anti-CCP vs. Factor Reumatoide

anti-CCP vs. FR: De la inmunogenética a

su efecto en el desenlace de la Artritis Reumatoide

Juan Camilo Sarmiento-Monroy, MD, Esp.Universidad del Rosario

anti-CCPAnticuerpos contra Péptidos Cíclicos

Citrulinados

Recuento HistóricoRecuento Histórico

Naguwa S. Anti-Cyclic Citrullinated Peptide Antibody. In: Autoantibodies. ELSEVIER; 2007:721-723. Anaya, JM et al. Anticuerpos Anti-Péptidos Clínicos Citrulinados. Artritis Reumatoide. Bases Moleculares, Clínicas y Terapéuticas. CiB; 2006:180-186.

Kurt Meyer. Factor sérico aglutinante

Young. AKA

Nienhuis, Mandema.

FAP

Waaler. Ac contra gamma-

globulinas

Anticuerpos anti-FilagrinaAnticuerpos anti-Filagrina• anti-Factor Perinuclear (AFP)

– Gránulos queratohialinos rodean núcleos de Células de mucosa oral humana en diferenciación

– S 49-91%, E 73-99%

• anti-Queratina (AKA)– Epitelio estratificado del esófago de rata– Alta E, + incluso en fase preclínica

• Blanco: Proteína citrulinada, Filagrina• Péptidos citrulinados sintéticos: ELISA

Naguwa S. Anti-Cyclic Citrullinated Peptide Antibody. In: Autoantibodies. ELSEVIER; 2007:721-723.

Recuento HistóricoRecuento HistóricoKurt Meyer. Factor sérico aglutinante

Young. AKA

ARA.Criterios

Diagnósticos AR

Nienhuis, Mandema.

FAP


globulinas


Criterios ACR, 1987Criterios ACR, 1987• ARE: S 91-94%, E 89%

Arnett, et al. 1987 Rheumatoid arthritis classification criteria. Arthritis and rheumatism. 1988;62(9):2569-81.


Young. AKA

ARA.Criterios

Diagnósticos AR

Schellekens.Blancos de AFP y AKA, proteínas citrulinadas

ELISA, anti-CCP1

Nienhuis, Mandema.

FAP


globulinas


• 20% del AA Arginina de la Filagrina era convertido a Citrulina• Cambio en MM – Carga eléctrica – Interacciones • Citrulina: esencial en reconocimiento antigénico por Ac-antiFilagrina• Modificación post-transcripcional

CitrulinaciónCitrulinación

Anaya, JM et al. Anticuerpos Anti-Péptidos Clínicos Citrulinados. Artritis Reumatoide. Bases Moleculares, Clínicas y Terapéuticas. CiB; 2006:180-186.Holers VM. Antibodies to citrullinated proteins: pathogenic and diagnostic significance. Current rheumatology reports. 2007;9(5):396-400.

• Proceso fisiológico• Especialmente durante Apoptosis, inflamación o queratinización

CitrulinaciónCitrulinación

Anaya, JM et al. Anticuerpos Anti-Péptidos Clínicos Citrulinados. Artritis Reumatoide. Bases Moleculares, Clínicas y Terapéuticas. CiB; 2006:180-186.Szodoray P, Szabó Z, Kapitány A, et al. Anti-citrullinated protein/peptide autoantibodies in association with genetic and environmental factors as indicators of disease outcome in rheumatoid arthritis. Autoimmunity reviews. 2010;9(3):140-3.

CitrulinaciónCitrulinación• AR no afecta tejidos que contienen

normalmente filagrina• Filagrina no se expresa en MS• MS infiltrada por LB productores de

anticuerpos antifilagrina, presencia de autoantígeno reconocido por estos Ac

• Proteínas citrulinadas intracelulares, no reconocidas por Ac. Monoclonales contra Filagrina

Anaya, JM et al. Anticuerpos Anti-Péptidos Clínicos Citrulinados. Artritis Reumatoide. Bases Moleculares, Clínicas y Terapéuticas. CiB; 2006:180-186.

CitrulinaciónCitrulinación• Diversas proteínas citrulinadas en MS de

pacientes con AR no relacionadas con la Filagrina

• LB, LT, Mo, PMN-N en MS expresan PAD2/4

• Podrían disparar respuesta autoinmune en AR

• Inflamación - Destrucción articular• Cambios radiológicos

Anaya, JM et al. Anticuerpos Anti-Péptidos Clínicos Citrulinados. Artritis Reumatoide. Bases Moleculares, Clínicas y Terapéuticas. CiB; 2006:180-186.Szodoray P, Szabó Z, Kapitány A, et al. Anti-citrullinated protein/peptide autoantibodies in association with genetic and environmental factors as indicators of disease outcome in rheumatoid arthritis. Autoimmunity reviews. 2010;9(3):140-3.

