Etif veterinaria 2013

Factores Críticosen el desarrollo de Empaques

para el sector Veterinaria

Preparado de: Montesino Associates, LLC

Peter J. SchmittManaging Director

Buenos Aires6 de agosto 2013

Tuesday, August 6, 13

Agenda

• Introducción

• Rígido o Flexibles

• Permeabilidad

• El Blíster

• Formación

• Sellado

• Conclusión


Introducción


Metas y objetivos del blisteado

• Entregar el medicamento con su potencia original y sin adulteraciones.

• Barrera contra cualquier posibilidad de bajar potencia y adulterar el medicamento

• Optimizar las posibilidades de usar el empaque cómo una manera de asegurar que la medicina se tome correctamente.

• Producir y enviar suficiente producto por las demandas del mercado.

• Aumentar las ventas del producto.


Administrar y dosificar...

• Vías de administración

• Vía Digestiva

• Vía Oral / Enteral

• Vía Tópica

• Vía Respiratoria

• Vía Parenteral

• Vía Supositorio

• Formas de dosificación

• Aerosoles

• Ampollas

• Bolos, tabletas, cápsulas

• Cartridges

• Cremas & Ungüentos

• Granules

• Injección

• Pastas & Geles

• Polvo

• Pre-Fillable Syringe

• Solución

• Sueros

• Supositorios

• Suspensiones

• Vial / Frasco


Mercado de EE.UU. por vía de administración (2007)


Empaques: Tipo

• Rígido (normalmente usados en parenterales)

• Frascos

• Viales

• Flexibles (normalmente usados en enterales y tópicas)

• Bolsas

• Sachet / pouch

• Blisters


Materiales y protección

• Tipos de protección (barrera)

• Contra el polvo

• Luz / UV (materiales opacos)

• Humedad / Vapor de agua

• Gases: O₂, CO₂ • Barrera Estéril

• Barrera Quimica

• Materiales

• Vidrio

• USP Tipo I (boro-silicato)

• USP Tipo II-III

• Aluminio

• Polímeros

• PVC

• PVdC/PCTFE

• PE (HDPE, LDPE)

• PP / BOPP

• PA / BOPA

• PET

• EVOH

• COC

• Ionomer (Surlyn)



PERMEABILIDAD


Permeabilidad

• Permeabilidad: Difusividad x Solubilidad

• Velocidad de Transmisión: Permeabilidad / Espesor

• MVTR: Velocidad a la que el vapor de agua pasa a través de una lámina polímera

Tiempo, Temperatura, Humedad


Permeabilidad vs. Velocidad de transmisión

• Permeabilidad: normalizado para el espesor

• e.g. PCTFE (Aclar®): 4.877 g/µm • m² • 24 horas, 40 °C / 75 % r.h. (barrera intrínseco)

• Velocidad de transmisión: se mide en una muestra actual y será diferente de una muestra a otra

• e.g. PCTFE (Aclar®) de 50.4 µm: 0.10 g • m² • 24 horas, 40 °C / 75 % r.h.


Fick’s Law / Henry’s Law

• M = contenido de humedad (peso seco), g H2O / g peso seco de sólido

• t = tiempo de almacenaje

• P = permeabilidad del empaque • A = área de la superficie

• l = espesor de la material

• Wd = peso seco del sólido

• pout = presión de vapor de agua fuera del empaque una temperatura dada • pin = presión de vapor de agua adentro del empaque a una temperatura dada


Movimiento de Vapor de Agua

H2OH2O

A. Absorción del vapor de agua en el polímero

B. Difusión a través de la lámina polímero (se necesita un gradiente de concentración para que esto suceda)

C. Evaporación del H2O de la superficie opuesta del material

A B C


¿Qué es difusión?


