obigen Form gut zur Erkennung von Sulfanilamid,Sulfacetamid, Sulfadimethylacroylamid, Sulfaguanidin und eventuell
Sulfadimethylbenzoylamid. Ferner kann die Zugehörigkeit zur Gruppe
76
der Pyrimidin-Derivate erkannt werden. Für eine Pharmakopöe-Vor-schrift kann sie bei den oben aufgezählten Sulfonamiden angewendetwerden. Sie ist aber auch wertvoll in einem Analysengang zur Erkennungeiner einzelnen rein vorliegenden Verbindung, und verkürzt einen Analysen¬gang, wie er zu diesem Zweck z. B. von Hoffmann und Wilkens171) ausge¬arbeitet wurde, ganz wesentlich.
7) Abspaltung des N^Substituenten
Angesichts der Verschiedenheit der N1-Substituenten liegt der Ge¬
danke nahe, nach einer Möglichkeit zu suchen, eine Verbindung auf ein¬
fache Art durch diesen Substituenten zu charakterisieren. Allerdingsexistieren in der Literatur keine Angaben für einfache, augenfällige Nach¬
weise für die in Frage kommenden Amine. Zur Abspaltung gingen wir
wie folgt vor:
«5 cg Substanz werden in einem Porzellanschälchen mit 1 cm3 Wasser angerührtund das Gemisch mit 3 cm3 konz. Salzsäure erhitzt, bis nur noch wenig Feuchtigkeitim Schälchen verbleibt. Der Rückstand wird mit einigen cm3 10%iger Natronlaugeaufgenommen und der Geruch festgelegt.»
Die Beobachtungen sind kurz folgende:
Sulfapyridin deutlicher Pyridin-GeruchSulfathiazol
SulfapyrimidinSulfamethylpyrimidinSulfa:4,6-dimethylpyrimidinSulfa-2,4-dimethylpyrimidin
deutliche «Aminobasen»-Gerüche
Geruchlich lassen sich Unterschiede feststellen; jedoch liegen die Gerüche
nahe beieinander und lassen sich schwer umschreiben, insbesondere da es
sich um wenig bekannte Gerüche handelt. Die Untersuchungen in dieser
Richtung wurden deshalb nicht fortgesetzt.
8) SchmelzpunkteIn seiner Arbeit fasst Butzso) den Schmelzpunkt einer Substanz eher
als ein Reinheitskriterium denn als einen Identitätsnachweis auf, wie aus
der Anordnung seines Textes hervorgeht. Wir halten dagegen eher dafür,die Schmelztemperatur zu den Identitätsbedingungen zu setzen, und
zwar aus folgenden Gründen:
Die Ph. H. V. definiert als Schmelzpunkt das Temperaturintervall vomBeginn der Tröpfchenbildung bis zum Zusammenflüssen der Substanz.
Im Kommentar zur Ph. H. F.179) wird ausdrücklich gesagt, dass das
Klarwerden der Schmelze durch diese Definition nicht gefordert wird. Wir
konnten feststellen, dass bei der Schmelzpunkt-Bestimmung auf diese
Weise beträchtliche Mengen von Verunreinigungen unbemerkt bleiben
können. In einem Versuch mischten wir reinem Sulfanilamid (Smp.164—165°) in Mengen von 1—20% Sulfanilsäure (Smp. 280—300° Zers.)bei und bestimmten den Schmelzpunkt der verschiedenen Gemische
gleichzeitig neben reinem Sulfanilamid. Dabei konnten wir folgende Beob¬
achtungen machen:
77
t
Sulfanilamid + 1% Sulfanilsäure: der Schmelzpunkt von 164—165°
bleibt unverändert; klare Schmelze mit einem ungeschmolzenen«Deckelchen». \
Sulfanilamid -f- 2% Sulfanilsäure: wie mit 1% Sulfanilsäure.
Sulfanilamid + 5% Sulfanilsäure: der Schmelzpunkt ist weniger als %°
t tiefer, ca. bei 163,7—165°; nach dem Zusammenfliessen ist ein un¬
geschmolzener Anteil sichtbar.
Sulfanilamid -f- 10% Sulfanilsäure: der Schmelzpunkt liegt bei 163,5 bis
165°, das Zusammenfliessen kann immer noch deutlich beobachtet
werden, wenn auch ein bedeutender Anteil ungeschmolzen bleibt.
Sulfanilamid -\- 20% Sulfanilsäure: der Schmelzpunkt wird unscharf, das
Schwitzen beginnt bei 163,5°, ein Zusammenfliessen lässt sich erst ab
167° beobachten, weil der ungeschmolzene Anteil zu stark in Erschei¬
nung tritt.
Somit biegt die Schmelztemperatur selbst bei beträchtlichen Beimischun¬
gen, also 5—10%, immer noch im Bereich, der von der Ph. H. V. vor¬
geschrieben wird. Wenn nun unter Berücksichtigung einer zulässigenStreuung die Schmelztemperatur nicht zu eng normiert werden darf, so
verliert sie gerade deswegen ihren Charakter als Nachweis kleiner Mengenvon Verunreinigungen. Die • chemischen Reinheitsprüfungen sind dann
empfindlicher und auch die Gehaltsbestimmung dient in diesem Falle als
Reinheitsprüfung.Die in der Literatur vorgefundenen Schmelztemperaturen sind auf
Seite 79 in einer Tabelle zusammengestellt. Zur Beurteilung eignen sich
vor allem diejenigen Angaben, die nach einer festgelegten Bestimmungs¬methode ermittelt wurden, also Angaben aus Pharmakopoen und ähnlichen
Prüfungsvorschriften. Die U.S.P. XIII und die B.P. 1932 benützen ähn¬
liche korrigierte Schmelzpunkte liefernde Apparaturen. Die Ph. Svec. XI
dagegen benützt einen Apparat, der demjenigen der Ph. H. V. sehr ähn¬
lich ist. Ihre Schmelzpunkt-Forderungen sind daher meist etwas niedrigerals die der Erstgenannten, ferner lässt sie beträchtlich weitere Schmelz¬
intervalle zu.
Die von uns mit dem Schmelzpunktapparat der Ph. H. V. mit unsern
Testsubstanzen ermittelten Schmelzpunkte sind anschliessend zusammen¬
gestellt :
Sulfanilamid 164 —165°
Sulfacetamid 180,5—182°
Sulfadimethylacroylamid 177 —177,5°
Sulfadimethylbenzoylamid 212,5—213,5°
Sulfapyridin 190 —191°
Sulfathiazol 199 —200°
Succinylsulfathiazol 187 —192,5° (Zers.)Phthalylsulfathiazol 245 —265° (Zers.)Sulfapyrimidin 246,5—247,5°.
Sulfamethylpyrimidin 230,5—231,5°
Sulfa-4,6-dimethylpyrimidin 195,5—196,5°
Sulfa-2,4-dimethylpyrimidin 239,5—241°Sulfaguanidin 187,5—190°
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79
9) Reinheitsprüfung auf Chlorid, Sulfat, Schwermetalle und Arsen
Die Arbeitsweise für diese" Prüfung ist gegeben durch die Vorschrift
im Art. Sulfanilamidum des Suppl. I Ph. H. V. :
«1 g Sulfanilamid wird in 15 cm3 siedend heissem Wasser gelöst. Die heisse Lösungmuss klar und farblos sein. Nach völligem Abkühlen wird filtriert. Das Filtrat, das
neutral reagieren muss, dient als Stammlösung zu den folgenden Prüfungen. In der
Stammlösung dürfen Schwermetalle und Sulfat nicht nachweisbar sein. Bei der
Prüfung auf Abwesenheit von Chlorid darf höchstens eine schwache Opaleszenz auf¬
treten. In 5 cg Sulfanilamid darf Arsen nicht nachweisbar sein.»
Um die Forderungen der Ph. H. V. mit denjenigen anderer Pharma¬
kopoen, in welche Sulfonamide aufgenommen wurden, vergleichen zu
können, wurden die höchst zulässigen Mengen der einzelnen Ionen nach
den von Niederer180) angegebenen Daten approximativ berechnet.
Auf Schwermelalle wird mit 3 cm3 Stammlösung geprüft. Diese ent¬
halten die Schwermetalle von 0,2 g Sulfonamid. Die Reaktion ist negativ,wenn die Lösung pro cm3 weniger als 0,003 mg Blei, insgesamt also wenigerals 0,009 mg Blei oder das Sulfonamid weniger als 0,0045% Schwer¬
metalle, gerechnet als Blei, enthält. Die B.P. 1932 lässt 10 Teile proMillion = 0,001% zu, die U.S.P. XIII 20 Teile pro Million = 0,002%und die Ph. Svec. XI ca. 0,01%.
Auf Abwesenheit von Sulfat wird in 1 cm3 Stammlösung untersucht.
Dieser enthält das Sulfat von 0,066 g Sulfonamid. Die Reaktion ist ne¬
gativ, wenn 1 cm3 Lösung weniger als 0,0006 mg Sulfat oder das Sulfon¬
amid weniger als 0,001% Sulfat enthält. Die B. P. 1932 erlaubt einen
Höchstgehalt von 0,12% Schwefelsäure, die U.S.P. XIII von 0,04%Schwefelsäure und die Ph. Svec. XI einen solchen von 0,035% Sulfat.
Auf Chlorid wird mit 1 cm3 Stammlösung geprüft. Diese Menge enthält
die Chloride von 0,066 g Sulfonamid. Die Reaktion wird eben noch positiv,wenn 1 cm3 Lösung 0,00035 mg Salzsäure oder das Sulfonamid 0,0005%Salzsäure enthält. Die B. P. 1932 gestattet einen Gehalt von 0,036%Salzsäure, die U.S.P. XIII einen solchen von 0,014% Salzsäure und die
Ph. Svec. XI einen solchen von 0,004% Salzsäure.
Bezüglich Arsen fordert das Suppl. I Ph. H. V., dass in 5 cg Sulfon¬
amid kein Arsen nachweisbar sein darf. Die Reaktion ist negativ, wenn
in diesen 5 cg weniger als 0,0015 mg Arsen = 0,003% Arsen enthalten
sind. Von den andern Pharmakopoen prüft nur die B.P. 1932 auf Arsen.
Sie lässt einen Höchstgehalt von 2 Teilen pro Million = 0,0002% Arsen zu.
10) Schwefelsäure färbende Stoffe
Die in der Ph. H. V. oft angewendete Reinheitsprüfung, die darin
besteht, dass eine bestimmte Menge Substanz in konz. Schwefelsäure
gelöst und einige Zeit im Wasserbad erhitzt wird, ohne dass sich die
Lösung verfärben darf, wird vom Suppl. I Ph. H. V. auch für Sulfanilamid
vorgeschrieben. Wir haben untersucht, ob sie sich auch auf die andern
Sulfonamide übertragen lasse. Die Vorschrift lautet: •
«Wird 1 dg Sulfanilamid mit 1 cm3 konz. Schwefelsäure während 3 Minuten im
Wasserbad erhitzt, so darf sich die Flüssigkeit nicht gelb färben (organische Ver¬
unreinigungen),»
80
Wir erhielten folgende Resultate:
Verbindung löst sich wird beim Erhitzen
Sulfacetamid farblos • farblos
Sulfadimethylacroylamid blass grün blass gelbSulfadimethylbenzoylamid farblos gelbSulfapyridin blass gelb gelb bis orangeSulfathiazol farblos gelbSuccinylsulfathiazol gelb stark gelbPhthalylsulfathiazol farblos gelbSulfapyrimidin farblos gelbSulfamethylpyrimidin orange orange
Sulfa-4,6-dimethylpyrimidin farblos blass gelbSulfa-2,4-dimsthylpyrimidin farblos blass gelbSulfaguanidin farblos bräunlich
Aus dem Ergebnis geht hervor, dass die Prüfung nur für Sulfacetamid
übernommen-werden kann. Alle übrigen Sulfonamide zersetzen sich teils
schon beim Auflösen, gewiss aber beim Erhitzen im Wasserbad.
11) Titrierbare Säure
Für die Erfassung eines unzulässigen Gehaltes an titrierbarer Säure
haben wir die Methode der B.P. 1932 und der U.S.P. XIII gewählt. Die
Vorschrift ist so aufgebaut, dass eine abgewogene Menge Sulfonamid mit
der 50-fachen Menge Wasser 5 Minuten lang bei 70° digeriert, dann rasch
auf 20° gekühlt und filtriert wird. 25 cm3 des Filtrates werden mit 2 TropfenPhenolphthalein versetzt und dürfen bis zum Umschlag nicht mehr als
ein bestimmtes Quantum 0,1 n-Natronlauge verbrauchen. Die Empfind¬lichkeit dieser Prüfung kann auf Grund folgender Überlegung ungefährbeurteilt werden: in 25 cm3 Filtrat befindet sich die überschüssige Säure
von 0,5 g Sulfonamid. Der Laugen-Mehrverbrauch beträgt bei einer Ver¬
unreinigung von 1% für Sulfanilsäure 0,24 cm3, für Phthalsäure 0,30 cm3
und für Bernsteinsäure 0,43 cm3 0,1 n-Natronlauge, und bei Säuren mit
niedrigerem Molekulargewicht noch mehr. Die in den beiden obgenanntenArzneibüchern gegebenen Normen konnten wir insofern übernehmen, als
alle unsere Muster denselben entsprachen. Für die übrigen stellten wir die
Forderungen auf Grund der Ermittlung mit unseren Testsubstanzen und
der untersuchten Muster auf. Die Resultate sind bei den einzelnen Ver¬
bindungen angeführt.
3. Die Entwicklung von Gehahsbestimmungsmethoden
Der leitende Gesichtspunkt bei unsern Untersuchungen war, wie
bereits früher erwähnt wurde, Methoden zu finden, die einfacher und rascher
sind als die heute gebräuchliche Diazometrie. In Betracht fielen hier vor
allem argentometrische, bromometrische und azidimetrische Methoden.
Wir entschlossen uns, die argentometrischen näher zu untersuchen. Überdie' bromometrischen wurden insbesondere von Wojahn14,5) schon ein¬
gehende Arbeiten publiziert, deren Resultate jedoch nicht allen Erwar¬
tungen entsprechen. Wir untersuchten sie für jene Verbindungen, die sich
argentometrisch nicht titrieren lassen.
81
1) Argentomelrie
a) Ausarbeitung der Methode
Die argentometrische Bestimmung von Sulfonamiden wird durch den
Umstand ermöglicht, das s die Alkalisalze der meisten Sulfonamide mit
Silbernitrat Silbersalze bilden, die in neutralem Milieu praktisch wasser¬
unlöslich sind.
O Na OAg
H2n/ \s = N-R + AgN03 ^ H2n/ \s = N-R + NaN03
0 o
Die orientierenden Bestimmungen, sowie die Detail-Untersuchungenfür die Ausarbeitung argentometrischer Bestimmungsmethoden für Sul¬
fonamide wnrden 'im wesentlichen mit Sulfapyridin ausgeführt. Der
Grund, dass wir diese Verbindung wählten, hegt darin, dass fast alle
Studien in dieser Richtung, vorab die Arbeiten von Leal166), Lapièreli8),Henjes167) und Chromov150), mit Sulfapyridin unternommen wurden. Zu¬
dem treten bei andern Bestimmungsmethoden, so z. B. bei der bromo-
metrischen und der azidimetrischen, am meisten Schwierigkeiten geradebei Sulfapyridin auf. Die ersten Bestimmungen führten wir nach der Vor¬
schrift von Leal durch. Sie lautet:
«Ca. 0,500 g Sulfapyridin (genau gewogen) werden in 20 cm3 Wasser und 0,9 cm3
10%iger Natronlauge durch Erwärmen gelöst. Die Lösung wird in einen vorgewärm¬ten Messkolben von 100 cm' Inhalt umgegossen und der Lösungskolben 3 mal mit
10 cm3 Wasser gespült. Nach dem Erkalten wird 0,42 cm3 verd. Salpetersäure zu¬
gefügt, umgeschüttelt und mit 25 cm3 0,1 n-Silbernitrat versetzt. Dann wird mit
Wasser zur Marke ergänzt, umgeschüttelt und filtriert. Vom Filtrat werden 50 cm3
abpipettiert und das Silber nach Volhard bestimmt.»
Die verd. Salpetersäure nach der portugiesischen Pharmakopoe hat einen
Gehalt von 6,3 g HN03 pro 100 cm3. Die Bestimmung des Silbers erfolgtein der Weise, dass der zu bestimmenden Flüssigkeit 5 cm3 verd. Salpeter¬säure (Ph. H. V.) und 1 cm3 Eisenammoniumalaun zugesetzt wurden.
Dann wurde mit 0,1 n-Ammoniumrhodanid titriert.
Aus der Arbeit von Leal ist nicht zu entnehmen, wie er zu den für den '
Zusatz von Natronlauge und Salpetersäure vorgeschriebenen Mengengekommen ist; wahrscheinlich handelt es sich um empirisch gefundeneWerte aus einer Versuchsreihe. Wir erhielten bei unseren Bestimmungen,die im halben Masstab durchgeführt wurden, folgende Resultate:
Einwaage Verbrauch an 0,1 n-AgN03 Gefunden
0,2522 g 10,88 cm3 0,2712 g entsprechend 107,5%0,2466 g 10,88 cm3 0,2712 g entsprechend 110,7%0,2511 g 10,47 cm3 0,2671 g entsprechend 106,4%
Für diese zu hohen Werte konnten wir vorerst keine Erklärung geben.Einerseits wäre es möglich, dass durch den etwas gelatinösen NiederschlagSilberionen adsorbiert werden. Anderseits besteht die Möglichkeit, dass
82
infolge der alkalischen Reaktion Silberhydroxyd ausgefällt wird. Das
Natriumsalz des Sulfapyridins reagiert ziemlich stark alkalisch, und
Thymolphthalein wird von der Lösung blau gefärbt. Wir versuchten,durch vermehrten Zusatz von Salpetersäure in einem etwas wenigeralkalischen Gebiet zu arbeiten, um eine Silberhydroxyd-Fällung mit
Sicherheit auszuschalten. Dies lässt sich jedoch nicht ohne weiteres be¬
werkstelligen, da bereits unter den von der Vorschrift gegebenen Bedin¬
gungen eine grosse Neigung des freien Sulfapyridins besteht, auszukri-
stallisieren. Das Auftreten eines Niederschlages in der Lösung ist in
starkem Masse von der Temperatur abhängig, die ihrerseits wieder die
Ausfällung des Silber-Sulfapyridins beeinflusst. Um ohne grosse Tempe¬raturschwankungen dennoch bei Zimmertemperatur arbeiten zu können,ohne ein vorzeitiges Auskristallisieren befürchten zu müssen, setzten wir
zur Verbesserung der Löslichkeit des Sulfapyridins Weingeist zu. Das
Auflösen in Weingeist erscheint ohnehin als wünschbar, da sich die na¬
tronalkalische Lösung des Sulfapyridins beim Erhitzen leicht gelbbraunverfärbt. Das abgeänderte Vorgehen erfolgte so:
«Ca. 0,500 g Sulfapyridin (genau gewogen) werden in 20 cm3 Weingeist und 0,9 cm3
10%iger Natronlauge durch Erwärmen gelöst, (weiter wie oben)»
Nach dieser Modifikation erhielten wir folgende Werte:
Einwaage HN03-Zusatz 0,1 n-AgN03- Gefunden
Verbrauch
0,4964 g 0,44 cm3 20,52 cm3 0,5113 g entspr. 103,0 %0,5002 g 0,50 cm3 19,85 cm3
'
0,4947 g entspr. 98,9 %0,4975 g 0,48 cm3 20,09 cm3 0,5005 g entspr. 100,6 %
Aus den Resultaten ist zu erkennen, wie eine geringe Schwankung in der
Menge der zugesetzten Säure von grosser Auswirkung auf das Ergebnisist. Das Arbeiten-mit fixen Mengen, auch wenn diese auf 0,01 cm3 genau
vorgeschrieben sind, hat daher keinen Zweck, wenn dazu die gewöhnlichenReagens-Lösungen und nicht genau eingestellte Masslösungen verwendet
werden. Wir suchten diese Fehlerquelle dadurch auszuschalten, dass wir
die Salpetersäure auf ca. 0,5 n verdünnten und als Grenze für den Zusatz
zur Sulfapyridin-Natrium-Lösung den Indikator Thymolphthalein wähl¬
ten. Die Bestimmungen wurden nun folgendermassen ausgeführt:«Ca. 0,500 g Sulfapyridin (genau gewogen) werden in 20 cm3 Weingeist und 0,9 cm3
10%iger Natronlauge durch Erwärmen gelöst. Die Lösung wjrd in einen vorgewärm¬ten Messkolben von 100 cm3 Inhalt umgegossen und der Lösungskolben 3 mal mit10 cm3 Wasser gespült. Nach dem Erkalten werden 3 Tropfen Thymolphthaleinzugefügt und soviel 0,5 n-Salpetersäure zugetropft bis die blaue Lösung entfärbt ist.
(weiter wie oben)»
Folgende Resultate wurden erhalten:
Einwaage 0,1 n-AgN03-Verbrauch Gefunden
0,4992 g 20,11 cm3 0,5012 g entsprechend 100,4%0,4984 g 20,36 cm3 0,5074 g entsprechend 101,8%0,5026 g 20,09 cm3 0,5006 g entsprechend 99,6%
83
Auch diese Werte weisen Schwankungen auf. Der Umschlag des Thymol-phthaleins vollzieht sich schleppend und ist schlecht erkennbar, was wohl
auf die Pufferwirkung des Systems Sulfapyridin/Sulfapyridin-Natriumzurückzuführen ist. Um die Dissoziation des Natriumsalzes zurückzu¬
drängen, wurde der Alkoholzusatz verdoppelt. Der Umschlag wird etwas
schärfer, aber zugleich fällt das Silbersalz derart fein verteilt aus, dass es
sich schlecht nitrieren lässt und die Resultate zu hoch werden.
Diese Versuche zeigten, dass es zwar möglich ist, Sulfapyridin argen-tometrisch zu bestimmen, dass es aber ziemlich schwierig ist, jene Bedin¬
gungen herbeizuführen, bei denen hinreichende Sicherheit und Genauigkeiterreicht werden kann. Wir untersuchten daher, ob die von Lapière168)beschriebene Arbeitsweise sich in der Anwendung besser bewährt. Seine
Vorschrift hat folgenden Wortlaut:
«Ca. 0,20—0,50 g Sulfapyridin werden in einem Messkolben von 100 cm3 Inhalt mit
etwas Wasser und 2—3 Tropfen Thymolphthalein aufgeschwemmt. Dann wird
0,1 n-Natronlauge zugesetzt bis zur leichten Blaufärbung. Diese Farbe wird durch
Zusatz eines Tropfens 0,1 n-Schwefelsäure wieder zum Verschwinden gebracht. Das
Sulfapyridin-Silber wird durch Zusatz von 25 cm3 0,1 n-Silbernitrat ausgefallt und
der Messkolben mit Wasser zur Marke angefüllt.»