PAD 1-4, 6. Mayor prevalencia en ♀

Apoptosis alterada?

Pérdida de la Tolerancia

Inmunológica

Respuesta Autoinmune - AR

Anaya, JM et al. Anticuerpos Anti-Péptidos Clínicos Citrulinados. Artritis Reumatoide. Bases Moleculares, Clínicas y Terapéuticas. CiB; 2006:180-186.

McInnes IB, Schett G. The pathogenesis of rheumatoid arthritis. The New England journal of medicine. 2011;365(23):2205-19.

Vimentina, Fibrinógeno,

Fibrina


Mejor Marcador para ARMejor Marcador para AR• Altamente Específico de la

enfermedad• Capaz de aclarar cuadros de

artropatías no diferenciadas en fases tempranas


RelevanciaRelevancia• Curso altamente variable e impredecible de AR• Desarrollo de nuevos y más efectivos DMARDs• Daño articular sustancial• Estadios tempranos de la enfermedad• Diagnóstico temprano y preciso• Herramientas más S y E• Tratamiento modificador oportuno y agresivo• Prevención de daño articular• Estrategia T2T

Naguwa S. Anti-Cyclic Citrullinated Peptide Antibody. In: Autoantibodies. ELSEVIER; 2007:721-723. Vallbracht I, Helmke K. Additional diagnostic and clinical value of anti-cyclic citrullinated peptide antibodies compared with rheumatoid factor isotypes in rheumatoid arthritis. Autoimmunity reviews. 2005;4(6):389-94.


Young. AKA

ARA.Criterios

Diagnósticos AR

Schellenkens.Blancos de AFP y AKA, proteínas citrulinadas

ACR/EULAR.Nuevos Criterios

Nienhuis, Mandema.

FAP


globulinas


Criterios ACR, 2010Criterios ACR, 2010

Aletaha D, Neogi T, Silman AJ, et al. 2010 Rheumatoid arthritis classification criteria: an American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism collaborative initiative. Arthritis and rheumatism. 2010;62(9):2569-81.

Anticuerpos anti-CCP2 en ARAnticuerpos anti-CCP2 en AR• Excelente E, 96-99%• S variable, 56-80%• Importancia en clasificación temprana de AR• Pronto inicio de DMARDs• Remisión de la enfermedad• Retraso en progresión radiológica


Anticuerpos anti-CCPAnticuerpos anti-CCP

• Sensibilidad variable• AR Temprana (41-81%)• AR Establecida (56-80%)


anti-CCP en EAIsanti-CCP en EAIs• SS: artritis, FR 60%, anti-CCP 3%• LES: artritis, FR 20%, no erosiva 0.5%, erosiva

anti-CCP 20%• APs: artritis similar a AR, anti-CCP 12%. Total de

pacientes, anti-CCP OR 9.8, enfermedad erosiva• AIJ: AR poliarticular, FR-IgM (+). Ventajas?• Espondilitis Anquilosante• Individuos sanos


anti-CCPanti-CCPPapel Fisiopatológico o Epifenómeno?Dx: S, E, VPOrientación terapéutica?Seguimiento?

anti-CCPanti-CCPPapel Fisiopatológico o Epifenómeno?Dx: S, E, VPOrientación terapéutica?Seguimiento?

• Comportamiento de la Enfermedad?

Pronóstico Clínico

Pronóstico Radiológico

Medio Ambiente

Inmuno- genética

• Comportamiento de la Enfermedad

Medio Ambiente

Inmuno- genética

Tabaquismo, CitrulinaciónACO, cafeína, otros?

HLA-DRB1, EC; DERAA, HLA-DR3PTPN22; FcRIIIA Polimorfismos PAD4




• Contribución de factores genéticos en patogénesis de AR: 60% - Principal (40%), HLA

• HLA-DR4 y AR. Formas severas• HLA-DRB1 alelos, 5AA, Hipótesis del EC, desarrollo AR• HLA-DRB1 alelos, DERAA, protección AR severa

• Alelos HLA-DRB1, EC (+)• Asociados exclusivamente con AR/anti-CCP (+)

• HLA-DRB1*03• Asociado exclusivamente con AR/anti-CCP (-)

• Curso y severidad variable en AR

Susceptibilidad y ECSusceptibilidad y EC• Lugar esencial para

unión peptídica• Alta afinidad por Q• Predice unión de

los mismos péptidos

• Péptidos inductores?