Barrera intrínseca de H2O

Material Barrera Intrínsecag/µm • 40º 75% HR Notas

PVC 500-700 Pobre ~~

PVdC 16-20 Mediano ~ 38 veces

S-PVdC 9-11 Muy Bueno ~ 90 veces

PCTFE 4-5 Excelente ~ 140 veces


Factores Críticos

Formación Sellado

Blísters


Formación



Formación

Buen material + buena máquina + buen proceso (estable) + buen

diseño = BUENA FORMACIÓN


Formación: Buenos Materiales


Atributos Críticos de Calidad de los Materiales

• Barrera

• Llanura (“lay flat”)

• Encogimiento

• Espesura (Gauge)

• Reacción a la temperatura

Aumento de la temperatura degrada las propiedades de barrera y fusión provocando

memoria


Polímeros

• Amorfos: (PVC, COC)• Tiene una condición “semi-sólido” que se facilita su termo

formación (no tiene punto de fusión)

• Cristalinos: (PVdC, PCTFE, PP)• Es sólido o líquido: no tiene una condición semi-sólido; tiene punto

de fusión.

• Tg – El cambio desde la condición de vidrio hacia condición de elástico (goma).

• Stress (Tensión) residual en la condición sólido:

• Polímeros tienen memoria: cuando están expuesta a calor, quieren regresar a su condición original.

Grueso

Delgado

Abuelita y la mantequilla


Amorfo, semi-sólido

Plastics can also be separated into thermoplastics and thermosets.A thermoplastic material is a high molecular weight polymer that isnot cross-linked. A thermoplastic material can exist in a linear orbranched structure. Upon heating a thermoplastic, a highly viscousliquid is formed that can be shaped using plastics processing equip-ment. A thermoset has all of the chains tied together with covalentbonds in a network (cross-linked). A thermoset cannot be reprocessedonce cross-linked, but a thermoplastic material can be reprocessed byheating to the appropriate temperature. The different types of struc-tures are shown in Fig. 1.2.

A polymer is prepared by stringing together a series of low molecu-lar weight species (such as ethylene) into an extremely long chain(polyethylene) much as one would string together a series of beads tomake a necklace. The chemical characteristics of the starting low molecular weight species will determine the properties of the finalpolymer. When two different low molecular weight species are poly-merized, the resulting polymer is termed a copolymer such as ethylenevinylacetate.

The properties of different polymers can vary widely, for example,the modulus can vary from 1 MN/m2 to 50 GN/m2. Properties can bevaried for each individual plastic material as well, simply by varyingthe microstructure of the material.

In its solid form a polymer can take up different structures depend-ing on the structure of the polymer chain as well as the processing con-ditions. The polymer may exist in a random unordered structuretermed an amorphous polymer. An example of an amorphous polymer

Thermoplastics 1.3

Figure 1.1 Relationship between elastic modulus and temperature.

0267146_Ch01_Harper 2/24/00 5:01 PM Page 1.3


Estructuras de barrera


Estructuras del PVdC

• Estructuras “Bi-Capas”

• Recubrimiento de menor cristalinidad (menos barrera)

• Menor costo

• Uso mundial

• El recubrimiento del PVdC se aplica encima del mono- PVC para estructuras “bi-capas”

• Esctructuras “Tri-Capas”

• Se añade una capa de PE para recubrimientos de mayor peso (normalmente 90 g/m²) para proveer protección para la capa de PVdC más quebradiza: El recubrimiento es de mayor cristalinidad (mayor barrera)


Estructuras de PCTFE

Nombre PCTFE® (espesura)

PVC (espesura)

MVTR

UltRx 3000 75 μm 200 o 250 μm 0.08

UltRx 2000 50 μm 200 o 250 μm 0.11

Rx 20E 20 μm 200 o 250 μm 0.23

Rx 160 15 μm 200 o 250 μm 0.36

Aclar®


Alu/Alu (CFF)

La cavidad se forma con un golpe, no con calor (“cold-form foil”)

• Poliamida bi-orientada – Apoya el aluminio durante el proceso, tiene fuerza mecánica alta para resistir el estrés, da protección contra perforaciones y resistencia al aplastamiento.

