Trombolisis en arresto cardiaco

TROMBOLISIS DURANTE EL ARRESTO CARDIACO

¿Habrá algún nicho para este tratamiento durante la RCCP?

Ana María Ángel Isaza

R2 Medicina de Emergencias

INTRODUCCIÓN

Rea TD, Eisenberg MS, Sinibaldi G, White RD. Incidence of EMS-treated out- of-hospitalcardiac arrest in the United States. Resuscitation 2004;63:17-24

Necesidad de generar estrategias para mejorar

los resultados

Trombolisis

MECANISMOS DE ANTICOGULACION

Proteina C

Proteina C activada - Proetina S

Inactivador de inhibidor

mayor de tPA

Injuria

tisular

Se libera activador del

plasminogeno tisular tPA

Fibrina

Plasmina

Productos de

degradacion (Dimero D)

Protrombina (II)

*TROMBINA (IIa)

Fibrinogeno (I)

+Monómero de

Fibrina

Alfa2 antiplasminaInhibe

Inhibidor activador

del plasminogeno

-1 (PAI-1)

Plasminógeno

Activador de la protrombina

Factor

estabilizador de

fibrina

*Complejo trombomodulina-

trombina

*Antitrombina III

FARMACOLOGÍA DE LOS TROMBOLÍTICOS

Actilyse

Denominación genérica: Alteplasa.

Definición: Activador tisular del plasminógeno obtenido por ingeniería genética.

Mecanismo de acción: Glucoproteina que transforma el plasminógeno en plasmina,

ocasionando fibrinólisis local.

Baskin JLet al. Management of occlusion and thrombosis associated with long-

term indwelling central venous catheters. Lancet 2009;374:159-69.

Presentación: liofilizado de alteplasa 50mg (29.000.000 UI)

Dosis: No exceder 100mg- Descenso del fibrinogeno circulante en un 16 -35%

Inicio: inmediatamente después del bolo de 10 mg.- Permeabilidad vascular 90 -120 min

Duración: Después de 20 min, menos del 10% del valor inicial está

presente en el plasma

Absorción: IV

Distribución: Vol de distribución 1.7 a 6.6 l

Metabolismo y eliminación: Hígado (depuración plasmática 550-680

ml/min).

Semivida Inicial: 5 min (rápidamente aclarada del plasma)

Vida media plasmática t ½:

alfa 4-5 min

beta 40 min

.

Otros:

100mg: disminuye los niveles de fibrinógeno circulante 60% al cabo de

4 h

El plasminógeno y la a-2-antiplasmina disminuyen el 20 y 35%

respectivamente después de 4 horas y aumentan de nuevo al 80% a

las 24 horas

FARMACOLOGÍA DE LOS TROMBOLÍTICOS

Tenecteplasa

Denominación genérica: Tenecteplase.

Definición: Activador tisular del plasminógeno.

Mecanismo de acción: Transforma el plasminógeno en plasmina, especificio x la fibrina

Presentación: Vial 50mg (10,000 U)Dosis: No exceder 50mg

Absorción: IV en 10 seg dosis únicaDistribución: Vol de distribución 4.2-6.3 LMetabolismo y eliminación: Hígado

Aclaramiento plasmático: 99 a 119 ml/minVida media de inicio: 17-24 minVM media terminación: 65-132 min.

Otros Menos del 25% de reducción de los niveles

de plasminógeno.

5-10% los de fibrina en las 6 primeras horas.

http://www.metalyse.com/metalyse/why-metalyse

1.5millones de unidades en 1h

En 1.5h: 15% bolo,, 50% en 30min, 35% 60 min

10 U bolo, repetir 30 min

JUSTIFICACIÓN DE LA TROMBOLISIS EN ARRESTO

¿Que tan frecuente es el IAM y el TEP en arresto cardiaco?

Autopsia en 80 pacientes

381 pacientes

RCP no exitosa en 204 pacientes

FVN = 42

AESPN=28

ASISTOLIAN=10

IAM33 pte78%

IAM12 pte43%

IAM5 pte

TEP2 pte

TEP6 pte

Helsinki1987-1988

Journal of Internal Medicine. 1991:229:331-335


¿Que tan frecuente es el IAM y el TEP en arresto cardiaco?