• Rta. AI = AR

de Vries RRP, Huizinga TWJ, Toes REM. Redefining the HLA and RA association: to be or not to be anti-CCP positive. Journal of autoimmunity. 2005;25 Suppl:21-5.

Protección contra AR y DERAAProtección contra AR y DERAA• Igual ubicación EC• Q K/R R AA• D E R AA• Reconocido como

péptido por Treg• Protección AR (8-16%)

• Independiente de presencia alelos de susceptibilidad

• HLA-DQde Vries RRP, Huizinga TWJ, Toes REM. Redefining the HLA and RA association: to be or not to be anti-CCP positive. Journal of autoimmunity. 2005;25 Suppl:21-5.

HLA y Severidad en ARHLA y Severidad en AR


• HLA-DRB1, alelos del EC asociados con curso severo de AR

• HLA-DRB1*04, 5 veces más erosiones que pacientes DR4 (-), 8 años de seguimiento

• Alelos DERAA, protección desarrollo de AR y destrucción ósea

• Efecto de DMARDs en curso de la enfermedad asociado a HLA ocurre dentro de los primeros 6 meses después del Dx

Heterogeneidad, HLA y ACPAHeterogeneidad, HLA y ACPA• FR y HLA-DRB1• Progresión de daño

articular: CCP+• DERAA: protección

de daño articular en CCP+ y CCP-


EC, ACPA y AREC, ACPA y AR• HLA-DR1/DR4 asociados con susceptibilidad y/o

progresión de AR• Factor de Riesgo para enfermedad más severa,

destructiva y desarrollo de MEA• EC, no responsable directo de este desenlace• Producción de ACPA (HLA-DR4)• EC Probablemente Factor de Riesgo más

importante para producción de ACPA en AR

Szodoray P, Szabó Z, Kapitány A, et al. Anti-citrullinated protein/peptide autoantibodies in association with genetic and environmental factors as indicators of disease outcome in rheumatoid arthritis. Autoimmunity reviews. 2010;9(3):140-3.

InmunogenéticaInmunogenética• Susceptibilidad genética en AR• HLA-DRB1, Epítope Compartido• Resultados independientes, no asociación• Notable asociación con anti-CCP (+)• Valor pronóstico de marcadores genéticos?• Variaciones geográficas• Importancia de estudios inmunogenéticos según

población estudiada



Medio Ambiente

Inmuno- genética

Tabaquismo, CitrulinaciónACO, cafeína, otros?

HLA-DRB1, EC; DERAA, HLA-DR3PTPN22; FcRIIIA Polimorfismos PAD4



TabaquismoTabaquismo• En algunas regiones geográficas, se ha asociado

con desarrollo de MEA (nodulosis, complicaciones CV), así como mayor progresión de la enfermedad

• No se ha encontrado relación con progresión radiográfica

• Promueve la Citrulinación de proteínas sinoviales y por ende la producción de ACPA

• HLA-DRB1*0101/0102/1001, mayor asociación con ACPASzodoray P, Szabó Z, Kapitány A, et al. Anti-citrullinated protein/peptide autoantibodies in association with genetic and environmental factors as indicators of disease outcome in rheumatoid arthritis. Autoimmunity reviews. 2010;9(3):140-3.

Otros FactoresOtros Factores• Cohortes Escandinavas• Mayor peso al nacer• Uso de ACO• Consumo excesivo de cafeína• Mayor riesgo de AR/anti-CCP+• Obesidad, AR/anti-CCP-• Consumo de vino moderado podría disminuir

susceptibilidad


FisiopatologíaFisiopatología

Lipsky PE. Why Does Rheumatoid Arthritis Involve the Joints ? The New England journal of medicine. 2007:2419-2420.

anti-CCPanti-CCP: : Papel Fisiopatológico o Epifenómeno?

- Presencia en fase preclínica/poliartritis no diferenciada (años)- Pacientes ACPA+ con PND temprana tienen mayor riesgo de desarrollar AR: Factor Predictor


• Evaluar prevalencia y valor predictivo de ACPA en individuos que posteriormente desarrollan AR y determinar la relación entre cualquier isotipo de FR

• Northern Sweden Health and Disease Study (NSHDS), 3 Subcohortes• Maternity Cohort or Northern Sweden

Predicción de ARPredicción de AR• 122.800 muestras de sangre• 79.940 individuos• 45.565 mujeres - 34.375 hombres

Rantapää-Dahlqvist S, de Jong B a W, Berglin E, et al. Antibodies against cyclic citrullinated peptide and IgA rheumatoid factor predict the development of rheumatoid arthritis. Arthritis and rheumatism. 2003;48(10):2741-9.