• Aluminio – El tipo de aleación y cómo se hace la fundición para obtener ciertas cualidades de ductilidad

• PVC –

• Volumen o masa para rigidez y resistencia al aplastamiento.

• Dar una superficie para sellar la tapa y el alu/alu

• Adhesión de las capas es crítica para su “formabilidad.”

• Otra estructuras: 4, 5 capas, capa con desicante, capas de PVC con menos o mas espesura

25 µ (1.0 mil) BOPA film Adhesivo 45 µ (1.8 mil) Al foil

60 µ (2.4 mil) PVC film


CQA para Blísters

• Orientación / Encogimiento

• Espesor

• Planaridad (“Lay-flat”)

• Pureza

• Laminación (si aplicable)

Elasticidad!Estrés!Tensión!


Formación: Buena Máquina


Tipos de máquinas “Blister”

• Intermittent motion (platen sealing) - “movimiento intermitente” - Hassia VA 1

• Sellado: utiliza dos placas de sellado que cierra con presión hidráulica

• Movimiento: continuo y normalmente a una velocidad más alta.

• Continuos Motion (Rotary Sealing) - “movimiento continuo” H&K Servac 150

• Sellado: utiliza dos tambores giratorios presionando uno contra otro para sellar el blister a la lámina de aluminio.

• Movimiento: continuo y normalmente a una velocidad más alta.


Características de las máquinas• Desbobinar (“unwind”)

• Control de tensión

• Calefacción

• Tipo: contacto o túnel

• Acabamiento:

• Medida y zonas

• Formación

• Pareja/Universal

• Recubrimiento/Tratamiento

• Temperaturas/Control/Zonas

• Presión

• Evacuación del aire/localización

• Alimentación

• Manual

• Universal

• Dedicado

• Sellado

• “Placa”

• “Rotativo”

• Cortar/Perforación

• General

• Velocidad

• Precio


Formación: Buen Proceso


CPPs: Parámetros del Proceso Críticos

• Definición:

• Un parámetro del proceso que debe ser controlado dentro de limites predefinidos para garantizar que el producto cumpla sus atributos de calidad predeterminados.

• Identificación del “borde del fracaso” (edge of failure)

• Variables del proceso “no-críticos” fueron identificados

• El control del rango es determinado

• Conocimiento de como la variabilidad en el proceso puede afectar el disempeño del producto


Calefacción de materiales…

Después de 1.5 segundos

Después de 3.0 segundos

Problema de calefacción


CPPs: La matriz

• Temperatura: 5-15°C (PVdC) or 20-30°C (ACLAR®)

• Mejor distribución de material

• Menos stress

• Menos pegamento al molde (PVdC)

• Presión de aire: 6-8 bars (88-118 psi)

• Ojo el ajuste de cuando se tira el aire

• Ojo el ajuste de punzones


Presión y buen formación

4 bars 10 bars


CPPs - Alu/Alu

• Fuerza de agarre ("clamping"): siempre más de la fuerza de formación

• Fuerza de formación: siempre menos de la fuerza de agarre

• Velocidad del punzón

• Profundidad del punzón (no debe tocar el fondo de la cavidad)

• Temperatura del sellado: alta T° aumenta la posibilidad de deslaminar la capa BOPA


Formación: Buen Diseño


Prioridad del Diseño

• ¿Cuál debe ser la relación proveedor / fabricante farmacéutica sobre el diseño?

• ¿Cómo se puede balancear la densidad del blister con una cavidad optimizada para la barrera?


Diseño I: “Draw ratio”


Diseño I1: Mal diseño

0.0000476g/24hrs


Diseño II: Buen Diseño

0.0000359g/24hrs

25% mais barreira


Diseño: Pasos

• Análisis del producto

• Diseño de la cavidad

• Prioridad: ¿barrera o densidad?

