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During this presentation, Professor Katlama talks about the two recent cases of HIV eradication in Europe and the US and discusses why they might have happened. She also talks about the HIV DNA reservoir and the possible individualized ARTs based on the amount of DNA in the reservoir.
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Christine Katlama, M.D. Hôpital de la Pitié Salpêtrière
Paris, France Cette activité est soutenue par une subvention éducative de:
Stratégies antirétrovirales et l'éradication du VIH
What more do we want ? French Hospital Database FHDH Evolution of CD4 and Vl over time
2011 96% < 500 cp
84 % < 50 cp 59% > 500 CD4
• Long life therapy Toxicity Cost Access • Immune activation /
inflammation • Aging Comorbidities
Courtoisie de Professeur Christine Katlama Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris, France
Goals in HIV therapy
Control plasma HIV replication – to increase survival – to stop disease progression – to stop HIV transmission
Decrease drug burden – to reduce ARV drugs – to decrease toxicity and cost
Stop ART « Functionnal Cure Eradicate virus « Sterilizing Cure »
Courtoisie de Professeur Christine Katlama Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris, France
Les « standards VIH »
• Le VIH est une maladie avec une longue phase asymptomatique, avec des conséquences limitées si non traitée.
• Retarder le traitement n'est pas très dangereux • La trithérapie est la seule norme ARV. • Le traitement est peut être plus toxique que sans
ARV. • Le coût est un problème limitant pour les ARV
Courtoisie de Professeur Christine Katlama Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris, France
Appay et al, J Pathol 08
Infection HIV-1 et replication cible principale: CCR5 + CD4 activés +
cellules T
Translocation Bactérienne
y compris les ligands TLR-
Reactivation virale
en particulier CMV
Massive CD4+ T-cell depletion in particular mucosal CD4+ T-cells
Massive déplétion des cellules T CD4
En particulier muqueuses
Activation immunitaire systémique Acquise et innée
Production de protéines
du VIH gp120, nef
Réponse immunitaire
Anti-VIH ellulaire et humorale
Courtoisie de Professeur Christine Katlama Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris, France
Towards HIV cure
Courtoisie de Professeur Christine Katlama Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris, France
Réplication Résiduelle Activation
Immune
Réservoir VIH Latence
Mécanismes de la persistance du VIH
Courtoisie de Professeur Christine Katlama Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris, France
Decrease reservoir Drug free remission : Functional cure Drug burden decrease: Reduce ARV
Eradicate reservoir Sterilizing cure
Decrease plasma HIV RNA to lowest replication
Courtoisie de Professeur Christine Katlama Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris, France
Which markers to quantify reservoirs?
HIV DNA Integrated DNA • Measure integrated HIV in
productive and resting cells • Marker of latency; no standardized
procedure Total DNA • Measure integrated and non
integrated DNA 2LTR linear DNA in blood and cells
Intracellular US-RNA and MS-ARN • Marker of ongoing replication in
producing cells
RNA HIV
• Ultrasensitive assay < 1 copie/ml
• Marker of viral production by infected cells
• Indirect markers of producing cells
Courtoisie de Professeur Christine Katlama Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris, France
• Moment de l’initiation ART : élément clé dans la constitution du réservoir
• ART précoce : atout majeur
Virémie plasmatique
HIV reservoir = infection VIH résiduelle
Courtoisie de Professeur Christine Katlama Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris, France
Evolution de l'ARN et de l'ADN du VIH chez les patients après initiation du trt ARV
Ngo-Giang-Huong et al. AIDS. 15(6):665-673, April 13, 2001.