Tipo de estudio: prospectivo

Periodo del estudio: 1994 -1996

Lugar: Paris

Muestra: 85 pacientes

Intervención: coronariografía + angioplastia + stent

Inclusión:

- 30-75 años -------------------------------- 30 pte excluidos

- Rccp exitoso de causa no clara-------71 ptes excluidos

Objetivo: Determinar la incidencia de enfermedad coronaria y oclusión

completa de coronarias post RCCP

¿Que tan frecuente es el IAM en arresto cardiaco?Inmmediate coronary angiography in survivors of out of hospital cardiac arrest.

¿Que tan frecuente es el IAM en arresto cardiaco?Inmmediate coronary angiography in survivors of out of hospital cardiac arrest.

Clínica mas ekg: VPP 87% VPN 61%

Presencia de uno de los dos factores : VPP

de 63% y VPN de 74%

Conclusión: Alta incidencia de oclusión coronaria aguda en

pacientes con arresto cardiaco de causa no clara : 48%


¿Que tan frecuente es el TEP en arresto cardiaco?

Estudio retrospectivo

Periodo del estudio: 1991 a 1999 en Austria

Total de arrestos cardiacos en 8 años: 1246

TEP como causa de arresto: 60 de 1246 ptes = 4.8%

18 pacientes (30%) el dx fue postmortem

42 pacientes (70%) dx clinico

Ritmo inicial:

AESP: 38 pacientes (63%)

Asistolia: 19 pacientes (32%)

FV : 3 pacientes ( 5%)

Objetivo: Analizar la presentación clínica, diagnóstico, tratamiento y desenlaces en pacientes con

arresto cardiaco por TEP.


Trastornos de la coagulación en arresto

Fenómeno de no reflujo- Relacionada con trombosis microvascular


Trastornos de la coagulación en arresto

Circulation. 1995;92:2572-2578

Tipo de estudio: Prospectivo

Objetivo: Determinar si hay cambios hemostáticos

durante y después del arresto cardiaco

Hipótesis: La activación de la coagulación induce la

formación de fibrina y microtrombos sin existir una

apropiada fibrinólisis endógena, resultando en un

disbalance en el flujo micro circulatorio durante la re

perfusión.

Muestra: 23 ptes

Intervención: Muestras de sangre 0, 15 y 30 min

después de iniciar RCP. Si ROSC a los 0, 2, 8, 24, 48

y 72 h

HIPERCOGULABILIDAD EN ARRESTO CARDIACO

• TAT: Complejo Trombina Antitrombina: Determinar la generación de trombina y por tanto de activación de la coagulación• FM: Monómeros de fibrina como marcador de conversión de fibrinógeno a fibrina• Niveles de Dimero D: medir la actividad de fibrinoliicos endógenos.• PAI-1Inhibidor del activador del plasminógeno tipo 1: actividad anti fibrinolitica


Fenómeno de no reflujo en arresto cardiaco

14 gatos

Arresto cardiaco por 15 min

RCCP hasta por 30 min:

• Compresiones

• Epinefrina 0,2 mg/kg

• Bicarbonato 2 mEq/kg 30 min

• Terapia electrica

• Fluoresceina 15% 300mg/kg

2 grupos:

1) Trombolisis + heparina (6 gatos)

• Heparina 100 u/k

• rT-PA bolo 1 mg/k + 1 mg/kg para 30

min

2) Sin trombolisis (8 gatos)

Fenómeno de no

reflujo en circulación

cerebral

Intervención: 7±5%

Control:28± 13%

Solo 1 gato No reflujo

Intensive Care Med (1996) 22:1214-1223

La terapia con rt-PA y heparina,

redujo significativamente el fenómeno de

no reflujo cerebral

TROMBOLISIS EN ARRESTO

Hiperfibrinolisis

53 pacientes con arresto cardiaco extrahospitalario

Muestras de sangre antes de administrar medicamentos

Test de coagulación y Rotational thromboelastometry (ROTEM®)

HIPERFRIBINOLISIS EN 35,8% DE LOS PACIENTES sin

diferencias entre los que tuvieron ROSC y los

que no.

Resuscitation. 2013 Apr;84(4):454-9

Resuscitation (2012) 1451–1455


Hiperfibrinolisis

OBJETIVO: Frecuencia de la hiperfibrinolisis a la admisión a

urgencias en pacientes con arresto cardiaco extrahospitalario y la

asociación del grado de HF con los marcadores de

hipoperfusión.