• Diseño del “blister”

• Diseño del “paso” (integración de la máquina con la cavidad y material)


Distribución de material


Formación: Conclusión


Un buen material (película)

• Es plano (sin ondulaciones)

• Tiene encojamiento muy controlado

• Tiene muy poco variación en el espesor


Factores Críticos

Sellado


Sellado

Buen material + buena máquina + buen proceso (estable) + buen

diseño = BUEN SELLADO


Sellado:Buenos Materiales


Estructuras de aluminio tapa

• Aluminio - duro o suave

• Espesor de lámina: 20 o 25 µm

• Laca para sellado: ¿a que temperatura?

• Tipos de impresión: Sin impresión, impresión por un lado, impresión por ambos lados

• Impresión a registro o forma continua


Recubrimientos termosellables• Características deseadas

• Adhesión a tintas especificas

• Sellado adecuado para la película elegida.

• Fuerza del sello debe estar adentro de tolerancias o limites predeterminados

• Proteger área de impresión

• Materiales aprobados por los autoridades correspondientes (SSA, ICH, FDA, etc.)

Formar un sello permanente entre las películas formables y el aluminio tapa bajo cualquier condición climática.


Sellado:Buenas Máquinas


Tipos de sellado

Platen Rotary

Sellado


¿Placa o rotativo? Sellado Placa

✓Películas más anchas (largas)

✓Temperatura de sellado reducida

✓Más tiempo de permanencia por sello por ciclo.

✓Presión de sellado uniforme

๏El sistema mecánico es masivo

๏Difícil de conseguir una transferencia buena de calor en papel / estructuras de poliéster (CR)

๏Es posible que haga fracturas el aluminio

• Uhlmann, Marchesini, Körber Medipak, Noack, CAM, Blipack, MAC

Sellado Rotario

✓Alta Velocidad

✓Pre-calefacción del aluminio es posible

✓Baja stress mecánico

๏Temperaturas más elevadas para hacer el sello

๏La presión para hacer el sello no es tan uniforme.

๏Menos tiempo de permanencia por sello por ciclo para lograr un sello hermético.

• IMA, Bosch, Uhlmann, Medipack, otras


Sellado Rotativo


Sellado:Buen Proceso


Película polarizada y el estrés


El stress y un mal sello

• Con la película de poliéster polarizado, el estrés o la orientación molecular se puede observar en las cavidades formadas. • La intensidad del cambio de color

café al azul indica una mayor orientación (“estrés).

• Las moléculas se modifican durante el termoformado de un estado relativamente tranquilo a un estado de tensa con largas cadenas.

• La temperatura a la que se destaca es "recordado" cuando se encuentra cerca de la temperatura necesaria para iniciar la capa de adhesivo de sellado.

• Cuando se aplica calor durante el sellado, el estrés en el blister comienza a relajarse.

• El resultado es que el borde de sellar el blister comienza a encogerse y desprenderse de la capa de adhesivo de termosellado.

• El área de sellado se reduce con la deformación del blister, dando lugar a un aumento en los defecto de sellado


Un mal sellado visualizado


“Stress” entre cavidades


El molde universal...


¿Buen Sello?

Microcaneles


Buen Sellado:Conclusión


Conclusiones

Buen material + buena máquina + buen proceso (estable) + buen diseño =

BUENA FORMACIÓN

Buen material + buena máquina + buen proceso (estable) + buen diseño =

BUEN SELLADO


Muchas Gracias!

• A Uds. para su presencia y paciencia

• A Víctor Raineri y todo la gente de ETIF


Para más información...

Peter J. Schmitt

Montesino Associates, LLC1719 Delaware Avenue, Suite 300

Wilmington, DE 19806 -- U.S.A.

[email protected]

+1 (302) 888 2355 (voice)

+1 (302) 521 3203 (mobile/cell)

http://www.montesino.com

Agradecemos a Amcor Flexibles y Prodieco Pharmaceutical Components por sus ilustraciones (utilizado con permiso)


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