Diese Vorschrift ist insofern ungenau, als sie einfach «Zusatz von 0,1 n-
Natronlauge bis zur leichten Blaufärbung» verlangt. Sofern man darunter
nicht versteht, dass das Sulfapyridin gelöst werden muss, tritt die Blau¬
färbung schon mit wenigen Tropfen Natronlauge auf. Damit wird aber
der Zusatz sehr verschieden, je nach der Bemessung des Quantums Wasser,das man zum Aufschwemmen der Substanz verwendet. Die vollständigeAuflösung des Sulfapyridins auf diesem Wege ist jedoch eine langwierigeSache. Einmal löst sich die Substanz sehr schlecht in derart verdünnter
Lauge, ohne Kochen ist die Auflösung kaum möglich. Dann tritt auch
eine stabile und tiefe Blaufärbung des Indikators auf, lange bevor die
Substanz vollständig gelöst ist. Lapière machte ebenfalls die Beobachtung,dass der nunmehr ausgefällte Silbersalz-Niederschlag nicht rein weiss
wird und die Resultate zu hohe Werte zeigen. Er lässt deshalb «durch
Zusatz.eines Tropfens 0,1 n-Schwefelsäure die Blaufärbung wieder zum
Verschwinden» bringen. Aus unseren oben beschriebenen und auch aus
den früher gemachten Feststellungen ist ohne weiteres ersichtlich, dass
die Entfärbung des Indikators durch Zusatz eines Tropfens 0,1 n-Säure
absolut unmöglich ist. Sie wird mit Säure dieser Verdünnung wegen der
Pufferwirkung des Systems Sulfapyridin/Sulfapyridin-Natrium sehr schwie¬
rig, und meistens kristallisiert Sulfapyridin wieder aus, bevor die Lösungentfärbt ist.
Die Auflösung gelingt besser, wenn die Substanz in wenig konz. Laugegelöst wird. Dann wird mit Wasser verdünnt, Säure bis nahe an den
Umschlagspunkt des Indikators zugesetzt und das Silbersalz ausgefällt.Auf diese Weise erhielten wir jedoch stets um 3—4% differierende Re¬
sultate.
.Es lag nun nahe, die Lösung mit einer weniger starken Lauge herzu¬
stellen, mit der die Ausfällung von Silberhydroxyd nicht zu befürchten
war. Lapière stellte bei seinen Untersuchungen fest, dass Ammoniak als
84
Lösungsmittel ungünstig sei, weil das Sulfapyridin-Silber darin zu gutlöslich sei; dessen ungeachtet wendet er es zur argentometrischen Bestim¬
mung von Sulfathiazol an. Wir führten einige orientierende Bestimmungendurch, indem wir ca. 0,125 g Sulfapyridin in ca. 5,5 cm3 verd. Ammoniak
lösten, 25 cm3 Wasser und dann 10,0 cm3 0,1 n-Silbernitrat aus einer
Bürette zusetzten, und mit Wasser auf 50 cm3 ergänzten. Dann wurde
das überschüssige Silbernitrat in üblicher Weise bestimmt. Wir erhielten
folgende Resultate:
Einwaage 0,1 n-AgN03-Verbrauch Gefunden
0,1210 g 4,70 em3 0,1172 g entsprechend 96,8%0,1210 g 4,73 cm3 0,1180 g entsprechend 97,5%0,1251 g 4,80 cm3 0,1197 g entsprechend 95,7%
mit verdoppelten Mengen:0,2695 g 10,66 cm3 0,2658 g entsprechend 98,6%0,2475 g 9,78 cm3 0,2438 g entsprechend 98,5%0,2477 g 9,82 cm3 0,2448 g entsprechend 98,8%
Diese zu niedrigen Werte lassen erkennen, dass wahrscheinlich ein Teil
des Sulfapyridin-Silbers vom Ammoniak gelöst und wie überschüssigesSilbernitrat bestimmt wird. An einer weiteren Versuchsserie kann gezeigtwerden, dass dem in der Tat so ist:
Einwaage Verd. NH3-Zusatz 0,1 n-AgN03-Verbrauch Gefunden
0,1266 g 5,5 cm3 4,84 cm' 0,1207 g entsprechend 95,3%0,1265 g 6,5 cm3 4,76 cm3 0,1187 g entsprechend 93,7%0,1263 g - 7,5 cm3 4,62 cm3 0,1152 g entsprechend 91,1%0,1264 g 8,5 cm3 4,60 cm3 0,1147 g entsprechend 90,6%
Ferner konnte beobachtet werden, dass wenn dem Filtrat, welches aus
der Abtrennung des Sulfapyridin-Silber-Niederschlages erhalten wird,tropfenweise Säure zugesetzt wird, sich ein feiner Niederschlag absetzt.
Offenbar handelt es sich um das vom Ammoniak in Lösung gehalteneSulfapyridin-Silber. Demzufolge war die Möglichkeit gegeben, vor der
Filtration einen Säurezusatz zu machen, damit das Sulfapyridin-Silberquantitativ abfiltriert wird. Da auf keinen .Fall ein Überschuss an Säure
vorhanden sein darf, weil der Niederschlag auch in verd. Mineralsäuren
löslich ist, benützten wir zur Begrenzung des Säurezusatzes Indikatoren,zuerst Thymolphthalein, dann auch Phenolphthalein. Das eingewogeneSulfapyridin wurde immer mit 5,5 cm3 'verd. Ammoniak gelöst und die
Lösung mit verd. Salpetersäure neutralisiert. Die Resultate sind in folgen¬der Tabelle zusammengestellt:
Einwaage Indikator Verd. HN03-Zusatz 0,1 n-AgN03-Verbr. Gefunden
0,1236 g Thymolpht. 3,0 cm3 4,96 cm3 0,1237 g = 99,2%0,1272 g Thymolpht. 2,9 cm3 5,06 cm3 0,1261 g = 99,2%0,1273 g Thymolpht. 3,1 cm3 5,08 cm3 0,1266 g = 99,5%0,1289 g Thymolpht. 3,0 cm3 5,12 cm3 0,1276 g = 99,0%
0,1258 g Phenolpht. 4,9 cm3 5,08 cm3 0,1266 g = 100,6%0,1282 g Phenolpht. 4,8 cm3 5,12 cm3 0,1276 g = 99,5%0,1301 g Phenolpht. 4,7 cm3 5,20 cm3 0,1296 g = 99,6%
t
85
Die Resultate können als brauchbar angesehen werden. Es sei hier darauf
hingewiesen, dass die oben angewendete Arbeitsweise derjenigen von
Henjes167) sehr ähnlich ist, mit dem Unterschied, dass der erwähnte Autor
die Auflösung des Sulfapyridins mit verd. Salpetersäure und die Neutra¬
lisation mit verd. Ammoniak auf Lackmus ausführt:«Ca. 0,250 g Sulfapyridin (genau gewogen) werden in einem Messkolben von 250 cm3
Inhalt in 4 cm3 2 n-Salpetersäure gelöst. Die Lösung wird mit 100 cm3 Wasser ver¬
dünnt und dann mit 12,50 cm3 0,1 n-Silbernitrat versetzt. Das Gemisch wird mit
n-Ammoniak auf Lackmus neutralisiert und mit Wasser auf 250 cm3 gebracht. Nach
kräftigem Umschütteln wird durch ein trockenes Filter filtriert. Vom Filtrat werden
200 cm3 zur Silberbestimmung verwendet.»
Unsere Methode ist insofern noch verbesserungsbedürftig, als es ziemlich
schwierig ist, den Umschlag der Indikatoren zu erkennen, weil er sehr
schleppend erfolgt; meist stellt sich das Gleichgewicht derart verzögertein, dass bei anscheinender Entfärbung nach einigem Stehen die Farbe
wieder auftritt. Diese Erscheinung beruht hauptsächlich auf der bereits
erwähnten Pufferwirkung des Gemisches. Ausserdem behindert der kör¬
nige weisse Niederschlag wegen der starken Lichtstreuung die Beob¬
achtung der schwachen Farbe der Lösung ausserordentlich. Aus diesen
Gründen wurde in Betracht gezogen, die Neutralisation mit einer schwä¬
cheren Säure vorzunehmen, welche den Silbersalz-Niederschlag nicht oder
wenigstens weniger gut zu lösen vermag, so dass unter Weglassung von
Indikatoren einfach ein bestimmtes, dem verwendeten Ammoniak ent¬
sprechendes Quantum dem Gemisch zugesetzt werden kann, ohne dass
sich allfällige geringe Abweichungen im Resultat durch stark differierende
"Werte bemerkbar machen. Durch Vorversuche wurde ermittelt, dass sich
verd. Essigsäure hiezu gut eignet. Ferner erwies es sich als zweckmässig,bei der Arbeitstechnik einige Änderungen anzubringen. Für Reihen¬
versuche wurde nicht mehr mit Einzeleinwaagen gearbeitet, sondern eine
für mehrere Bestimmungen ausreichende Stammlösung hergestellt. So.-
dann wurde zuerst die Silbernitrat-Lösung in den Messkolben pipettiert,mit dem gleichen Volumen Wasser verdünnt und die gewünschte Mengeder Stammlösung unter dauerndem Umschwenken aus einer Pipettezufliessen gelassen. Hierdurch wird ein feinerer Niederschlag erzielt. Die
Bildung von Klumpen, die nicht immer vermeidbar ist, wird bis nach
dem Ende des Zufliessens verzögert. Dann ist aber die Fällung praktischvollständig und ein eventueller Einschluss von Flüssigkeit nicht mehr
von grossem Nachteil. Das Gesamtvolumen des Reaktionsgemisches zu
vergrössern wäre unzweckmässig, da selbst bei sehr geringer Löslichkeit
des Sulfapyridin-Silbers die Anwesenheit von mehr Flüssigkeit den Fehler
vergrössert, wie wir anhand von Bestimmungen feststellten.
Um zu .ermitteln, wie stark die Löslichkeit des Sulfapyridin-Silbersvom Ammoniak- und vom Essigsäuregehalt der Lösung abhängig ist,wurde folgende Versuchsreihe durchgeführt, die den Verhältnissen bei den
Bestimmungen möglichst entspricht:«5 cm3 verd. Ammoniak werden mit steigenden Mengen verd. Essigsäure versetzt.
Der Zusatz steigt von Probe zu Probe um 1 cm3. Dann wird mit Wasser auf 50 cm3
ergänzt, und soviel Sulfapyridin-Silber zugesetzt, bis sich nichts mehr löst, gutgeschüttelt und über Nacht stehen gelassen. Nach dem Abfiltrieren wird in 30 cm3
Filtrat der Gehalt an gelöstem Silbersalz durch Titration nach Volhard ermittelt.»
86
Die Resultate sind die folgenden:
Probe Verd. NH3 . Verd. CH3C00H H20 0,1 n-NH4SCN-Verbrauch
1 5 cm' 0 ad 50 cm' 0,30 cm'
2 5 cm' l.cm' ad 50 cm' 0,20 cm'
3 5 cm3 2 cm3 ad 50 cm3 0,15 cm3
4 5 cm3 3 cm' ad 50 cm3 0,12 cm3
5 5 cm' 4 cm' ad 50 cm' 0,07 cm3
6 5 cm3 5 cm' ad 50 cm' 0,01 cm3
7 5 cm' 6 cm' ad 50 cm' 0,03 cm3
8 5 cm' 7 cm' ad 50 cm' 0,04 cm'
9 5 cm' 8 cm3 ad 50 cm' 0,05 cm'
10 5 cm' 9 cm' ad 50 cm' 0,06 cm3
11 5 cm' 10 cm' ad 50 cm' 0,07 cm3
12 0 0 50 cm' 0,01 cm3
Die erhaltenen Werte zeigen eindeutig, dass der Fehler am geringstenist, wenn in neutralem Milieu gearbeitet wird, und ferner, dass etwas
zuviel Essigsäure einen kleineren Fehler ergibt, als zu wenig. Es ist daher
angezeigt, sich nach dem Zusatz der Essigsäure zu überzeugen, dass das
Gemisch auf Lackmus nicht mehr alkalisch, sondern neutral oder ganz
Schwach sauer reagiert.Unter Berücksichtigung aller oben besprochenen Gesichtspunkte wur¬
den nunmehr Bestimmungen folgendermassen durchgeführt:2,5002 g Sulfapyridin wurden in einem Messkolben von 250 cm' Inhalt in 125 cm'
verd. Ammoniak gelöst und die Lösung mit Wasser auf 250 cm3 ergänzt (Stamm¬lösung).1. In einem Messkolben von 100 cm' Inhalt wurden zu 15 cm' 0,1 n-Silbernitrat -f-
25 cm3 Wasser 25 cm3 Stammlösung unter leichtem Umschwenken zufliessen gelassen.Nach kräftigem Umschütteln wurde das Gemisch 15 Minuten beiseite gestellt und
dann soviel verd. Essigsäure zugesetzt, dass die Flüssigkeit auf Lackmus geradeleicht sauer reagierte (ca. 12,5 cm'). Nun wurde mit Wasser zur Marke aufgefüllt,wobei der Niederschlag zu Klumpen zusammenballte. Hierauf wurde durch ein trocke¬
nes Filter abfiltriert und in 50 cm' Filtrat das überschüssige Silbernitrat bestimmt.
Folgende Resultate wurden (erhalten:
Einwaage (25 cm3 Verd. CH3COOH pH 0,1 n-AgN03-Verbr. Gefunden
Stammlösung)
• 0,2500 g 12,5 cm' 7,1 9,90 cm' 0,2467'g = 98,7%0,2500 g 12,5 cm3 7,3 9,88 cm3 0,2462 g = 98,5%0,2500 g 12,5 cm3 7,4 9,90 cm3 0,2467 g = 98,7%
0,2500 g 15,0 cm3 5,8 9,96 cm' 0,2483 g = 99,3%0,2500 g 15,0 cm' 5,8 9,98 cm' 0,2487 g = 99,5%0,2500 g 15,0 cm' 5,7 9,96 cm' 0,2483 g = 99,3%
2. Bei gleicher Arbeitsweise wurden die Verhältnisse etwas geändert. Der Nieder¬
schlag wurde über Nacht stehen gelassen, und war am folgenden Tag leichter filtrierbar.
Einwaage Verd. CH3C00H pH 0,1 n-AgN03-Verbr. Gefunden
(Stammlösung)
15 cm' = 0,150 g 9,0 cm' 5,4 6,06 cm' 0,1510 g = 100,7%15 cm' = 0,150 g 9,5 cm' 5,3 6,06 cm' 0,1510 g = 100,7%20 cm' = 0,200 g 12,0 cm' 5,2 8,02 cm' 0,1998 g = 99,98%20 cm' = 0,200 g 12,5 cm' 5,1 8,0 cm' 0,1993 g = 99,7%20 cm3 = 0,200 g 13,0 cm3 5,0 8,0 cm' 0,1993 g = 99,7%
'87
Die untenstehende Tabelle gibt die Resultate einer weiteren Serie. Das
Reaktionsgemisch wurde stehen gelassen, bis sich der Niederschlag gesetzthatte und die überstehende Lösung klar war, was nach 2 Stunden ein¬
getreten war.
2,5006 g Sulfapyridin wurden in einem Messkolben von 250 cm3 Inhalt in 100 cm3
verd. Ammoniak gelöst und die Lösung mit Wasser auf 250 cm3 ergänzt. Weiter wie
oben.
Einwaage(Stammlösung) 0,1 n-AgN03-Verbrauch Gefunden
25 cm3 = 0,2501 g
20 cm3 = 0,200 g20 cm3 = 0,200 g20 cm3 = 0,200 g
13,0 cm3
10,5 cm3
10,5 cm3
10,5 cm3
10,0 cm3 0,2493 g = 99,7%8,04 cm3 0,2004 g = 100,2%8,04 em3 0,2004 g = 100,2%8,01 cm3 0,1997 g = 99,9%
Mit dieser Serie erachten wir die Brauchbarkeit der Méthode als erwiesen.
Die grössten Differenzen zwischen den einzelnen Resultaten betragen0,5% oder die grössten Abweichungen vom Mittel 0,25%.
Es sei hier zusammenfassend auf die wesentlichsten Punkte hinge¬wiesen, die zur Erzielung guter Resultate beachtet werden müssen: *
1. Die praktisch quantitative Ausfällung wird erzielt, wenn bei einem
pH zwischen 5 und 6 gearbeitet wird. Wenn die verd. Essigsäure und das
verd. Ammoniak mit einiger Sorgfalt hergestellt worden sind, kommt
man in den gewünschten Bereich, wenn etwa 5% mehr verd. Essigsäurezugesetzt werden, als die Lösung verd. Ammoniak enthält.
2. Es ist darauf zu achten, dass sowohl Filter wie auch Gefässe chlorid¬
frei sind.
3. Wesentlich ist, dass das Filtrat, in welchem das überschüssigeSilbernitrat bestimmt wird, absolut blank ist. Es darf nicht die geringsteOpaleszenz aufweisen. Deshalb ist es notwendig, das Reaktionsgemischstehen zu lassen bis der Niederschlag infolge Bildung genügend grosserPartikel leicht filtrierbar ist. Bei Sulfapyridin-Silber ist dies nach 1 Stunde
der Fall; falls genügend Zeit zur Verfügung steht, ist eine längere Warte¬
zeit noch besser. Die Verwendung von speziellen, feinporigen Filtern
(z.B. Schleicher-Schüll Nr. 575) ist empfehlenswert. Damit die, Konzen¬tration des Filtrates nicht verändert wird, darf das Filter vor der Fil¬
tration nicht befeuchtet werden, und die ersten Anteile des Filtrates
fliessen trübe ab. Die ersten 10—20 cm3 Filtrat müssen darum verworfen
werden.
Bei allen unseren Bestimmungen wurden die Titrationen mit der
Mikrobürette nach Ostwald, die Ablesungen auf 0,005 cm3 genau gestattet,
ausgeführt, um einer grossen Genauigkeit sicher zu sein.
b) Übertragung der Methode auf die übrigen Sulfon¬
amide
Um die Möglichkeit zu'überprüfen, ob die für Sulfapyridin ausgearbei¬tete Methode auch auf die andern Sulfa-Derivate übertragbar sei, wurde
von sämtlichen Derivaten eine Lösung in verd. Ammoniak hergestellt
88
und das Verhalten bei Zusatz von 0,1 n-Silbernitrat und bei der nach¬
folgenden Neutralisation mit verd. Essigsäure beobachtet.
Ca. 0,1 g Substanz wurde mit 2 cm3 Wasser aufgeschwemmt. Dann wurde verd.
Ammoniak ' halbkubikzentimeterweise zugesetzt, bis das ganze Pulver in Lösung
gegangen war; dieser Lösung wurden 5 cm3 0,1 n-Silbernitrat zugesetzt und das
Gemisch mit verd. Essigsäure neutralisiert.
Folgende Zusammenstellung gibt die Beobachtungen wieder:
Verbindung Verd. NH3 5 cm3 0,1 n-AgN03 Neutralisation mit verd.
CH,COOH
Sulfanilamid 4 cm3 Niederschlag, löst
sich sofort auf
Niederschlag, löst
sieh sofort auf
weisser Niederschlag
Niederschlag, löst sich bei
geringem Säureüberschuss
wieder auf
Trübung, bei weiterem Säu¬
rezusatz fällt Sulfacetamid
kristallin aus
Zunahme des Niederschlages
weisser Niederschlag Zunahme des Niederschlages
weisser Niederschlagweisser NiederschlagNiederschlag, löst
sich sofort auf
gallertige Trübung
weisser Niederschlaggelblicher Nieder¬
schlagweisser voluminöser
Niederschlagweisser Niederschlag
Zunahme des NiederschlagesZunahme des Niederschlagesfeste Gallerte
feste Gallerte
Zunahme des NiederschlagesZunahme des Niederschlages
Zunahme des Niederschlages
Zunahme des Niederschlages
Sulfacetamid 0,5—1 cm3
Sulfadimethyl- 0,5—1 cm3
acroylamidSulfadimethyl- 0,5—1 cm3
benzoylamidSulfapyridin 3,5 cm3
Sulfathiazol 0,5—1 cm3
Succinylsulfa- 0,5—1 cm3
thiazol
Phthalylsulfa- 0,5—1 cm3
thiazol
Sulfapyrimidin 0,5—1 cm3
Sulfamethyl- 0,5—1 cm3
pyrimidinSulfa-4,6-dime- 0,5—1 cm3
thylpyrimidinSulfa-2,4-dime- 0,5—1 cm3
thylpyrimidinSulfaguanidin unlöslich
Somit kommen zum vornherein Sulfanilamid, Sulfacetamid und Sulfa¬
guanidin für argentometrische Bestimmung nicht in Betracht. Ein be¬
sonderes Problem stellen Succinyl- und Phthalylsulfathiazol dar, da unter
den gegebenen Umständen das Silbersalz in Form einer trüben, opales¬zierenden Gallerte ausfällt. Die Silbersalze der übrigen Sulfonamide wur¬
den Silbernitrat-frei gewaschen, in 50 cm3 Wasser aufgeschwemmt und
filtriert.'Im Filtrat wurde das Silber titriert. Kein Filtrat verbrauchte
mehr als 0,01 cm3 0,1 n-Ammoniumrhodanid. Die Silbersalze sind somit alle
sehr schwer löslich.
Der Kürze halber wird die für Sulfapyridin ausgearbeitete argentome¬trische Bestimmungsmethode bei der Besprechung der Übertragung auf
die andern Sulfonamide einfach «Hauptmethode» genannt werden.
aa) Sulfadimethylacroylamid. Die Hauptmethode lässt sich sehr
gut auf diese Verbindung übertragen. Auffallend ist die enorme Feinheit
des ausfallenden Silbersalz-Niederschlages.In einem Messkolben von 100 cm3 Inhalt wurden 1,0472 g Sulfadimethylacroylamidin 5 cm3 verd. Ammoniak aufgelöst und die Lösung mit Wasser auf 100 cm3 ergänzt
(Stammlösung). 25 cm3 Stammlösung wurden unter leichtem Umschwenken in einen
789
Messkolben von 100 cm3 Inhalt zu 15 cm3 0,1 n-Silbernitrat + 25 cm3 Wasser zu-
fliessen gelassen. Es fiel sofort ein ausserordentlich feiner, weisser Niederschlag aus,
der rasch sedimentierte. Auf Zusatz von 1,25 cm3 verd. Essigsäure war keine erneute
Ausfällung zu beobachten. Zur Filtration wurde ein gehärtetes, feinporiges Spezial-filter (SS 575) verwendet, weil der Niederschlag von gewöhnlichem Filtrierpapier
' nicht vollständig zurückgehalten wurde. Das überschüssige Silbernitrat wurde in
50 cm3 des Filtrates in üblicher Weise bestimmt.