Primo
Naif Chroniques
Prétraités Chroniques Primo
Naif Chroniques
Prétraités Chroniques
Courtoisie de Professeur Christine Katlama Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris, France
Hocqueloux L, et al. J Antimicrob Chemother. 2013 Jan 20
ADN VIH faible et CD4 élevés 500/mm3 selon moment initiation ARV : Primo versus Chroniques
ADN VIH bas CD4 > 500/mm3
PHI
CHI
PHI CHI
Courtoisie de Professeur Christine Katlama Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris, France
Hocqueloux L, et al. J Antimicrob Chemother. 2013 Jan 20
ADN VIH faible et CD4 élevés 500/mm3 selon moment initiation ARV : Primo versus Chroniques
ADN VIH bas Immunité normale CD> 500 and CD4/CD8
PHI
CHI
PHI
CHI
Courtoisie de Professeur Christine Katlama Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris, France
Probabilité d'atteindre un ADN VIH bas et une immunité normale : ART en primo vs Chronique
PHI
PHI
CHI
Hocqueloux L, et al. J Antimicrob Chemother. 2013 Jan 20
Courtoisie de Professeur Christine Katlama Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris, France
Infection VIH chronique Reservoir bas et immunité normale selon CD4 à l’initiation ARV
Hocqueloux L, et al. J Antimicrob Chemother. 2013 Jan 20
Courtoisie de Professeur Christine Katlama Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris, France
Primo infection et dynamique du réservoir • 68 patients :initiant les ARV 2 à 3 j après le dg contamination
• Avant tout traitement : ADN VIH total plus faible si stade Fiebig I ADN VIH intégré non détecté chez 22/24 (92 %) Fiebig I
Ananworanich J, CROI 2013, Abs. 47
Courtoisie de Professeur Christine Katlama Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris, France
• A S24 des ARV (TDF/FTC/EFV ou TDF/FTC/EFV + RAL + MVC) : – ADN VIH indétectable : 93 % (43/47) dans le sang total – ADN VIH indétectable : 75 % (9/12) dans le colon sigmoïde
Ananworanich J, CROI 2013, Abs. 47
Le Traitement précoce de la primo-infection réduit massivement la taille du réservoir (2)
Conclusions - Initiation des ARV très précoce ! taille réduite ++ du réservoir
- Réservoir restreint aux cellules CD4 centrales mémoires
Courtoisie de Professeur Christine Katlama Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris, France
Contrôler plus tôt la réplication du VIH est la meilleure façon de préserver l'avenir
• Nadir de CD4 est un prédicteur du décès; morbidité (C Vasc), de cancer, d’échec du traitement
• Avoir plus de 500 CD4 = le meilleur moyen de préserver l'avenir clinique
• ARV en Primo Infection : – normalise l’activation immunitaire – Limiter le set point viral – Limitation de la taille du réservoir
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Is HIV cure achievable ?
Courtoisie de Professeur Christine Katlama Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris, France
Elite controllers Never treated Special phenotype:
HLA /Strong CD4 and CD8 response/High level cytokine towards HIV/Preserved central memory cells/Low immune activation
Berlin patient : CCR5 defective stem cell graft
Mississipi baby Visconti patients
– Treated at early stage of infection
Chronic long term patients? Salto
Is HIV cure achievable ?