Predicción de ARPredicción de AR


Predicción de ARPredicción de AR• ACPA detectados en 34% de individuos que

posteriormente desarrollaron AR• 4.5 meses – 9 años• Frecuencia incrementada cerca al momento de

inicio clínico• FR-IgA• Tiempos de aparición de marcadores diferente,

proceso patogénico distinto• Screening - Prevención?


• Evaluación del valor diagnóstico de anti-CCP2 y otros biomarcadores diagnósticos potenciales (FR-IgM, anticuerpos IgG ati-agalactosil, anti-MMP 3, PCR) en la predicción del desarrollo temprano de AR

• 146 pacientes: 18 AR, 54 otras artropatías, 60 AND• Artritis no diferenciada de inicio reciente (<2 años)• Niveles basales de biomarcadores en sangre, seguimiento por 1 año• anti-CCP2: S 83.3%, E 93%, VPP 65.2%, VPN 97.2%• Valores similares con combinación de biomarcadores

ACPA y Predicción en ARACPA y Predicción en AR

Kudo-Tanaka E, Ohshima S, Ishii M, et al. Autoantibodies to cyclic citrullinated peptide 2 (CCP2) are superior to other potential diagnostic biomarkers for predicting rheumatoid arthritis in early undifferentiated arthritis. Clinical rheumatology. 2007;26(10):1627-33.

anti-CCP: anti-CCP: Papel FisiopatológicoPapel Fisiopatológicoanti-CCP: anti-CCP: Papel FisiopatológicoPapel Fisiopatológico

• Incierto• Origen?• Múltiples Hipótesis• Tabaquismo• HLA-DR4, presenta

preferentemente PCC a LT• LT auto reactivos contra

PCC• Propagación del epítope• Desarrollo por inflamación

en sitio diferente• Citrulinación de

componentes articulares, proceso temprano

• Cambios estructurales confieren reactividad

• Citoquinas proinflamatorias

Holers VM. Antibodies to citrullinated proteins: pathogenic and diagnostic significance. Current rheumatology reports. 2007;9(5):396-400.Scott DL, Kingsley GH, Ch B, Ph D. Tumor Necrosis Factor Inhibitors for Rheumatoid Arthritis. The New England journal of medicine. 2006:704-712.

• Fase preclínica• Alta E para Dx• Proteínas citrulinadas

en MS• Origen: inflamación?• Plasmocitos de LS con

producción espontánea de anti-CCP

• Formación de CI• Lesión articular• Proteínas citrulinadas

en articulaciones sanas?

Anaya, JM et al. Anticuerpos Anti-Péptidos Clínicos Citrulinados. Artritis Reumatoide. Bases Moleculares, Clínicas y Terapéuticas. CiB; 2006:180-186.Holers VM. Antibodies to citrullinated proteins: pathogenic and diagnostic significance. Current rheumatology reports. 2007;9(5):396-400.Scott DL, Kingsley GH, Ch B, Ph D. Tumor Necrosis Factor Inhibitors for Rheumatoid Arthritis. The New England journal of medicine. 2006:704-712.

anti-CCP: anti-CCP: Papel FisiopatológicoPapel Fisiopatológicoanti-CCP: anti-CCP: Papel FisiopatológicoPapel Fisiopatológico

• Determinar factores que influencian la edad de inicio en AR• 152 Colombianos, Dx confirmado de AR, ACR• Modelo multivariado: Cox• ACPA+, DERAA, género, historia de tabaquismo, historia familiar de AR,

polimorfismo TNF-308 A, alelos EC, FR• Impacto multifactorial

ACPA y edad de inicio en ARACPA y edad de inicio en AR

Diaz FJ, Rojas-Villarraga A, Salazar JC, et al. Anti-CCP antibodies are associated with early age at onset in patients with rheumatoid arthritis. Joint, bone, spine : revue du rhumatisme. 2011;78(2):175-8.