30 pacientes

Hiperfibrinolisis en 53% de los pacientes



Hiperfibrinolisis

OBJETIVO: Incidencia de la hiperfibrinolisis a la admisión a

urgencias en pacientes con arresto cardiaco extrahospitalario y la

asociación del grado de HF con los marcadores de

hipoperfusión.

30 pacientes

Hiperfibrinolisis en 53% de los pacientes

Entre mas prolongado el RCCP, mas hipoperfusion, mas HF


¿Es seguro?


¿Es seguro?


¿Es seguro?


¿Es seguro?

¿SIRVE LA TROMBOLISIS EN ARRESTO?

TROMBOLISIS EN RCCP

Lancet 2001; 357: 1583–85

Determinar si la terapia trombolítica es segura (no

sangrados) y eficaz después de una RCP no

exitosa (ROSC, admisión a UCI)

Secundarios: Supervivencia 24h y al alta hospitalaria

Criterios inclusión:

• RCCP extra hospitalario de presunto origen

cardiaco

• No ROSC antes de 15 min

Criterios de exclusión

• Menor de 18 años o mayor de 75 años

• Trauma

• Sospecha o evidencia de sangrado

Tipo de estudio: Estudio

prospectivo

Hipótesis: Trombolisis pues

ayudar a estabilizar ptes en AC y

a mejorar la perfusión cerebral


Grupo control: 50, intervención:

40

Intervención: 5000 U heparina +

50mg en 2 min de rtPA, si no

ROSC otra dosis en los

siguientes 30 min

Controles: solo RCCP (1 año)

Métodos: asignación al azar no

fue posible

TROMBOLISIS EN RCCP

Lancet 2001; 357: 1583–85

Tipo de estudio: Estudio

prospectivo

Hipótesis: Trombolisis pues

ayudar a estabilizar ptes en AC y

a mejorar la perfusión cerebral


Grupo control: 50, intervención:

40

Intervención: 5000 U heparina +

50mg en 2 min de rtPA, si no

ROSC otra dosis en los

siguientes 30 min

Controles: solo RCCP (1 año)

Métodos: asignación al azar no

fue posible

TROMBOLISIS EN RCCP

Lancet 2001; 357: 1583–85

Criterios inclusión:

• RCCP extra hospitalario de presunto origen

cardiaco

• No ROSC antes de 15 min

Criterios de exclusión

• Menor de 18 años o mayor de 75 años

• Trauma

• Sospecha o evidencia de sangrado

Sangrado en 2 pacientes: 12 y 2 días después P 0.379

Conclusión: Después de RCCP no

exitosa, la terapia trombolítica

combinada con heparina es segura y

podría mejorar el resultado de los

pacientes.NNT 14,3

NNT 5,9

ARRESTO CARDIACO EXTRAHOSPITALARIO

Resuscitation 50 (2001) 71–76

Tipo de estudio: retrospectivo de 401 ptes en 6 años 1993-1998Lugar: AustriaMuestra: 108 ptes trombolizados y 216 controlesExclusión: trauma, ahogamiento, suicido, intoxicacion, enf terminalHipótesis: Recanalización exitosa de vasos sanguíneos ocluidos durante AC produce mejores resultados, mejoria de la función circulatoriaMétodos: Casos y controles = 1:2 (según EKG y estado al ingreso)Intervención: rTPA a criterio del especialista Protocolo Neuhaus:

15 mg en bolo50 mg en 30 min35 mg en 60 min

Objetivo: Evaluar el impacto de

trombolisis en ROSC, hospitalización y el

pronóstico de los pacientes

Objetivos secundarios:

Complicaciones hemorrágicas



Tipo de estudio: retrospectivo de 401 ptes en 6 años 1993-1998Lugar: AustriaMuestra: 108 ptes trombolizados y 216 controlesExclusión: trauma, ahogamiento, suicido, intoxicacion, enf terminalHipótesis: Recanalización exitosa de vasos sanguíneos ocluidos durante AC produce mejores resultados, mejoria de la función circulatoriaMétodos: Casos y controles = 1:2 (según EKG y estado al ingreso)Intervención: rTPA a criterio del especialista Protocolo Neuhaus:

15 mg en bolo50 mg en 30 min35 mg en 60 min




NNT 10,3

NNT 5,2


Conclusión:

La administración de rt-PA

puede mejorar la frecuencia de

retorno de la circulación

espontánea y aumentar la

supervivencia en pacientes con

paro cardiaco no traumático. Las

complicaciones por sangrado no

son frecuentes.

SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO

Total sobrevidaa 1 año: 21,2%

Total sobrevida a 5 años: 18,5%


Analizar el resultado neurológico y la calidad de vida en los

sobrevivientes al arresto cariaco que habían sido sometidos a

terapia trombolítica durante la RCP.

• Sobrevida a unaño: 21,2%

• A los 5 años:18.5%

SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO


CPC1 : 81%CPC2: 12%CPC3: 8%

Al año:CPC1 : 21 /23

CPC3: 2/23

Conclusiones:CPC al egreso es bueno,

mejoría de la clase funcional con el tiempo e incluso re incorporación a las actividades normales

previas.

El TICA TRIAL: ARRESTO EXTRAHOSPITALARIO

Hipótesis:

La administración temprana de trombolítico

mejora la sobrevida.

Métodos:

2001 / 2003. Austria.

Prospectivo, aleatorizado, doble ciego,

controlado con placebo.

RCCP convencional

TNK 50 mg en bolo vs Placebo

Tamaño de muestra:

58 ptes para detectar mejoría de ROSC en un

50%. Poder del 80%, con base en ROSC de

23%. Lo finalizaron con 35 pacientes : 19

TNK y 16 placebo

Criterios de inclusión:

Paciente con OHCA que lleguen a

emergencias en RCCP

Criterios de exclusión:

• Que ingrese muerto

• Sin RCCP o en ROSC

• Etiología no cardiaca: Trauma,

Intoxicación, Suicidio, Ahogamiento,

Hipoxia, Exanguinación, Ictus

Paro de causa no clara: Se presume que

sea de origen cardiaco o Tep

Objetivo: Evaluar resultados de trombolisis con TNK como

primer medicamento de la RCCP.

Objetivo primario: ROSC

Objetivos 2ªs:

Sobrevida alta EM

Sobrevida alta UCI

Sobrevida alta hospitalaria

El TICA TRIAL: ARRESTO EXTRAHOSPITALARIO


NNT 2,8NNT 25

NNT 100

Conclusión del estudio fue que mejora el ROSC

META-ANALISIS HASTA EL 2006

Resuscitation 2006: 70, 31-36

Evaluar la eficacia y seguridad de la trombolisis en arresto cardiaco.

TROICADiseño:

Prospectivo, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, multicéntrico

multinacional (Europa). 66 sistemas de emergencias

Intervenciones:

AESP/Asistolia: RCCP---Vasopresor---TNK

FV/TV: RCCP---3 descargas ---Vasopresor---TNK

Dosis de TNK (igual que en IAM)

RCCP al menos 30 min post TNK

Solo traslado a ER si ROSC y condiciones lo permitían

Terapia concomitante:

ASA 150-250 mg IV (a discreción médica)

Heparina durante RCCP no permitida

No permitido antagonistas de glycoproteina IIb/IIIa si PCI < 12 h

No permitido clopidogrel

Criterios de inclusión:

> 18 años

OHCA de presunto origen cardiaco

Arresto presenciado

Tiempo aceptable para inclusión:

• RCCP iniciado a máximo 10 min del colapso

• Tiempo máximo de RCCP antes de TNK 10 min (tiempo máximo desde colapso 20

min)

Criterios de exclusión:

• IHCA

• Paro de origen no cardiaco

• Hemorragia interna significativa

• Alteración neurológica

• Alteración de coagulación

• Embarazo

• Alergias s a trombolíticos

• Personas institucionalizadas

• Criterio del médico

Muestra: Sobrevida de 10% a 30 días Poder de 85%, mejoría del 7% en la sobrevida a

favor del TNK = 1000 pacientes luego a 1300 ---- 1050 pts hasta 2006

Objetivo general:Seguridad y eficacia de TNK en RCCP por OHCA depresunto origen cardiaco.Objetivo 1rio:Sobrevida 30 días y al ingreso hospitalarioObjetivo 2rio:*ROSC*Sobrevida 24 h*Sobrevida alta hospitalaria*CPC al alta o al día 30 (lo que primero fuera)*Hemorragia IC sintomática*Sangrado mayor

N Engl J Med 2008;359:2651-62.