Courtoisie de Professeur Christine Katlama Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris, France
Guérison fonctionnelle chez un nouveau-né Le bébé du Mississipi
Persaud D, CROI 2013, Abs. 48LB
• Enfant né à 35 semaines de gestation par voie naturelle
• Test rapide VIH mère et CV réalisé au cours du travail positif (CV = 2 423 cp/ml)
• Pas d’ARV pendant la grossesse, ni travail
• Enfant : ARN et ADN VIH positifs (infection confirmée à J2, J7, J12 et J20)
• Début des ARV : ZDV/3TC/NVP à la 31e heure jusqu’à 7 jours puis ZDV/3TC/LPV/r de 7 jours à 18 mois
Suivi de la charge virale
36
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Persaud D, CROI 2013, Abs. 48LB
• L’enfant est perdu de vue à l’âge de 18 mois • Arrêt des ARV à partir de M18 • De nouveau pris en charge à 24 mois
Régime ARV 1 : ZDV/3TC/NVP (31 heures - 7 jours)
Régime ARV 2 : ZDV/3TC/LPV/r (7 jours - 18 mois) Arrêt des ARV
37
Le bébé du Mississipi
Courtoisie de Professeur Christine Katlama Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris, France
Mesure Echantillon Age au moment du test
Quantité (pour 1 x
106 cellules)
Nb cellules testées par puits (nombre de tests
positifs)
ADN VIH total
PBMC 24 mois < 2,7 (0) 122 000 (0/2)
26 mois 4,2# (0) 113 000 (1/6)
Cellules CD4 latentes 24 mois < 3,5 (0) 96 500 (0/3)
26 mois < 2,5 (0) 134 000 (0/6)
Enrichies avec des cellules CD4 activées
24 mois < 2,2 (0) 154 000 (0/6)
26 mois < 2,6 (0) 130 000 (0/6)
Cellules monocytaires 24 mois 37,6* (0) 14 300 (1/3)
26 mois < 11,5 (0) 29 000 (0/6)
Virémie résiduelle Plasma 24 mois 1- c/ml ND
26 mois < 2 c/ml ND
Virus infectieux Cellules CD4 latentes 24 mois < 1 pour 22 x 106 IUPM (aucune détection) ND
• Pas de virus infectieux détecté dans le réservoir ! le « Bébé du Mississipi »? • Recul encore limité : 8 mois après arrêt des ARV
Persaud D, CROI 2013, Abs. 48LB
# Seuil de détection = 2,9 c/106 cellules ; * Seuil de détection = 23,3 c/106 cellules
38
Le bébé du Mississipi
Courtoisie de Professeur Christine Katlama Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris, France
A. Saez-Cirion et al.,Plos Pathogen 2013b
Patients visconti Post ART controllers • 14 patients treated at PHI ART Duration (med ): 35mths Duration Off ART : 5 years • CD4 count
- preART 489 (371-955) - at ART stop: 931 (354-1639) - last value : 837 (388-1598)
• HIV RNA - preART : 5.0 log (3 - 7.3) - last value : 1.7 log (1.7 -2.4)
• After > 6 years OFF ART – Median RNA= <20 copies/mL – Median DNA = 83 copies/M PBMC
Courtoisie de Professeur Christine Katlama Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris, France
Les Post treatment Controllers ont des CD8 peu activés
Courtoisie de Professeur Christine Katlama Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris, France
SALTO ANRS 116 Interruption du traitement chez les patients traités tôt avec CD4 > 350 et CV < 50 000 cp/ml 95 patients
Age 40 years (IQR: 36–45) Pre-cART values
– CD4 : 454 /mL (392–576) – VL : 4.3 log10 cp/ml (3.9 – 4.5) – CD4 nadir : 382 /mL (340–492)
Duration of cART : 5.3 years (4.0–6.0)- Baseline values
– CD4 count : 813 cells/mL (695–988),
– DNA : 206 copies/106 PBMCs – (IQR : 53–556)
12 months post TI 7/95 patients still had a VL<400 cp/ml
– KP: 7.5%, CI: 3.7-14.6)
4 kept a VL<400 copies/mL up to 36 months;
– All had CD4 cell >500/mm3
HIV DNA was the only significant predictor of maintaining VL < 400 cp/ml med value : < 10 vs 233 cp / 106PBMCs p < 0.001
