Antiretroviral Resistance (2014)

8/16/2019 Antiretroviral Resistance (2014)

1/22

การด อยาตานการด อยาตาน ไวรัส ไวรัส เอชไอวเอชไอว

AAnnttiirreettrroovviirraall RReessiissttaannccee

ภก.ณัฐวัฒน ตระวัฒนพงษ, ภ.บ., ภ.บ. (บรบาลเภสัชกรรม), อ.ภ. (เภสัชบาบัด), BCPS.

กล มวชาเภสัชกรรมปฏบัต คณะเภสัชศาสตร มหาวทยาลัยอบลราชธาน

ความลมเหลวในการรักษา (treatment failure) ท เกดจากการด อยาตานไวรัสของเช อเอชไอว อาจเปนผลจากการรับเช อ

ด อยามาโดยตรง (primary resistance) หรอเกดจากการด อยาในภายหลัง (secondary resistance) ซ งการด อยาแบบหลังน เกดจากยาตานไวรัสมระดับยาไมเพยงพอท จะกดการแบงตัวของไวรัส โดยสาเหตอาจเกดจากอันตรกรยาระหวางยา

(drug interactions), ผป วยมการกาจัดยาท เรวผดปกต (rapid clearance) หรอมการเปล ยนแปลงของยาภายในเซลลเปนรปท ออกฤทธ นอยกวาปกต (poor activation), มการดดซมยานอยกวาปกต (poor absorption), ไดรับยาในขนาดท ต าเกนไป (wrong dose), ไดรับยาตานไวรัสสตรท ไมมประสทธภาพเพยงพอ (poor potency), ป ัจจัยดานพันธกรรมของผป วยเอง (host genetics) และสาเหตหลักท สาคัญ ค อ ผ ป วยไมใหความรวมมอในการใชยาอยางสม าเสมอ (pooradherence) ซ งอาจเปนผลจากผป วยเกดผลไมพงประสงคจากยาจนทนไม ได หรอเหตผลสวนตัวหรอดานสังคม

คามัธยฐาน (median) ของระยะเวลาท พบการลมเหลวจากการใชยาตานไวรัส คอ 1.6 ป (ปรากฏใน slide อ.ปวณา แต ไมทราบวาอางองจาก paper ใด)

ปัจจัยเส ยง (risk factors) ต อ treatment failureo

ไดรับการรักษาดวยสตรยาตานไวรัสท มประสทธภาพต า หรอสตรท ผป วยมักทนยาไดนอย

o

ม pretreatment VL สง o ม pretreatment CD4 count ต า o เคยไดรับการวนจฉัย AIDS มากอน o

ม โรค/ภาวะรวมบางอยาง เชน โรคซมเศรา, การตดยาเสพตด (สงผลตอ adherence) o เคยมประวัต treatment failure มากอน o รับประทานยาไมสม าเสมอ หรอไมครบทกตัว o ผ ป วยเกดผลไมพงประสงคจากยา ทาใหหยดใชยา o เภสัชจลนศาสตรของยามความผดปกตในผป วย (suboptimal PK) เชน การดดซมนอยกวาปกต, ยาถก

เปล ยนแปลงเรวกวาปกต, ยาแทรกซม (penetration) ไปยัง reservoirs ได ไมด, ผลของอาหารตอการดดซมยา,อันตรกรยาระหวางยา

o สตรยาตานไวรัสไมมความเหมาะสม (suboptimal potency of ARV regimen) o ประสบการณของแพทยผดแล

การศกษาของ Parienti JJ และคณะ(1) ในผป วยท ไดรับ NNRTI-based regimens (NVP หรอ EFV) 71 ราย และการศกษาของ Sethi AK และคณะ(2) ในผ ป วยท ไดรับยาตานไวรัสและม VL < 500 copies/mL 195 ราย พบวาป ัจจัยท สามารถทานายการเกด virological failure และเช อไวรัสเอชไอวด อยา ไดแก

o การหยดยา NNRTIs > 48 ชม. มากกวา 1 ครัง(1) o

ม โรคซมเศรา (depression)(1)

o อายนอย(1) o การใหความรวมมอในการใชยา รอยละ 70-89(2)

บทน


2/22

o CD4 ต าสด (nadir) มคา < 200 cells/mm3(2)

o การผดนัดในการมารับการตรวจตดตามท คลนก(2)

ตามปกต ไวรัสเอชไอวจะมการแบงตัวอยางรวดเรวและมการผลัดเปล ยนรวดเรว (high level of viral production and

turnover) โดยคาดวาใน lymphoid tissues มจานวนเซลลเมดเลอดขาวท ตดไวรัสมากกวา 107-108 เซลล โดยคาดกันวาทกๆ ครังท ม reverse transcription ของ viral genome จะม โอกาสเกดการกลายพันธของยน 1 ตาแหนง (Clavel et al.N Engl J Med 2004;350:1023-35, Trotter et al. AIDS Rev 2013;15:162-70)

ไวรัสเอชไอวมการแบงตัวเพ มจานวน 109-1010 copies/วัน ซ งในการเพ มจานวนชองเช อจะเกดการเตม nucleoside ท ผด ไปอยางนอย 1 ครัง ทาให ไวรัสเกดการด อยาไดเองอยางชาๆ แม ไม ไดสัมผัสกับยา (slide อ.ปวณา)

