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giovani
Journal Club
Dicembre2016
Prediction of stillbirth from maternal factors, fetal
biometry and uterine artery Doppler at 19-24 weeks
Akolekar R, Tokunaka M, Ortega N, Syngelaki A, Nicolaides KHUltrasound Obstet Gynecol, Nov 2016; 48:624-30
Journal Club Dicembre 2016
Prediction of stillbirth from placental growth factor at 19-
24 weeksAupont JE, Akolekar R, Illian A, Neonakis S, Nicolaides KH
Ultrasound Obstet Gynecol, Nov 2016; 48:631-35
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Dicembre2016
Introduzione
Morte Perinatale (Stillbirth)o con difetto di placentazioneo inspiegata/altre cause
Fase 1
Screening precoce (11-13 sett):- Anamnesi + Doppler Uterine + PI Dotto Venoso + PlGF
Possibile management per i casi ad alto rischio: - profilassi con Aspirina a basso dosaggio e/o Pravastatina
Performance per Stillbirth placentare: Detection Rate 61%, Falsi Positivi 10%Poss
ibile
Str
ateg
ia a
2 fa
si
Roberge et al UOG 2013; Costantine et al, AJOG 2016; Akolekar et al, UOG 2016
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Dicembre2016
IntroduzionePo
ssib
ile S
trat
egia
a 2
fasi Fase 2
Screening a 19-24 sett- Doppler Uterine
Possibile management per i casi ad alto rischio: - Monitoraggio e Timing del Parto
Detection Stillbirth placentare 61% per PI Uterine >90°pc
Obiettivi dello studio- Valutare la performance di uno screening per Stillbirth a 19-
24 settimane:o Anamnesi + Biometria + Doppler Uterine
- Confronto con lo screening basato sul solo Doppler UterinePoon et al Fet Diagn Ther 2013
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Dicembre2016
Materiali e Metodi
Reclutamento
Ecografia delle 19+0 - 24+6 settimane Gravidanze singole, Mar 2006 – Ott 2015 Datazione da CRL a 11-13+6 settimane Raccolta dati anamnestici Biometria fetale:
o Circonferenza Cranica (HC)o Circonferenza Addominale (AC)o Lunghezza Femorale (FL)
Doppler Arterie Uterine (Transvaginale) Operatori certificati per Doppler Uterine (FMF)
o Aneuploidieo Malformazionio Aborto
o Sofferenza intrapartumo Aborto terapeutico
Crite
ri di
Es
clus
ione
• Età• Etnia• Peso e altezza• Concepimento• Fumo• Ipertensione• Lupus Eritematoso• Sdr Ac Antifosfolipidi• Diabete Mellito• Parità• Pregressi aborti• Pregresso stillbirth• Pregresso SGA• Tempo trascorso tra le
gravidanze
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Risultati
70 003 pazienti reclutate: 69 735 Nati Vivi + 268 (0,38%) Stillbirth Antepartum di cui: 159 (59%) placentari + 109 (41%) inspiegate/altro
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Risultati
HC
AC
FL
Nel gruppo di Stillbirth placentari
- Circonf. Cranica- Circonf. Addome- Lungh. Femore
sono ridotti
Nel gruppo Stillbirth
Inspiegate/altre cause:
Nessuna differenza significativa per i
biomarkers rispetto ai nati vivi
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Risultati
Ut
Lo screening basato solo sul mean UtPI (cut-off 90° percentile) individua il 48% dei casi di tutte le Stillbirth, ma solo il 15% di unexpSB, e ben il 70% delle placSB. La detection rate è migliore per i casi di placSB più precoci:- 84% delle placSB < 32sett- 80% delle placSB < 37sett- 33% delle placSB > 37sett
La media degli indici di pulsatilità delle arterie uterine (mean UtPI) risulta significativamente aumentata nel gruppo Stillbirth placentare (placSB), ma non statisticamente differente nel gruppo Stillbirth inspiegata (unexpSB) rispetto ai casi nati vivi.
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Risultati
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Dicembre2016
Risultati
Anam = Anamnesi; Biom = Biometria Fetale; UtPI = PI medio delle Arterie Uterine; Plac SB = Placental Stillbirths; FPR = percentuale di Falsi Positivi
FPR 10%
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100%
Anam
Anam
+ B
iom29%
Anam
+ B
iom
+ U
tPI42%
55%
Tutte le Stillbirths
FPR 10%
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100%
Anam
Anam
+ B
iom
34%
Anam
+ B
iom
+ U
tPI
63%
75%
Placental Stillbirths
FPR 10%
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100%
Anam
Anam
+ B
iom
42%
Anam
+ B
iom
+ U
tPI
83%88%
Plac SB < 32s
FPR 10%
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100%
Anam
Anam
+ B
iom
36%
Anam
+ B
iom
+ U
tPI
71%
83%
Plac SB < 37s
FPR 10%
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100%
Anam
Anam
+ B
iom27%
Anam
+Bio
m+U
tPI
36%
46%
Plac SB > 37s
Detection Rate dello screening combinato per i vari gruppi di Stillbirth
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Dicembre2016
Risultati
Ut
FPR 10%
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100%
UtP
I
48%
Anam
+ B
iom
+ U
tPI
55%
Tutte le Stillbirths
FPR 10%
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100%
UtP
I15%
Anam
+
Biom
+UtP
I
23%
Stillbirths inspiegate
FPR 10%
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100%
UtP
I
70%
Anam
+ B
iom
+ U
tPI
75%
Placental Stillbirths
Confronto della performance dello screening basato sul Doppler delle Art. Uterine vs combinato, per i vari gruppi di Stillbirth.
