TRATAMIENTO A LARGO PLAZO de la ESCLEROSIS

MULTIPLEDr Juan Lozano

Universidad de Guadalajara.

Jalisco. México.

AMMEEM

Sección Axonal Completa en Lesiones Agudas de EM

Reprinted with Permission from Trapp BD et al. N Engl J Med 1998;338:278-285. Copyright 1998 Massachusetts Medical Society.All rights reserved.

Conceptos actualescascada inmunológica en EM

Recaída--remisión

Secundaria-progresiva

Primaria-progresiva

Progresiva-recurrente

TiempoAdapted from Lublin et al. Neurology. 1996;46;907-911.

Esclerosis Múltiple

Penetración de los linfocitos T en la BHE.

1 )Von Adrian, et al. N Engl J Med. 2000. 2) Von Adrian, et al. N Engl J Med. 2003.

Historia natural de la EM

RelapsingRelapsingSubclinicalSubclinical ProgressiveProgressive

Kurtzke JF. Neurology.1983;33:1444-1452.

La relación exacta entre los hallazgos de la IRM y la clínica es desconocidaLa relación exacta entre los hallazgos de la IRM y la clínica es desconocida

tiempo

Carga lesional en T2Actividad en IRM

Actividad clínicaMedición de volumen cerebral

Relación clínica, patológica y RM

RELAPSES AND IMPAIRMENT

MRI BURDEN OFDISEASE

MRI ACTIVITY BRAIN VOLUME

PRECLINICAL RELAPSING SECONDARY PROGRESSIVE

A B C

INC

REA

SIN

G D

ISA

BI L

I TY

Trapp BD, Ransohoff RM, Fisher E, Rudick RA. Neurodegeneration in MS: Relationship to Neurological Disability. The Neuroscientist, 5(1): 48-57, with permission from Lippincott Williams & Wilkins.

A.- Sano

B.- mujer 36 años. EM de 2 años.

C.- mujer,43 años. EMSP.19 años de evolución.

PROGRESO de la ENFERMEDAD

Inicio Después de 10 años

• 1993 INFN Beta 1-b BETASERON(BETAFERON®)

• 1995 INFN Beta 1-a * AVONEX®

• 1996 Acetato de Glatirámero COPAXONE®

(Copolímero

• 2000 Mitoxantrona NOVANTRONE®

• 2002 INFN Beta 1-a*** REBIF®

Tratamientos y la “FDA”

Tratamientos y la “FDA”

• TYSABRI® (Natalizumab) (Antegren) PRIMER • ANTICUERPO MONOCLONAL inhibidor de

MOLECULA DE ADHESION ESPECIFICA: 4 α-Integrina.

• Aprobado el 24 de Noviembre de 2004/Retirado del mercado el 28 de Febrero de 2005

RAZON DEL RETIRO DE Tysabri®

• 3000 PACIENTES TRATADOS A NIVEL MUNDIAL DURANTE LOS ENSAYOS TERAPEUTICOS (2 años):

• 2000 pts con EMRR* • ☼ 66%↓ RECAIDAS• ☼ > 90% EFECTO en RM

• 1000 pts con ARTRITIS REUMATOIDEA ó con ENFERMEDAD DE CHRON*• ☼ > 75% CONTROL CLINICO•

• 3 pacientes desarrollaron LEUCOENCEFALOPATIA MULTIFOCAL PROGRESIVA (??)

• 2 en TERAPIA COMBINADA con AVONEX (EM)• 1 en tratamiento único para ENFERMEDAD de CHRON

• 1998 (UE) y 2000 “FDA” Mitoxantrone (Novantrone) 12 mg/m2 (cada 3 meses)

• Dosis Total de Vida = 140 mg/m2• (Dosis mas altas pueden producir

cardiomiopatía irreversible)

• 2000 (UE) Betaseron(Betaferon)

Tratamientos y la “FDA” (y la UE) en Esclerosis Múltiple SP.

Historia

• 1957 Descubrimiento del interferón.• 1960 La EM es auto inmune• 1967 Fundación internacional de

sociedades de EM

• 1967 Se sintetizo el copolimero.• 1993 Inicia la era de los interferones

• 1996 El copaxone es aprobado para el tratamiento de la EM RR.

copaxone

Adapted with permission from Neuhaus, et al. Trends Pharm Sci. 2003.