Die Bestimmungen lieferten folgende Werte:
Einwaage Verd. NH3 Verd. CH3COOH 0,1 n-AgNQ3-Verbrauch Gefunden
0,2618 g 1,25 cm3 1,25 cm3-
10,26 cm3 0,2609 g = 99,7%0,2618 g 1,25 cm3 1,25 cm3 10,26 cm3 0,2609 g = 99,7%0,2618 g 1,25 cm3 1,25 cm3 10,26 cm3 0,2609 g = 99,7%
Die Resultate einer weiteren Serie stimmen mit dieser überein.
bb) Sulfadimethylbenzoylamid. Die Bestimmung dieser Ver¬
bindung nach der Hauptmethode verläuft im wesentlichen gleich wie beim
Dimethylacroyl-Derivat. Das Silbersalz ist jedoch in Ammoniak besser
löslich als diejenigen der anderen Sulfonamide. Je nach dem Ammoniak¬
gehalt der Stammlösung und der schliesslichen Ammoniakkonzentration
im Reaktionsgemisch geht der anfänglich gebildete weisse Niederschlagwieder zum grossen Teil oder sogar vollständig in Lösung, und fällt erst
bei der Neutralisation mit Essigsäure wieder aus. Wir erhielten die besten
Resultate, wenn die Verhältnisse so gewählt wurden, dass die Stamm¬
lösung Ammoniak im Überschuss enthielt, so dass nach Zusatz der zu
bestimmenden Portion zum Silbernitrat nur noch eine feine weisse Trü¬
bung oder eine klare Lösung bestand: Das Silbersalz wurde dann durch
langsame, sorgfältige Neutralisation fein niedergeschlagen.In einem Messkolben von 100 cm3 Inhalt wurden 0,5714 g Sulfadimethylbenzoylamidmit 10 cm3 Wasser aufgeschwemmt und durch Zusatz von 10 cm3 verd. Ammoniak
gelöst. Das verd. Ammoniak darf nicht direkt auf die trockene Substanz gegossen
werden, weil sich feste Schollen bilden, die sehr schlecht in Lösung gehen. Nach
vollständiger Auflösung wurde mit Wasser zur Marke aufgefüllt. 30 cm3 Stamm¬
lösung wurden unter leichtem Umschwenken zu 10 cm3 0,1 n-Silbernitrat in einen
Messkolben von 50 cm3 fliessen gelassen. Der anfänglich auftretende Niederschlaglöste sich bis auf eine feine Trübung wieder auf. Nun wurden 3 cm3 verd. Essigsäure
langsam zugegossen. Ein Tropfen des Gemisches färbte blaues Lackmuspapier eben
schwach rosa. Nach dem Auffüllen mit Wasser zur Marke wurde das Gemisch 2 Stunden
lang beiseite gestellt. Die weniger feinen Teile waren nach dieser Zeit zu einem Boden¬
satz sedimentiert, die überstehende Lösung blieb durch fein suspendierte Partikel
getrübt. Dann wurde durch ein gehärtetes Filter (SS 575) filtriert und in 25 cm3
des Filtrates das überschüssige Silber in üblicher Weise bestimmt.
Wir fanden:
Einwaage Verd. NH3 Verd. CH3COOH 0,1 n-AgN03-Verbr. Gefunden
0,1714 g 3,0 cm3 3,0 cm3 5,62 cm3 0,1711 g = 99,8%0,1714 g 3,0 cm3 3,0 cm3 5,63 cm3 0,17135 g = 100,0%0,1714 g 3,0 cm3 3,0 cm3 5,63 cm3 0,17135 g = 100,0%
ce) Sulfathiazol. Die Hauptmethode lässt sich ohne weiteres für
Sulfathiazol anwenden.
90
In einem Messkolben von 100 cm3 Inhalt wurden 1,2574 g Sulfathiazol mit 11,4 cm3verd. Ammoniak gelöst und die Lösung mit "Wasser auf 100 cm3 ergänzt (Stamm¬lösung). 25 cm3 Stammlösung wurden unter leichtem Umschwenken in einen Mess¬
kolben von 100 cm3 Inhalt zu 15 cm3 0,1 n-Silbernitrat + 25 cm3 Wasser zufliessen
gelassen. Es fiel ein feiner weisser Niederschlag aus, der nach einigem Stehen Flocken
bildete, die sich aber nicht weiter zusammenballten. Dann erfolgte die Neutralisationmit verd. Essigsäure, die vorher gegen Methylrot auf das verd. Ammoniak eingestelltworden war. Das Gemisch wurde mit Wasser zu 100 cm3 ergänzt und nach Absetzen
des Niederschlages blank filtriert. In 50 cm3 des Filtrates wurde das Silber in üblicher
Weise bestimmt.
i
Folgende Resultate wurden erhalten:
Einwaage Verd. NHS Verd. CH3COOH 0,1 n-AgNOs-Verbr. Gefunden
0,31435 g 2,85 cm3 2,85 cm3 12,25 cm3 0,3127 g = 99,5%0,31435 g 2,85 cm3 2,85 cm3 12,29 cm3
'
0,3137 g = 99,8%0,31435 g 2,85 cm3 2,85 cm3 12,285 cm3 0,3136 g = 99,8%
dd) Succinylsulfathiazol. Die Hauptmethode lässt sich nicht ein¬
fach auf Succinylsulfathiazol übertragen. Die grösste Schwierigkeit be¬
steht darin, dass beim Zufliessen der Stammlösung zum Silbernitrat kein
Niederschlag, sondern ein trübes, grau opaleszierendes Sol entsteht. Auf
Zusatz von Essigsäure tritt keine Ausflockung auf, sondern der Säure¬
zusatz hat peptisierende Wirkung, und im Verlauf von 5—10 Minuten
erstarrt das Sol allmählich zu einem Gel. Durch Variierung des Säure¬
zusatzes wurde nach der Möglichkeit der Ausflockung gesucht, doch zeigtesich, dass beim Versetzen mit Säure über den Neutralpunkt hinaus ledig¬lich das Erstarren des Sols beschleunigt wird. Die im Messkolben erstarr¬
ten Massen wurden heftig geschüttelt und stehen gelassen. Nach 4 Stunden
stand etwas «ausgeschwitzte» Flüssigkeit über den Gallerten, und zwar bei
den stärker angesäuerten mehr als bei den schwächer sauren. Auf das
Filter gebracht schrumpften die Gallerten unter weiterer Flüssigkeits¬abgabe zusammen. Das Filtrat opaleszierte stark. Dennoch war die
Hauptmenge des Silbers, wie die Titration erwies, vom Rückstand adsor¬
biert worden. Wurde die Essigsäure durch Salpetersäure ersetzt, so* bildetesich ein zwar noch gallertiger, aber immerhin sedimentierender Nieder¬
schlag. Dagegen tritt sofort wieder das bessere Lösungsvermögen der
Salpetersäure für das Silbersalz in Erscheinung. Auch der Zusatz einesneutralen Elektrolyten, Ammoniumnitrat, bis zu 10 Gewichtsteilen pro100 Volumteile, erwies sich als ungeeignet, indem sich freies Succinylsulfa¬thiazol aus der Lösung abschied. Wir untersuchten nun mit einer Anzahl
organischer und schwacher anorganischer Säuren, ob sich mit irgend einerdavon die Abscheidung eines wenig adsorbierenden, leicht zu nitrierenden
Niederschlages herbeiführen lasse.
Der Versuch war folgendermassen angelegt: Es wurde eine Stamm-
lösung mit ca. 20 mg Succinylsulfathiazol pro cm3 hergestellt. 1 cm3
dieser Lösung wurde mit 1 cm3 Wasser verdünnt und mit 2 cm3 0,1 n-
Silbernitrat versetzt. Dem Gemisch wurde die zu prüfende Säure zu¬
gesetzt, so, dass der Zusatz einem cm3 einer 2 n-Lösung entsprach. Die
Beobachtung erfolgte zuerst in der Kälte, dann nach dem Aufkochen der
Mischung. Es wurden folgende Ausfällungen beobachtet:
91
1. mit Essigsäure: Gallertflocken, beim Aufkochen etwas dichter und
weiss werdend, immer noch voluminös.
2. mit Ameisensäure: Reduktion des Silbernitrates.
3. mit Milchsäure: Gallertflocken, beim Aufkochen dichter und weiss
werdend.
4. mit Weinsäure: wie mit Milchsäure.
5. mit Kohlensäure (eingeleitet): keine Veränderung.6. mit Oxalsäure: Bildung eines schwer löslichen Silberoxolates.
7. mit Zitronensäure: wie mit Milchsäure.
8. mit Borsäure: keine Veränderung.Auf diese Art war keine wesentliche Verbesserung zu erzielen. Auch die
Ausfällung des Niederschlages in alkoholischem oder Azeton-haltigemMilieu ergab keine dichtere Fällung:1 cm3 Stammlösung -\- 1 cm3 Weingeist -f- 1 cm3 0,1 n-Silbernitrat:
weisse gallertige Fällung.1 cm3 Stammlösung -f- 1 cm3 Azeton -f- 1 cm3 0,1 n-Silbernitrat: feine
weisse Trübung, beim Aufkochen schwach verstärkt.
Zur näheren Untersuchung kam nach den obigen orientierenden Ver¬
suchen am ehesten Weinsäure in Betracht. Milchsäure zeigt zwar dieselben
Erscheinungen, doch ist Weinsäure bequemer zu handhaben. Sonst wur¬
den die Bestimmungen im wesentlichen gleich wie bei der Hauptmethodedurchgeführt.
In einem Messkolben von 100 cm3 Inhalt wurden 2,0024 g Succinylsulfathiazol in
10 cm3 verd. Ammoniak gelöst. Die Lösung war ziemlich stark grüngelb gefärbt.Nach dem Auffüllen mit Wasser zu 100 cm3 war sie noch schwach gelbstichig (Stamm¬lösung). 10 cm3 Stammlösung werden in einen Messkolben von 50 cm3 Inhalt zu
10 cm3 0,1 n-Silbernitrat + 10 cm3 Wasser unter leichtem Umschwenken zufliessen
gelassen. Es entstand ein schleimiger Niederschlag, der bei kräftigem Schütteln
wieder vollständig in Lösung ging. Mit der Zeit trübte sich die Lösung wieder. Nach
14-stündigem Stehen wurde 0,5 g Weinsäure, gelöst in 10 cm3 Wasser, zugefügt. Es
bildete sich eine feste Gallerte, welche durch kräftiges Schütteln wieder verflüssigtwerden konnte. Allmählich schied sich ein flockiger, aber kaum sedimentierender
Niederschlag aus. Nun wurde mit Wasser zu 50 cm3 aufgefüllt, 2 Stunden beiseite
gestellt und filtriert. 25 cm3 des Filtrates wurden mit 15 cm3 verd. Salpetersäureversetzt. Diese grössere Menge Salpetersäure ist deshalb notwendig, weil sich bei
weniger die Titrierlösung auf Zusatz des Indikators bräunt. Bei 2 der 3 Proben wurde
die Abscheidung eines körnigen Niederschlages durch ca. 8-minütiges Digerieren im
siedenden Wasserbad beschleunigt. Dadurch wurde der Niederschlag braunstichig,wohl eine Folge der Abscheidung von Silber. Dieser Silberverlust der Lösung konnte
an den anschliessend zusammengestellten Resultaten jedoch nicht bestätigt werden,da die Resultate zu tief liegen, die titrierte Lösung somit zuviel Silber enthält.
Einwaage Verd. NH3 Weinsäure 0,1 n-AgN03-Verbr. Gefunden
ohne Digestion:0,2092 g 1,0 cm3 0,5 g 5,64 cm3 0,2106 g = 100,6%
mit Digestion:0,2092 g 1,0 cm3 0,5 g 5,54 cm3 0,2069 g = 98,8%0,2092 g 1,0 cm3 0,5 g 5,54 cm3 0,2069 g = 98,8%
In einer weiteren Serie wurde das Digerieren unter dauerndem Um¬
schwenken im siedenden Wasserbad auf 3 Minuten beschränkt. Der
Niederschlag blieb weiss und die Resultate fielen befriedigend aus:
92
Einwaage Verd. NH3 Weinsäure 0,1 n-AgNOj-Verbr. Gefunden
0,2092 g 1,0 cm3 0,5 g 5,63 cm3 0,2102 g = 100,5%0,2092 g 1,0 cm3 0,5 g 5,62 cm3 0,2098 g = 100,3%0,2092 g 1,0 cm3 0,5 g 5,62 cm3 0,2098 g = 100,3%0,2092 g 1,0 cm3 0,5 g 5,62 cm3 0,2098 g = 100,3%0,2092 g 1,0 cm3 0,5 g 5,61 cm3 0,2095 g = 100,1%
Die Methode liefert somit brauchbare Werte. Es zeigte sich, dass es vor¬
teilhaft ist, das zur Marke aufgefüllte Reaktionsgemisch ca. 2 Stunden im
Dunkehi stehen zu lassen: der Niederschlag wird dichter, lässt sich besser
nitrieren, und die Resultate liegen näher beisammen. '
ee) Phthalylsulfathiazol. Die argentometrische Bestimmung von
Phthalylsulfathiazol bietet ähnliche Schwierigkeiten wie diejenige von
Succinylsulfathiazol. Der Silbersalz-Niederschlag fällt gallertig aus, ist
kaum filtrierbar und hält den grössten Teil der Silberionen adsorptivzurück. Die bei Succinylsulfathiazol angewandte Erwärmung zwecks Aus¬
flockung erwies sich bei Phthalylsulfathiazol als zwecklos, auch wenn die
Ausfällung selbst bei Siedehitze vorgenommen wurde. Ebensowenig konn¬
ten durch Erhöhung des Elektrolytgehaltes des Reaktionsgemisches, durch
Neutralisation mit verd. Salpetersäure oder durch Weingeist-Zusatzbrauchbare Resultate erhalten werden.
Da auch hier Mineralsäuren nicht in Betracht kommen, und zwar
Salzsäure ohnehin nicht wegen der Silberchlorid-Ausfällung und die
übrigen nicht wegen der Auflösung des Silbersalzes, suchten wir wiederum
die günstigste organische Säure der Pharmakopoe ausfindig zu machen.
Einige cg Phthalylsulfathiazol wurden in einigen Tropfen verd. Ammoniak
gelöst und die Lösung mit 1 cm3 Wasser verdünnt, dann 1 cm3 0,1 n-
Silbernitrat zugesetzt. Dem Gemisch wurde solange Säure zugetropftoder in kleinen Portionen zugefügt, bis sich eine Niederschlagsbildungzeigte. Wir beobachteten:
J. mit Essigsäure: bei ziemlich hohem Zusatz feine voluminöse Fällung,teils sedimentierend, teils aufrahmend.
2. mit Weinsäure: nach einigem Stehen körniger, weisser Niederschlag,gut sedimentierend.
3. mit Milchsäure: crèmig-weisser, sehr feiner Niederschlag.4. mit Zitronensäure: gallertige graue Flocken, langsam sedimentierend.
Mit Weinsäure wurde die günstigste Ausfällung erhalten, und für die
weiteren Versuche wurde einzig diese verwendet. Zur Durchführung der
quantitativen Bestimmungen wählten wir folgende Arbeitsweise:
4,5049 g Phthalylsulfathiazol wurden mit 10 cm3 Wasser aufgeschwemmt und mit
15 cm3 verd. Ammoniak gelöst. Die Lösung wurde mit Wasser auf 150 cm3 ergänzt(Stammlösung).
Zur genaueren Beobachtung der Ausfällung des Silbersalzes diente
folgender Versuch:
In einem Messkolben von 50 cm3 Inhalt wurden 10 cm3 Stammlösung mit 10 cm3
0,1 n-Silbernitrat versetzt. Dem Gemisch wurde Weinsäure in Portionen von 0,3 g
zugefügt. Zur Neutralisation des im Gemisch vorhandenen 1 cm3 verd. Ammoniak
würde eine solche Portion gerade ausreichen. Die Beobachtung ergab folgendes:
93
mit 0,3 g Weinsäure : feste Gallerte
mit 0,6 g Weinsäure : die Gallerte geht in den .Solzustand über
mit 0,9 g Weinsäure : das opaleszierende Sol nimmt weisse Farbe an
mit 1,2 g Weinsäure: Vertiefung der weissen Farbe; bei vorsichtigem Über¬schichten mit Wasser kann in der Grenzschicht das
Ausfallen eines weissen Niederschlages' beobachtet
werden.
Nach Zusatz von weiteren 0,3 g Weinsäure wurde mit Wasser auf50 cm3
ergänzt und das Gemisch 2 Stunden lang weggestellt, wobei ein feiner
weisser Niederschlag ausfiel, der beim Aufschütteln sehr lange suspendiertblieb. Dann würde abfiltriert und im Filtrat der Silbergehalt approximativbestimmt. Zur Titration von 25 cm3 Filtrat war ein Zusatz von 5—6 cm3
konz. Salpetersäure notwendig zur Entfernung der mit Eisenammonium¬
alaun entstandenen Braunfärbung. Der Verbrauch an 0,1 n Silbernitrat
betrug ca. 7,5 cm3, was in der Nähe des theoretischen Wertes liegt.
Zwei weitere, mit den gleichen Mengen durchgeführte Bestimmungenlieferten folgende Resultate:
Einwaage Verd. NH3 Weinsäure 0,1 n-AgN03-Verbr. Gefunden
0,3003 g 1,0 cm' 1,5 g 7,42 cm3 0,2992 g = 99,6%0,3003 g 1,0 cm' 1,5 g 7,40 cm' 0,2984 g = 99,4%
Die folgenden Serien wurden zur Ermittlung des kleinsten erforder¬
lichen Zusatzes an Weinsäure durchgeführt. Die Weinsäure wurde hier
nicht mehr fest, sondern in ca. 10 cm3 Wasser gelöst zugesetzt.10 cm' Stammlösung wurden in einem Messkolben von 50 cm' Inhalt mit 10 cm'
Wasser verdünnt und mit 10 cm' 0,1 n-Silbernitrat versetzt; in dem gut umgeschüttel¬ten Gemisch entstand anfänglich eine graue Trübung, die sich innert % Stunde
merklich verdichtete und heller wurde. Nun wurden verschiedene Mengen Weinsäure,
gelöst in 10 cm' Wasser, zugesetzt und kräftig umgeschüttelt. Vorübergehend bildete
sich ein Gel, das durch kräftiges Schütteln wieder verflüssigt werden konnte. Nach
dem Auffüllen mit Wasser zur Marke wurde das Gemisch % Stunde beiseite gestellt.Zur Titration des Silbers in 25 cm' des Filtrates war der Zusatz von 4 cm' konz.
Salpetersäure zur Entfärbung der Flüssigkeit, die auf Zusatz des Eisenammonium¬
alauns braun wurde, notwendig.
Wir erhielten folgende Resultate:
Einwaage Verd. NH3 Weinsäure 0,1 n-AgN03-Verbr. Gefunden
0,3003 g 1,0 cm' 1,0 g 7,41 cm' 0,2988 g = 99,5%0,3003 g 1,0 cm' 1,5 g 7,40 cm' 0,2984 g = 99,4%0,3003 g 1,0 cm3 2,0 g 7,38 cm3 0,2976 g = 99,1%
Bei der Durchführung von Bestimmungen mit doppelten Quantitätenunter weiterer Verminderung des Weinsäure-Zusatzes wurden folgendeWerte erhalten:
Einwaage Verd. NH3 Weinsäure 0,1 n-AgN03-Verbr. Gefunden
0,6006 g
0,6006 g
0,6006 g
0,6006 g
2,0 cm'
2,0 cm'
2,0 cm'
2,0 cm'
1,0 g
1,0 g
2,0 g
2,0 g
14,86 cm'
14,84 cm'
14.82 cm'
14.83 cm'
0,5993 g = 99,9%0,5985 g = 99,6%
0,5977 g = 99,5%0,5981 g = 99,6%
94
Je geringer der Weinsäure-Zusatz ist, desto langsamer erfolgt das Ab¬
setzen des Niederschlages. Nach 2 Stunden Stehen hatten alle Gemische
dasselbe Aussehen. Die Resultate können als genügend angesehen werden.
ff) Sulfapyrimidin. Diese Verbindung lässt sich ohne Schwierig¬keiten nach der Hauptmethode bestimmen.
1,0603 g Sulfapyrimidin wurden in einem Messkolben von 100 cm3 Inhalt in 8 cm3
verd. Ammoniak gelöst. Die etwas gelbliche Lösung zeigte nach dem Auffüllen zur
Marke mit Wasser keine Färbung mehr (Stammlösung). In einem Messkolben von
100 cm8 Inhalt wurden zu 15 cm3 0,1 n-Silbernitrat + 25 cm3 Wasser 25 cm3 Stamm¬
lösung unter leichtem Umschwenken zufiiessen gelassen. Nachdem sich der Nieder¬
schlag etwas abgesetzt hatte, wurden bei verschiedenen Proben wechselnde Mengenverd. Essigsäure zugegeben, um eine eventuelle Verschiebung der Werte bei ver¬
ändertem Säuregehalt der Reaktionsflüssigkeit feststellen zu können. Dann wurde
mit Wasser zur Marke aufgefüllt. Der Niederschlag fiel in mittelgrossen, weissen
Partikeln aus und sedimentierte gut unter Bildung eines voluminösen Bodensatzes.
Sobald sich die- überstehende Flüssigkeit zu klären begann (nach ca. 1 Std.), wurde
filtriert und in 50 cm3 Filtrat das überschüssige Silbernitrat in üblicher Weise be¬
stimmt.
Die Resultate fielen wie folgt aus:
Einwaage Verd. NH3 Verd. CH3COOH 0,1 n-AgN03-Verbr. Gefunden
0,2651 g 2,0 cm3 2,0 cm3 10,60 cm3 0,2653 g = 100,1%0,2651 g 2,0 cm3 2,25 cm3 10,62 cm3 0,2658 g = 100,3%0,2651 g 2,0 cm3 2,5 cm3 10,62 cm3 0,2658 g = 100,3%
Die Veränderung des Essigsäure-Zusatzes beeinflusst das Resultat nicht.
Die Brauchbarkeit der Bestimmung geht aus den erhaltenen "Werten hervor.
gg) Sulfamethylpyrimidin. Die Übertragung der Hauptmethodeauf Sulfamethylpyrimidin gibt ohne Abänderung brauchbare Resultate.
1,0953 g Sulfamethylpyrimidin wurden in einem Messkolben von 100 cm3 Inhalt in
4 cm3 verd. Ammoniak gelöst. Die grüngelbe Lösung zeigt nach dem Auffüllen mit
Wasser zur Marke noch einen leichten Gelbstich (Stammlösung). In einem Mess¬
kolben von 100 cm3 Inhalt wurden 25 cm3 Stammlösung unter leichtem Umschwenken
zu 15 cm3 0,1 n-Silbernitrat + 25 cm3 Wasser zufiiessen gelassen. Dann wurden bei
verschiedenen Proben wechselnde Mengen verd. Essigsäure zugesetzt und mit Wasser
zur Marke aufgefüllt. Der weisse Niederschlag ballte sich zu groben Körnern zu¬
sammen und sedimentierte gut. Nach 1-stündigem Stehen wurde abfiltriert und in
50 cm3 Filtrat in gewohnter Weise das überschüssige Silbernitrat bestimmt.