การพัฒนาการด อยาท เกดจากการไดรับยาตานไวรัส ( induced resistance หรอ acquired resistance) เกดจากยาตาน ไวรัสทาใหเกด “drug selective pressure” (Clavel et al. N Engl J Med 2004;350:1023-35, Trotter et al. AIDS Rev2013;15:162-70)

Primary resistance สวนใหญเปนผป วยท ไดรับการถายทอดเช อ HIV-1 สายพันธท ด อยาจากบคคลอ นท ด อยาตานไวรัสมากอน แตในบางครังการด อยาอาจเกดข นเองโดยธรรมชาต (เชน HIV-2 เปนเช อท ด อตอ NNRTIs สวนใหญอย แลว)และ HIV-1 บาง subtypes มความไวตอยา protease inhibitors หรอ NNRTIs นอยกวา HIV-1 subtype B strains อย แลว (Clavel et al. N Engl J Med 2004;350:1023-35)

Reemergence vs. reversion ของ wild-type virus o Reemergence ของ wild-type virus จะเกดข นอยางรวดเรวภายหลังหยดยาตานไวรัส ซ งจะบดบังเช อไวรัสท ด อ

ยา (เช อไวรัสท ด อยากลายเปนประชากรสวนนอย) o Reversion ของ wildt-type virus คอ แรกเร มผป วยไดรับเช อไวรัสท ด อยาแตตอมาเช อมการกลายพันธอยาง

ชาๆ กลับมาเปน wild-type virus ท ไวตอยาอกครัง จาก http://www.prn.org/index.php/complications/article/hiv_drug_resistance_386

การตอบสนองดานจานวนไวรัส (virological response)

o

Virological suppressed คอ หลังไดรับยาตานไวรัสแลวผป วยมจานวน viral load ลดลงจนต ากวาระดับท ตรวจวัดได (undetectable) (ป ัจจบันหมายถง < 40 copies/mL) ได ไปตลอด

o

Virological rebound คอ หลังไดรับยาตานไวรัสแลวผป วยม viral load < 40 copies/mL (undetectable level)แตตอมาพบวาม viral load เพ มข นเกนกวา 1,000 copies/mL

o

Early virological vailure คอ หลังไดรับยาตานไวรัสแลวผป วยม viral load ลดลงบางแตยังไมถงundetectable level จากนันตอมาม viral load เพ มข นเกนกวา 1,000 copies/mL

Virological failure


3/22

o Incomplete virological reponse คอ หลังไดรับยาตานไวรัสไปนานกวา 48 สัปดาห ยังคงพบ VL > 400copies/mL อยางนอย 2 ครัง

o Viremia blips คอ VL เพ มข นเลกนอย (ระหวาง 51-1,000 copies/mL) ชั วคราว เพยงครังเดยว

Immunologic failure หมายถง ความลมเหลวท ไมสามารถเพ มและรักษาระดับ CD4 cells ไดเพยงพอ แมวาจะ viralsuppression ไดกตาม หรอ ม CD4 cell count < 350-500 cells/mm

3 หลังไดรับยาตานไวรัสมาแลว 4-7 ป (slides

อ.ปวณา) o เกณฑกรว น จฉัย immunologic failure ไดแก (slides อ.ปวณา)

ม CD4 cell count เพ มข นนอยกวา 50 cells/mm

3 หลังไดรับยาตานไวรัสมาแลว 1 ป

ม CD4 cell count ลดลงจากปรมาณสงสดเดม > 30% หรอม %CD4 ลดลงจากปรมาณสงสดเดม >3%

CD4 cell count ลดลงต ากวาระดับกอนเร มใชยาตานไวรัส

o

ป ัจจัยท สัมพันธกับ poor CD4 cell response (slides อ.ปวณา) ม CD4 cell count < 200 cells/mm

3 ในตอนท เร มใชยาตานไวรัส

สงอาย มการตดเช อไวรัสอ นรวมดวย เชน HCV, HIV-2 ยาบางอยาง เชน zidovudine, tenofovir + didanosine เปนตน (มการศกษาพบวา TDF + ddI เพ ม

CD4 count ได ไมด) Persistent immune activation

ระบบภมคมกันรางกายสญเสย regenerative potential

ความเจบป วยอ นๆ

การศกษาของสมนก สังฆานภาพ และคณะ(3) ในผ ตดเช อ HIV ท ยังไมเคยไดรับยาตานไวรัส ( ARV-naïve patients) ใน โรงพยาบาลรามาธบด ระหวางป 2007-2010 จานวน 466 ราย พบวาสวนใหญ (86.9%) ตดเช อ HIV-1 subtypeCRF01_AE และ 8.6% ตดเช อ HIV-1 subtype B โดยพบการด อยาตานไวรัสตังแตกอนเร มยา 4.9% (overall primaryresistance) โดยเม อแบงตามกล มยาตานไวรัส พบวามการด อ NNRTIs 2.8%, NRTIs 1.9% และ protease inhibitors1.7%

การศกษาของศศ โสภณ เกยรตบรณกล และคณะ(4) ในผตดเช อ HIV ท ยังไมเคยไดรับยาตานไวรัส ( ARV-naïve patients) ในแถบเอเชย ระหวางป 2007-2010 จานวน 1,798 ราย ทังท เพ งรับเช อเม อไมนานและรับเช อมานานแลว พบวาม overall primary resistance 4.6% โดยกล มท เพ งมการรับเช อ (recent infected patients) จะม primary resistance สง

