Metabolismo do Miocárdio

Prof. Mário – IBqM - UFRJ

O Metabolismo Cardíaco Requer Grandes Quantidades de ATP !!!

Na+/K + ATPase Miosina ATPase

Produz e Consome 3.5 a 5 Kg ATP Diariamente !!!

Cálcio ATPase

Heart Math:• The average heart beats about 75 times per minute, which is

about five liters of blood per minute. Although this isn't much, it enables the heart to complete a tremendous amount of work in a person's lifetime. The human heart beats about 40 million times a year, which adds up to more than 2.5 billion times in a 70-year lifetime. This results in approximately 2 to 3 billion joules of work in a lifetime, which is a huge amount.

Metabolismo do Cardiomiócito

ATPPool

Produção

Anaeróbica

Aeróbica

Utilização

Energia Disponível em Kcal

Órgão

Glicose ou

Glicogênio

Triacilgliceróis

Proteínas

Mobilizáveis

SangueFígado

CérebroMúsculo

Tecido Adiposo

60400

81200

80

45450

0450

135000

0400

024000

40

Reservas Energéticas em um Ser Humano Típico de 70 Kg. (Fonte: L. Stryer)

• O coração é um orgão altamente OXIDATIVO !!! • ALTA demanda de O2.

Consumo de Oxigênio

Estado do CoraçãoConsumo de O2 no Miocárdio

(ml O2/min per g)

Repouso 0,08

Exercício Pesado 0,80

Consumo de Oxigênio

Estado do CoraçãoConsumo de O2 no Miocárdio

(ml O2/min per g)

Repouso 0,08

Exercício Pesado 0,80

OrgãoConsumo de O2

(ml O2/min per g)

Cérebro 0,030

Rim 0,050

Pele 0,002

Músculo em Repouso 0,010

Músculo em Contração 0,500

PLASTICIDADE METABÓLICA

Substratos Usados como Combustível pelo Coração

5% 35% 60%

1

Creatina Kinase (CK)

gene proteinCKB creatine kinase, brain, BB-CK

CKBE creatine kinase, ectopic expression

CKM creatine kinase, muscle, MM-CK

CKMT1A, CKMT1B creatine kinase mitochondrial 1; ubiquitous mtCK; or umtCK

CKMT2 creatine kinase mitochondrial 2; sarcomeric mtCK; or smtCK

•Enzima presente em praticamente todos os tecidos.

•Mais expressa em tecidos de alta demanda energética.

Sistema Fosfocreatina/Creatina

ATP

ADPFosfocreatina Creatina

CK

CK

American Family Physician, v.: 72 (1), 2005.

Creatina Kinase como Marcador de Infarto do Miocárdio.

2

Metabolismo de Carboidratos• Mediado por insulina ou sob

demanda energetica, favorecido na isquemica.

• Leva ao aumento da captacao de glicose.

• Glicolise: G6F e NAD+ vao a piruvato e 2 ATP por molecula de glicose consumida.

• Piruvato e NADH podem ser injetados na matriz mitocondrial gerando CO2 and NAD+.

• A oxidacao completa da glicose ira gerar 36 ATPs por molecula de glicose respirada.

http://www.nature.com/nrc/journal/v4/n11/fig_tab/nrc1478_F1.html

Via Glicolítica: Fase Preparatória.

Via Glicolítica: Fase Pagamento.

PFK 1, PFK 2....

Citrato...

GLICOSE ----------- CITRATO ------- ÁCIDOS GRAXOS

Destinos do Piruvato

3

Lactato Desidrogenase: LDH

Isoformas de LDH• O LDH é uma proteína tetramérica, onde suas subunidades são codificadas

por 2 genes, H e M.

• No total existem 5 isoformas:

• LDH1 – H4 – Coração.• LDH2 – H3M – Sistema Reticulo Endotelial.• LDH3 – H2M2 – Pulmão.• LDH4 – HM3– Rim, Placenta, Pâncreas.• LDH5 – M4 - Músculo Esquelético e Fígado.

• Em um paciente normal os níveis da LDH2 estarão maiores que as demais.

Diferenças entre as Isoformas da LDH.