Hier wurden folgende Resultate erhalten:
Einwaage Verd. NH3 Verd. CH3COOH 0,1 n-AgN03-Verbr. Gefunden
0,2738 g 1,0 cm3 1,0 cm3 10,32 cm3 0,2728 g = 99,6%0,2738 g 1,0 cm3 1,25 cm3 10,34 cm3 0,2733 g = 99,8%0,2738 g 1,0 cm3 1,5 cm3 10,32 cm3 0,2728 g = 99,6%
Eine Beeinflussung der Resultate durch die verschiedene Essigsäure-Konzentration ist nicht festzustellen.
hh) Sulfa-4,6-dimethylpyrimidin. Die Hauptmethode lässt sich
direkt auf diese Verbindung übertragen. Versuchsweise wurde das 0,1 n-
Ammoniumrhodanid durch eine 0,05 n-Lösung ersetzt und die Titration
95
mit der Mikrobürette der Ph. H. V. durchgeführt. Desgleichen wurde das
0,1 n-Silbernitrat mit einer Mikrobürette eingemessen. Die erzielte Ge¬
nauigkeit ist befriedigend.1,1209 g Sulfa-4,6-dimethylpyrimidin wurden in einem Messkolben von 100 cm3 mit
12 cm1 verd. Ammoniak gelöst und diese gelbliche Lösung mit Wasser zu 100 cm3
ergänzt (Stammlösung). In einem Messkolben von 100 cm3 wurden 15 cm3 0,1 n-
Silbernitrat mit 25 cm3 Wasser verdünnt und 25 cm3 Stammlösung unter leichtem
"Umschwenken zufliessen gelassen. Dem Gemisch wurden 3 cm3 verd. Essigsäure und
Wasser zu 100 cm3 zugesetzt. Der weisse Niederschlag bildete mittelfeine Partikel
und sedimentierte gut, ohne zusammenzuballen. Der Überschuss an Silbernitrat
wurde in üblicher Weise in 50 cm3 Filtrat bestimmt.
Folgende Werte wurden gefunden:
Einwaage Verd. NH3 Verd. CH3COOH 0,1 n-AgNQ3-Verbr.' Gefunden
0,2802 g 3,0 cm3 3,0 cm3 10,05 cm3' 0,2798 g = 99,8%0,2802 g 3,0 cm3 3,0 cm3' 10,05 cm3 0,2798 g = 99,8%0,2802 g 3,0 cm3 3,0 cm3 10,06 cm3 0,2800 g = 99,9%
Auch hier wurden sehr gute Resultate erhalten.
ii) Sulfa-2,4-dimethylpyrimidin. Die Bestimmung dieser Ver¬
bindung nach der Hauptmethode verläuft analog derjenigen des isomeren
Sulfa-4,6-dimethylpyrimidins.In einem Messkolben von 100 cm3 Inhalt wurden 1,1980 g Sulfa-2,4-dimethylpyri-midin in 6,0 cm3 verd. Ammoniak gelöst und die schwach gelbstichige Lösung mit
Wasser zu 100 cm3 ergänzt (Stammlösung). 25 cm3 Stammlösung wurden unter
leichtem Umschwenken zu 15 cm3 0,1 n-SUbernitrat -\- 25 cm3 Wasser in einen Mess¬
kolben von 100 cm3 Inhalt fliessen gelassen. Die Flüssigkeit wurde durch Zusatz
von 1,5 cm3 verd. Essigsäure neutralisiert, mit Wasser auf 100 cm3 gebracht und
1 Stunde lang beiseite gestellt. Dann wurde durch ein trockenes Filter abfiltriert
und in 50 cm3 des Filtrates das überschüssige Silbernitrat in üblicher Weise bestimmt.
Wir erhielten:
Einwaage Verd. NH3 . Verd. CH3COOH 0,1 n-AgNQ3-Verbr. Gefunden
0,2995 g 1,5 cm3 1,5 cm3 10,78 cm3 0,3000 g = 100,2%0,2995 g 1,5 cm3 1,5 cm3 10,76 cm3 0,2995 g = 100,0%0,2995 g 1,5 cm3 1,5 cm3 10,78 cm3 0,3000 g = 100,2%
2) Bromometrie
Da sich Sulfacetamid und Sulfaguanidin argentometrisch nicht be¬
stimmen lassen, wurde die Bestimmung auf bromometrischem Wege ver¬
sucht. Das Prinzip der Methode wurde bereits früher besprochen (S. 56);es lasst sich kurz wie folgt formulieren :
Br
I
H2n/ \s02NH2 + 2Br2 >- H2n/ %
Br
Wir stützten uns dabei auf die Arbeiten von Wojahnli5) und Conway159),sowie auf die bromometrische Titration von Sulfanilamid nach dem
Suppl. I Ph. H. V.
96
Orientierende Versuche wurden nicht nur mit den beiden obgenanntenVerbindungen, sondern auch mit Sulfapyridin, Sulfa-4,6-dimethylpyrimi-din, Sulfadimethylacroylamid und Sulfadimethylbenzoylamid durch¬
geführt.
a) Sulfacetamid. Da Sulfacetamid sich nur durch den Azetylrestvon Sulfanilamid unterscheidet, wäre zu erwarten, dass es sich genau wie
dieses bromometrisch bestimmen lässt. Die Vorschrift des Suppl. I
Ph. H. V. lautet:
«Ca. 0,2 g Sulfanilamid (genau gewogen) werden unter Erwärmen-in ca. 50 cm3
Wasser gelöst; die auf gewöhnliche Temperatur abgekühlte Lösung wird im Mess¬
kolben auf 100 cm3 verdünnt. 25 cm3 dieser Lösung (genau gemessen) werden in einem
Erlenmeyerkolben mit Glasstopfen von 300 cm3 Inhalt mit 15 cm3 0,ln-Bromid-Bromat (genau gemessen) und 5 cm3 konzentrierter Salzsäure vermischt. Der sofortverschlossene Kolben wird unter zeitweiligem Umschwenken während 5 Minuten im
Dunkeln stehen gelassen. Dann wird 1 g festes Kaliumjodid und 100 cm3 Wasser
zugegeben, kräftig durchgeschüttelt und das ausgeschiedene Jod sofort'mit 0,1 n-
Natriumthiosulfat titriert. Gegen Ende der Titration werden 20—30 Tropfen Stärke¬
lösung zugefügt.»
Die Bestimmung von Sulfacetamid nach dieser Vorschrift gelang nicht.Die Resultate fielen sehr unregelmässig und stets zu hoch aus. In mehreren
Serienbestimmungen erhielten wir Werte, die zwischen 104 und 108%der Einwaage lagen. Sowohl die Säurekonzentration, wie auch die Bro-
mierungsdauer wurden variiert; es konnten aber keine Bedingungengefunden werden, unter denen annehmbare Resultate zustande gekommenwären.
Nach Conway159) wird die Bestimmung folgendermassen durchgeführt:«Eine genau gewogene Menge von ca. 0,25—0,35 g Sulfonamid wird in einem Kolbenmit Glasstopfen in 20 cm3 2%iger Natronlauge durch kräftiges Schütteln gelöst. Auseiner Bürette wird eine abgemessene Menge O,2n-Bromid-Bromat zufiiessen ge-
. lassen, so dass gerade einige cm3 Überschuss vorhanden sind, und dann werden 80 cm3
Eisessig und 5 cm3 konz. • Salzsäure zugefügt. Der Kolben wird sofort verschlossenund 30 Sekunden lang heftig geschüttelt, um ausgefallenes Sulfonamid wieder zu
lösen. Schliesslich wird mit 0,1 n-arseniger Säure titriert bis zum Verschwinden der
Bromfarbe.»
An Stelle der 2%igen Natronlauge verwendeten wir verd. Natronlauge(Ph. H. V.), nachdem die Substanz mit einigen cm3 Wasser aufgeschwemmtworden war. Dafür konnten' wir 0,1 n-Bromid-Bromat anwenden, ohnedie Säurekonzentration des Reaktionsgemisches zu. verändern. Die hohe
Essigsäurekonzentration bezweckt, das Ausfallen unvollständig bro-
mierter Derivate zu verhindern. Bei Sulfacetamid bleibt das Reaktions¬
gemisch vollständig klar, da weder die Verbindung noch Bromierungs-produkte ausfallen. Das überschüssige Brom scheint vollständig in der
Essigsäure gelöst zu sein, da der überstehende Luftraum absolut farblos
ist. Am Geruch ist allfällig entweichendes Brom wegen der stechenden
Essigsäuredämpfe nicht feststellbar.
Nachstehend sind die aus einer Serie erhaltenen Resultate:
Einwaage 0,1 n-KBr-KBr03-Verbrauch Gefunden
0,0409 g 7,62 cm3 0,0408 g = 99,8%0,0429 g 8,02 cm3 0,0430 g = 100,2%0,0419 g 7,77 cm3 0,0416 g = .
99,3%
97
Es werden 4 Atome Brom verbraucht, somit wird ein Dibrom-Derivat
gebildet. Die starke Streuung der Resultate rührt davon her, dass die
sichere Erkennung des Endpunktes der Titration fast unmöglich ist.
Gegen das Ende hin nimmt die durch das Brom bedingte gelbe Farbe der
Lösung ganz allmählich ab; erschwerend ist aber vor allem, dass die
Lösung am Ende der Titration nicht farblos wird, sondern auch nach
Zufügen eines grossen Überschusses von arseniger Säure einen Gelbstich
behält. Am besten sichtbar wird dies, wenn man der Lösung eine SpurMethylenblau zusetzt : gegenüber einer rein blauen Vergleichslösung bleibt
die Titrationslösung immer grünstichig. Als Endpunkt der Titration wäre
dann jener Punkt zu betrachten, bei dem die Gelbfärbung nicht mehr
weiter abnimmt, was natürlich eine genaue Ablesung ausschliesst. Wird
nach der Bromierung festes Kaliumjodid zugesetzt, und mit Natrium-
thiosulfat zurücktitriert, so wird der Umschlagspunkt scheinbar schärfer,
jedoch wird auch die Streuung wesentlich grösser, der Endpunkt ist nicht
stabil. Stärkelösung kann unter den Versuchsbedingungen nicht ver¬
wendet werden. Es treten ganz unregelmässige Verfärbungen auf. Der
Zusatz einer grossen Menge Wasser nach dem Jodidzusatz ergab ebenfalls
keine stabilen Verhältnisse. Die Methode erweist sich somit nur als be¬
dingt brauchbar, für eine Pharmakopöe-Vorschrift scheint sie uns nicht
empfehlenswert.
b) Sulfaguanidin. Für Sulfaguanidin ist die für Sulfanilamid ge¬
gebene Vorschrift (S. 97) insofern nicht unverändert anwendbar, als die
Löslichkeit in Wasser schlechter ist und beim Abkühlen der Stammlösungje nach der Einwaage mit eventueller Auskristallisation zu rechnen ist.
Wir zogen daher vor, mit Einzeleinwaagen zu arbeiten und gingen wie
folgt vor:
Ca. 0,04 g Sulfaguanidin (genau gewogen) wurden in einem Erlenmeyerkolben mit
Glasstopfen von 300 cm3 Inhalt in 25 cm3 Wasser -f 2 cm3 verd. Natronlauge unter
Erwärmen auf 70—80° gelöst. Der noch warmen Lösung wurden 20 cm3 0,1 n-Bromid-
Bromat und eine Mischung von 5 cm3 konz. Salzsäure + 20 cm3 Wasser zugefügt.Der Kolben wurde sofort verschlossen und unter öfterem Umschütteln 40 Minuten
im Dunkeln stehen gelassen. Dann wurde unter fliessendem Wasser gekühlt und weiter
wie bei Sulfanilamid verfahren.
Der Zusatz von Natronlauge diente lediglich dazu, in der Wärme eine
vorzeitige Bromentwicklung sicher zu verhindern. Ferner zeigte sich, dass
die Resultate besser werden, wenn die Salzsäure nicht konzentriert, son¬
dern in einer genügenden Verdünnung zugesetzt wird. Das Arbeiten mit
der noch warmen Lösung hat den Vorteil, dass beim Abkühlen des Kolbens
im Innern ein Unterdruck entsteht, wodurch das Entweichen von Brom¬
dämpfen während des Stehens und beim öffnen des Kolbens verhindert
wird.
Nach Analysmetoder181) entsteht bei der Bromierung ein Dibrom-
Derivat. Wir erhielten jedoch eindeutig ein Tribrom-Derivat, d. h. proMolekül Sulfaguanidin wurden 6 Atome Brom verbraucht. Wir verwen¬
deten getrocknetes, wasserfreies Sulfaguanidin (das handelsübliche enthält
1 Molekül Kristallwasser) und erhielten folgende Resultate:
98
Einwaage 0,1 n-KBr-KBr03-Verbrauch Gefunden
0,0382 g 10,67 cm3 0,0381 g = 99,7%0,0352 g 9,85 cm3 0,03517 g = 99,9%
• 0,0374 g 10,45 cm3 0,0373 g = 99,8%
Die Verwendbarkeit der Methode ist durch diese guten Verte sichergestellt.
c) Versuche mit Sulfapyridin, Sulfa-4,6-dimethylpyrimi-din, Sulfadimethylacroylamid und Sulfadimethylbenzoyla-mid.
Diese Versuche wurden orientierungshalber durchgeführt und werden
daher nur summarisch besprochen.
Sulfapyridin, nach der Vorschrift für Sulfanilamid bestimmt, ergab
erwartungsgemäss sehr stark streuende Werte, die nicht brauchbar waren.
Auch nach der Methode von Conway159) wurden Fehler bis zu 10%erhalten, so dass eine weitere Bearbeitung der Bestimmung unterlassen
wurde.
Sulfa-4,6-dimethylpyrimidin konnte bromometrisch bestimmt werden.
Es wird ein Tribrom-Derivat gebildet. Zur Auflösung der Substanz ist
der Zusatz von Natronlauge notwendig, da die Löslichkeit in Wasser
gering ist. Die Resultate, die wir erhielten, schwankten in einem Bereich
von 3%.
Sulfadimethylacroylamid konnte bromometrisch nicht bestimmt wer¬
den. Es muss angenommen werden, dass zum Teil 4 Atome Brom, zum
Teil deren 6 verbraucht werden, da die Resultate, die in einer Serien¬
bestimmung bis 7% Schwankungen aufwiesen, durchschnittlich bei 95%lagen. Durch Erhöhung des Säure-Zusatzes sowie der Bromierungszeit,wie auch durch Anwendung eines beträchtlichen Bromid-Bromat-Über-
schusses wurden Werte über 100% erhalten. Jedoch sind die Verhältnisse
nicht stabil genug, um den Aufbau einer Bestimmung zu erlauben.
Sulfadimethylbenzoylamid war nach der Vorschrift für Sulfanilamid
bromometrisch nicht bestimmbar. Wird die Bildung eines Dibrom-Deri-
vates vorausgesetzt, so bleibt die Bromierung unvollständig. Die Resultate
weisen stark variierende Werte um 90—92% auf. Nach der Methode von
Conway erhielten wir höhere, aber unsichere Werte.
3) Azidimetrie
Für Sulfacetamid, das weder argentometrisch noch bromometrisch
bestimmt werden konnte, prüften wir die azidimetrische Bestimmung nach
Lapière162). Unser Versuch war folgendermassen angelegt:Ca. 0,2 g Sulfacetamid (genau gewogen) wurden in einem Erlenmeyerkolben von
100 cm3 Inhalt mit 20 cm3 0,1 n-Natronlauge versetzt. Der Kolben wurde sofort
mit einem Gummistopfen verschlossen und die Substanz durch Umschwenken gelöst.Nach erfolgter vollständiger Lösung wurden 8 Tropfen Kresolrot zugesetzt. Dann
wurde mit 0,ln-Salzsäure rasch titriert.
Voraussetzung für gute Werte ist schnelles Arbeiten; die Natronlaugenimmt aus der Luft rasch Kohlensäure auf, wodurch sofort zu hohe
• 99
Werte herauskommen. Der Umschlagspunkt ist etwas schwierig zu beob¬
achten, weil der Übergang von purpur nach gelb nicht schlagartig erfolgt.Doch kann er wesentlich besser abgelesen werden als derjenige bei der
Bromometrie in Essigsäure. Wir erhielten folgende Resultate:
Einwaage 0,ln-NaOH-Verbrauch Gefunden
0,2161 g 10,05 cm3 0,2153 g = 99,6%0,2347 g 10,95 cm3 0,2347 g = 99,9%0,2436 g 11,33 cm3 0,2428 g = 99,7%
Auf Grund dieser Ergebnisse ziehen wir die azidimetrische der bromo-
metrischen Bestimmung vor.
Lapière bestimmte auch Sulfathiazol azidimetrisch. Wir fanden bei
unserer Überprüfung mit dieser Verbindung weniger gute Verhältnisse,und konnten die ausgezeichneten Werte, die der Autor angibt, auch nach
längerem Experimentieren nicht erzielen.
IV. Einzelartikel
Nachdem in den vorangehenden Kapiteln Identitätsreaktionen, Rein¬
heitsprüfungen und Gehaltsbestimmungen der Sulfonamide vom Gesichts¬
punkt der gemeinsamen chemischen Eigenschaften aus behandelt und
ausgearbeitet wurden, sollen nunmehr die individuellen Reaktionen ein¬
bezogen und zusammen mit den bisher gefundenen Resultaten zu Texten
in der Form von Artikeln für die Ph. H. V. zusammengestellt werden.
Am Schlüsse eines jeden Artikels fügen wir die Resultate der Untersuchungverschiedener Handelspräparate, soweit solche zur Verfügung standen,nach den vorgeschlagenen Vorschriften an. Wir weisen aber darauf hin,dass diese Befunde nicht nur zur Bestätigung der Vorschriften, sondern
vielfach als Grundlage zur Aufstellung derselben dienten.
Als allgemeine Identitätsreaktionen bezeichnen wir die Diazo-Reaktion,den Sulfogruppen-Nachweis und den Schmelzpunkt. Diese werden bei
der Besprechung der einzelnen Artikel nicht mehr besonders erwähnt.
Für den Sulfogruppen-Nachweis wird ein Reagens benötigt, das wie
folgt benannt und hergestellt wird:
Fuchsin-Formaldehyd. Zu 8 Tropfen konzentrierter Schwefelsäure (Normaltropfen¬zähler) + 3 cms Wasser werden 2 Tropfen 3%ige weingeistige Fuchsinlösung zu¬
gesetzt. Der gelbbraun gewordenen Lösung werden 5 Tropfen Formaldehydspirituszugefügt, worauf die Flüssigkeit einen Stich ins Violette erhält. Bei Bedarf frisch
zu bereiten.
Als allgemeine Reinheitsprüfungen fassen wir die Prüfungen auf Schwer¬
metalle, Sulfat, Chlorid, Arsen und die Ermittlung des Verbrennungs¬rückstandes zusammen und besprechen auch diese bei den einzelnen
Artikeln nicht mehr. Die Prüfung auf titrierbare Säure muss, weil sich
von Fall zu Fall die Forderungen etwas verschieben, jedesmal angeführtwerden. Sie Hess sich mit den anderen Reinheitsprüfungen nicht so gutkoordinieren, dass alle zusammen mit derselben Stammlösung durch¬
zuführen wären, weswegen wir sie separat ausführen lassen. Die U.S.P.
XIII und die B.P. 1932 schreiben zudem noch die Bestimmung der
100'
Feuchtigkeit vor. Darauf kann jedoch verzichtet werden, weil in der
Gehaltsbestimmung ein unzulässiger Wassergehalt auch erfasst wird.
Übrigens fanden wir bei keinem der Handelspräparate, für die im all¬
gemeinen die Feuchtigkeit 0,5% nicht überschreiten darf, einen nennens¬
werten Wassergehalt. Die Prüfung auf organische Verunreinigungen mit
konz. Schwefelsäure, wie sie für Sulfanilamid vorgeschrieben ist, kann
nur noch für Sulfacetamid angewendet werden. Die übrigen Sulfonamidesind gegen die Säure nicht widerstandsfähig genug. Teils verfärben sie
sich schon beim Auflösen, andernfalls nach kurzem Erwärmen.
Für die Aufstellung von Gehaltsforderungen ist in erster Linie die mit
den verschiedenen Methoden theoretisch erreichbare Genauigkeit zu be¬
rechnen. Die argentometrischen Bestimmungen werden mit Einwaagenvon ca. 1 Millimol ausgeführt. Für jedes Molekül Sulfonamid wird 1 Mole¬kül Silbernitrat umgesetzt, d. h. 1 Millimol Sulfonamid verbraucht 10 cm3
0,ln-Silbernitrat. Mit der Mikrobürette der Ph. It. V., deren feinste
Teilung 0,05 cm3 beträgt, sind bessere als auf 0,025 cm3 genaue Ab¬
lesungen nicht zu erwarten. Die Bestimmung wird demnach höchstens
auf 0,25% genau, wenn die gesamte Einwaage zur Titration gelangt;die Genauigkeit erniedrigt sich sogar auf 0,5%, wenn nur ein der Hälfte
aliquoter Teil titriert wird. Die bromometrische Bestimmung von Sulfa¬
nilamid wird nach dem Suppl. I Ph. H. V. mit % Millimol Substanz
ausgeführt, was bei der Bildung des Dibrom-Derivates, die 4 AtomeBrom beansprucht, einem Verbrauch von 10 cm3 0,1 n-Bromid-Bromat
und somit einer Genauigkeit von 0,25% entspricht. Bei der azidimetrischenTitration von Sulfacetamid kommt wiederum ca. 1 Millimol zur Be¬
stimmung. Auch hier beträgt der Verbrauch an 0,1 n-Natronlauge ca.
10 cm3, die Genauigkeit also 0,25%. Die Herabsetzung der Genauigkeitin Bestimmungen, wo nur ein aliquoter Teil titriert wird, muss bei der
Gehaltsforderung berücksichtigt werden. Bei den einzelnen Artikelnstützen sich die Gehaltsforderungen auf die mit unsern Methoden bei den
verschiedenen Handelsmustern gefundenen Werte. Wo nur 1 Muster zur
Verfügung stand, wurde diese Forderung so aufgestellt, dass sie mit den¬
jenigen der übrigen Sulfonamide im Einklang steht.
1. Sulfacetamid
Das N1-Azetyl-sulfanilamid ist unter der Bezeichnung Sulfacetamidin der B.P. 1932 (7th Add.) aufgeführt. Als Markenpräparat ist es unter
dem Namen Albucid, Steramide, Sulamyd, Region, Septuron und Albaminim Handel. *
Als spezielle Identitätsreaktionen stehen zur Verfügung:a) saure Hydrolyse der Verbindung und Veresterung der abgespalte¬
nen Essigsäure mit Aethylalkohol. Der Essigsäureäthylester wird am
Geruch erkannt117).b) Bromierung und Identifizierung des Dibrom-Derivates durch seinen
Schmelzpunkt (2090)125).c) Reaktion mit Thymol und Hypochlorit (s. S. 76).Wir verwenden nur Prüfung a), die zusammen mit dem Schmelzpunkt
(179—182°) die Verbindung innerhalb der Sulfonamide ausreichend
101
charakterisiert. Eine Verwechslung mit dem isomeren N4-Azetyl-sulfa-nilamid kommt wegen dessen Schmelzpunkt (219°) nicht in Frage.
Die speziellen Reinheitsprüfungen berücksichtigen aus der Darstellungherrührende Nebenprodukte, N4-Azetylsulfacetamid und Sulfanilamid.
Ersteres wird an seiner Unlöslichkeit in sehr verdünnter Salzsäure und
das zweite an seiner geringen Löslichkeit in 2 n-Natriumkarbonat erkannt.
Die Prüfung auf organische Verunreinigungen ist hier mit konz. Schwefel¬
säure durchführbar. Unzulässiger Gehalt an Säure kann durch die Fest¬
setzung eines Höchstverbrauches von 0,1 n-Natronlauge nicht gut erfasst
werden, da Sulfacetamid verhältnismässig gut löslich ist und selbst so
stark saure Eigenschaften aufweist, dass es azidimetrisch bestimmbar
ist. In einem orientierenden Versuch verbrauchten 20 cm3 einer bei 20°
gesättigten Lösung 5,4 cm3 0,1 n-Natronlauge. Mannst daher auf die
Kontrolle der Reaktion der wässrigen Lösung angewiesen: sie darf sich
mit Phenolphthalein nicht rosa färben und mit Methylrot höchstens eine
orange Färbung annehmen.