ระบดว ทยของ primary HIV-1 drug resistance ในประเทศไทย

Immunologic Failure


4/22

กวากล มท รับเช อมานานแลว (chronic infected patients) 6.1% และ 4.0% ซ งตางกันอยางมนัยสาคัญทางสถต (P =0.065) และยนด อยาท พบมากท สด 5 อันดับแรก ไดแก Y181C, M184I/V, T215D/E/F/I/S/Y, K103N/S, M41L, K70Rตามลาดับ

การศกษาของสณ ศรวชยกล และคณะ (Sirivichayakul et al. 6 th IAS Conference on HIV Pathogenesis andTreatment:Abstract no. MOPE053) พบวาผป วยชายรักชายท เพ งรับเช อเม อไมนานมการตดเช อไวรัสด อยาเพ มข นจากเดม 3.9% ในป 2009 เพ มเปน 6.8% ในป 2010

การศกษาของประพันธ ภานภาค และคณะ (Phanuphak et al. J Acquir Immune Defic Syndr 2014;66:74-79) ถงผลของ primary resistance ตอผลลัพธการรักษา โดยศกษาในผป วยตดเช อรายใหมท ยังไมเคยไดรับยาตนไวรัสมากอน(treatment-naïve patient) ในเอเชยตะวันออกเฉยงใต 1,471 ราย ซ งตด non-subtype B HIV-1 พบวาม 60 ราย (4.1%)ท มเช อด อยา (primary resistance) และพบวาผป วยท ไดรับยาตานไวรัสอยางนอย 1 ตัวในขนาดท ไมเหมาะสม(suboptimal) จะมความเส ยงตอ virological failure มากกวาผป วยท ไมมการด อยา 3.12 เทา ซ งสอดคลองกับท เคยมรายงานในทวปแอฟรกาและย โรป (คอ 2.13 เทา และ 3.13 เทา ตามลาดับ)

การศกษาของวรวัฒน มโนสทธ และคณะ (Manosuthi et al. BMC Infect Dis 2008;8:136) ในผป วยเอชไอวรายใหมท ไดรับยาตานไวรัสสตร d4T/3TC/NVP (GPO-virS30®) 140 ราย โดยตดตามเปนเวลา 144 สัปดาห พบวาหลังเร มใชยา24-48 สัปดาห มจานวนผป วยท สามารถกดไวรัสไดเตมท (VL < 50 copies/mL) ประมาณ 90% แตเม อเวลาผานไปจะมแนวโนมลดลงเร อยๆ จนเม อถง 144 สัปดาห (3 ป) เหลอผป วยท ยัง undetectable VL 86.5% เม อนาผป วย 13 ราย(9%) ท ไมสามารถกดไวรัสให undetectable level ได (13 รายน ม VL > 1,000 copies/mL) มาตรวจหายนด อยาพบวา

10 รายมยน M184V/I (ด อ 3TC, FTC), 1 รายมยน TAMs (ด อ NRTIs เกอบทกชนด), 2 รายมยน K65R (ด อยา NRTIsสวนใหญในระดับปานกลาง แตทาให AZT hypersusceptibility), 8 รายมยน Y181C/I (ด อ NNRTIs), 1 รายมยน K103N(ด อ NNRTIs)

การศกษาของ Wallis (Wallis et al. Clin Infect Dis 2014;59:706-15) ศกษาเก ยวกับการด อยาตานไวรัสกล ม 1st line

regimens ในแหลงตางๆ (มจังหวัดเชยงใหมรวมอย ดวย) พบวาการด อยา NRTIs สวนใหญในเชยงใหมเกดจากการกลายพันธของยนตาแหนง M184 (17%), K219 (5%), K70 (5%), T215 (3%), D67 (3%), K65 (3%) และการด อยา NNRTIsสวนใหญในเชยงใหมเกดจากการกลายพันธของยนตาแหนง Y181 (12%), H221 (7%), G190 (7%), K103 (5%), K101(4%), V108 (4%) และสรปวาย งผป วยมจานวนการกลายพันธของยน NRTIs มากเทาใดจะย งมความเส ยงตอ CD4 ต า

และVL

สงมากเทานัน

ตแหน งของยนท มกรกลยพนัธ


5/22

ตแหน งของยนท มกรกลยพันธ (รปจาก Lengauer et al. Nat Rev Microbiol 2006;4:790-7)

จะตองม mutant virus อยางนอย 20% ของ population ดังนันหากหยดใชยาตานไวรัสนานเกนไปจะทาให wild-typevirus เพ มจานวนมากข นจนบดบัง mutant virus ทาใหผลตรวจไมพบยนด อยา (ทังๆ ท มการด อยาแตตรวจไมพบเน องจากถกบดบัง)

ควรสงตรวจในขณะท ผป วยยังไดรับยาตานไวรัสอย หรอหยดยาตานไวรัสไมเกน 4 สัปดาห (เพราะถาหยดยาไปนานกวาน