• Promedio edad 4214a• DERAA+/anti-CCP3- 45.519.5a• DERAA+/anti-CCP3+ 51.413.3a• DERAA-/anti-CCP3- 45.715.6a• DERAA-/anti-CCP3+ 39.512.1a



• No se encontró asociación significativa entre alelos del EC y la positividad de ACPA

• Datos literatura mundial

Anticuerpos anti-CCP en Anticuerpos anti-CCP en Diagnóstico de ARDiagnóstico de AR

SensibilidadEspecificidadValores Predictivos

Anticuerpos anti-CCP en Anticuerpos anti-CCP en Diagnóstico de ARDiagnóstico de AR

SensibilidadEspecificidadValores Predictivos

AR, DiagnósticoAR, Diagnóstico• Sensibilidad comprable a FR (80%)• Altamente Específicos (98%)• AR/FR(-), 35-40% anti-CCP(+)• Valores según tipo de pacientes incluidos• AR Temprana vs. Establecida• Títulos, punto de corte• ELISA para determinación de anti-CCP2• Tipo de Antígeno utilizado

Anaya, JM et al. Anticuerpos Anti-Péptidos Clínicos Citrulinados. Artritis Reumatoide. Bases Moleculares, Clínicas y Terapéuticas. CiB; 2006:180-186.Vallbracht I, Helmke K. Additional diagnostic and clinical value of anti-cyclic citrullinated peptide antibodies compared with rheumatoid factor isotypes in rheumatoid arthritis. Autoimmunity reviews. 2005;4(6):389-94.

• Uso de PCC mostró mejor S y E que los AKA y que el PCL

• Menor S de los anticuerpos anti-CCP en AR Temprana vs. Establecida

• Comparar poder diagnóstico de FR y anti-CCP• 768 pacientes, 132 clasificados como AR• Se realizó anti-CCP a muestras de pacientes a quienes se habían solicitado

FR• anti-CCP mostró mejor E, VPP y LR vs. FR

Diagnóstico y anti-CCPDiagnóstico y anti-CCP

Silveira IG, Burlingame RW, von Mühlen C a, Bender a L, Staub HL. Anti-CCP antibodies have more diagnostic impact than rheumatoid factor (RF) in a population tested for RF. Clinical rheumatology. 2007;26(11):1883-9.









Peor?Curso más agresivo?

Actividad (RFA, DAS28)MEAMortalidadRespuesta a DMARD

AR/anti-CCP+•Diferencias según estudios•Rol pronóstico importante•Peor pronóstico en pacientes con AR/anti-CCP+•Comportamiento clínico similar en pacientes con AR/anti-CCP+ comparados con pacientes (-)•Mayor mortalidad en pacientes seropositivos


• Cohorte de 454 pacientes con AR• 228 Anti-CCP(+), 226 Anti-CCP(-)• Seguimiento por 4 años• Síntomas tempranos, conteo articular, destrucción Rx• Anti-CCP(+): Mayor conteo articular (AI), destrucción radiológica más severa• Fenotipo similar respecto a presentación clínica, pero difiere en el curso de

la enfermedad


Pronóstico Rx

Curso más severo?Mayor destrucción articular?Evidencia de Erosiones?

AR/anti-CCP+- Enfermedad más severa, mayor destrucción articular- Progresión radiológica marcada- Enfermedad erosiva más agresiva- Selección de DMARD según probabilidad de enfermedad erosiva


• 157 Pacientes Colombianos con AR• Historia familiar de AR, MEA, FR, anticuerpos anti-CCP, Polimorfismo TNF

308, HLA-DRB1• Cambios Radiográficos• Método de Sharp-van der Heijde• DEA

• Cohorte 238 pacientes con AR, seguimiento por 10 años• Anti-CCP, FR-IgM, VSG, sexo femenino predictores independientes de

progresión radiográfica• Pacientes con altos niveles de anti-CCP, especialmente en riesgo de

desarrollar cambios• Anti-CCP predictor independiente más fuerte en progresión radiológica (OR

4,0). 3,1-3,2-3,3

• Presencia de anti-CCP basales estuvieron fuertemente asociados con prevalencia de erosiones (OR 2,53) y desarrollo de las mismas en un periodo de 5 años (OR 10,2)

• Mayor que FR (1,63)• A pesar de su asociación con la presencia, el desarrollo y la extensión de las

erosiones, la sola presencia de anti-CCP no era una medida suficientemente válida para la toma de decisiones clínicas

Enfoque Terapéutico

Selección de DMARD?Mejor efectividad Rituximab en pacientes con AR-Seropositiva


Seguimiento

• Parecen no tener utilidad• Títulos se pueden modificar durante

tratamiento en algunos estudios con anti-TNF



Conclusiones

anti-CCPanti-CCPPredicciónPapel Fisiopatológico?Dx: S, E, VPOrientación terapéuticaSeguimiento

anti-CCPanti-CCPPredicciónPapel Fisiopatológico?Dx: S, E, VPOrientación terapéuticaSeguimiento

• Comportamiento de la Enfermedad?

Peor Pronóstico

Mayor daño articular

Medio Ambiente

Inmuno- genética

…Gracias

Health & Medicine

anti-CCP vs. Factor Reumatoide