Piketty et al, J Med Virol, 2010;82:1020-3 Assoumou et al, CROI 2013
Courtoisie de Professeur Christine Katlama Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris, France
Assoumou L, CROI 2013, Abs. 575
• Essai ANRS SALTO : interruption des ARV chez 95 patients traités avec CD4 > 350 /mm » et CV< 50 000 cp/
• A M12, 7/95 patients avaient une CV VIH < 400 c/ml
SALTO Un taux d'ADN-VIH bas est associé à une meilleure probabilité de
maintenir la CV VIH < 400 c/ml après interruption des ARV
Pa4ents avec CV > 400 c/ml à 12 mois Oui (n = 88) Non (n = 7) p
Age à l'arrêt des ARV, ans, médiane (IQR) 40 (36-‐46) 33 (25-‐42) 0,051
Antécédents d'événements sida (%) 18 % 0 % NS
CV avant le début des ARV, log10 c/ml, médiane (IQR) 4,3 (3,9-‐4,5) 4,2 (3,6-‐4,4) NS
Temps depuis le premier traitement ARV, ans, médiane (IQR) 5,2 (3,8-‐5,9) 5,4 (4,0-‐6,1) NS
Durée connue de l'infecTon VIH à l'arrêt des ARV, ans, médiane (IQR) 5,8 (4,5-‐7,8) 6,3 (2,2-‐7,3) NS
Durée connue de l'infecTon VIH au 1er traitement ARV, mois, médiane (IQR) 1,8 (0,0-‐26,8) 12,6 (0,2-‐47,2) NS
Nadir CD4, /mm3, médiane (IQR) 381 (340-‐470) 536 (338-‐692) 0,073
CD4 /mm3 avant le début des ARV,, médiane (IQR) 454 (390-‐564) 664 (454-‐756) 0,022
CD4 > 500 /mm3, (%) 71 % 38 % 0,115
CD4/mm3 à l'arrêt des ARV, médiane (IQR) 812 (682-‐974) 867 (778-‐1264) NS
CD4 > 500 /mm3, (%) 92 % 100 % NS
ADN VIH à l'arrêt des ARV, copies/106 PBMC, médiane (IQR) 233 (91-‐602) < 10 (<10-‐13) < 0,001 En analyse multivariée, le seul facteur associé avec le maintien d'une CV < 400 c/ml était la valeur de l'ADN VIH à l'interruption de traitement : OR = 0,23 ; (IC 95 % : 0,09-0,61) par log2 c/106 PBMC
Facteurs associés au contrôle de la réplication virale 12 mois après arrêt des ARV
Leçons de SALTO
• Les premiers patients traités tôt peuvent rester sans traitement pendant des périodes prolongées > 12 mois
• Facteurs prédictifs de succès : nadir CD4, l'ADN
Q1 Si le traitement peut être stoppé... Les doses de médicaments peuvent elles être réduites?
Q2 Si l'ADN à baseline est faible: peut-on individualiser le traitement pour contrôler la virémie et l'ADN du réservoir?
Courtoisie de Professeur Christine Katlama Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris, France
ULTRASTOP
• Peut-on arrêter le traitement ARV aux patients? ayant : – ADN indétectable < 100 cp – CD4 > 500/ mm3
– CD4/CD8 > 0.9 – Jamais de sida – CV < 50 cp/mL depuis 2 ans
Courtoisie de Professeur Christine Katlama Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris, France
Réplication Résiduelle Activation
Immune
Réservoir VIH Latence
Mécanismes de la persistance du VIH
Courtoisie de Professeur Christine Katlama Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris, France
Immune activation 1 persists 2 is associated to residual viremia 3 is associated to comorbidities
Photo JDD
HIV A disease of immune activation and inflammation
Courtoisie de Professeur Christine Katlama Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris, France
Gene therapy
Maraviroc An4-‐inflammatory drugs -‐ Sta4ns Gold salts -‐ OH-‐Chlorochin
Potential strategies to reduce HIV reservoirs
Residual ReplicaTon
Immune AcTvaTon
HIV Reservoirs Latency
Massive CD4 T-‐cell deple4on Bacterial transloca4on
ARV Interven4on
-‐ Intensifica4on -‐ Nevirapine Systemic Inflamma4on
Viral Co-‐Infec4ons
Pre-‐Probio4cs
An4viral drugs
An4-‐co-‐s4mulatory molecules -‐ an4 PD1 / an4 PDL1 -‐ an4-‐CTLA4 -‐ an4-‐CD137