TROICA

N Engl J Med 2008;359:2651-62.

TROICA

N Engl J Med 2008;359:2651-62.

TROICA

N Engl J Med 2008;359:2651-62.

TROICA

N Engl J Med 2008;359:2651-62.

NNT 43

NNT 250

NNH 125

NNH 8,3

N Engl J Med 2008;359:2651-62.

TROICA

Cuando se uso tenecteplase en ausencia de terapia antitrombotica

ayudante durante la RCCP por arresto cardiaco extra hospitalario

de presunto origen cardiaco o por tep, no se obtuvieron mejoría en

los desenlaces en comparación con el placebo.

¿HABRÁ ALGÚN NICHO PARA LA TROMBOLISIS DURANTE EL RCCP?

¿HABRÁ ALGÚN NICHO PARA LA TROMBOLISIS DURANTE EL RCCP? TEP EN PARO????

Crit Care Med 2001; 29:2211–2219

META ANALISIS: TROMBOLISIS EN TEP

Circulation. 2004;110:744-749


Circulation. 2004;110:744-749

Si se analizan todos los pacientes con TEP, la trombolisis no sirve


Circulation. 2004;110:744-749

Si se analizan todos los pacientes con TEP, la trombolisis no sirve

Pero con mas sangrado No diferencias

TEP Y ARRESTO CARDIACO

Objetivo: Analizar datos de

pacientes que hacen AC por

TEP en de Vienna Austria.

Métodos:

Retrostopectivo, analisis de

manifestaciones, Dx, tto y

resultados.

Periodo: 8 años 1991-1999

Resultados:

Ptes con IHCA/OHCA: 1340

ptes

AC por TEP (confirmado): 60

(4,5%)

TEP como causa de arresto: 60 de 1246 ptes = 4.8%18 pacientes (30%) el dx fue postmortem

42 pacientes (70%) dx clínico, 24 (57%)de ellos x eco


Se usó rTPA-2 bolos de 50mg, uno a los 15min del otroBolo de 15mg seguido deinfusión de 85mg para 90 min

+-Heparina 5000 U : 1000 U/hMeta de PTT 55-75 seg

81% 9,5%


81%

NNT 2,6

Conclusión:

La mortalidad por

arresto cardiaco por

TEP es alta. En vista

del pobre pronóstico,

la trombolisis debería

ser intentada para

lograr ROSC

¿El beneficio supera el riesgo?

Objetivo: En pacientes con AC por TEP masivo, evaluar el impacto de: laTrombolisis durante o posterior a ACTrombolisis en RCP > 10 min Incidencia de hemorragiaPronóstico de pacientes trombolizados Métodos: Retrospectivo (1993-2001)66 ptes con TEP masivo y AC 36 trombolisis y 30 no trombolisisDiagnóstico:21 ptes por ECO TE15 con AngioTAC2 por Gammagrafía28 ptes muy alta probabilidadDefinición de sangrado: Mayor: SNC, retroperitoneo, a cualquier cavidad, cualquier órgano sólido, necesidad de transfusión de ≥2 UGRE o de cirugía. Menor: Hematuria, hematomas, sangrado en sitios de punciónIntervención: Trombolisis a criterio del medico tratanteActilyse 0.6 – 1 mg/kg hasta 100 mg en bolo

Resuscitation 57 (2003) 49/55

¿El beneficio supera el riesgo?

Resuscitation (2003) 49-55

NNH 6,7

Tendencia a mayor sangradoEl beneficio supera el riesgo


Pacientes: 104IHCA presenciado en ptes hospitalizados en UCI ingresados por riesgo alto o Dx confirmado de TEP 2004 – 2008Análisis: RetrospectivoSe analiza ptes con Dxco confirmado por: AngioTAC---Gammagrafía V/Q---EcoTE---Post mortemCasos no confirmados pero analizados: Wells > 6 + Dímero D positivo + Eco con disfunción del VD.Tratamiento:rTPA 80,5 ± 2,4 mg usada de rescate

PLoS ONE 2009: 4(12): e8323.