Die Gehaltsbeslimmung erfolgt azidimetrisch. Als Gehaltsforderungerachten wir 99,0—100,3% als angezeigt.
Sulfacetamidum
Sulfazetamid, N^Azetylsulfanilamid
C8H10O3N2S H2N/ \S02NH.C0.CH3 Mol.-Gew. 214,24
Prüfung: Weisses oder schwach gelblich-weisses kristallinisches Pulver •
ohne wahrnehmbaren Geruch und von saurem, schwach salzigem Ge¬
schmack.
Der Schmelzpunkt muss zwischen 179° und 182° biegen.1 cg Sulfazetamid -f- 2 Tropfen verdünnte Salzsäure R. werden in
1 cm3 Wasser gelöst. Die Lösung wird mit 2 Tropfen Natriumnitrit ver¬
setzt. Beim darauffolgenden Zutropfen einer Lösung von 1 dg Beta-
Naphthol in 2 cm3 verdünnter Natronlauge entsteht zuerst ein orange
Niederschlag, dann eine tiefrote Färbung.5 cg Sulfazetamid werden mit 4 dg getrocknetem Natriumkarbonat
vermischt. Das Gemisch wird in einem Reagenzglas ohne zu glühen bis
zur Verkohlung der organischen Substanz erhitzt. Nach dem Erkalten
wird der Rückstand in 3 cm3 Wasser gelöst, mit 5 Tropfen Bleiazetat
versetzt und mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Nach dem Ab¬
klingen der Kohlendioxyd-Entwicklung wird das Reagenzglas mit einem
mit Fuchsin-Formaldehyd getränkten Filtrierpapierscheibchen bedeckt
und in ein heisses Wasserbad gestellt. Das Filtrierpapier färbt sich blau
oder blauviolett.
2 cg Sulfazetamid werden in 1 cm3 Weingeist gelöst und mit 3 Tropfenkonzentrierter Schwefelsäure zum Sieden erhitzt. In den entweichenden
Dämpfen ist der Geruch nach Essigsäureäthylester wahrnehmbar.
1 g Sulfazetamid muss sich sofort und vollständig in 5 cm3 eines
Gemisches von gleichen Teilen verdünnter Salzsäure und Wasser lösen
(N4-Azetylsulfazetamid).
102
1 g Sulfazetamid muss sich vollständig in 10 cm3 Natriumkarbonat
lösen (Sulfanilamid).1 g Sulfazetamid wird mit 15 cm3 siedend heissem Wasser geschüttelt.
Nach völligem Abkühlen wird filtriert. 5 cm3 des Filtrates, das als Stamm¬
lösung zu den folgenden Prüfungen dient, müssen auf Zusatz von 1 Trop¬fen Phenolphthalein farblos bleiben und dürfen mit 1 Tropfen Methyl¬orange höchstens orange gefärbt sein.
In der Stammlösung dürfen Schwermetalle und Sulfat nicht nach¬
weisbar sein. Bei der Prüfung auf Abwesenheit von Chlorid darf höchstens
eine schwache Opaleszenz auftreten.
In 5 cg Sulfazetamid darf Arsen nicht nachweisbar sein.
Wird 1 dg Sulfazetamid mit 1 cm3 konzentrierter Schwefelsäure
während 3 Minuten im Wasserbad erhitzt, so darf sich die Flüssigkeitnicht gelb färben (organische Verunreinigungen).
0,5 g Sulfazetamid dürfen keinen wägbaren Verbrennungsrückstandhinterlassen. (Zur Bestimmung ist ein geräumiger Tiegel zu verwenden.)
Ca. 0,2 g Sulfazetamid (genau gewogen) werden in einem Erlenmeyer-kolben«von 100 cm3 Inhalt mit 20 cm3 0,1 n-Natronlauge versetzt und
durch Umschwenken des sofort mit einem Gummistopfen verschlossenen
Kolbens gelöst. Nach Zusatz von 8 Tropfen Kresolrot wird mit 0,1 n-
Salzsäure rasch titriert.
1 cm3 0,1 n-NaOH = 0,021424 g C^HnOaNgSSulfazetamid muss mindestens 99,0% und höchstens 100,3%
C11H1102N3S enthalten.
(0,2000 g müssen also mindestens 9,24 cm3 und höchstens 9,36 cm3
0,1 n-Natronlauge verbrauchen.)Aufbewahrung: Vor Licht geschützt, in gut verschlossenem Glase.
Löslichkeit: 1 Teil löst sich in ca. 150 T. Wasser, in 15 T. Weingeistund in 7 T. Azeton. Löslich in Säuren, Alkalien und Alkalikarbonaten,unlöslich in Aether und Chloroform.
Phantasienamen: Albucid, Steramide, Sulamyd, Region, Septuron,Albamin.
Veränderlichkeit: Am Lichte wird Sulfazetamid, gelblich.
Untersuchung von Handelsmustern
I II III
SinnenprüfungSchmelzpunktChemische Identität
180,5—182° 179,5—181»gelb
176—178,5»
N4-AzetylsulfazetamidSulfanilamid
— — +
Reaktion der LösungSchwermetalle
= = =
Sulfat .— .—. .
Chlorid —
Arsen —
Organische VerunreinigungenVerbrennungsrückstand
— — +
Gehalt 99,7% 99,4% 98,6%
103
2. Sulfadimethylacroylamid
N^-Dimethylacroylsulfanilamid ist zurzeit in keiner Pharmakopoeaufgeführt. Dagegen gibt Analysmetoder182) eine Prüfungsvorschrift für
diese Verbindung. Als Markenpräparat ist sie unter dem Namen Irgamidim Handel.
An speziellen Identitätsreaktionen stehen zuf Verfügung:a) die Schmelze, die rot-orange, dann rot gefärbt ist (s. S. 71);b) die Reaktion mit Thymol und Hypochlorit (s. S. 76).
'
Zur Charakterisierung der Verbindung innerhalb der Sulfonamide
benötigen wir nur die Reaktion a), die zusammen mit dem Schmelzpunktgenügt.
Als spezielle Reinheitsprüfung kommt die Begrenzung des Gehaltes
an titrierbarer Säure hinzu: 5 dg der Verbindung werden mit 25 cm3
Wasser digeriert und die bei 20° gesättigte Lösung darf nicht mehr als
0,4 cm3 0,1 n-Natronlauge verbrauchen bis zur Neutralisation. Dieser
Wert wurde empirisch gefunden.Die Gehaltsbeslimmung erfolgt argentometrisch. Die Gehaltsforderung
wird in Übereinstimmung mit den meisten andern Sulfonamiden auf
99,2—100,7% festgesetzt.
Sulfacrylamidum
Sulfakrylamid, N1-^-Dimethylakroylsulfanilamid
CuH1403N2S H2N<f \ S02NH-C0-CH =C'3 Mol.-Gew.'254,30
Prüfung: Farblose Kristalle oder weisses kristallinisches Pulver ohne
Geruch und Geschmack.
Der Schmelzpunkt muss zwischen 175,5° und 178° liegen.Wird Sulfakrylamid vorsichtig über den Schmelzpunkt erhitzt, so
färbt es sich rot-orange, dann rot.
1 cg Sulfakrylamid + 2 Tropfen verdünnte Salzsäure R. werden in
1 cm3 Wasser gelöst. Die Lösung "wird mit 2 Tropfen Natriumnitrit ver¬
setzt. Beim darauffolgenden Zutropfen einer Lösung von 1 dg Beta-
Naphthol in 2 cm3 verdünnter Natronlauge entsteht zuerst ein orange
Niederschlag, dann eine tiefrote Färbung.5 cg Sulfakrylamid werden mit 4 dg getrocknetem Natriumkarbonat
vermischt. Das Gemisch wird in einem Reagenzglas ohne zu glühen bis
zur Verkohlung der organischen Substanz erhitzt. Nach dem Erkalten
wird der Rückstand in 3 cm3 Wasser gelöst, mit 5 Tropfen Bleiazetat
versetzt und mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Nach dem Abklingender Kohlendioxyd-Entwicklung wird das" Reagenzglas mit einem mit
Fuchsin-Formaldehyd getränkten Filtrierpapierscheibchen bedeckt und
in ein heisses Wasserbad gestellt. Das Filtrierpapier färbt sich blau oder
blauviolett.
5 dg Sulfakrylamid werden mit 25 cm3 Wasser 5 Minuten lang bei
70° digeriert, rasch auf 20° abgekühlt und filtriert. Das Filtrat muss sich
auf Zusatz von 2 Tropfen Phenolphthalein und höchstens 0,4 cm3 0,1 n-
Natronlauge rosa färben.
104
1 g Sulfakrylamid wird mit 15 cm3 siedend heissem Wasser geschüttelt.Die heisse Aufschwemmung muss rein weiss sein. Nach völligem Ab¬
kühlen wird filtriert. Das Filtrat dient als Stammlösung zu den folgendenPrüfungen.
In der Stammlösung dürfen Schwermetalle und Sulfat nicht nach¬
weisbar sein. Bei der Prüfung auf Abwesenheit von Chlorid darf höchstens
eine schwache Opaleszenz auftreten.
In 5 cg Sulfakrylamid darf Arsen nicht nachweisbar sein.
0,5 g Sulfakrylamid dürfen keinen wägbaren Verbrennungsrückstandhinterlassen. (Zur Bestimmung ist ein geräumiger Tiegel zu verwenden.)
Ca. 1,0 g Sulfakrylamid (genau gewogen) wird in einem Messkolben
von 100 cm3 Inhalt in 5 cm3 verdünntem Ammoniak gelöst und die Lösungmit Wasser auf 100 cm3 verdünnt. 25 cm3 dieser Lösung werden unter
leichtem Umschwenken zu 15 cm3 0,1 n-Silbernitrat -f- 25 cm3 Wasser
in einem Messkolben von 100 cm3 Inhalt zufliessen gelassen. Nach 15 Minu¬
ten werden 1,25 cm3 verdünnte Essigsäure R. zugesetzt. 1 Tropfen des
Gemisches muss blaues Lackmuspapier eben röten. Dann wird mit Wasser
zu 100 cm3 aufgefüllt und nach 1 Stunde durch ein trockenes, feinporigesi Filter filtriert. Die ersten 10 cm3 des Filtrates werden weggegossen.50 cm3 des klaren Filtrates werden mit 5 cm3 verdünnter Salpetersäureund 1 cm3 Eisenammoniumalaun versetzt und mit 0,1 n-Ammonium-
rhodanid titriert.
1 cm3 0,1 n-AgN03 = 0,02543 g CnH^OgNaSSulfakrylamid muss mindestens 99,2% und höchstens 100,7%
C1:lH1403N2S enthalten.
(0,2500 g müssen also mindestens 9,75 cm3 und höchstens 9,90 cm3
0,1 n-Silbernitrat verbrauchen.)Aufbewahrung: Vor Licht geschützt, in gut verschlossenem Glase.
Löslichkeit: sehr schwer löslich in Wasser, Aether und Chloroform,gut löslich in Weingeist, Azeton, Säuren und Alkalien.
Phantasienamen : Irgamid.
Untersuchung eines Handelsmusters
SinnenprüfungSchmelzpunktChemische Identität
SäuregehaltSchwermetalle
Sulfat
Chlorid
Arsen
VerbrennungsrückstandGehalt
3. Sulfadimethylbenzoylamid
N1-3',4'-Dimethylbenzoylsulfanilamid ist in keiner Pharmakopoe auf¬
genommen. Eine Prüfungsvorschrift findet sich in Analysmetoder161). Im
Handel ist ein Markenpräparat unter dem Namen Irgafen.An speziellen Identitätsreaktionen stehen zur Verfügung:
176,5—177,5°
99,9%
105
I
a) die Schmelze, bei der das Präparat pyrolytisch gespalten wird,wobei das Herausdestillieren einer Flüssigkeit von Zimt-artigem Geruch
beobachtet werden kann (s. S. 71).b) die Reaktion mit Thymol und Hypochlorit (s. S. 76).Verwendet wird nur die Prüfung a), die zusammen mit dem Schmelz¬
punkt und den allgemeinen Identitätsreaktionen genügt.Als spezielle Reinheitsprüfung kommt die Begrenzung des Gehaltes
an titrierbarer Säure hinzu: 5 dg der Verbindung werden mit 25 cm3
Wasser digeriert und die bei 20° gesättigte Lösung darf nicht mehr als
0,5 cm3 O,ln-Natronlauge verbrauchen bis zur Neutralisation. Dieser
Wert wurde empirisch ermittelt.
Die Gehaltsbestimmung erfolgt argentometrisch. Die Gehaltsforderungwird in Übereinstimmung mit den meisten andern Sulfonamiden auf
99,2%—100,7% festgesetzt.
Sulfaphenaznidum
Sulfaphenamid, N1-3',4'-Dimethylbenzoylsulfanilamid '
CH,I •
C15H1603N2S H2n/ \s02NH-CO-<^ \-CH3 Mol.-Gew. 304,35
Prüfung: Weisses, kristallinisches Pulver ohne Geruch und Geschmack.
Der Schmelzpunkt muss zwischen 211° und 213,5° liegen.Wird Sulfaphenamid vorsichtig über den Schmelzpunkt erhitzt, so
erstarrt die Schmelze knapp über dem Schmelzpunkt wieder und wird
gelblich, wobei eine zimtartig aromatisch riechende Flüssigkeit heraus¬
destilliert.
1 cg Sulfaphenamid + 2 Tropfen verdünnte Salzsäure R. werden in
1 cm3 Wasser gelöst. Die Lösung wird mit 2 Tropfen Natriumnitrit ver¬
setzt. Beim darauffolgenden Zutropfen einer Lösung von 1 dg Beta-
Naphthol in 2 cm3 verdünnter Natronlauge entsteht zuerst ein orange
Niederschlag, dann eine tiefrote Färbung.5 g Sulfaphenamid werden mit 4 dg getrocknetem Natriumkarbonat
vermischt. Das Gemisch wird in einem Reagenzglas ohne zu glühen bis
zur Verkohlung der organischen Substanz erhitzt. Nach dem Erkalten
wird der Rückstand in 3 cm3 Wasser gelöst, mit 5 Tropfen Bleiazetat
versetzt und mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Nach dem Ab¬
klingen der Kohlendioxyd-Entwicklung wird das Reagenzglas mit einem
mit Fuchsin-Formaldehyd getränkten Filtrierpapierscheibchen bedeckt
und in ein heisses Wasserbad gestellt. Das Filtrierpapier färbt sich blau
oder blauviolett.
5 g Sulfaphenamid werden mit 25 cm3 Wasser 5 Minuten lang bei
70° digeriert, rasch auf 20° abgekühlt und nitriert. Das Filtrat muss sich
auf Zusatz von 2 Tropfen Phenolphthalein und höchstens 0,5 cm3 0,1 n-
Natronlauge rosa färben.
1 g Sulfaphenamid wird mit 15 cm3 siedend heissem Wasser geschüttelt.
106
Die heisse Aufschwemmung muss rein weiss sein. Nach völligem Ab¬
kühlen wird filtriert. Das Filtrat dient als Stammlösung zu den folgendenPrüfungen.
In der Stammlösung. dürfen Schwermetalle und Sulfat nicht nach¬
weisbar sein. Bei der Prüfung auf Abwesenheit von Chlorid darf höchstens
eine schwache Opaleszenz auftreten.
In 5 cg Sulfaphenamid darf Arsen nicht nachweisbar sein.
0,5 g Sulfaphenamid dürfen keinen wägbaren Verbrennungsrückstandhinterlassen. (Zur Bestimmung ist ein geräumiger Tiegel zu verwenden.)
Ca. 1,2 g Sulfaphenamid (genau gewogen) werden in einem Messkolben
von 100 cm3 Inhalt mit 20 cm3 Wasser aufgeschwemmt und durch Zusatz
von 20 cm3 verdünntem Ammoniak gelöst. Die Lösung wird mit Wasser
auf 100 cm3 verdünnt. 25 cm3 dieser Lösung werden unter leichtem Um¬
schwenken zu 15 cm3 0,1 n-Silbernitrat + 25 cm3 Wasser in einem Mess-
kolben von 100 cm3 Inhalt zufliessen gelassen. Nach 15 Minuten werden
5 cm3 verdünnte Essigsäure R. langsam zugesetzt. 1 Tropfen des Ge¬
misches muss blaues Lackmuspapier eben röten. Dann wird mit Wasser
zu 100 cm3 aufgefüllt und nach 1 Stunde durch ein trockenes, feinporigesFilter filtriert. Die ersten 10 cm3 des Filtrates werden weggegossen.50 cm3 des klaren Filtrates werden mit 5 cm3 verdünnter Salpetersäureund 1 cm3 Eisenammoniumalaun versetzt und mit 0,1 n-Ammonium-
rhodanid titriert.
1 cm3 0,1 n-AgN03 = 0,030435 g C15H1603N2SSulfaphenamid muss mindestens 99,2% und höchstens 100,7%
C15H1603N2S enthalten.
(0,3000 g müssen also mindestens 9,78 cm3 und höchstens 9,93 cm3
0,1 n-Silbernitrat verbrauchen.)Aufbewahrung: Vor Licht geschützt, in gut verschlossenem Glase.
Löslichkeit: schwer löslich in Wasser, Aether und Chloroform, löslich
in Weingeist, Säuren und Alkalien.
Phantasienamen: Irgafen.
Untersuchung eines Handelsmusters
Sinnenprüfung =
Schmelzpunkt 211,5—212,5°Chemische Identität =
Säuregehalt =
' Schwermetalle —
Sulfat —
Chlorid,
—
Arsen —
Verbrennungsrückstand —
Gehalt 99,3%
4. Sülfapyridin
2-Sulfanilarhidopvridin ist unter der Bezeichnung Sülfapyridin in
der U.S.P. XII, der B.P. 1932 (7th Add.) und der Ph. Svec. XI be¬
schrieben. In. die U.S.P. XIII wurde es jedoch schon nicht mehr auf¬
genommen. Ferner finden sich Prüfungsvorschriften in DAK-Praeparater
107
1944183) und Analysmetoder18i). Im Handel sind Markenpräparate unter
den Namen Sulfapyridin, Dagénan, M & B 693, Eubasin, Thioseptal,Pneumococcisept, Coccoclase, Ronin, Sulfidin, Euseptidine, Plurazol,
Sulfanicotyl, Pyriamid, Cibagenan, Septipulmon, Trianon und Pyridin-Derganil.
Als spezielle Identitätsreaktionen stehen zur Verfügung:a) die Schmelze, die braun gefärbt ist; die Färbung ist jedoch zu
wenig spezifisch, weshalb wir von ihrer Verwendung absahen.
b) die Pikrat-FäUung (Smp. 211—213°).c) die Azetylierung und Bestimmung des Schmelzpunktes des Azetyl-
derivates (2240)185).d) die Bromierung, wobei das Dibrom-Derivat mit dem Smp. von
113° isoliert werden kann186).e) alkalische Hydrolyse, bei der 2-Aminopyridin (Smp. 56°) erhalten
wird.
f) die Kupfersalz-Fällung (s. S. 70).Wir benötigen nur die Kupfersalz-Fällung (f), die zusammen mit dem
Schmelzpunkt und den allgemeinen Identitätsreaktionen genügt.Als spezielle Reinheitsprüfung ist die Begrenzung des Gehaltes an
titrierbarer Säure anzuführen: 5 dg der Verbindung werden mit 25 cm3
Wasser digeriert, und die bei 20° gesättigte Lösung darf nicht mehr als
0,25 cm3 0,1 n-Natronlauge zur Neutralisation verbrauchen.
Die Gehaltsbestimmung wird nach der argentometrischen Methode vor¬
genommen. Die mit den verschiedenen Mustern ausgeführten Bestim¬
mungen lassen eine Festsetzung der Gehaltsforderung auf 99,2%—100,7%als gegeben erscheinen.
Sulfapyridimim
Sulfapyridin, 2-Sulfanilamidopyridin
ChHhOjNjS H2n/ \s02Nh/T^S Mol.-Gew. 249,28
Prüfung: Weisses oder schwach gelblich-weisses kristallinisches Pulver
ohne wahrnehmbaren Geruch und von schwach bitterem Geschmack.
Der Schmelzpunkt muss zwischen 189° und 191° liegen.1 cg Sulfapyridin + 2 Tropfen verdünnte Salzsäure R. werden in
1 cm3 Wasser gelöst. Die Lösung färbt sich auf Zusatz von 2 TropfenNatriumnitrit kräftig gelb. Beim darauffolgenden Zutropfen einer Lösungvon 1 dg Beta-Naphthol in 2 cm3 verdünnter Natronlauge entsteht zuerst
ein orange Niederschlag, dann eine tiefrote Färbung.5 cg Sulfapyridin werden mit 4 dg getrocknetem Natriumkarbonat
vermischt. Das Gemisch wird in einem Reagenzglas ohne zu glühen bis
zur Verkohlung der organischen Substanz erhitzt. Nach dem Erkalten
wird der Rückstand in 3 cm3 Wasser gelöst, mit 5 Tropfen Bleiazetat
versetzt und mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Nach dem Ab¬
idingen der Kohlendioxyd-Entwicklung wird das Reagenzglas mit einem
mit Fuchsin-Formaldehyd getränkten Filtrierpapierscheibchen bedeckt
108
und in ein heisses Wasserbad gestellt. Das Filtrierpapier färbt sich blau
oder blauviolett.
5 cg Sulfapyridin werden mit 5 Tropfen 0,1 n-Natronlauge + 2 cm3
Wasser zum Sieden erhitzt; das Gemisch wird mit Wasser auf 5 cm3
verdünnt, rasch auf 20° abgekühlt und filtriert. Auf Zusatz von 1 TropfenKupfersulfat zum Filtrat fällt ein gelbgrüner Niederschlag aus, der beim
Stehen graugelb wird.
5 dg Sulfapyridin werden mit 25 cm3 Wasser 5 Minuten lang bei 70°
digeriert, rasch auf 20° abgekühlt und filtriert. Das Filtrat muss sich auf
Zusatz von 2 Tropfen Phenolphthalein und höchstens 0,1 cm3 0,1 n-
Natronlauge rosa färben..
1 g Sulfapyridin wird mit 15 cm3 siedend heissem Wasser geschüttelt.Die heisse Aufschwemmung muss weiss oder höchstens schwach gelblichsein. Nach völligem Abkühlen wird filtriert. Das Filtrat dient als Stamm¬
lösung zu den folgenden Prüfungen.In der Stammlösung dürfen Schwermetalle und Sulfat nicht nach¬
weisbar sein. Bei der Prüfung auf Abwesenheit von Chlorid darf höchstens
eine schwache Opaleszenz auftreten.
In 5 cg Sulfapyridin darf Arsen nicht nachweisbar sein.
0,5 g Sulfapyridin dürfen keinen wägbaren Verbrennungsrückstandhinterlassen. (Zur Bestimmung ist ein geräumiger Tiegel zu verwenden.)