CD4 DC Quiescent T cells ac4va4on
-‐ IL7
Pre/post-‐transcrip4onal factors disrup4on
-‐ HDACi -‐ HMBA methila4on inhibitors
Immune Interven4on
-‐ An4-‐HIV vaccine -‐ IL7
Cellular Immunity
CD8
CD4
Mechanisms of HIV latency
Courtoisie de Professeur Christine Katlama Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris, France
Impact d’une cure de vorinostat sur l’induction du réservoir viral (1)
Elliott J, CROI 2013, Abs. 50LB
• Vorinostat : inhibiteur des histones désacétylases (HDAC) ! activation de la transcription du VIH à partir des cellules latentes
• Etude observationnelle à un seul bras non randomisé chez 20 patients recevant du vorinostat pendant 14 jours (400 mg qd)
Schéma de l’étude
ARV > 3 ans ARN VIH < 50 c/ml
CD4 > 500 /mm3
J0 1 3 7 14 21 28 84
* * * Biopsie rectale
n = 20
ARV
Vorinostat 400 mg/j qd
• Evaluation du niveau d’activation de la transcription du VIH par la mesure de l’ARN VIH associé aux cellules (ARNcell)
Courtoisie de Professeur Christine Katlama Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris, France
• 18/20 patients (90 %) ont une " significative de l’ARNcell à au moins un point d’étude sous vorinostat
Mesures de l’ARNcell dans le sang pendant la cure de vorinostat et après l’arrêt
Impact d’une cure de vorinostat sur l’induction du réservoir viral (2)
p < 0,01 p < 0,001
> 1 des 4 répliquats est < seuil de détection
* **
1 000
100
10
0 2 8 24 7 14 24 28 84 Jours Heures
** ** ** ** ** ** *
Vorinostat 400 mg/j qd
Elliott J, CROI 2013, Abs. 50LB
Courtoisie de Professeur Christine Katlama Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris, France
• Tissu rectal – Pas d’" de l’ARNcell pendant la cure de vorinostat – Pas de modification de la quantité de l’ADN VIH total
• Charges virales plasmatiques : 3/20 patients ont un point de CV détectable, pendant (n = 2), ou après (n = 1) la cure de vorinostat – 41 c/ml (J1) – 170 c/ml (J7) – 40 c/ml (J28)
• Conclusions – La cure de vorinostat a été bien tolérée – L’induction de la transcription de l’ARN VIH est modérée – Stabilité de la taille du réservoir viral ! Insuffisance de cette stratégie pour réactiver efficacement les cellules infectées latentes ! Stratégies complémentaires nécessaires
Elliott J, CROI 2013, Abs. 50LB
Impact d’une cure de vorinostat sur l’induction du réservoir viral (3)
Courtoisie de Professeur Christine Katlama Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris, France
Courtoisie de Professeur Christine Katlama Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris, France
Evaluation in vitro d’un nouvel HDAC : romidepsine Objectif : évaluation de la capacité de romidepsine à induire les virus latents ex vivo à des concentrations utilisables in vivo
Wei G, CROI 2013, Abs. 376
Activation du VIH (fold change)
CI50 RMD 500 x > CI50 VOR (2,8 nM vs 1,3 µM)
Effet durable post-induction
10
6 12 24 48 0
2
4
6
8
0
2
4
6
10
8
6 12 24 48 Romidepsine (RMD) 40 nM, pendant 4h
Vorinostat (VOR) 1 µM, pendant 24h
Heures post-
induction
0
2
4
6
8
6 RMD 3,5 nM
12 24 48 6 12 24 48 6 12 24 48 6 12 24 48 RMD 15 nM RMD 40 nM VOR 1 µM
Activation du VIH d’un facteur 6,1 à 48h après traitement par RMD 40 nM
(= 15 % des doses utilisées in vivo)
Conclusion : niveau d’activation du réservoir plus élevé en présence de RMD qu’avec VOR et à des concentrations utilisables en clinique ! résultats en faveur d’une évaluation clinique de cette molécule