• EN EL ESTUDIO DE SEGUIMIENTO DE 8 AÑOS

• 65% DE PACIENTES• NO MOSTRARON EVIDENCIA DE

EMPEORAMIENTO EN EL EDSS = DESDE LA MEDICION BASAL HASTA LA EVALUACION HECHA A LOS 8 AÑOS DE SEGUIMIENTO…

ACETATO de GLATIRAMERO ~► 8 Años

COPAXONE®… después de 12 años…• RESULTADOS DE TRATAMIENTO CONTINUO POR

MAS DE UNA DECADA (importancia de adherencia)

• ► En pacientes (n= 122) tratados con COP continuamente las recaídas se redujeron en 80%, Base (1.52 ) al Año # 10 (0.22)

• ► Pacientes iniciados en Placebo y cambiados a Copaxone al año 2 (n= 63) reducción de recaídas de Base (1.46) al Año # 10 (0.23)

ACETATO de GLATIRAMERO

• Reduce la proporción de ataques en EMRR-A

• Afecta los hallazgos de RM que indican severidad de la EM (v.g. CDE por lesiones de T2)-A

• No hay datos disponibles todavía sobre el efecto en el progreso sostenido de discapacidad- C

A=Type A rating (established efficacy based on Class I or 2 Class II studies)C=Type C rating (possibly effective based on >2 Class III studies)

REDUCCION DE ‘HOYOS NEGROS’ (Filippi et al. Neurology, 2001)

• 239 PACIENTES en Acetato deGlatirámero• 119 PACIENTES en PLACEBO• RM MENSUALES/ 1,722 LESIONES NUEVAS• 7 MESES AG 18.9%• P 26.3% p=0.04• 8 MESES AG 15.6%• P 31.4% p=0.002

PRODUCCION de COPAXONE

• ACETATO DE GLATIRAMERO ~Copaxone (anteriormente copolímero I)

• `se asemeja a la PBM y se asemeja a la PBM y sus epítopessus epítopes

• Producto sintético, estructura formada por una cadena de polipéptidos en secuencias diseñadas al azar :Glutamato, Lisina, Alanina y Tirosina

• (G L A TIR amero)

COPAXONE® Acetato de Glatirámero

• ☼ DESARROLLADO EN ISRAEL (Copolímero-I) • 1960’s• ☼ PRIMEROS ENSAYOS CLINICOS

(Europa/EU)• 1970’s - 1980’s• ☼ APROBADO EE.UU (FDA) 1996 (EMRR)

• ☼ LANZAMIENTO EN MEXICO 2004 (AMN/Guad)

• ☼ CUADRO BASICO DEL IMSS 2005

seguridad y tolerancia a largo plazo

• Síndrome seudogripal Reacción post-inyección inmediata (incluyendo(fiebre, escalofríos, fatiga) rubor, dolor de pecho, palpitaciones, ansiedad, dispnea, constricción de la garganta, urticaria)

• Reacción en el sitio de la Reacción en el sitio de la inyección• inyección y necrosis• Depresión• Dolores musculares• Mayor espasticidad• Anomalías en la función hepática y médula ósea• Anticuerpos neutralizantes

IFN Acetato de Glatiramer

Grupo de estudio PRISMS. Lancet. 1998;352:1498-1504.Freedman M. Presentado en: la 52ª Asamblea de The American Academy of Neurology; 29 de abril- 6 de mayo de 2000; San Diego, CaliforniaGrupo de estudio de EM IFNB. Neurology. 1995;45:1277-1285.Johnson KP y colaboradores Mult Scler. 2000;6:255-266.

1.02

0.81

0.550.49

0

0.2

0.4

0.6

0.8

1

1.2

Untreated IFNß-1a IFNß-1b GA

Tas

a d

e R

ecaí

das

Ob

serv

ada

(des

pu

és d

e 18

mes

es)

15 34 34 39 No. de Pacientes

NS

p =

0.0

01

p <

0.0

01p =

0.1

06

Resultado Primario: Tasa de Recaídas Observada Periodo de Tratamiento de 18 meses (N=122)

Khan y colabs. Esclerosis Múltiple. 2001; 7:349-53.