จะทาให wild-type virus เพ มจานวนมากจนบดบัง mutant virus) แนวทางการดแลรักษาผป วยเอชไอว ประเทศไทย 2014 แนะนาใหสงตรวจการด อยาในกรณตอไปน

o ผ ป วยท ทราบวาตดเช อครังแรก และค มประวัตเช อด อยา (สงตรวจเพ อหา primary resistance)

o

เม อมขอบงช ในการตรวจ คอ เคยม undetectable VL แตตอมาพบวาม viral load > 1,000 copies/mL โดยท ยังรับประทานยา

สม าเสมอ (เรยกว ม “virological rebound”) ม viral load > 1,000 copies/mL หลังรับประทานยาสม าเสมอเก น 6 เดอน (Essential of HIV/AIDS

treatment and prevention 2014 Thailand)

การระบชนดของกรดอะม โนบนตาแหนงยนท มการด อยา เชน M184V, L90M ตัวอักษรดานหนา หมายถง ชนดของกรดอะม โนของเช อท ไวตอยา

ตัวเลข หมายถง ตาแหนงของกรดอะม โน ตัวอักษรดานหลัง หมายถง ชนดของกรดอะม โนของเช อท ด อตอยา

A = Alanine

C = Cysteine

D = Aspartate

E = Glutamate

F = Phenylalanine

G = Glycine

H = Histidine

I = Isoleucine

K = Lysine

L = Leucine

M = Methionine

N = Asparagine

P = Proline

Q = Glutamine

R = Arginine

S = Serine

T = Threonine

V = Valine

W = Tryptophan

Y = Tyrosine

ควมหมยของตแหน งกรกลยพันธ

กรตรวจหกรดอยของ HIV


6/22

ยากล มน ออกฤทธ โดยยับยังเอนไซม reverse transcriptase

ของไวรัส ไมใหเปล ยนviral RNA

เปนviral DNA

โดยกอนท ยาเหลาน จะออกฤทธ ไดตองถกเตมหม ฟอสเฟตภายในเซลลกอน (intracellular phosphorylation) โดยอาศัยเอนไซม kinases เม อ NRTI อย ในรป triphosphate แลว จะถกนาไปสรางสาย viral DNA ท ไมสามารถเช อมตอกับnucleotides ตอไปได (chain termination) (Clavel et al. N Engl J Med 2004;350:1023-35)

(รปจาก http://www.medscape.org/viewarticle/445641_3)

กลไกกรดอยตนไวรัสกล ม NRTIs เกดได 2 แบบ คอ ยาถกนาเขาไปเช อมตอกับสาย viral DNA ยากข น (เน องจากการกลายพันธของ viral reverse transcriptase) หรอยาถกตัดออกจากสาย viral DNA ภายหลังจากถกนาไปสรางสายviral DNA แลว (ATP-mediated and pyrophosphate-mediated excision of incorporated nucleoside analogue)(Clavel et al. N Engl J Med 2004;350:1023-35)

o

M184V, Q151M เปน complex mutations ท ทาให nucleoside analogues หลายชนดไมสามารถถกนาเขาไปสรางสาย viral DNA ได (Clavel et al. N Engl J Med 2004;350:1023-35)

o K65R ทาให TDF ไมสามารถถกนาเขาไปสรางสาย viral DNA ได (Clavel et al. N Engl J Med2004;350:1023-35)

o Thymidine analogue mutation (TAMs) เปนกล มของตาแหนงการกลายพนัธ (เชน M41L, D67N, K70R,L210W, T215Y/F, K219Q/E) ท ทาใหมการด อยาโดยกลไก ATP-mediated excision of incorporatednucleoside analogue จงมักด อขามใน NRTIs ทกชนด รวมถงอาจจะด อขามไป TDF ดวย (Clavel et al. NEngl J Med 2004;350:1023-35)

TAMs ม 2 pathways 41/210/215 pathway : ทาใหเกดการด อยา NRTIs ในระดับสง, ทาใหด อขามไดมากกวา 67/70/219 pathway : มักเกดข นหลังจากไดรับ AZT monotherapy, ทาใหเกดการด อยา

AZT และ NRTIs ตางๆ ในระดับต ากวา, ทาใหด อขามไดนอยกวา, มผลตอ M184V มากกวา41/210/215 pathway

o “Phosphorolysis” (ATP-mediated excision of incorporated nucleoside analogue)

จะเกดลดลง เม อม M184V, Y181C, L100I (ดังนันการมยนเหลาน จงเปนผลด) จะเกดเพ มข น เม อม 69 insertion, T215Y, 69 complex

กรดอยกล ม NRTIs/NtRTIs

http://www.medscape.org/viewarticle/445641_3http://www.medscape.org/viewarticle/445641_3http://www.medscape.org/viewarticle/445641_3http://www.medscape.org/viewarticle/445641_3


7/22

(รปขางบน มาจาก Wensing et al. Top Antivir Med 2014;22:642-50)


8/22


จากรป จะเหนวาตาแหนงการด อยาของ 3TC และ FTC ตรงกัน (cross resistance แนนอน), ตาแหนงการด อยาของ ABC และddI ตรงกัน 2 ตาแหนง (อาจ cross resistance), ตาแหนงการด อยาของ d4T และ AZT ตรงกันเกอบทกตาแหนง (crossresistance แนนอน), TDF มตาแหนงด อยาตรงกับ d4T เพยง 2 ตาแหนง, AZT 1 ตาแหนง, NRITs ท เหลอ 1 ตาแหนง (crossresistance นอย) ดังนัน ด อ AZT or d4T (thymidine analog) จะเปล ยนเปน ABC or ddI (adenosine analog) หรอ TDF