Activation du VIH (fold change)
Courtoisie de Professeur Christine Katlama Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris, France
ERAMUNE-01 (Europe)
SCREENING
ARM A ARM B
3 ARV
+ Intensification (raltegravir + maraviroc) +
IL-7
Primary Evaluation
Decrease -0.5 log DNA
W -4
D0
Randomization
W8
W56
3 ARV + Intensification (raltegravir + maraviroc)
EraMune 01 Study Design
Courtoisie de Professeur Christine Katlama Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris, France
EraMune-01 Median change from baseline in CD4 count cells/mm3
Courtoisie de Professeur Christine Katlama Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris, France
EraMune-01 Median change from baseline in HIV DNA in the PBMCs
Courtoisie de Professeur Christine Katlama Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris, France
ERAMUNE 01 : intensification antirétrovirale et immunomodulation (IL-7) (3)
Impact immunologique de la cure d’IL-7 – Augmentation importante des CD4 (> + 1 000/mm3) mais non
maintenues à S56 (+ 312 mm3) – Augmentation principalement des cellules T centrales mémoires – Diminution des cellules CD4 naïves – Augmentation importante des CD8 sans augmentation de
l’activation immune
Conclusion – Echec de cette stratégie à faire diminuer le réservoir viral dans les
PBMC – Hypothèse : l’augmentation de la sous-population cellulaire T
centrales mémoires, constituant majeur du réservoir viral, a pu contrecarrer l’effet attendu de la cure d’IL-7
– Analyses complémentaires en cours
Katlama C, CROI 2013, Abs. 170aLB
Courtoisie de Professeur Christine Katlama Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris, France
• A number of different strategies are able to put down viral replication to < 20 cp/ml
• Are certain drugs better at maximally lowering viral replication ?
• Link with immune activation ? • Link with reservoir ?
Role of ARV drugs
Courtoisie de Professeur Christine Katlama Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris, France
Ultrasensitive Assessment of Residual HIV Viraemia in HAART-Treated Patients With Persistently Undetectable
Plasma HIV-RNA: A Cross-Sectional Evaluation
• 154 patients • ART duration: 3.4 y (sd
2.08) • Duration of RNA
suppression < 50 cp/ml : 28.6 m (sd17.5)
• First line ART : 63 % • Third drug - NVP 31% EFV : 32 % - LPV : 32% • CD4 cells - Pre ART : 259 (sd 154) - current : 569 (sd 265)
Rate of HIV RNA us <1 cp/ml NVP: 60 % EFV : 42% LPV : 28%
Courtoisie de Professeur Christine Katlama Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris, France
Overall analysis Paired Analysis on baseline NVP n=53
EFV n=55
p NVP n=41
EFV n=41
p
Durée TVD/NNRTI 39.7 34.3 0.06 41.0 39.8 0.731
Full suppression duration TVD/NNRTI
34.5 29.5 0.505 34.5 35.3 0.933
% CV < 1 cp/ml 81 62 0.027 83 59 0.053 CD4 704 506 0.002 676 589 0.271
CD8 720 650 0.437 724 639 0.217
CD4/CD8 0.92 0.78 0.034 0.85 0.89 0.717
B2M 2.3 2.3 0.536 2.3 2.4 0.309
CRPus 1.1 1.9 0.086 1.1 2.0 0.160
IL6 1.2 1.4 0.459 1.2 1.4 0.892
Adiponectin 6.7 5.6 0.041 6.7 5.4 0.145
CD14s 1503 1663 0.053 1521 1702 0.043
Higher efficacy of nevirapine than efavirenz to achieve plasma viral load below 1 copy/ml.
Haim-Boukobza et al., AIDS. 25(3):341-344, January 28, 2011
Courtoisie de Professeur Christine Katlama Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris, France
Reservoir HIV reservoir ADN VIH un nouvel outil dans la
gestion de la thérapeutique?