Detection Rates per un FPR del 10%.
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Risultati
Curve ROC:La performance dello screening migliora combinando i vari biomarkers:- Fattori Materni (FM)- FM + Biometria Fetale- FM + Doppler Uterine- FM + Biometria + Uterine
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PlGF
o Il Placental Growth Factor (PlGF) è una proteina angiogenetica prodotta dalla placenta.
o I livelli di PlGF sono ridotti in caso di patologie ostetriche da difetto di placentazione
o La PlGF è stata misurata in 9956 pazienti (86 antepartum stillbirths) della popolazione sopra descritta, per valutarne le potenzialità in termini di screening per Stillbirth.
PlGF
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Dicembre2016
PlGF
o Il Placental Growth Factor (PlGF) è risultato ridotto nel gruppo di Stillbirth da difetto placentare
o Nessuna differenza significativa nei livelli di PlGF tra il il gruppo Stillbirth inspiegate ed i nati vivi
PlGF
Anamn+Biom+UtPIAnamn+Biom+UtPI+PlGF
L’aggiunta di PlGF allo screening combinato
migliora la performance dello screening
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PlGF
Anam = Anamnesi; Biom = Biometria Fetale; UtPI = PI medio delle Arterie Uterine; Plac SB = Placental Stillbirths; FPR = percentuale di Falsi Positivi
FPR 10%
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100%
Anam
Anam
+ B
iom29%
Anam
+ B
iom
+ U
tPI42%
55%58%
Anam
+Bio
m+U
tPI+
PlGF
84%
Anam
+Bio
m+U
tPI+
PlGF
97%
Anam
+Bio
m+U
tPI+
PlGF
90%
Anam
+Bio
m+U
tPI+
PlGF
61%
Anam
+Bio
m+U
tPI+
PlGF
Tutte le Stillbirths
FPR 10%
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100%
Anam
Anam
+ B
iom
34%
Anam
+ B
iom
+ U
tPI
63%
75%
Placental Stillbirths
FPR 10%
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100%
Anam
Anam
+ B
iom
42%
Anam
+ B
iom
+ U
tPI
83%88%
Plac SB < 32s
FPR 10%
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100%
Anam
Anam
+ B
iom
36%
Anam
+ B
iom
+ U
tPI
71%
83%
Plac SB < 37s
FPR 10%
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100%
Anam
Anam
+ B
iom27%
Anam
+Bio
m+U
tPI
36%
46%
Plac SB > 37s
Detection Rate dello screening combinato con l’aggiunta di PlGF
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Discussione e Conclusioni
Il 60% delle morti antepartum sono da difetto di placentazione, il 40% invece sono inspiegate o da altra causa
Uno screening combinato che si basa su caratteristiche materne, biometria fetale ed indice di pulsatilità delle arterie uterine a 19 – 24 settimane può potenzialmente identificare circa il 75% delle morti da difetto di placentazione, con il 10 % di falsi positivi. L’aggiunta di PlGF implementa la Detection Rate a 84%.
La performance dello screening è migliore per i casi di Stillbirth < 32 settimane (DR: 88% - con PlGF: 97%), rispetto ai casi a termine (DR: 46% - con PlGF: 61%)
La performance dello screening è migliore combinando i biomarkers, piuttosto che utilizzando la sola pulsatilità delle arterie uterine
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Punti di Forza e Limiti
Punti di Forzao Ampia popolazione di studioo Raccolta dati sistematicao Operatori certificati per il campionamento delle arterie
uterineo Normalizzazione dei valori di pulsatilità nelle uterineo Analisi di regressione multivariate
Limitio Stesso dataset utilizzato per elaborare il modello statistico e
testarlo (possibile sovrastima della performance dello screening)
o Monitoraggio più intenso delle gravidanze con uterine a pulsatilità aumentata -> conseguente prevenzione di più morti perinatali
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Implicazioni Cliniche
È possibile eseguire uno screening combinato a 19-24 settimane, in grado di identificare le gravidanze a rischio si morte perinatale, preeclampsia e ritardo di crescita.
La profilassi con aspirina a basso dosaggio non permette di ridurre il rischio di tali complicanze se iniziato a quest’epoca di gravidanza (22 settimane).
Ulteriori studi potranno definire se la profilassi con pravastatina o il monitoraggio stretto della gravidanza con adeguato timing del parto possano ridurre l’incidenza di tali complicanze.
Gallo et al AJOG 2016; Poon et al, UOG 2015; Roberge et al UOG 2013