Ca. 1,0 g Sulfapyridin (genau gewogen) wird in einem Messkolben
von 100 cm3 Inhalt in 40 cm3 verdünntem Ammoniak gelöst und die
Lösung mit Wasser auf 100 cm3 verdünnt. 25 cm3 dieser Lösung werden
unter leichtem Umschwenken zu 15 cm3 0,1 n-Silbernitrat -)- 25 cm3
Wasser in einem Messkolben von 100 cm3 Inhalt zufliessen gelassen. Nach
15 Minuten werden 10 cm3 verdünnte Essigsäure R. zugesetzt. 1 Tropfendes Gemisches muss blaues Lackmuspapier eben röten. Dann wird mit
„Wasser zu 100 cm3 aufgefüllt und nach 1 Stunde durch ein trockenes
Filter filtriert. Die ersten 10 cm3 des Filtrates werden weggegossen. 50 cm3
des klaren Filtrates werden mit 5 cm3 verdünnter Salpetersäure und
1 cm3 Eisenammoniumalaun versetzt und mit 0,1 n-Ammoniumrhodanid
titriert.
1 cm3 0,1 n-AgNOg = 0,024928 g C^nOaNgS
Sulfapyridin muss mindestens 99,2% und höchstens 100,7%C11H1102N3S enthalten.
, ,
(0,2500 g müssen also mindestens 9,95 cm3 und höchstens 10,10 cm3
0,1 n-Silbernitrat verbrauchen.)Aufbewahrung: Vor Licht geschützt, in gut verschlossenem Glase.
Löslichkeit: 1 Teil löst sich in ca. 4000 T. kaltem und 150 T. heissem
Wasser, in 440 T. Weingeist und in 65 T. Azeton. Schlecht löslich in
Aether, Chloroform und Benzol. Löslich in Säuren und Alkalien.
Phantasienamen: Dagénan, M & B 693, Eubasin, Thioseptal, Pneumo-
coccisept, Coccoclase, Ronin, Sulfidin, Euseptidine, Plurazol, Sulfani-
cotyl, Pyriamid, Cibagenan, Septipulmon, Trianon, Pyridin-Derganil.Veränderlichkeit: Am Lichte wird Sulfapyridin gelb.
109
Untersuchung von Handelsmustern
I II III IV
Sinnenprüfung = = = =
.Schmelzpunkt 190—191" 189,5—190° 190—191° 189—190"Chemische Identität = = = =
Säuregehalt = = = =
Schwermetalle — — — —
Sulfat — — — —
Chlorid — — — —
Arsen — — — —
Verbrennungsrückstand — — — —
Gehalt 99,5% 99,7% 99,8% 99,2%
5. Sulfathiazol
Das 2-Sulfanilamidothiazol figuriert als Sulfathiazol in der U.S.P. XIII
und der B.P. 1932 (7th Add.). Die Ph. Svec. XI führt es als Sulfonazol.
Prüfungsvorschriften finden sich ferner in DAK-Praeparater 1944188) und
Analysmetoder189). Markenpräparate sind unter den Namen Sulfathiazol,Cibazol, Thiazomide, Lysothiazol, Chemosept, Eleudron und Thiacoccide
im Handel. '
An speziellen IdentitätsreaTetionen sind insbesondere bekannt:
a) die Kupfersalz-Fällung (s. S. 70).b) die Schmelze, die sich braun bis rot färbt, aber nicht genügend
spezifisch ist.
c) die Darstellung des Hydrochlorides, das in konzentrierter Salz¬
säure schwer löslich ist und bei 193—197° schmilzt150).d) die Pikrat-Fällung (Smp. 195—196°)147).e) die Azetylierung und Bestimmung des Schmelzpunktes des Azetyl-
derivates (2560)188).f) die alkalische Hydrolyse, bei der 2-Aminothiazol (Smp. 90°) erhal¬
ten wird187), welches auch als Glyoxalosazon (Smp. 177°) .erkannt werden
kann190).g) die Bromierung, wobei das Dibrom-Derivat mit dem Smp. 185°
abgetrennt werden kann.
Für unsere Zwecke genügt die Kupfersalz-Fällung (a).Als spezielle Reinheitsprüfung ist die Begrenzung des Gehaltes an
titrierbarer Säure auch hier anzuführen: 25 cm3 einer 20° warmen ge¬
sättigten Lösung von Sulfathiazol dürfen zur Neutralisation nicht mehr
als 0,5 cm3 0,1 n-Natronlauge verbrauchen.
Die Gehaltsbestimmung wird nach der argentometrischen Methode
durchgeführt. Aus den mit verschiedenen Mustern erhaltenen Resultaten
ergibt sich eine Festsetzung der Gehaltsforderung auf 99,2—100,7%.
Sulfathiazolum
Sulfathiazol, 2-Sulfanilamidothiazol
N.
C9H902N3S2 H2n/ \sO,Nh( Jl Mol.-Gew. 255,31
110
Prüfung: Kristalle oder kristallinisches Pulver von weisser oder
schwach gelhlich-weisser Farbe, geruchlos und von schwach süsslich-
bitterem Geschmack.
Der Schmelzpunkt muss zwischen 197,5° und 201,5° liegen.1 cg Sulfathiazol -\- 2 Tropfen verdünnte Salzsäure R. werden in 1 cm3
Wasser gelöst. Die Lösung färbt sich auf Zusatz von 2 Tropfen Natrium¬
nitrit kräftig gelb. Beim darauffolgenden Zutropfen einer Lösung von
1 dg Beta-Naphthol in 2 cm3 verdünnter Natronlauge entsteht zuerst ein
orange Niederschlag, dann eine tiefrote Färbung.5 cg Sulfathiazol werden mit 4 dg getrocknetem Natriumkarbonat ver¬
mischt. Das Gemisch wird in einem Reagenzglas ohne zu glühen bis zur
Verkohlung der organischen Substanz erhitzt. Nach dem Erkalten wird
der Rückstand in 3 cm3 Wasser gelöst, mit 5 Tropfen Bleiazetat versetzt
und mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Nach dem Abklingen der
Kohlendioxyd-Entwicklung wird das Reagenzglas mit einem mit Fuchsin-
Formaldehyd getränkten Filtrierpapierscheibchen bedeckt und in ein
heisses Wasserbad gestellt. Das Filtrierpapier färbt sich blau oder blau¬
violett.
5 cg Sulfathiazol werden mit 5 Tropfen 0,1 n-Natronlauge + 2 cm3
Wasser zum Sieden erhitzt ; das Gemisch wird mit Wasser auf 5 cm3 ver¬
dünnt, Tasch auf 20° abgekühlt und filtriert. Auf Zusatz von 1 TropfenKupfersulfat zum Filtrat fällt ein violetter Niederschlag aus.
5 dg Sulfathiazol werden mit 25 cm3 Wasser 5 Minuten lang bei 70°
digeriert, rasch auf 20° abgekühlt und filtriert. Das Filtrat muss sich auf
Zusatz von 2 Tropfen Phenolphthalein und höchstens 0,5 cm3 0,1 n-
Natronlauge rosa färben.
1 g Sulfathiazol wird mit 15 cm3 siedend heissem Wasser geschüttelt.Die heisse Aufschwemmung muss weiss sein. Nach völligem Abkühlen wirdfiltriert. Das Filtrat dient als Stammlösung zu den folgenden Prüfungen.
In der Stammlösung dürfen Schwermetalle und Sulfat nicht nach¬
weisbar sein. Bei der Prüfung auf Abwesenheit von Chlorid darf höchstens
eine schwache Opaleszenz auftreten.
In 5 cg Sulfathiazol darf Arsen nicht nachweisbar sein.
0,5 g Sulfathiazol dürfen keinen wägbaren Verbrennungsrückstandhinterlassen. (Zur Bestimmung ist ein geräumiger Tiegel zu verwenden.)
Ca. 1,0 g Sulfathiazol (genau gewogen) wird in einem Messkolben von
100 cm3 Inhalt in 10 cm3 verdünntem Ammoniak gelöst und die Lösungmit Wasser auf 100 cm3 verdünnt. 25 cm3 dieser Lösung werden unter
leichtem Umschwenken zu 15 cm3 0,1 n-Silbernitrat + 25 cm3 Wasser
in einem Messkolben von 100 cm3 Inhalt zufliessen gelassen. Nach 15 Mi¬
nuten werden 2,5 cm3 verdünnte Essigsäure zugesetzt. 1 Tropfen des
Gemisches muss blaues Lackmuspapier eben röten. Dann wird mit Wasser
zu 100 cm3 aufgefüllt und nach 1 Stunde durch ein trockenes Filter filtriert.
Die ersten 10 cm3 des Filtrates werden weggegossen. 50 cm3 des klaren
Filtrates werden mit 5 cm3 verdünnter Salpetersäure und 1 cm3 Eisen¬
ammoniumalaun versetzt und mit 0,1 n-Ammoniumrhodanid titriert.
lern3 0,1 n-AgN03 = 0,025531 g C9H902N3S2
111
Sulfathiazol muss mindestens 99,2% und höchstens 100,7%C9H902N3S2 enthalten.
(0,2500 g müssen also mindestens 9,71 cm3 und höchstens 9,86 cm3
0,1 n-Silbernitrat verbrauchen.)Aufbewahrung: Vor Licht geschützt, in gut verschlossenem Glase.
Löslichkeit: 1 T. löst sich in ca. 1700 T. kaltem und 40 T. heissem
Wasser, in 200 T. Weingeist, in 50 T. Azeton. Schlecht löslich in Aether,Chloroform und Benzol. Löslich in Säuren und Alkalien.
Phantasienamen: Cibazol, Thiazomide, Lysothiazol, Chemosept, Eleu-
dron, Thiacoccide.
Veränderlichkeit: Am Lichte wird Sulfathiazol gelb.
Untersuchung von Handelsmustern
I II III IV V
SinnenprüfungSchmelzpunktChemische Identität
200—201° 198,5—200,5" 198—199,5° 197,5—199,5° 198-19S
SäuregehaltSchwermetalle
= = = = =
Sulfat — — — — —
Chlorid — — — — _
Arsen — •— — — —
VerbrennungsrückstandGehalt 99,8% 99,7% 99,7% 99,5% 99,6%
6. Succinylsulfathiazol
Das 2-(N*-Succinylsulfanilarnido)thiazol ist unter der BezeichnungSuccinylsulfathiazol in der U.S.P. XIII aufgeführt. Analysmetoder196)enthält ebenfalls eine Prüfungsvorschrift. Im Handel sind Marken¬
präparate mit den Namen Sulfasuxidine, Colistatin und Sulfadigesin.Als spezielle Identitätsreaktionen stehen zur Verfügung:a) Abspaltung des Sulfathiazols durch alkalische Hydrolyse und Iden¬
tifizierung mittels des Schmelzpunktes.b) Abspaltung der Bernsteinsäure durch saure Hydrolyse und Nach¬
weis mittels Pyrrolbildung.Solange kein anderes Succinylsulfonamid berücksichtigt werden muss,
genügt der Nachweis der Bernsteinsäure197). Wir versuchten, die Arbeits¬
weise, wie sie die U.S.P. XIII beschreibt, abzukürzen, was jedoch nicht
gelang. Der Schmelzpunkt eignet sich zur Identifizierung von Succinyl¬sulfathiazol nicht, da dieses sich über einen Bereich von 10° unter Zer¬
setzung verflüssigt.Den speziellen Reinheitsprüfungen haben wir eine Reaktion auf freies
Sulfathiazol angefügt. Sie beruht auf der gelben Farbe des Diazonium-
salzes, das bei der Diazotierung des Sulfathiazols entsteht. Diese Reaktion
ist sehr empfindlich; mit ihr können in 1 cm3 Lösung 0,012 mg Sulfa¬
thiazol gerade noch erkannt werden. Werden 0,5% freies Sulfathiazol als
zulässig betrachtet, so erhält die Prüfung folgenden Wortlaut:
«1 cg Succinylsulfathiazol wird mit 0,5 cm3 verdünnter Salzsäure R. + 4,5 cm3 Wasser
1 Minute lang kräftig geschüttelt und dann filtriert. 1 cm3 des Filtrates darf auf
Zusatz von 2 Tropfen Natriumnitrit nicht gelb werden.»
112
Zur Begrenzung des Gehaltes an titrierbarer Säure werden 5 dg der Ver¬
bindung mit 25 cm3 Wasser digeriert, und die bei 20° gesättigte Lösungdarfnicht mehr als 1 cm3 0,1 n-Natronlauge zur Neutralisation verbrauchen.
Die Gehaltsbestimmung erfolgt argentometrisch. Sie wird mit der un-
getrockneten Verbindung vorgenommen, weswegen bei der Berechnungdes Gehaltes 1 Molekül Kristallwasser berücksichtigt werden muss. Die
Trocknung der Substanz würde mindestens 18 Stunden erfordern. Als
Gehaltsforderung erachten wir 99,2—100,7% als angezeigt.
Succinylsulfathiazolum
Succinylsulfathiazol, 2-(N4-Succinylsulfanilamido)thiazol
CH2COOH N
I , . II IC13H1305]V3S2-H20 CH2CO-HN^/' \-S02NH^ ß -H20 Mol.-Gew. 373,39
Prüfung: Weisses oder schwach gelblich-weisses kristallinisches Pulver
ohne Geruch und Geschmack.
1 cg Succinylsulfathiazol wird mit 4 Tropfen verdünnter Salzsäure R.
aufgeschwemmt und das Gemisch erhitzt und vorsichtig im Sieden erhal¬
ten, bis von der Flüssigkeit noch 1 Tropfen zurückbleibt. Dann wird
1 cm3 Wasser zugesetzt. Die Lösung färbt sich mit 2 Tropfen Natrium¬
nitrit kräftig gelb. Beim darauffolgenden Zutropfen einer Lösung von
1 dg Beta-Naphthol in 2 cm3 verdünnter Natronlauge entsteht zuerst ein
orange Niederschlag, dann eine tiefrote Färbung.5 cg Succinylsulfathiazol werden mit 4 dg getrocknetem Natrium¬
karbonat vermischt. Das Gemisch wird in einem Reagenzglas ohne zu
glühen bis zur Verkohlung der organischen Substanz erhitzt. Nach dem
Erkalten wird der Rückstand in 3 cm3 Wasser gelöst, mit 5 Tropfen Blei¬
azetat versetzt und mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Nach dem
Abklingen der Kohlendioxyd-Entwicklung wird das Reagenzglas mit
einem mit Fuchsin-Formaldehyd getränkten Filtrierpapierscheibchen be¬
deckt und in ein heisses Wasserbad gestellt. Das Filtrierpapier färbt sich
blau oder blauviolett.
0,5 g Succinylsulfathiazol werden mit 10 cm3 verdünnter Salzsäure R.
10 Minuten lang schwach gekocht, dann auf dem Dampfbad zur Trockene
verdampft. Der Rückstand wird mit 5 cm3 verdünntem Ammoniak be¬
handelt, auf einem kleinen Uhrglas zur Trockene verdampft und bei 100°
30 Minuten lang getrocknet. Der Rückstand wird mit 2,5 g Zinkstaub
gründlich gemischt, das Gemisch in ein Reagenzglas gebracht und über
freier Flamme vorsichtig erhitzt. Ein mit Salzsäure getränkter Fichten¬
span wird von den entweichenden Dämpfen rot bis braunrot gefärbt.5 dg Succinylsulfathiazol werden mit 25 cm3 Wasser 5 Minuten lang
bei 70° digeriert, rasch auf 20° abgekühlt und filtriert. Das Filtrat muss
sich auf Zusatz von 2 Tropfen Phenolphthalein und höchstens 1,0 cm3
0,1 n-Natronlauge rosa färben.
1 g Succinylsulfathiazol wird mit 50 cm3 siedend heissem Wasser
geschüttelt. Die heisse Aufschwemmung muss weiss oder höchstens
V
schwach gelblich sein. Nach völligem Abkühlen wird filtriert. Das Filtrat
dient als Stammlösung zu den folgenden Prüfungen.In der Stammlösung dürfen Schwermetalle und Sulfat nicht nach¬
weisbar sein. Bei der Prüfung auf Abwesenheit von Chlorid darf höchstens
eine schwache Opaleszenz auftreten.
In 5 cg Succinylsulfathiazol darf Arsen nicht nachweisbar sein.
1 cg Succinylsulfathiazol wird mit 0,5 cm3 verdünnter Salzsäure R.
+ 4,5 cm3 Wasser 1 Minute lang kräftig geschüttelt und dann filtriert.
In 1 cm3 des Filtrates darf auf Zusatz von 2 Tropfen Natriumnitrit keine
Gelbfärbung auftreten (freies Sulfathiazol).0,5 g Succinylsulfathiazol dürfen keinen wägbaren Verbrennungs¬
rückstand hinterlassen. (Zur Bestimmung ist ein geräumiger Tiegel zu
verwenden.)Ca. 1,5 g Succinylsulfathiazol (genau gewogen) werden in einem Mess¬
kolben von 100 cm3 Inhalt in 8 cm3 verdünntem Ammoniak gelöst und die
Lösung mit Wasser auf 100 cm3 verdünnt. 25 cm3 dieser Lösung werden
unter leichtem Umschwenken zu 15 cm3 0,1 n-Silbernitrat -f- 25 cm3
Wasser in einem Messkolben von 100 cm3 Inhalt zuftiessen gelassen. Das
Gemisch wird kräftig geschüttelt. Nach 15 Minuten wird eine Lösungvon 1,0 g Weinsäure in 20 cm3 Wasser zugefügt und der Kolben unter
dauerndem Umschwenken 3 Minuten lang in einem siedenden Wasserbad
gehalten. Nach völligem Abkühlen wird mit Wasser zu 100 cm3 aufgefülltund nach 1 Stunde durch ein trockenes Filter filtriert. Die ersten 10 cm3
des Filtrates werden weggegossen. 50 cm3 des klaren Filtrates werden
mit 6 cm3 konzentrierter Salpetersäure und 1 cm3 Eisenammoniumalaun
versetzt und mit 0,1 n-Ammoniumrhodanid titriert.
1 cm3 0,1 n-AgN03 = 0,037339 g C13H1305N3S2-H20
Succinylsulfathiazol muss mindestens 99,2% und höchstens 100,7%C13H13OsN3S2-H20 enthalten.
(0,3750 g müssen also mindestens 9,96 cm3 und höchstens 10,11 cm3
0,1 n-Silbernitrat verbrauchen.)Aufbewahrung: Vor Licht geschützt, in gut verschlossenem Glase.
Löslichkeit: 1 T. löst sich in ca. 4800 T. Wasser. Schlecht löslich in
Weingeist und Azeton. Unlöslich in Aether, Chloroform und Mineral¬
säuren. Löslich in Alkalien.
Phantasienamen: Sulfasuxidine, Colistatin, Sulfadigesin.Veränderlichkeit: Am Lichte wird Succinylsulfathiazol gelb.
Untersuchung von Handelsmustern
I II
Sinnenprüfung = =
Chemische Identität = =
Säuregehalt = =
Schwermetalle — —
Sulfat — —
Chlorid — —
Arsen — —
Sulfathiazol — —
Verbrennungsrückstand — —
Gehalt 100,3% 100,1%
114
7. Phthalylsulfathiazol
Das 2-(N4-Fhthalylsulfanilamido)thiazol ist als Phthalylsulfathiazolin Analysmetoder198) und DAK-Praeparater 1944199) beschrieben. Im Han¬
del befinden sich Markenpräparate unter den Namen Thalistatin und
Sulfathalidine.
An speziellen Identitätsreaktionen stehen zur Verfügung:a) Abspaltung des Sulfathiazols durch alkalische Hydrolyse und Iden¬
tifizierung mittels des Schmelzpunktes.b) Nachweis der bei a) erhaltenen Phthalsäure mittels der Fluoreszein-
Reaktion200).Solange Phthalylsulfathiazol das einzige Phthalylsulfonamid der
Ph. H. V. ist, genügt der Nachweis der Phthalsäure, der aber auch ohne
vorgängige Hydrolyse positiv ausfällt. Der Schmelzpunkt eignet sich
nicht zur Identifizierung von Phthalylsulfathiazol, da sich dieses übereinen Bereich von mehr als 10° unter Zersetzung verflüssigt.
Als spezielle Reinheitsprüfungen haben wir:
a) die Begrenzung des Gehaltes an titrierbarer Säure. 25 cm3 einer
20° warmen gesättigten Lösung dürfen zur Neutralisation nicht mehr als
1 cm3 0,1 n-Natronlauge verbrauchen. Dieser Wert wurde empirischermittelt.
b) die Prüfung auf freies Sulfathiazol, analog wie bei Succinylsulfa-thiazol (s. S. 112).
Die Gehaltsbestimmung wird nach der argentometrischen Methode
durchgeführt. Da es offenbar Schwierigkeiten bereitet, Phthalylsulfa¬thiazol auf einen Feuchtigkeitsgehalt unter 1% zu trocknen, haben wir
diese Toleranz von den andern genannten Prüfungsvorschriften über¬
nommen. Als Gehaltsforderung erachten wir 98,3—100,7% als annehmbar.
Phthalylsulfathiazolum
Phthalylsulfathiazol, 2-(N4-Phthalylsulfanilamido)thiazol
/V-cooh jj*—nCi7H1306N3Sj I ,,-CO-HN^ V-S02NH-'!^ J Mol.-Gew. 403,42
Prüfung: Farblose Kristalle oder weisses oder schwach gelblich-weisses kristallinisches Pulver ohne Geruch und Geschmack.
1 cg Phthalylsulfathiazol wird mit 6 Tropfen verdünnter Salzsäure R.
aufgeschwemmt.* Das Gemisch wird erhitzt und vorsichtig im Sieden
erhalten, bis von der Flüssigkeit noch 1 Tropfen zurückbleibt. Dann wird1 cm3 Wasser zugesetzt. Die Lösung färbt sich mit 2 Tropfen Natrium¬
nitrit kräftig gelb. Beim darauffolgenden Zutropfen einer Lösung von
1 dg Beta-Naphthol in 2 cm3 verdünnter Natronlauge entsteht zuerst
ein orange Niederschlag, dann eine tiefrote Färbung.5 cg Phthalylsulfathiazol werden mit 4 dg getrocknetem Natrium¬
karbonat vermischt. Das Gemisch wird in einem Reagenzglas ohne zu
glühen bis zur Verkohlung der organischen Substanz erhitzt. Nach dem
115
Erkalten wird der Rückstand in 3 cm3 Wasser gelöst, mit 5 Tropfen Blei¬
azetat versetzt und mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Nach dem
Abklingen der Kohlendioxyd-Entwicklung wird das Reagenzglas 'mit
einem mit Fuchsin-Formaldehyd getränkten Filtrierpapierscheibchen be¬
deckt und in ein heisses Wasserbad gestellt. Das Filtrierpapier färbt sich
blau oder blauviolett.
0,1 g Phthalylsulfathiazol wird in einem kleinen Reagenzglas mit
0,1 g Resorzin und 1 Tropfen konzentrierter Schwefelsäure vermischt und
das Gemisch durch vorsichtiges Erhitzen 1 Minute lang geschmolzengehalten. Nach dem Abkühlen werden 2 cm3 verdünnte Natronlaugezugesetzt. 1 Tropfen dieses rotbraunen Gemisches erzeugt in 25 cm3
Wasser eine kräftig leuchtende grüne Fluoreszenz.