Courtoisie de Professeur Christine Katlama Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris, France
Concepts in Induction Maintenance ART
Time
Vir
al lo
ad
Induction Maintenance strategy
Nb drugs required Depending on - HIV - RNA - CD4 - HIV DNA
Which antiviral potency do we need - to maintain viral suppression - CD4 above 500 /mm3 - without enlarging reservoir ?
2–5 log drop Which markers can we use ?
Viral DNA ? IMMUno markers ?
Courtoisie de Professeur Christine Katlama Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris, France
MONARK : Lopinavir /r mono Rx in naive patients
Delfraissy, AIDS 2008
0%
20%
40%
60%
80%
100%
0 16 32 48
Ayant arrêté
< 50 c/mL
0 16 32 48
LPV/r + AZT/3TC LPV/r
0%
20%
40%
80%
0 16 32 48
> 400 c/mL
0 16 32 48 Semaines
LPV/r + AZT/3TC LPV/r
50 - 400
Semaines Courtoisie de Professeur Christine Katlama
Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris, France
MONARK: HIV DNA is predictive of response
LPV mono n= 83 2 NRTI+LPV n=53
BL CD4 234 288 HIV RNA 4.4 (4.2; 4.7) 4.3 (4.1; 4.7) Decrease DNA log copies/106 PBMC • Total patients • Responders • Non responders Similar changes
- 0.77 log - 0.69 log - 0.80 log in DNA
- 0.69 log - 0.69 log - 0.69 log between groups
Predictors of response Non-responders Responders Baseline DNA predictive
3.16 (2.9; 3.4) log 2.86 (2.6; 3.1) log of virologic response
p=0.05.
Courtoisie de Professeur Christine Katlama Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris, France
TRILEGE Study ANRS 076
Pialoux et al. N Engl J Med. 1998 339(18):1269-76.
Randomization n=279
8 (9%) 2 (3%)
29 (31%) 17 (27%)
21 (22%) 12(18%)
Virologic Failure W24 All patients Pts with BL VL< 50 cp
82 (92%) 69 (84%)
71 (79 %) 69 (86%)
74 (80%) 69 (91)
Virological Success W24 W72
AZT 300 x2 3TC 150 x2 IDV 800 x3
# 3 months induction # HIV RNA <500
AZT/3TC/IDV n = 93
AZT/3TC n=93
AZT/IDV n=94
378 HIV+ naive patients Med CD4 : 363 /mm3
Med HIV RNA : 38 000 cp/ml
VF= HIV RNA >500
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MONOI Primary Endpoint W48
DRV/r
DRV/r + NRTIs
Qui sont les patients avec
CV< 50 cp/ml sous DRV/r ?
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225 patients HIV RNA < 50 cp ART duration: 7.8 vs 8.7 years CD4 Baseline : 582/ mm Nadir 220/mm3
HIV RNA <1 cp (40%) HIV DNA 2.45 log 106 PBMC
MONOI ANRS 136 DRV mono versus 2NRTI/DRV
in suppressed patients W48 W96
OR (IC 95 %) p OR (IC 95 %) p
VL < 1 c/ml at BL 0,24 (0,05 - 0,86) 0,042 -
VL > 50 c/ml at BL 7,84 (1,22 - 52,2) 0,025 -
Poor Compliance (< 100 %) - 3,84 (1,29
-12,49) 0,02
Prior duration ART (Increase by 5 years) - 2,93 (1,43 -
6,66) 0,00
6
ADN HIV-1 DNA at D0 (log10 cells C/106)
* - 2,66 (1,11 -
7,48) 0,04
HIV DNA is predictive of maintaining HIV RNA <50 cp/ml on mono DRV at W96
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MONARK: HIV DNA is predictive of response LPV mono n= 83 2 NRTI+LPV n=53
BL CD4 234 288 HIV RNA Decrease DNA log copies/106 PBMC • Total patients • Responders • Non responders Similar changes
- 0.77 log - 0.69 log - 0.80 log in DNA
- 0.69 log - 0.69 log - 0.69 log between groups
Predictors of response Non-responders Responders Baseline DNA predictive
3.16 (2.9; 3.4) log 2.86 (2.6; 3.1) log of virologic response
p=0.05.