ด อ 3TC or FTC (cytosine analog) จะเปล ยนเปน AZT or d4T (thymidine analog) หรอ TDF หรอ ddIด อ ABC or ddI (adenosine analog) จะเปล ยนเปน AZT or d4T (thymidine analog) หรอ TDF

เม อม TAMs จะด อ NRTIs ทกตัว (รวมถง TDF ดวย) แตแบบลางสด จะด อ NRTIs ทกตัว ยกเวน TDFo K65R ทาให ไวรัสมความไวตอ AZT มากข น (hypersusceptibility)o

M184V ทาให ไวรัสด อยา 3TC, FTC ในระดับสง (high-level resistance) และอาจมการด อยา ABC, ddI ในระดับต า (low-level resistance) แตการมยนน กลับทาใหมประโยชนตอการรักษามากข นโดยทาให ไวรัสมความสามารถในการแบงตัวนอยลง (ลด viral fitness) และชวยให ไวรัสมความไวตอยา AZT, d4T (และอาจ


9/22

รวมถง TDF) มากกวาไวรัสปกต (hypersusceptibility) ดังนันหากไวรัสม M184V จะให 3TC ตอไปเพ อกระตน ให ไวรัสสรางยนน ตอไป รวมกับให AZT + TDF ซ งไวรัสจะตอบสนองตอยาทังสองน ดข น

ยากล มน ออกฤทธ ยับยังเอนไซม reverse transcriptase ของไวรัส โดยจับแนน (strong affinity) ท ตาแหนง hydrophobicpocket ( ไมใชตาแหนง active site อยาง NRTIs) ทาให active site เปล ยนแปลงไป (Clavel et al. N Engl J Med2004;350:1023-35)

การด อยา NNRTIs เกดจากการกลายพันธของยน reverse transcriptase ในตาแหนงของ hydrophobic pocket ทาให ไมเหมาะท ยา NNRTIs จะมาจับ (ลด affinity) ซ งการกลายพันธเพยงตาแหนงเดยว (single mutation) กสามารถทาใหเกดการด อยา NNRTIs ในระดับสงได และม cross resistance ในกล มเดยวกัน (NVP, EFV, DLV) (Clavel et al. N Engl JMed 2004;350:1023-35)

การศกษาของ....... และคณะ (Clin Infect Dis 2007;44:457) พบวาในผป วยไทยท ไดรับ GPO-VirS30® มการด อยา NVP

(NNRTI) ภายหลังใชยาไปประมาณ 11-30 เดอน โดยเกดจากการกลายพันธของยนตอไปน Y181C (67%), G190A

(24%), K103N (22%), V108I (14%), Y188L (7%), V108A (4%), M230L (3%)

กรดอยกล ม NNRTIs


10/22

(รปขางบน มาจาก Wensing et al. Top Antivir Med 2014;22:642-50) หากมยน K103N จะทาใหด อยา EFV, NVP แตยังสามารถใช ETV ได (slide อ.ปวณา)

หากมยน Y181C จะทาใหด อยา NNRTIs ทกตัว แตทาให ไวตอ AZT มากข น (hypersusceptibility)o K103N มักพบเม อผป วยไดรับ AZT or d4T + 3TC รวมกับ NNRTIs o

Y181C มักพบเม อผป วยไดรับ NRTIs อ นๆ ท ไม ใช thymidine analog ( ไม ใช AZT, d4T) รวมกับ NNRTIs

จากรป จะเหนวาตาแหนงการด อยาของ NVP และ EFV (1st gen. NNRTIs) ตรงกันทกตาแหนง (cross resistance แนนอน แมจะมเพยง single point mutation) สวน ETV และ RPV (2nd gen. NNRTIs) มตาแหนงด อยาตรงกับ 1st gen. NNRTIs เพยงบาง

ตาแหนง (ม โอกาสcross resistance

นอย แตกยังม โอกาส เชน100, 101, 181, 230

) และในระหวางETV

และRPV

เองกม cross resistance ได (แตมบางตาแหนงท ไมตรงกัน เชน 188, 221, 227 คอ อาจจะไม cross ก ได) ดังนัน ด อ NVP or EFV (1st gen. NNRTIs) อาจเปล ยนเปน ETV or RPV ได (ถาไม ใชตาแหนงท ตรงกัน)


11/22

ด อ ETV or RPV (2nd gen. NNRTIs) ม โอกาสนอยท จะเปล ยนเปนอกตัวได โดยไม cross resistance ควรเปล ยนเปน PIsเลย

ยากล มน ออกฤทธ โดยยับยังเอนไซม HIV protease ไมใหทาหนาท ตัดสาย polyproteins เปนสายสันๆ เพ อนาไปประกอบเปน viral particles ตัวใหม (Clavel et al. N Engl J Med 2004;350:1023-35)

เอนไซม HIV protease ประกอบดวย homodimer จับกันแบบสมมาตร และม substrate-binding cavity ตรงกลาง

(Clavel et al. N Engl J Med 2004;350:1023-35)