Pacientes: 104IHCA presenciado en ptes hospitalizados en UCI ingresados por riesgo alto o Dx confirmado de TEP 2004 – 2008Análisis: RetrospectivoSe analiza ptes con Dxco confirmado por: AngioTAC---Gammagrafía V/Q---EcoTE---Post mortemCasos no confirmados pero analizados: Wells > 6 + Dímero D positivo + Eco con disfunción del VD.Tratamiento:rTPA 80,5 ± 2,4 mg usada de rescate

PLoS ONE 2009: 4(12): e8323.

Conclusión:La trombólisis temprana de rtPA

puede ser favorable en pacientes con detención y confirmación de TEP o

alta probabilidad de este.


Evaluar los desenlaces clínicos y ecocardiografícos de la administración de dosis

bajas de tPA (activador del plasminógeno tisular) en pacientes con AESP por TEP.

American Journal of Emergency Medicine 2016

Diseño del estudio23 pacientesCohorte retrospectiva -Seguimiento 22 mesesFebrero 2013 a diciembre 2015 Desenlaces:ROSCSupervivencia al alta hospitalariaSangrado mayorA las 48 horas: Relación VI/VD con Ecoy Presión sistólica de la arteria pulmonarMétodos:ECO al inicio (<3h) y a los 2 días pos-trombólisisSe calculó la presión sistólica de la arteria pulmonar por ecoRelación VD/VI > 0.9 Seguimiento diario intrahospitalario, a las 3 semanas y a los 6 mDosis/ Regimen administrado:50mg tPA bolo seguido de 10 ml de solución salina.100 mg en 100ml y se administraba la mitad. Se administró 2000-5000U de heparina en bolo y continuaba con goteo a 10 U/kg/h Luego se ajustó la dosis para un aPTT entre 60-100segLa heparina se suspendía entre 24 a 30 horas después del tPAA la hora de suspender la heparina, se iniciaba apixaban 5mg cada 12 horas o rivaroxaban 20mg día oral a dosis de mantenimiento15 pte TVP -- Asa 81mg díaSangrado Mayor



Diseño del estudio23 pacientesCohorte retrospectiva -Seguimiento 22 mesesFebrero 2013 a diciembre 2015 Desenlaces:ROSCSupervivencia al alta hospitalariaSangrado mayorA las 48 horas: Relación VI/VD con Ecoy Presión sistólica de la arteria pulmonarMétodos:ECO al inicio (<3h) y a los 2 días pos-trombólisisSe calculó la presión sistólica de la arteria pulmonar por ecoRelación VD/VI > 0.9 Seguimiento diario intrahospitalario, a las 3 semanas y a los 6 mDosis/ Regimen administrado:50mg tPA bolo seguido de 10 ml de solución salina.100 mg en 100ml y se administraba la mitad. Se administró 2000-5000U de heparina en bolo y continuaba con goteo a 10 U/kg/h Luego se ajustó la dosis para un aPTT entre 60-100segLa heparina se suspendía entre 24 a 30 horas después del tPAA la hora de suspender la heparina, se iniciaba apixaban 5mg cada 12 horas o rivaroxaban 20mg día oral a dosis de mantenimiento15 pte TVP -- Asa 81mg díaSangrado Mayor

RESULTADOS



La relación entre el VI/VD y la presión sistólica de la arteria pulmonar disminuyo 1.79 a 1.16 mmHg en las

primeras 48 h

• ROSC entre 2-15 min post

trombólisis

• El tiempo desde el inicio

del RCP hasta la

administración del tPA fue

de 6.5 min

• No sangrados mayor o

menor a pesar de

compresiones

• De los 23 pacientes, 2

murieron en el hospital

• A los 22 meses, 20

pacientes (87%) seguían

vivos.

• No TEP recurrente o

sangrado durante el

seguimiento

Conclusión del estudio: La administración rápida

de 50mg de tPA es seguro y efectivo para el retorno

de la circulación espontanea en pacientes con

AESP por TEP masivo, mejora la sobrevida y

reduce la presión de la arteria pulmonar.

TROMBOLISIS DURANTE EL ARRESTO CARDIACO

Health & Medicine

Trombolisis en arresto cardiaco