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Traitement J0 Médiane (IQR)
Delta J0-S48 Médiane (IQR)
p entre les groupes
Interleukine 6 (pg/ml)
DRVr monothérapie 0,8 (0,5-1,4)
0 (-0,3-0,4) ns
DRV/r trithérapie 0,8 (0,6-1,8)
0,1 (-0,4-0,4)
CRPus (µg/ml)
DRVr monothérapie 1,3 (0,6-3,1)
0,1 (-0,6-0,8) ns
DRV/r trithérapie 1,8 (0,7-4)
0,1 (-1,4-1,3)
sCD14 (ng/ml)
DRVr monothérapie 1358 (1123-1932)
-103 (-345-165) p=0,04
DRV/r trithérapie 1397 (1155-1743)
+16 (-147-276)
sCD14 en fonction des INRTs
Delta J0-S48 Médiane (IQR)
p entre les goupes
Ténofovir N=34 pts
-7 (-221-150)
0,04 Abacavir N=26 pts
92 (-159-438)
Zidovudine N=20 pts
1.2 (-147-203)
6e conférence francophone VIH/SIDA -‐ AFRAVIH 2012 25-‐28 Mars 2012, Genève, Suisse
Evolution des marqueurs de l’inflammation entre J0 et S48
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Potential long term ART strategies based on HIV reservoir .
HIV Reservoir:
Residual Disease
Standard triple ART
Mono Rx
2NRTI, Intermittent Rx
No ART ?
• Can we reduce drug burden ?
• Can we stop ART in patients with undetectable HIV DNA ?
• Can we decrease HIV DNA ?
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Goals of Anti RetroViral Therapy
No viral replication
Normal CD4/CD8
Minimal Immune Activation/
inflammation
Minimal HIV Reservoirs
Prevent disease progression
Prevent HIV Transmission
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HIV Cure :statut 2013 Latence - vorinostat: réactivation possible avec mais intensité faible Pas d’impact sur ADN - Rhomidepsin : essai ex vivo Purge + intensification • Eramune : pas d effet sur
ADN total
Rémission obtenue - cas isolés ; études observationnelles Traitement (très) précoce - sujets traités en primoinf. - sujets traités précocement avec faible réplication réservoir bas ; CD4 élevés
Etudes d’intervention nécessaire
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Proac4ve : Decrease reservoir towards HIV cure stategies Not yet proven strategies Pragma4c : Use the reservoir to individualize therapy for initiation and maintenance
HIV reservoir
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UPMC Clinical HIV unit : R Tubiana R.Calin MA Valantin F.Caby L Schneider
Virology V . Calvez AG marcellin Immunology : B. Autran G . Carcelain
Methodology D. Costagliola
ANRS INSERM UPMC ORVACS
From Edward Hopper
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HIV RNA < 50 cp/ml PCR blood cell DNA
Median ADN 100 – 1000 cp/106 PBMC
Low ADN < 100 cp/106 PBMC
Réduction total ADN PBMC Maintien CV<50 cp Maintien CV < 400 cp
SANS ARV
Primary End point
High DNA > 1000 cp/106 PBMC
Future Strategies
Drug sparing strategies • CD4 >500/mm3 • CD4/CD8 > 1 • Absence Activation CD4
Pk renforcement Increase drug penetration
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Peut on individualiser la thérapeutique ARV selon le réservoir ADN VIH ?
Virémie faible Réservoir bas • Mono IP • Bithérapie NRTI • Allégement ARV • Autres bithérapies
Virémie modérée Réservoir moyen • TRI puis bithérapies • BI INSTI+ autres
Virémie élevée Réservoir élevé • Trithérapie
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