การด อยากล ม protease inhibitors เกดจากการเปล ยนแปลงของลาดับกรดอะม โนในสายโปรต นของเอนไซม HIVprotease ทาให substrate-binding domain มระยะหางเปล ยนแปลงไป ทาให protease inhibitors เขาจับได ไมพอด

o การกลายพันธของกรดอะม โนจะทาให affinity ของเอนไซม HIV protease ตอยาลดลงเร อยๆ แบบสะสม (ย งมการกลายพันธหลายตาแหนงย งม affinity นอยลง) ดังนันกอนท จะมการด อยากล มน จะตองมการสะสมยนกลาย

พันธหลายตาแหนง (ด อยายากกวายากล มNNRTIs

ท ด อยาในระดับสงทันทท มการกลายพันธเพยงตาแหนงเดยว) o สวนใหญ ไวรัสจะเร มมการด อยากล ม protease inhibitors เม อมการสะสมการกลายพันธ > 3 ตาแหนง (slide

อ.ปวณา)

ตัวหน หมยถง major mutation(รปขางบน มาจาก Wensing et al. Top Antivir Med 2014;22:642-50)

กรดอยกล ม protease inhibitors


12/22

ควมแตกต งระหว ง major mutations และ minor mutationso

Major mutations (primary mutations) หมายถง ตาแหนงการกลายพันธท เกดข นเปนอันดับแรกหลังไดรับยาprotease inhibitor หรอตาแหนงการกลายพันธท ทาใหความไวตอยาลดลง (ตรง active binding site พอด) หรอมแนวโนมท จะเปน primary contact residues ของ drug binding ( ไกลๆ กับ active binding site) (Wensing etal. Top Antivir Med 2014;22:642-50; slide อ.ปวณา)

o Minor mutations (secondary mutations)

หมายถง ตาแหนงการกลายพันธท อย นอกactive binding site

, มักเกดชาตามหลัง major mutations, หากมแค minor mutations จะไมสงผลใหความไวตอยาลดลง, ชวยสงเสรม ให ไวรัสท ม major mutations มการแบงเพ มจานวนไดดข น, ในบางกรณอาจพบ common polymorphicchanges ใน HIV nonsubtype B (Wensing et al. Top Antivir Med 2014;22:642-50; slide อ.ปวณา)

Protease inhibitors จับเปนยาตานไวรัสท มการด อยาไดยากมากกวากล มยาอ นๆ (high genetic barrier)

(รปจาก Tang et al. Drugs 2012;72:e1-e25)


13/22

SQV, NFV, IDV มตาแหนงการด อยาตรงกันหลายตาแหนง (ม โอกาส cross resistance คอนขางสง แตตองมการกลายพันธหลายตาแหนงจงจะด อ) IDV, fosAPV, LPV มตาแหนงการด อยาตรงกันหลายตาแหนง (ม โอกาส cross resistance คอนขางสง แตตองมการกลายพันธ

หลายตาแหนงจงจะด อ) LPV และ ATV มตาแหนงด อยาตรงกัน แตยังมอกหลายตาแหนงท ไมตรงกัน ( ATV โอกาส cross resistance กับ 1st gen. PI อ นๆ ยังนอยกวา LPV) DRV และ TPV (2nd gen. Pis) มตาแหนงการด อยาท ตางจาก 1st gen. Pis (รวมถง LPV, ATV) จงยังม โอกาสใช ไดอย แมจะด อ Pisตัวอ นๆ เกอบหมดแลว

ยากล มน ออกฤทธ โดยยับยังเอนไซม integrase ไม ใหทาหนาท เช อม (integration) สาย viral double-stranded DNA เขากับ host chromosome (Kuritzkes. Curr Opin Virol 2011;1:582-9)

การด อยากล มน มักเกดจากการกลายพันธของยนตาแหนง Q148H และ N155H ท ทาให conformation ของ catalytic

pocket ของเอนไซม integrase เปล ยนแปลงไป ไมเหมาะท ยาจะเขาไปยับยัง (Mbisa et al. Infect Drug Resist2011;4:65-76)

การด อยา raltegravir มักพบการกลายพันธของยน N155H เปนอันดับแรก หรอ Y143C จากนันจากมการกลายพันธของยนตาแหนงอ นตามมา เชน Q148H/R/K ซ งมักจะพบรวมกับ G140S (Mesplede et al. Curr Opin HIV AIDS2012;7:401-8)

การด อยา raltegravir จะด อขามกับ elvitegravir หากเกดการกลายพันธท ตาแหนงยน Q148H, N2155H (Mesplede etal. Curr Opin HIV AIDS 2012;7:401-8)

กรดอยกล ม integrase inhibitors


14/22

การด อยา raltegravir จะด อขามกับ dolutegravir หากเกดการกลายพันธท ตาแหนงยน Q148H (Mesplede et al. CurrOpin HIV AIDS 2012;7:401-8)


RAL และ ELV มตาแหนงด อยาตรงกัน 4 ตาแหนง, RAL และ DTV มตาแหนงด อยาตรงกัน 3 ตาแหนง, ELV และ DTV มตาแหนงด อยาตรงกันเพยง 1 ตาแหนง ดังนัน หากด อ RAL จะม โอกาส cross resistance ไปยัง ELV และ DTV ได

หากด อ ELV or DTV จะม โอกาสนอยท จะ cross resistance ไปยัง ELV or DTV ท ยังไม ได ใช