• Isoformas Cardíaca e Muscular = Diferentes Km e Vmax para Piruvato e Lactato.

• LDH1 e LDH2 = Maior Afinidade por Lactato = ↑ Piruvato

• LDH4 e LDH5 = Maior afinidade por Piruvato = ↑ Lactato

Produção de Lactato durante o Exercício Físico.

4

Produção Aeróbica de ATP.

Metabolismo de Ác. Graxos.: Entrando na Célula.

Ac. Graxos entram no Cardiomiócito via :

• Difusão Passiva.

• Transporte através do Sarcolema mediado por proteinas como a Fatty acid Translocase (FAT) ou plasma membrane fatty acid binding protein (FABPpm).

• Fatty acyl-CoA synthase (FACS) OU Acil-CoA graxo Sintase ativa Acidos Graxos nao esterificados convertendo-os em Acil-CoA graxos.

W.C. Stanley et all. Physiol. Rev. 85, 2005

Ac. Graxos de Cadeia Longa podem ser:

• Esterificados a TGs (Glicerolfosfato aciltransferase ) População Intracelular de TGs (10-30 % ).

• Ou convertidos a AcilCarnitina pela Carnitina Palmitoil Transferase I .

W.C. Stanley et all. Physiol. Rev. 85, 2005

Metabolismo de Ác. Graxos.: Entrando na Mitocôndria.

Carnitine aciltranslocase (CAT) transporta Acilcarnitina ligado atraves da membrana interna e o troca por carnitina livre.

Carnitine palmitoilltransferase II (CPT-II) converte o AcilCoA a Acido Graxo livre ligado a CoA.

W.C. Stanley et all. Physiol. Rev. 85, 2005

Metabolismo de Ác. Graxos.: Entrando na Matriz Mitocondrial.

• CPT-I é inibida por Malonil CoA.

• Duas isoformas da CPT-I:

• Fígado e a CPT-Ia e no coração CPT-Ib.

• A CPT-Ib e 30 vezes mais sensível a inibição por malonil-CoA.

W.C. Stanley et all. Physiol. Rev. 85, 2005

Metabolismo de Ác. Graxos.: Controle Negativo por Malonil-CoA.

• Malonil-CoA - modulator fisiológico chave da Oxidação de Ác. Graxos.

• Reação da Acetil CoA Carboxilase (ACC).

• ACC e o controle via fosforilação mediada pela AMPK .W.C. Stanley et all. Physiol. Rev. 85, 2005

Metabolismo de Ác. Graxos: Controle Negativo por AMPK.

AMPK: Principal Sensor Energético.

α – Subunidade catalíticaβ – Subunidade regulatóriaγ – Subunidade regulatória

Alvos Regulatórios do Metabolismo da AMPK.

AMPK regula vias Catabólicas em detrimento das Anabólicas.

Ajuste Não-Hormonal do Metabolismo de Carboidratos e de Lipídios.

5

Corpos Cetônicos

Metabolismo de Corpos Cetônicos.• Durante o Jejum ou Diabetes mal controlada dos

extratos do coração e corpos cetônicos oxidadas (b-hidroxibutirato e acetoacetato).

• Ação da insulina bloqueada ou diabetes. Os corpos cetônicos se tornam um substrato importante para o miocárdio.

• Os corpos cetônicos inibem a Piruvato Desidrogenase (inibição da oxidação de glucose) e oxidação de ácidos graxos.

Características dos Mecanismos de Produção de ATP no Coração

Taxa de Produção de ATP

(Moles/Sec)

Endurance(Tempo)

ANAERÓBICO Creatine Fosfato 4 8-10 sec.

Glicólise e Oxidação de Ácido

Lático

2.5 1-3 min.

AERÓBICO Oxidação Krebs 1 Ilimitado

Taxa e Limite de Uso para Cada um dos Sistemas de Produção de ATP.

Consumo de Combustíveis Durante a Contração Muscular Intensa.

Fornecimento de Energia pelos diferentes substratos

Fo

rne

cim

en

to d

e e

ne

rgia

pe

lo s

ub

str

ato

(%

)

Fo

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(%

)Fornecimento de Energia

pelos diferentes substratos