5 dg Phthalylsulfathiazol werden mit 25 cm3 Wasser 5 Minuten langbei 70° digeriert, rasch auf 20° abgekühlt und filtriert. Das Filtrat muss
sich auf Zusatz von 2 Tropfen Phenolphthalein und höchstens 1,0 cm3
0,1 n-Natronlauge rosa färben.
1 g Phthalylsulfathiazol wird mit 15 cm3 siedend heissem Wasser
geschüttelt. Die heisse Aufschwemmung muss rein weiss sein. Nach völligemAbkühlen wird filtriert. Das Filtrat dient als Stammlösung zu den fol¬
genden Prüfungen.In der Stammlösung dürfen Schwermetalle und Sulfat nicht nach¬
weisbar sein. Bei der Prüfung auf Abwesenheit von Chlorid darf höchstens
eine schwache Opaleszenz auftreten.
In 5 g Phthalylsulfathiazol darf Arsen nicht nachweisbar sein.
1 cg Phthalylsulfathiazol wird mit 0,5 cm3 verdünnter Salzsäure R.
+ 4,5 cm3 Wasser 1 Minute lang kräftig geschüttelt und dann filtriert.
In 1 cm3 des Filtrates darf auf Zusatz von 2 Tropfen Natriumnitrit keine
Gelbfärbung auftreten.
0,5 g Phthalylsulfathiazol dürfen keinen wägbaren Verbrennungs¬rückstand hinterlassen. (Zur Bestimmung ist ein geräumiger Tiegel zu
verwenden.)Ca. 1,5 g Phthalylsulfathiazol (genau gewogen) werden in einem Mess¬
kolben von 100 cm3 Inhalt mit 5 cm3 Wasser aufgeschwemmt, mit 6 cm3
verdünntem Ammoniak gelöst und die Lösung mit Wasser auf 100 cm3
verdünnt. 25 cm3 dieser Lösung werden in einem Messkolben von 100 cm3
Inhalt mit 15 cm3 0,1 n-Silbernitrat versetzt und kräftig umgeschüttelt.Nach 15 Minuten wird eine Lösung von 1,0 g Weinsäure in 10 cm3 Wasser
zugefügt. Nach kräftigem Schütteln wird mit Wasser zu 100 cm3 auf¬
gefüllt und nach 1 Stunde durch ein trockenes Filter filtriert. Die ersten
10 cm3 des Filtrates werden weggegossen. 50 cm3 des' klaren Filtrates
werden mit 6 cm3 konzentrierter Salpetersäure und 1 cm3 Eisenammo-
niumalaun versetzt und mit 0,1 n-Ammoniumrhodanid titriert.
1 cm3 0,1 n-AgN03 = 0,040342 g C17H1305N3S2
Phthalylsulfathiazol muss mindestens 98,3% und höchstens 100,7%Ci7Hi3OsN3S2 enthalten.
(0,3750 g müssen also mindestens 9,14 cm3 und höchstens 9,36 cm3
0,1 n-Silbernitrat verbrauchen.)
116
Aufbewahrung: Vor Licht geschützt, in gut verschlossenem Glase.
Löslichkeit: 1 T. löst sich in ca. 5000 T. kaltem und 300 T. heissem
Wasser, in 190 T. Weingeist und in 240 T. Azeton. Unlöslich in Aether,Chloroform und Benzol. Löslich in Alkalien.
Phantasienamen: Thalistatin, Sulfathalidin.
Veränderlichkeit: Am Lichte wird Phthalylsulfathiazol gelb.
Untersuchung von Handelsmustern
I II
Sinnenprüfung = =
Chemische Identität = =
Säuregehalt = =
Schwermetalle — —
Sulfat — —
Chloridv— —
Arsen — —
Sulfathiazol — —
Verbrennungsrückstand — —
Gehalt 99,7% 99,2%
8. Sulfapyrimidin
2-Sulfanilamidopvrimidin ist unter der Bezeichnung Sulfadiazin in
der U.S.P. XIII und der B.P. 1932 (7th Add.) aufgeführt. Auch Analys¬metoder201) und DAK-Praeparater 1944202) führen eine Prüfungsvorschrift.Markenpräparate sind als Sulfadiazin, Pyrimal, Debenal, Adionin und
Neazin im Handel.
Als spezielle Identitätsreaktionen stehen zur Verfügung:a) die Schmelze, von rötlich-brauner Farbe, was aber zu wenig spe¬
zifisch ist.
b) die Kupfersalzfällung (s. S. 70).c) die Azetylierung und Identifizierung des Azetylderivates mittels
des Schmelzpunktes (254—2550)203).d) die pyrolytische Abspaltung des 2-Aminopyrimidins und der Nach¬
weis desselben mit einer Farbreaktion nach Raybin20*). Die Vorschrift
lautet nach der U.S.P. XIII:
«1 g Sulfadiazin wird in einem kleinen Reagenzglas über einer kleinen Flamme vor¬
sichtig erhitzt, bis ein Sublimat gebildet wird. Einige mg des Sublimates werden
mit einem Glasstab abgekratzt und in einem Reagenzglas mit 1 cm3 einer wein¬
geistigen Lösung von Besorzin (1 in 20) vermischt. Dann wird 1 cm3 Schwefelsäure
zugefügt und geschüttelt. Eine tiefrote Färbung tritt sofort auf. Nun wird vor¬
sichtig mit 25 cm3 Eiswasser verdünnt und Ammoniak im Überschuss zugesetzt,wobei eine blaue oder rötlich-blaue Farbe gebildet wird.»
Zur Identifizierung genügt die Reaktion nach Raybin, durch die zu¬
sammen mit dem Schmelzpunkt das Sulfadiazin innerhalb der Sulfona¬
mide charakterisiert wird.
Als spezielle Reinheitsprüfung kommt die Begrenzung des Gehaltes
an titrierbarer Säure hinzu: 5 dg der Verbindung werden mit 25 cm3
Wasser warm digeriert und die bei 20° gesättigte Lösung darf nicht mehr
als 0,2 cm3 0,1 n-Natronlauge zur Neutralisation verbrauchen.
117
Die Gehaltsbestimmung erfolgt argentometrisch. Die Gehaltsforderungwird in Übereinstimmung mit den meisten andern Sulfonamiden auf
99,2—100,7% festgesetzt.
Sulfadiazinum
Sulfadiazin, Sulfapyrimidin, 2-Sulfanilamidopyrimidin
S02NH<^ \ Mol.-Gew. 250,27
Prüfung: Weisses oder schwach gelblich-weisses Pulver ohne wahr¬
nehmbaren Geruch und Geschmack.
Der Schmelzpunkt muss zwischen 245° und 249° liegen.1 cg Sulfadiazin + 2 Tropfen verdünnte Salzsäure R. werden in
1 cm3 Wasser gelöst. Die Lösung färbt sich auf Zusatz von 2 TropfenNatriumnitrit blass gelb. Beim darauffolgenden Zutropfen einer Lösungvon 1 dg Beta-Naphthol in 2 cm3 verdünnter Natronlauge entsteht zuerst
ein orange Niederschlag, dann eine tiefrote Färbung.5 cg Sulfadiazin werden mit 4 dg getrocknetem Natriumkarbonat ver¬
mischt. Das Gemisch wird in einem Reagenzglas ohne zu glühen bis zur
Verkohlung der organischen Substanz erhitzt. Nach dem Erkalten wird
der Rückstand in 3 cm3 Wasser gelöst, mit 5 Tropfen Bleiazetat versetzt
und mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Nach dem Abklingen der
Kohlendioxyd-Entwicklung wird das Reagenzglas mit einem mit Fuchsin-
Formaldehyd getränkten Filtrierpapierscheibchen bedeckt und in ein
heisses Wasserbad gestellt. Das Filtrierpapier färbt sich blau oder blau¬
violett.
1 g Sulfadiazin wird in einem kleinen. Reagenzglas über einer kleinen
Flamme vorsichtig erhitzt, bis sich ein Sublimat gebildet hat. Einige mgdes Sublimates werden mit einem Glasstab abgekratzt und in einem
Reagenzglas mit 1 cm3 einer weingeistigen Lösung von Resorzin (1 in 20)vermischt. Dann wird 1 cm3 Schwefelsäure zugefügt und geschüttelt.Eine tiefrote Färbung tritt sofort auf. Nun wird vorsichtig mit 25 cm3
Eiswasser verdünnt und Ammoniak im Überschuss zugesetzt, wobei eine
blaue oder rötlich-blaue Farbe gebildet wird.
5 dg Sulfadiazin werden mit 25 cm3 Wasser 5 Minuten lang bei 70°
digeriert, rasch auf 20° abgekühlt und filtriert. Das Filtrat muss sich auf
Zusatz von 2 Tropfen Phenolphthalein und höchstens 0,2 cm3 0,1 n-
Natronlauge rosa färben.
1 g Sulfadiazin wird mit 15 cm3 siedend heissem Wasser geschüttelt.Die heisse Aufschwemmung muss weiss oder höchstens schwach gelblichsein. Nach völligem Abkühlen wird filtriert. Das Filtrat dient als Stamm¬
lösung zu den folgenden Prüfungen.In der Stammlösung dürfen Schwermetalle und Sulfat nicht nach¬
weisbar sein. Bei der Prüfung auf Abwesenheit von Chlorid darf höchstens
eine schwache Opaleszenz auftreten.
In 5 cg Sulfadiazin darf Arsen nicht nachweisbar sein.
0,5 g Sulfadiazin dürfen keinen wägbaren Verbrennungsrückstand hin¬
terlassen. (Zur Bestimmung ist ein geräumiger Tiegel zu verwenden.)
118
Ca. 1,0 g Sulfadiazin (genau gewogen) wird in einem Messkolben von
100 cm3 Inhalt in 8 cm* verdünntem Ammoniak gelöst und die Lösungmit Wasser auf 100 cm* verdünnt. 25 cm3 dieser Lösung werden unter
leichtem Umschwenken zu 15 cm* 0,1 n-Silbernitrat -J- 25 cm* Wasser
in einem Messkolben von 100 cm* Inhalt zufliessen gelassen. Nach 15 Mi¬
nuten werden 2 cm3 verdünnte Essigsäure R. zugesetzt. 1 Tropfen des
Gemisches muss blaues Lackmuspapier eben röten. Dann wird mit Wasser
zu 100 cm* aufgefüllt und nach 1 Stunde durch ein trockenes Filter nitriert.
Die ersten 10 cm* des Filtrates werden weggegossen. 50 cm* des klaren
Filtrates werden mit 5 cm* verdünnter Salpetersäure und 1 cm3 Eisen¬
ammoniumalaun versetzt und mit O,ln-Ammoniumrhodanid titriert.
1 cm3 0,1 n-AgN03 = 0,025027 g C10H10O2N4SSulfadiazin muss mindestens 99,2% und höchstens 100,7%
C10H10O2N4S enthalten.
(0,2500 g müssen also mindestens 9,91 cm* und höchstens 10,06 cm3
0,1 n-Silbernitrat verbrauchen.)Aufbewahrung: Vor Licht geschützt, in gut verschlossenem Glase.
Löslichkeit: 1 T. löst sich in 1300 T. kaltem und 400 T. heissem Was¬
ser, in 1400 T. Weingeist und in 275 T. Azeton. Unlöslich in Aether
und Chloroform. Löslich in Säuren und Alkalien.
Phantasienamen: Pyrimal, Debenal, Adionin, Neazin.
Veränderlichkeit: Am Lichte wird Sulfadiazin gelb.
Untersuchung eines Handelsmusters
Sinnenprüfung =
Schmelzpunkt'
246,5—247,5°Chemische Identität =
Säuregehalt =
Schwermetalle —
Sulfat —
Chlorid —
Arsen —
Verbrennungsrückstand —
Gehalt 100,2%
9. Sulfamethylpyrimidin
Das 2-Sulfanilamido-4-methylpyrimidin ist unter der BezeichnungSulfamerazin in der U.S.P. XIII aufgeführt. Prüfungsvorschriften finden
sich ferner in DAK-Praeparater 194420b) und Analysmetoder206). Marken¬
präparate sind unter den Namen Sulfamerazin, Sulfamethyldiazin, Per-
coccide, Sumédine, Pharmamerazin, Septacil und Sulfadimin im Handel.
An speziellen Identitätsreaktionen stehen zur Verfügung:a) die pyrolytische Abspaltung des 2-Amino-4-methylpyrimidins und
dessen Identifikation mittels des Schmelzpunktes (160—1630)205.b) die Bildung des Azetylderivates mit dem Schmelzpunkt 250 bis
252° 20s).c) die Kupfersalz-Fällung (s. S. 70).Von diesen benötigen wir nur die Kupfersalz-Fällung (c).
;119
Als spezielle Reinheitsprüfung kommt die Begrenzung des Gehaltes an
titrierbarer Säure hinzu: 25 cm3 einer gesättigten wässrigen Lösung von
20° dürfen zur Neutralisation nicht mehr als 0,5 cm3 0,1 n-Natronlaugeverbrauchen.
Die Gehaltsbestimmung wird argentometrisch durchgeführt. Die Ge¬
haltsforderung wird in Übereinstimmung mit den übrigen Sulfonamiden
auf 99,2—100,7% festgesetzt.
Sulfamerazinum
Sulfamerazin, Sulfamethylpyrimidin, 2-SuIfanilamido-4-methylpyrimidin
CH3
/ \ /N-kCuH1202N4S H2N<^ \S02NH<^ ^> Mol.-Gew. 264,30
Prüfung: Weisses oder schwach gelblich-weisses Pulver ohne wahr¬
nehmbaren. Geruch und von schwach bitterem Geschmack.
Der Schmelzpunkt muss zwischen 228,5° und 232,5° liegen.1 cg Sulfamerazin -f- 2 Tropfen verdünnte Salzsäure R. werden in
1 cm3 Wasser gelöst. Die Lösung färbt sich auf Zusatz von 2 TropfenNatriumnitrit blass gelb. Beim darauffolgenden Zutropfen einer Lösungvon 1 dg Beta-Naphthol in 2 cm3 verdünnter Natronlauge entsteht zuerst
ein orange Niederschlag, dann eine tiefrote Färbung.5 cg Sulfamerazin werden mit 4 dg getrocknetem Natriumkarbonat
.
vermischt. Das Gemisch wird in einem Reagenzglas ohne zu glühen bis
zur Verkohlung der organischen Substanz erhitzt. Nach dem Erkalten
wird der Rückstand in 3 cm3 Wasser gelöst, mit 5 Tropfen Bleiazetat ver¬
setzt und mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Nach dem Abklingender Kohlendioxyd-Entwicklung wird das Reagenzglas mit einem mit
Fuchsin-Formaldehyd getränkten Fütrierpapierscheibchen bedeckt und
in ein heisses Wasserbad gestellt. Das Filtrierpapier färbt sich blau oder
blauviolett.
5 cg Sulfamerazin werden mit 5 Tropfen 0,1 n-Natronlauge + 2 cm3
Wasser zum Sieden erhitzt; das Gemisch wird mit Wasser auf 5 cm3
verdünnt, rasch auf 20° abgekühlt und filtriert. Auf Zusatz von 1 TropfenKupfersulfat zum Filtrat fällt ein grünlich-gelber Niederschlag aus, der
beim Stehen gelbbraun wird.
5 ,dg Sulfamerazin werden mit 25 cm3 Wasser 5 Minuten lang bei 70°
digeriert, rasch auf 20° abgekühlt und filtriert. Das Filtrat muss sich auf
Zusatz von 2 Tropfen Phenolphthalein und höchstens 0,5 cm3 0,1 n-
Natronlauge rosa färben.
1 g Sulfamerazin wird mit 15 cm3 siedend heissem Wasser geschüttelt.Die heisse Aufschwemmung muss weiss oder höchstens schwach gelblichsein. Nach völligem Abkühlen wird filtriert. Das Filtrat dient als Stamm¬
lösung zu den folgenden Prüfungen.
120
In der Stammlösung dürfen Schwermetalle und Sulfat(nicht nach¬
weisbar sein. Bei der Prüfung auf Abwesenheit von Chlorid darf höchstens
eine schwache Opaleszenz auftreten.
In 5 cg Sulfamerazin darf Arsen nicht nachweisbar sein.
0,5 g Sulfamerazin dürfen keinen wägbaren Verbrennungsrückstandhinterlassen. (Zur Bestimmung ist ein geräumiger Tiegel zu verwenden.)
Ca. 1,1 g Sulfamerazin (genau gewogen) werden in einem Messkolben
von 100 cm3 Inhalt in 6 cm3 verdünntem Ammoniak gelöst und die Lösungmit Wasser auf 100 cm3 verdünnt. 25 cm3 dieser Lösung werden unter
leichtem Umschwenken zu 15 cm3 0,1 n-Silbernitrat + 25 cm3 Wasser in
einem Messkolben von 100 cm3 Inhalt zufliessen gelassen. Nach 15 Minuten
werden 1,5 cm3 verdünnte Essigsäure R. zugesetzt. 1 Tropfen des Ge¬
misches muss blaues Lackmuspapier eben röten. Dann wird mit Wasser
zu 100 cm3 aufgefüllt und nach 1 Stunde durch ein trockenes Filter filtriert.
Die ersten 10 cm3 des Filtrates werden weggegossen. 50 cm3 des klaren
Filtrates werden mit 5 cm3 verdünnter Salpetersäure und 1 cm3 Eisen¬
ammoniumalaun versetzt und mit 0,1 n-Ammoniumrhodanid titriert.
1 cm3 0,1 n-AgN03 = 0,02643 g CnH1202N4SSulfamerazin muss mindestens 99,2% und höchstens 100,7%
CnH1202N4S enthalten.
(0,2750 g müssen also mindestens 10,32 cm3 und höchstens 10,48 cm3
0,1 n-Silbernitrat verbrauchen.)Aufbewahrung: Vor Licht geschützt, in gut verschlossenem Glase.Löslichkeit: 1T. löst sich in ca. 4500 T. kaltem und 250 T. heissem Was¬
ser, in 340 T. Weingeist und in 60 T. Azeton. Schlecht löslich in Aether
und Chloroform. Löslich in Säuren und Alkalien.
Phantasienamen: Sulfamethyldiazin, Percoccide, Sumédine, Phar-
mamerazin, Septacil, Sulfadimin.
Veränderlichkeit: Am Lichte wird Sulfamerazin gelb.
Untersuchung eines Handelsmusters
Sinnenprüfung =
Schmelzpunkt 228,5—229°Chemische Identität =
Säuregehalt =
Schwermetalle —
Sulfat —
Chlorid —
Arsen —
Verbrennungsrückstand —
1 Gehalt 99,7%
10, Sulfa-4,6-dimethylpyrimidin
Das 2-Sulfanilamido-4,6-dimethylpyrimidin ist als Sulfamethazin in
DAK-Praeparater 194420,!) beschrieben. In Pharmakopoen figuriert es zur
Zeit noch nicht. Im Handel sind Markenpräparate unter den NamenDiazil und Sulfamezathine bekannt.
9 121
Als spezielle Identitätsreaktionen stehen zur Verfügung:a) die Kupfersalz-Fällung (s. S. 70).b) die pyrolytische Spaltung, wobei das 2-Amino-4,6-dimethylpyri-
midin mittels des Schmelzpunktes identifiziert wird93).c) die Überführung in das Azetylderivat (Smp. 248—2490)207).Bei den Literaturangaben über den Schmelzpunkt fällt die grosse
Divergenz zwischen den einzelnen Daten auf. Diese fallen deutlich in zwei
Temperaturbereiche, wovon der tiefere bei 175—180° 89- m- 195- 208) und
der höhere, bei 198—199° 93- 107- 193) liegt. Rose und Mitarbeiter107- ln)haben sowohl Präparate mit dem tieferen als auch solche mit dem höheren
Schmelzpunkt erhalten. Sie nehmen an, dass erstere eine metastabile
Form darstellen. Bei unsern Untersuchungen fanden wir stets den höheren
Schmelzpunkt.Von diesen Reaktionen benötigen wir nur die Kupfersalz-Fällung (a).Als spezielle Reinheitsprüfung wird die Begrenzung des Gehaltes an
titrierbarer Säure eingeführt, wobei ca. 25 cm3 einer bei 20° gesättigtenLösung von Sulfamethazin zur Neutralisation höchstens 0,5 cm3 0,1 n-
Natronlauge verbrauchen dürfen. Dieser Wert wurde auf Grund unserer
Versuche mit verschiedenen Präparaten gewählt.Die Gehaltsbestimmung wird nach der argentometrischen Methode vor¬
genommen. Die mit den verschiedenen Mustern ausgeführten Bestim¬
mungen lassen eine Festsetzung der Gehaltsforderung auf 99,2—100,7%als gegeben erscheinen.
Sulfamethazinum
Sulfamethazin, 2-Sulfanilamido-4,6-dimethylpyrimidin
CH3N
'
C12H1402N4S H2n/ \s02NH<^ ~A '
Mol.-Gew. 278,32
CH3
Prüfung: Farblose oder schwach gelbliche Kristalle, oder weisses oder
schwach gelbliches kristallinisches Pulver ohne wahrnehmbaren Geruch
und Geschmack.
Der Schmelzpunkt muss zwischen 195° und 197° liegen.1 cg Sulfamethazin -f- 2 Tropfen verdünnte Salzsäure R. werden in
1 cm3 Wasser gelöst. Die Lösung färbt sich auf Zusatz von 2 TropfenNatriumnitrit blass gelb. Beim darauffolgenden Zutropfen einer Lösungvon 1 dg Beta-Naphthol in 2 cm3 verdünnter Natronlauge entsteht zuerst
ein orange Niederschlag, dann eine tiefrote Färbung.5 cg Sulfamethazin werden mit 4 dg getrocknetem Natriumkarbonat
vermischt. Das Gemisch wird in einem Reagenzglas ohne zu glühen bis
zur Verkohlung der organischen Substanz erhitzt. Nach dem Erkalten
wird der Rückstand in 3 cm3 Wasser gelöst, mit 5 Tropfen Bleiazetat ver¬
setzt und mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Nach dem Abklingender Kohlendioxyd-Entwicklung wird das Reagenzglas mit einem mit
Fuchsin-Formaldehyd getränkten Filtrierpapierscheibchen bedeckt und
122
in ein heisses Wasserbad gestellt. Das Filtrierpapier färbt sich blau oder
blauviolett.
5 cg Sulfamethazin werden mit 5 Tropfen 0,1 n-Natronlauge + 2 cm3
Wasser zum Sieden erhitzt; das Gemisch wird mit Wasser auf 5 cm3
verdünnt, rasch auf 20° abgekühlt und filtriert. Auf Zusatz von 1 TropfenKupfersulfat zum Filtrat fällt ein gelbgrüner Niederschlag aus, der sich
beim Umschütteln sofort zu einer smaragdgrünen Lösung auflöst, die in
orange übergeht und einen orange Niederschlag bildet.
5 dg Sulfamethazin werden mit 25 cm3 Wasser 5 Minuten lang bei
70° digeriert, rasch auf 20° abgekühlt und filtriert. Das Filtrat muss sich
auf Zusatz von 2 Tropfen Phenolphthalein und höchstens 0,5 cm3 0,1 n-
Natronlauge rosa färben.