ยากล มน ออกฤทธ ยับยังการเขาเซลลของ HIV-1 (entry inhibitor) โดยยาจับกับ viral envelop glycoprotein CCR5 ซ ง

เปน coreceptor กับตัวรับหลัก (primary receptor) คอ CD4 (Kuritzkes. Curr Opin Virol 2011;582-9) หลังจากผป วยรับเช อไวรัสใหมๆ ผป วยสวนใหญจะม CCR5 เปน coreptor (มากกวา CXCR4) (Kuritzkes. Curr Opin

Virol 2011;582-9)

ยา maraviroc ออกฤทธ โดยจับกับ CCR5 ท อย บนผว CD4 cells ทาให R5 viruses ไมสามารถเข าเซลล ได (Kuritzkes.Curr Opin Virol 2011;582-9)

o

ไวรัสจะมการตอบสนองตอ CCR5 antagonists ลดลง โดยอาจเกดผาน 2 กลไก คอ เปล ยนไปใช CXCR4 เปนcoreceptor แทน CCR5 ในการเขาเซลล (viral adaptation) หรอไวรัสปรับไปใช drug-bound CCR5 ได โดยมการเปล ยนแปลงท V3 loop ของ gp120 (Kuritzkes, Curr Opin Virol 2011;1:582-9)

กรดอยกล ม CCR5 antagonists


15/22

(รปจาก www.acthiv.org/2011_presentations/hip_basics_0440711/Elizabeth%20Race.pdf )

รปท .... อธบายกลไกในการด อยา marivaroc โดยไวรัสมการเปล ยนแปลงของ gp120 ทาใหสามารถจับกับ CCR5 ไดแมจะม maraviroc จับอย กอนหนา (drug-bound CCR5) (รปจาก www.ihv.org/research/anti_hiv.html)

Enfuvirtide

กรดอยกล ม fusion inhibotors

http://www.acthiv.org/2011_presentations/hip_basics_0440711/Elizabeth%20Race.pdfhttp://www.acthiv.org/2011_presentations/hip_basics_0440711/Elizabeth%20Race.pdfhttp://www.acthiv.org/2011_presentations/hip_basics_0440711/Elizabeth%20Race.pdfhttp://www.ihv.org/research/anti_hiv.htmlhttp://www.ihv.org/research/anti_hiv.htmlhttp://www.ihv.org/research/anti_hiv.htmlhttp://www.ihv.org/research/anti_hiv.htmlhttp://www.acthiv.org/2011_presentations/hip_basics_0440711/Elizabeth%20Race.pdf


16/22

ตรงสรป ตาแหนงยนท มการกลายพันธท พบบอย

ตแหน งท มกรกลยพันธ

ยท ทใหเก ดกรกลยพันธ (selected by)

ผลท เก ดขนจกกรกลยพันธ

M184V 3TC, FTC

ด อยา 3TC, FTC ในระดับสง และอาจลดความไวตอยา ABC,ddI (ดอยาระดับปานกลาง) แตมขอด คอ ชวยชะลอการเกด TAMs และยังทาให ไวรัสไวตอยา AZT, d4T, TDF มากข น(hypersusceptibility)

TAMs AZT, d4T

ทาให ไวรัสมความไวตอยา NRTIs ทกตัวลดลง โดยจะลดลงมากหรอนอยข นกับจานวน TAMsและเปน TAM pathway ใด ไวรัสมักด อระดับสงเม อมการกลายพันธ ท ตาแหนง 41, 210, 215 มากกวาตาแหนง 67, 70,219

Q151M AZT/ddI, d4T/ddI

Q151M จะทาใหด อตอ NRTIs ทกตัว ยกเวน TDFแตหากมทัง Q151M และ T69ins จะทาใหด อตอ NRTIs ทกตัว (รวมถง TDF)

T69 insertion T69ins ทาใหด อตอ NRTIs ทกตัว (รวมถง TDF) หากพบรวมกับ TAM > 1 ตาแหนง(41/210/215 pathway)

K65R TDF, ABC, ddIทาให ไวรัสมความไวตอ TDF, ABC, ddI (อาจรวมถง 3TC, FTC) ลดลงแตกตางกันไป แตมขอด คอ ทาให ไวรัสไวตอยา AZT มากข น (ไมรวม d4T)

L74V ABC, ddIทาให ไวรัสมความไวตอ ABC, ddI ลดลง

แตมขอด คอ ทาให ไวรัสไวตอยา AZT, TDF มากข น E44A/D, V118I AZT, d4T ทาให ไวรัสมความไวตอ NRTIs ทกตัวลดลง (ผาน 41/210/215 pathway)

Y181C NVP มขอด คอ ทาให ไวรัสไวตอยา AZT มากข น K103N NVP, EFV ทาให ไวรัสด อยา NVP, EFV ในระดับสง แตยังคงไวตอ ETVD30N NFV ด อเฉพาะ NFV โดยไมมการด อขามไปยัง PIs อ น I50L ATV ด อเฉพาะ ATV และยังมขอด คอ เพ มความไวตอ PIs ตัวอ น (hypersusceptibility)