0.6

0.19

-0.25

-0.44-0.5

-0.3

-0.1

0.1

0.3

0.5

0.7

p =

0.4

52

p =

0.0

10

p =

0.0

03

IFNß-1b GA

Untreated IFNß-1a

Cam

bio

en

la M

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del

ED

SS

(De

la R

efer

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a a

los

18 m

eses

)

NS

15 34 34 39 No. de Pacientes

Resultado Secundario: Cambio en la Media del EDSS Periodo de Tratamiento de 18 meses (N=122)

Khan y colabs. Esclerosis Múltiple. 2001; 7:349-53.

15 34 34 39 No. de Pacientes

6.7

11.8

32.4 33.3

0

5

10

15

20

25

30

35

Untreated IFNß-1a IFNß-1b GA

Pro

po

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n d

e P

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(%)

p >

0.9

99

p =

0.0

5

p =

0.0

5

NS

Resultado Secundario: Pacientes Libres de Recaída Proporción de Pacientes Libres de Recaída Después de 18 Meses

Khan y colabs. Esclerosis Múltiple. 2001; 7:349-53.

1.4

1.2

1.0

0.8

0.4

0.6

0.2

0

Media Anual en las Tasas de Recaídas Durante el Tratamiento

Antes del estudio

Después de 6 meses

Después de 12 meses

Después de 24 meses

IFNb-1a im IFNb-1b sc AG IFNb-1a 22 mg sc

Haas J y colabs. Neurología. 2003; 60 (Sup1): A480*

AV R 44 BF CO NT

N 26 20 20 30 38

Tasa de Recaídas 0.53 0.75 0.70 0.50 1.68

Tasa de Recaídas anual

0.33 0.39 0.50 0.18 0.62

% de diferencia de antes del tratamiento

- 57% - 70% - 56% - 82% + 14%

% pacientes libres de recaídas

69 % 60 % 50 % 70 % 26 %

Percentil del 25% Tiempo a la primera

recaída (días)

429 236 158

569 221

Cambio en la media del EDSS

0.36 ± 1.03 -0.05 ± 0.15 -0.25 ± 0.87 - 0.43 ± 1.12 0.47 ± 1.38

Carra A y colabs Eur J Neurología. 2003; 10 (6): 671-6. Carra A y colabs. Esclerosis Múltiple. 2003; 9(Sup1): S124.

Resultados de Recaídas y Discapacidad3 Años Después del Tratamiento

0

0.2

0.4

0.6

0.8

1

1.2

1.4

AV R44 BF CO NT

Antes del tratamiento

3 años

Tasa Anual de Recaídas de 3 Añosp<0.0024

Carra A y colabs. Eur J Neurología. 2003; 10 (6): 671-6. Carra A y colabs. Esclerosis Múltiple. 2003; 9(Sup1): S124.

-57 %

-70 % -56 %

-82 %

+ 14 %

• Aunque debemos de considerar el diseño del estudio y sus limitaciones después de 3 años de seguimiento encontramos que:

• No hubo diferencia entre los grupos de pacientes en la referencia

• La reducción en la tasa de recaídas fue significativa para todos los medicamentos

• El porcentaje de pacientes libres de recaída fue mayor en pacientes con tratamiento comparados con los que no lo tuvieron, con una ligera ventaja al utilizar Copaxone® y Avonex®

• El tratamiento con Copaxone® brindó un mayor retraso al tiempo de la primera recaída, comparado con los otros cuatro grupos (p=0.004)

• El cambio en la media del EDSS fue un poco mejor para los grupos con Copaxone® y Rebif 44®. Sin embargo sólo Copaxone ® fue significativamente diferente que el grupo no tratado.

Conclusiones del Estudio

VENTAJASPocos efectos secundarios.

No anticuerpos.

No laboratorio

Puede conservarse en temperatura normal hasta 7 días.

DESVENTAJASInyección diaria.

VENTAJAS Y DESVENTAJAS DEL COPAXONE

Colofón

• TRATAMIENTO MODIFICADOR DE LA ENFERMEDAD • INICIADO OPORTUNAMENTE , MANTENIDO CON • ADHERENCIA ADECUADA Y A LARGO PLAZO,• CAMBIA EL PRONOSTICO DE LA • ESCLEROSIS MÚLTIPLE

La historia de la Esclerosis Múltiple no esta aún

concluida, pero tampoco lo está la historia de la

medicina.Tracey Putnam (1938)

“EM es lo que un buen clínico llamaría EM” Charles Poser.