1 g Sulfamethazin wird mit 15 cm3 siedend heissem Wasser geschüttelt.Die heisse Aufschwemmung muss weiss, oder höchstens schwach gelblichsein. Nach völligem Abkühlen wird filtriert. Das Filtrat dient als Stamm¬
lösung zu den folgenden Prüfungen.In der Stammlösung dürfen Schwermetalle und Sulfat nicht nach¬
weisbar sein. Bei der Prüfung auf Abwesenheit von Chlorid darf höchstens
eine schwache Opaleszenz auftreten.
In 5 cg Sulfamethazin darf Arsen nicht nachweisbar sein.
0,5 g Sulfamethazin dürfen keinen wägbaren Verbrennungsrückstandhinterlassen. (Zur Bestimmung ist ein geräumiger Tiegel zu verwenden.)
Ca. 1,1 g Sulfamethazin (genau gewogen) wird in einem Messkolben
von 100 cm3 Inhalt in 12 cm3 verdünntem Ammoniak gelöst und die
Lösung mit Wasser auf 100 cm3 Verdünnt. 25 cm3 dieser Lösung werden
unter leichtem Umschwenken zu 15 cm3 0,1 n-Silbernitrat -f- 25 cm3
Wasser in einem Messkolben von 100 cm3 Inhalt zufliessen gelassen. Nach
15 Minuten werden 3 cm3 verdünnte Essigsäure R. zugesetzt. 1 Tropfendes Gemisches muss blaues Lackmuspapier eben röten. Dann wird mit
Wasser zu 100 cm3 aufgefüllt und nach 1 Stunde durch ein trockenes
Filter filtriert. Die ersten 10 cm3 des Filtrates werden weggegossen. 50 cm3
des klaren Filtrates werden mit 5 cm3 verdünnter Salpetersäure und 1 cm3
Eisenammoniumalaun versetzt und mit 0,1 n-Ammoniumrhodanid titriert.
1 cm3 0,1 n-AgN03 = 0,027832 C12H1402N4S
Sulfamethazin muss mindestens 99,2% und höchstens 100,7%C12H1402N4S enthalten.
(0,2750 g müssen also mindestens 9,80 cm3 und höchstens 9,95 cm3
0,1 n-Silbernitrat verbrauchen.)
Aufbewahrung: Vor Licht geschützt, in gut verschlossenem Glase.
Löslichkeit: 1 T. löst sich in 2700 T. Wasser, 130 T. Weingeist, 22 T.
Azeton und 2000 T. Aether. Löslich in Säuren und Alkalien.
Phantasienamen: Diazil, Sulfamezathine.
Veränderlichkeit: Am Lichte wird Sulfamethazin gelb.
123
Untersuchung von Handelsmustern
I II III IV
Sinnenprüfung === = =
Schmelzpunkt 195—196° 196—197° 196—197° 195—197°Chemische Identität == = = =
Säuregehalt === = =
Schwermetalle — — — —
Sulfat — — — —
Chlorid ____!_
Arsen — — — —
Verbrennungsrückstand — — — —
Gehalt 99,6% 100,2% 100,2% 99,9%
11. Sulfa-2,4-dimethylpyrimidinDas 6-Sulfanilamido-2,4-dimethylpyrimidin wird in Analysmetoder209)
unter der Bezeichnung Elkosin beschrieben. Als Synonyma werden zu¬
gleich Sulfadimethylpyrimidin und Sulfadimethyldiazin angegeben. Unterdem Namen Elkosin ist ein Markenpräparat im Handel.
Als spezielle Identitätsreaktion ist die pyrolytische Spaltung beschrieben,-wobei das 6-Arnino-2,4-dimethylpyrimidin (Smp. 175—180°) erhalten
wird. Das Sublimat wird jedoch nach unseren Versuchen nicht so leicht
erhalten wie bei den übrigen Pyrimidin-Derivaten. Die Verbindung kannleichter durch die Kupfersalz-Fällung (s. S. 70) charakterisiert werden.
Als spezielle Reinheitsprüfung versuchten wir, die Begrenzung des
Gehaltes an titrierbarer Säure durch Begrenzung des Laugenverbrauchseiner gesättigten Lösung bis zur Neutralisation festzusetzen. Eine ge¬
sättigte Lösung von 25 cm3 verbraucht jedoch ca. 2 cm3 0,1 n-Lauge,weswegen die Begrenzung zu weit wird. Wir ziehen daher vor, die Reaktion
einer gesättigten Lösung durch ein Indikatorenpaar festzulegen, wie dies
auch bei Sulfazetamid (s. S. 102) der Fall ist.
Die Gehaltsbestimmung und die Gehaltsforderung sind gleich wie bei
Sulfamethazin.
Sulfamethidinum
Sulfamethidin, 6-Sulfa-2,4-dimethylpyrimidin
CH3
CijHmOj^S H2n/ SsOjNH^ ~\ï Mol.-Gew. 278,32~
I
CH3
Prüfung: Weisses oder schwach gelblich-weisses kristallinisches Pulver
ohne Geruch und von schwach süsslichem Nachgeschmack.Der Schmelzpunkt muss zwischen 239° und 241° liegen.1 cg Sulfamethidin + 2 Tropfen verdünnte Salzsäure R. werden in
1 cm3 Wasser gelöst. Die Lösung färbt sich auf Zusatz von 2 TropfenNatriumnitrit blass gelb. Beim darauffolgenden Zutropfen einer Lösungvon 1 dg Beta-Naphthol in 2 cm3 verdünnter Natronlauge entsteht zuerst
ein orange Niederschlag, dann eine tiefrote Färbung.
124
5 eg Sulfamethidin werden mit 4 dg getrocknetem Natriumkarbonat
vermischt. Das Gemisch wird in einem Reagenzglas ohne zu glühen bis
zur Verkohlung der organischen Substanz erhitzt. Nach dem Erkalten
wird der Rückstand in 3 cm3 Wasser gelöst, mit 5 Tropfen Bleiazetat ver¬
setzt und mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Nach dem Abidingender Kohlendioxyd-Entwicklung wird das Reagenzglas mit einem mit
Fuchsin-Formaldehyd getränkten Filtrierpapierscheibchen bedeckt und
in ein heisses Wasserbad gestellt. Das Filtrierpapier färbt sich blau oder
blauviolett.
5 cg Sulfamethidin werden mit 5 Tropfen 0,1 n-Natronlauge + 2 cm3
Wasser zum Sieden erhitzt; das Gemisch wird mit Wasser auf 5 cm3
verdünnt, rasch auf 20° abgekühlt und filtriert. Auf Zusatz von 1 TropfenKupfersulfat zum Filtrat entsteht eine grüne Lösung.
1 g Sulfamethidin wird mit 15 cm3 siedend heissem Wasser geschüttelt.Nach völligem Abkühlen wird filtriert. 5 cm3 des Filtrates, das als Stamm¬
lösung zu den folgenden Prüfungen dient, müssen auf Zusatz von 1 TropfenPhenolphthalein farblos bleiben und dürfen mit 1 Tropfen Methylorangehöchstens gelb gefärbt sein.
In der Stammlösung dürfen Schwermetalle und Sulfat nicht nach¬
weisbar sein. Bei der Prüfung auf Abwesenheit von Chlorid darf höchstens
eine schwache Opaleszenz auftreten.
In 5 cg Sulfamethidin darf Arsen nicht nachweisbar sein.
0,5 g Sulfamethidin dürfen keinen wägbaren Verbrennungsrückstandhinterlassen. (Zur Bestimmung ist ein geräumiger Tiegel zu verwenden.)
Ca. 1,1 g Sulfamethidin (genau gewogen) werden in einem Messkolben
von 100 cm3 Inhalt in 6 cm3 verdünntem Ammoniak gelöst und die Lösungmit Wasser auf 100 cm3 verdünnt. 25 cm3 dieser Lösung werden unter
leichtem Umschwenken zu 15 cm3 0,1 n-Silbernitrat -f- 25 cm3 Wasser
in einem Messkolben von 100 cm3 Inhalt zufliessen gelassen. Nach 15 Mi¬
nuten werden 1,5 cm3 verdünnte Essigsäure R. zugesetzt. 1 Tropfen des
Gemisches muss blaues Lackmuspapier eben röten. Dann wird mit Wasser
zu 100 cm3 aufgefüllt und nach 1 Stunde durch ein trockenes Filter filtriert.
Die ersten 10 cm3 des Filtrates werden weggegossen. 50 cm3 des klaren
Filtrates werden mit 5 cm3 verdünnter Salpetersäure und 1 cm3 Eisen¬
ammoniumalaun versetzt und mit 0,1 n-Ammoniumrhodanid titriert.
1 cm3 0,1 n-AgN03 = 0,027832 g C12H1402N4S
Sulfamethidin muss mindestens 99,2% und höchstens 100,7%C12H1402N4S enthalten.
(0,2750 g müssen also mindestens 9,80 cm3 und höchstens 9,95 cm3
0,1 n-Silbernitrat verbrauchen.)Aufbewahrung: Vor Licht geschützt, in gut verschlossenem Glase.
Löslichkeit: 1 T. löst sich in 500 T. Wasser. Leicht löslich in Säuren
und Alkalien, löslich in Azeton und Weingeist, schwer löslich in Aether
und Chloroform.
Phantasienamen: Elkosin.
Veränderlichkeit: Am Lichte wird Sulfamethidin gelb.
125
Untersuchung eines Handelsmusters
Sinnenprüfung •=
Schmelzpunkt 239,5—241"Chemische Identität =
Reaktion der Lösung =
Schwermetalle
Sulfat — j
Chlorid —
Arsen —
Verbrennungsruckstand —
Gehalt 100,5%
12. Sulfaguanidin
Das Sulfanilylguanidin ist unter der Bezeichnung Sulfaguanidin in
der U.S.P. XIII und der B.P. 1932 (7th Add.) aufgeführt. Ebenfalls
beschrieben ist es in Analysmetoder210). Markenpräparate sind unter den
Namen Guanicil, Sulfentidine, Sulfoguanil, Resulfon, Guamid, Ganidan,Ruocid und Sulfa-Ge im Handel.
An speziellen Identitätsreaktionen stehen zur Verfügung: .
a) die Schmelze, die sich violett färbt (s. S. 71).'b) die Reaktion mit Thymol und Hypochlorit (s. S. 76).c) das Fehlen der Natriumsalz-Bildung: erst beim Kochen mit ca.
20%iger Natronlauge geht Sulfaguanidin in Lösung unter Entwicklungvon Ammoniak210).
d) die Bildung des Azetylderivates (Smp. 264,50)211).Von diesen Reaktionen benötigen wir nur die Schmelze (a). Der
Schmelzpunkt wird für die getrocknete Substanz angegeben. Bei Ver¬
wendung von sehr wenig Substanz und langsamem Aufheizen erhält man
jedoch auch mit der vorgängig nicht getrockneten Substanz den gleichenSchmelzpunkt.
Als spezielle Reinheitsprüfung kommt die Begrenzung des Gehaltes
an titrierbarer Säure hinzu. Sie ist hier sehr eindeutig, da Sulfaguanidinkein Natriumsalz bildet, eine gesättigte Lösung somit keine Natronlaugeverbraucht, wenn keine Säure anwesend ist.
Die Gehaltsbestimmung erfolgt nach der bromometrischen Methode.
Um auf eine längere Trocknung verzichten zu können, wird bei der Be¬
rechnung des Gehaltes das Kristallwasser mitgerechnet. Dieses beträgttheoretisch ca. 7,7%. Bei einem zulässigen Höchstgehalt von 8% Wasser
muss daher die untere Grenze der Gehaltsforderung 0,3% tiefer als der
theoretische Wert liegen. Eine Begrenzung nach oben haben wir unter¬
lassen, weil je nach dem Trocknungsgrad ein Präparat nicht mehr das
ganze Kristallwasser zu enthalten braucht. Die U.S.P. XIII lässt daher
6—8% Wassergehalt zu. Die Frage einer oberen Gehaltsgrenze stellt sich
erst im Hinblick auf die Dosierungsgenauigkeit. Wir halten eine Ge¬
haltsforderung von mindestens 99,2% als gegeben.
126
Sulfaguanidinum
Sulfaguanidin, Sulfanilylguanidin
C,H10O2N4S-H2O H2N<^ ^>S02NH-C -H20 Mol.-Gew. 232,26
Prüfung: Weisses, nadelig kristallinisches Pulver ohne Geruch und
Geschmack.
Der Schmelzpunkt des während 4 Stunden bei 110° getrocknetenSulfaguanidins muss zwischen 187° und 190° liegen.
Wird Sulfaguanidin vorsichtig über den Schmelzpunkt erhitzt, so
färbt es sich unter starker Ammoniak-Entwicklung rötlich-violett.
1 cg Sulfaguanidin -f~ 2 Tropfen verdünnte Salzsäure R. werden in
1 cm3 Wasser gelöst. Die Lösung wird mit 2 Tropfen Natriumnitrit ver¬
setzt. Beim darauffolgenden Zutropfen einer Lösung von 1 dg Beta-
Naphthol in 2 cm3 verdünnter Natronlauge entsteht zuerst ein gelierenderorange Niederschlag, dann eine tiefrote Färbung.
5 cg Sulfaguanidin werden mit 4 dg getrocknetem Natriumkarbonat
vermischt. Das Gemisch wird in einem Reagenzglas ohne zu glühen bis
zur Verkohlung der organischen Substanz erhitzt. Nach dem Erkalten
wird der Rückstand in 3 cm3 Wasser gelöst, mit 5 Tropfen Bleiazetat
versetzt und mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Nach dem Ab¬
klingen der Kohlendioxyd-Entwicklung wird das Reagenzglas mit einem
mit Fuchsin-Formaldehyd getränkten Filtrierpapierscheibchen bedeckt
und in ein heisses Wasserbad gestellt. Das Filtrierpapier färbt sich blau
oder blauviolett.
5 dg Sulfaguanidin werden mit 25 cm3 Wasser 5 Minuten lang bei
70°- digeriert, rasch auf 20° abgekühlt und filtriert. Das Filtrat muss sich
auf Zusatz von 2 Tropfen Phenolphthalein und höchstens 0,1 cm3 0,1 n-
Natronlauge rosa färben.
1 g Sulfaguanidin wird mit 15 cm3 siedend heissem Wasser geschüttelt.<
Die heisse Aufschwemmung muss weiss oder höchstens schwach gelblichsein. Nach völligem Abkühlen wird filtriert. Das Filtrat dient als Stamm¬
lösung zu den folgenden Prüfungen.In der Stammlösung dürfen Schwermetalle und Sulfat nicht nach¬
weisbar sein. Bei der Prüfung auf Abwesenheit von Chlorid darf höchstens
eine schwache Opaleszenz auftreten.
In 5 cg Sulfaguanidin darf Arsen nicht nachweisbar sein.
0,5 g Sulfaguanidin dürfen keinen wägbaren Verbrennungsrückstandhinterlassen. (Zur Bestimmung ist ein geräumiger Tiegel zu verwenden.)
Ca. 0,04 g Sulfaguanidin (genau gewogen) werden in einem Erlen-
meyerkolben mit Glasstopfen von 300 cm3 Inhalt in 25 cm3 Wasser + 1 cm3
verdünnte Natronlauge unter Erwärmen auf ca. 70° gelöst. Der noch
warmen Lösung werden 20 cm3 0;l n-Bromid-Bromat und eine Mischungvon 5 cm3 konzentrierter Salzsäure + 20 cm3 Wasser zugefügt. Der
127
Kolben wird sofort verschlossen und unter öfterem Umschütteln 40 Mi¬
nuten im Dunkeln stehen gelassen. Dem aufgewöhnliche Temperatur abge¬kühlten Gemisch wird 1 g festes Kaliumjodid und 100 cm3 Wasser zuge¬
geben und das ausgeschiedene Jod sofort mit 0,1 n-Natriumthiosulfat titriert.
Gegen Ende der Titration werden 20—30 Tropfen Stärkelösung zugefügt.
1 cm3 0,1 n-KBr03 = 0,003871 g C7H10O2N4S-H2O
Sulfaguanidin muss mindestens 99,2% C7H10O2N4S,H2O enthalten.
(0,0400 g müssen also mindestens 10,25 cm3 0,1 n-Bromid-Bromat
verbrauchen.)Aufbewahrung: Vor Licht geschützt, in gut verschlossenem Glase.
Löslichkeit: 1 T. löst sich in ca. 1000 T. kaltemund 10 T. heissem Wasser,
wenig in Weingeist und Azeton. Unlöslich in Aether, Benzol und Alkalien,löslich in Säuren.
Phantasienamen: Guanicil, Sulfentidine, Sulfoguanil, Resulfon, Gu-
amid, Guanidan, Ruocid, Sulfa-Ge.
Veränderlichkeit: Am Lichte färbt sich Sulfaguanidin gelblich.
Untersuchung von Handelsmustern
I II III IV
r= = = =
186—187° 187,5—189,5» 188,5—189,5° 187—189°
— — — —
99,2% 100,2% 102,1% 99,8%
SinnenprüfungSchmelzpunktChemische Identität
SäuregehaltSchwermetalle
Sulfat
Chlorid
Arsen
VerbrennungsrückstandGehalt
128
Zusammenfassung
1. In einem Überblick wurde die Entwicklung der Sulfonamide dar¬
gelegt und die Bedeutung der heute wichtigen Vertreter innerhalb der
Sulfonamid-Gruppe umrissen.
2. Die in der Literatur beschriebenen qualitativen und quantitativenBestimmungen wurden einer kritischen Besprechung und Überprüfungunterzogen.
3. Von den heute wichtigen Sulfonamiden wurden folgende zwölf
Vertreter analytisch bearbeitet:
Sulfacetamid
SulfadimethylacroylamidSulfadimethylbenzoylamidSulfapyridinSulfathiazol
SuccinylsulfathiazolPhthalylsulfathiazolSulfapyrimidinSulfamethylpyrimidinSulfa-4,6-dimethylpyrimidinSulfa-2,4-dimethylpyrimidinSulfaguanidin
Von den bekannten Identitätsreaktionen wurden die Diazo-Reaktion, die
Kupfersalz-Fällung und das Schmelzen durchgeprüft. Neu ausgearbeitetwurden der Nachweis der Sulfo-Gruppe, die Kaliumchromat-Schwefel¬
säure-Reaktion, die Reaktion mit Thymol und Hypochlorit. Die Rein¬
heitsprüfungen sind zum grossen Teil nach bestehenden Vorschriften den
Bedürfnissen der Ph. H. V. angepasst worden. Neu ist die Prüfung auf
freies Sulfonamid bei N4-substituierten Derivaten. Die Eignung des
Schmelzpunktes als Reinheitskriterium war ebenfalls Gegenstand einer
Überprüfung.Für die Gehaltsbeslimmung der obgenannten Sulfonamide wurde eine
argentometrische Methode ausgearbeitet. Diese ist jedoch bei Sulfacetamid
und Sulfaguanidin nicht anwendbar; ersteres wird daher azidimetrisch,letzteres bromometrisch nach ebenfalls von uns bearbeiteten Methoden
bestimmt.
4. Die Resultate wurden in Vorschlägen zu Artikeln für die Ph. H. V.
zusammengefasst.
129
Literatur
J) Northey (siehe 10) spricht ohne Literaturangabe von einem Jacobus Carpensis als
Begründer der Quecksilbertherapie bei Lues. Möglicherweise ist Jacobus Carpen¬
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179) Kommentar zur Pharmacopoea Helvetica V, Zürich 1947, p. 58.
18°) Niederer (siehe 76), p. 49.
181) Analysmetoder (siehe m) XV, 31 (1943).182) Analysmetoder (siehe 112) XVI, 39 (1946).183) DAK-Praeparater 1944, p. 395.
m) Analysmetoder (siehe 112) XIII, 10, (1940) XIV, 28 (1939).18s) Anoro, Anal. Real Acad. Pharmac. 11, 291 (1945).186) Collazzo, Doadrio, Farmacoterap. Actual (Madrid) 3, 39 (1946).187) Calamari, Hubata, Roth, Ind. Engng. Chem. (A) 14, 534 (1942).185) DAK (siehe 183), p. 397.
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189) Analysmetoder (siehe 112) XV, 32 (1943).19°) Travagli, BoU. sei. Fac. Chim. ind., Bologna 1941, 161 (aus C. 1942 II 1610).191) Musante, Gazz. chim. it al. 76, 131 (1946).192) Christian, Jenkins, J. Amer. Pharmac. Assoc. 34, 147 (1945).
Belg. Pat. 440 423.
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133
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Sprague, Kissinger, Lincoln, J. Amer. chem. Soc. 63, 3028 (1941).Raybin, J. Amer. Pharmac. Assoc. 33, 158 (1944).DAK (siehe 183), p. 390c.
Analysmetoder (siehe 112) XVI, 71 (1946).DAK (siehe 183), p. 390e.
Engl. Pat. 565 501, 566 571, 566 788.
Analysmetoder (siehe 112) XVI, 30 (1946).Analysmetoder (siehe 112) XVI, 30 (1946).Marshall, Bratton, White, Litchfield, Bull. Johns Hopkins Hosp. 67, 163 (1940).Frisk, Chem. Abstr. 38, 4692 (1946).Reimers, Dansk Tidsskr. Farmac. J5, 180 (1941).
134
Die nachfolgenden Firmen stellten uns die für diese
Arbeit benötigten Substanzen zur Verfügung. Für ihr
Entgegenkommen danken wir ihnen an dieser Stelle
bestens.
Boots Pure Drug Co. Ltd., NottinghamBritish Schering Ltd., London
Ciba A.G., Basel
Cilag A.G., Schaffhausen
Carlo Erba S.A., Milano
J. R. Geigy & Co. A.G., Basel
Herts Pharmaceuticals Ltd., Welwyn Garden City
Imperial Chemical (Pharmaceuticals) Ltd., Manchester
May & Baker Ltd., DagenhamN. V. Amsterdamsche Chininefabriek, Amsterdam
Specia, Paris
Dr. A. Wander A.G., Bern
Ward, Blenkinsop & Co. Ltd., London
Lebens- und Bildungsgang
Als Sohn des Hugo Engler und der Anna, geb.Krebser, wurde ich, Willy Hugo Engler, am 5. Septem¬ber 1916 in Zürich, das auch mein Bürgerort ist, geboren.Hier besuchte ich während 6 Jahren die Primär- und
während 2 Jahren die Sekundärschule, um anschliessend
zwecks Erlernung der englischen Sprache 1 Jahr in
einem Internat in England zu verbringen. Nach der
Rückkehr in die Schweiz absolvierte ich eine 3jährigegewerbliche Lehre. Danach arbeitete ich 2 Jahre in ver¬
schiedenen Städten Deutschlands. 1937 begann ich die
Vorbereitung auf die Matura an einer Privatschule in
Zürich und legte im Herbst 1938 die EidgenössischeMaturitätsprüfung Typus B ab. In der Folge absolviert^ich an der Eidgenössischen Technischen Hochschule das
Studium der Pharmazie, welches durch die praktischeAusbildung in der Apotheke von Herrn W. Kamer in
Zürich und das Assistentenjahr bei Herrn Dr. L. Cuttat
in Biel unterbrochen war. Nach dem Staatsexamen im
Herbst 1944 wurde ich etwa 1 Jahr durch Militärdienst
beansprucht, nach welcher Zeit ich als Assistent von
Herrn Prof. Dr. J. Büchi am Pharmazeutischen Institut
der Eidgenössischen Technischen Hochschule vorliegendeArbeit ausführte.
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