82, 84, 90 PIs ด อขามใน PIs หลายตัว

ใหยาท ไวรัสยังตอบสนองอย อยางนอย 2 ชนด (แตแนะนาวาควรให 3 ชนดดท สด) โดยพจารณาเลอกจากประวัตการ ไดรับยาตานไวรัสท ผานมา, ผลตรวจการด อยา, ยาท มกลไกการออกฤทธ ตางจากยาท ด อ (new class) หรอกล มยาเดมท ไมม cross resistance กับยาท ด อ (ประสทธภาพของยาและ viral susceptibility ของยาท เลอกใช มความสาคัญกวาจานวนยาท ใชรวมกัน)

ยาในกล ม NRTIs อาจยังสามารถแสดงประสทธภาพไดอย แมวาจะตรวจพบยนด อยา

ยาในกล ม NNRTIs, raltegravir, enfuvirtide มักจะไมหลงเหลอประสทธภาพอย เลย เม อมการกลายพันธของยน

ปัจจัยท สัมพันธกับ virological response ท ด ภยหลังเปล ยนสตรยตนไวรัส o ม VL ต าในตอนท เปล ยนสตรยา o ม CD4 cell count สงในตอนท เปล ยนสตรยา o ในสตรยาประกอบดวยยากล มใหม o ใช ritonavir-boosted PIs ในผป วยท เคยไดรับ protease inhibitors มากอน (PI-experienced patients) o ในสตรยาประกอบดวยยาท ยังคงมประสทธภาพ > 3 ตัว

สตรเด ม สตรท แนะนหลังกรรักษลมเหลว

2 NRTIs + NNRTI 2 NRTIs + boosted PI

2 NRTI + PI (boosted or unboosted)2 NRTIs + NNRTI

2 NRTIs + PI/rtv

กรจัดกรกับ virological failure


17/22

2 NRTIs + DRV/rtv ( ในรายท ด อตอ multiple PIs)NRTI + NNRTI + PI/rtv

โอกสควมสเรจหลังเปล ยนยตนไวรัส o การศกษาของ ............และคณะ (HIV Clin Trial 2007;8:9-18) พบวาผป วยท เปล ยนยาจาก NNRTI

boosted PI กลับมาม viral suppression ไดสงถง 48.1%, ผป วยท เปล ยนยาจาก NNRTI unboosted PI

กลับมาม viral suppression ได 28.2% และผป วยท เปล ยนยาจาก unboosted PI NNRTI กลับมาม viralsuppression ได 21.4%

น ยมของคท ปรกฏในใบรยงนผล o No evidence of resistance หมายถง ไมพบตาแหนงการกลายพันธท สัมพันธกับการด อยาตานไวรัส o Possible resistance หมายถง ตรวจพบตาแหนงการกลายพันธท อาจเก ยวของกับการด อยา o

Resistance หมายถง ตรวจพบตาแหนงการกลายพันธท เก ยวของกับการด อยา o Insufficient evidence หมายถง ตรวจไมพบตาแหนงการกลายพันธท เก ยวของกับการด อยา

กรแปลผลตรวจยนดอยโดยใชโปรแกรมออนไลน 1. เขาไปท เวบไซต http://hivdb.stanford.edu แลวคลกท แถบ “HIV db Genotype Resistance Interpretation”

2. เลอกวธการแปรผล โดยคลกท แถบ “Analysis Mutation List”

กรแปลผลตรวจกรดอย


18/22

3.

กรอก mutation list ทังหมดในชองวางดานบน หรอเลอกจาก drop down list ก ได

4.

ตัวอย งกรใชงน


19/22


20/22


21/22

มยน TAMs ไดแก M41L, D67N, K70R, V75M, L210W, T215Y, K219Q ซ งทาใหด อ NRTIs ทกตัว รวมถง TDFมยน M184V ซ งทาใหด อ 3TC, FTC, ABC แต จะไวต อ AZT, d4T, TDF มกขน (hypersusceptibility) มยน A98G ซ งทาใหด อ ETVมยน K101E ซ งทาใหด อ NNRTIs ทกตัว

มยน G190A ซ งทาใหด อ NPV, EFV, ETVซ งตรงกับผลท รยงน คอ ด อ NRTIs ทกตัว และดอต อ NRTIs ทกตัว เช นกัน


22/22

1. Parienti JJ, Massari V, Descamps D, Vabret A, Bouvet E, Larouzé B, et al. Predictors of virologic failure and

resistance in HIV-infected patients treated with nevirapine- or efavirenz-based antiretroviral therapy. Clin Infect Dis.

2004;38(9):1311-6. 2. Sethi AK, Celentano DD, Gange SJ, Moore RD, Gallant JE. Association between adherence to antiretroviraltherapy and human immunodeficiency virus drug resistance. Clin Infect Dis. 2003;37(8):1112-8. 3. Sungkanuparph S, Sukasem C, Kiertiburanakul S, Pasomsub E, Chantratita W. Emergence of HIV-1 drugresistance mutations among antiretroviral-naïve HIV-1-infected patients after rapid scaling up of antiretroviral therapy inThailand. J Int AIDS Soc. 2012;15(1):12. 4. Kiertiburanakul S, Chaiwarith R, Sirivichayakul S, Ditangco R, Jiamsakul A, Li PC, et al. Comparisons ofPrimary HIV-1 Drug Resistance between Recent and Chronic HIV-1 Infection within a Sub-Regional Cohort of AsianPatients. PLoS One. 2013;8(6):e62057.

เอกสรองอ ง

Documents

Antiretroviral Resistance (2014)