Karakteristike imunosti indukovane aktivnom i pasivnom imunizacijom
Passiveimmunotherapy
Injection
Boosters Activeimmunization
Time
Initialinoculation
Antib
ody
(IgG,
IgM
) con
cent
ratio
n (ti
ter)
Agensi za imunizaciju
antiserumi imunuglobulinivakcine
Agensi ili vektori koji indukuju specifičnu pripremu proteina,
polisaharida i dr koji se ispručuju imunskom sistemu kao zasebni
entiteti ili deo kompleksa ili zivih ateniranih
entiteta koji su inaktivirani, uništeni ili suprimirani patogeni
Antitela dobijena iz krvi ljudi dobijena
frakcionisanjem velike količine plazme i koristi
se za lečenje imunodeficijencija i za pasivnu imunizaciju
Toksoidi su modifikovani netoksični bakterijski toksini koji zadržavaju sposobnost stimulacije formiranja antitoksina.
Antitoksini su At iz seruma ljudi ili životinja
nakon stimulacije specifičnim antigenima
Vakcine-istorijska perspektiva
• 7. vek - Indijski budisti pili otrov zmije da bi se zaštitili od ujeda zmije
• 10. vek – Variolacija u cilju prevencije velikih boginja u Kini
• Početak 1700 - Variolacija uvedena u Englesku
• 1760-70 - Dženerova era.
• 1875-1910 - Početak imunologije kao nauke
• 1910-30 - Prve bakterijske vakcine, toksini i toksoidi
• 1930-50 - Prve virusne vakcine: žuta groznica i influenca
• 1950-1970 - revolucija u kulturi tkiva: poliomijelitis, male boginje, zauške i rubeole.
• 1970-1990 - Početak molekularne ere: hepatitis B, Streptococcus pneumonia, Hemophilus influenza B.
• XXI vek - Glikokonjugovane vakcine, rotavirus vakcine, humani papiloma virus vakcine i herpes zoster vakcine.
Ciljevi imunizacije• da zaštiti osobe sa najvećim rizikom (strategija selektivne imunizacije) ili• da se izvrši eradikacija, eliminacija ili kontrola bolesti (strategija masovne imunizacije)
Danas, vakcinacija sačuva živote 3 milion3 milionaa dece u prvoj godini života
• EradiEradikacijakacija
Infekcija (patogen) je uklonjena širom sveta npr velike boginje
• EliminaEliminacijacija
Bolest je u većini oblasti eliminisana ali još uvek negde postoje npr. polio, male boginje
• KKontrolontrolaa
Bolest duži period ne predstavlja značajan zdravstveni problem npr. neo-natalni tetanus
Dostignuća vakcina• Sa sanitacijom i ishranom, vakcine su označene kao
jedan od najvažnijih napredaka javnog zdravlja u 20. veku.
• Nekada samo sa ciljem protiv ozbiljnih bolesti dece, vakcinologija je postala sredstvo za prevenciju infektivnih bolesti ili njihovih komplikacija i ishoda u svim starosnim grupama.
• Broj vakcina koje sprečavaju bolest raste na oko 26.
• “Na kraju 20. veka “US Centers for Disease Control and Prevention (CDC)” objavio je da je vakcijacija broj jedajedann dostignuće javnog zdravlja u tom veku”
• “Eliminacija velikih boginja 1977. godine kao bolesti ljudi mora da se rangira kao jedjednono od glavnih dostignuća moderne medicine”
• Potvrda eradikacije polimijelitisa je objavljena 2005. godine
Dostignuća vakcina
Disease Year Smallpoxa 1798b
Rabies 1885b Typhoid 1896b Cholera 1896b Plague 1897b
Diphtheriaa 1923b Pertussisa 1926b Tetanusa 1927b
Tuberculosis 1927b Influenza 1945c
Yellow fever 1953c Poliomyelitisa 1955c
Measlesa 1963c Mumpsa 1967c Rubellaa 1969c Anthrax 1970c
Meningitis 1975c Pneumonia 1977c Adenovirus 1980c Hepatitis Ba 1981c
Haemophilus influenzae type ba 1985c Japanese encephalitis 1992c
Hepatitis A 1995c Varicellaa 1995c
Lyme disease 1998c Rotavirusa 1998c
a Vaccine recommended for universal use in American children. For smallpox, routine vaccination was ended in 1971.
b Vaccine developed (i.e. first published results of vaccine usage). c Vaccine licensed for use in the United States.
Bolesti koje je moguće
sprečiti primenom
vakcinagodina razvoja
određenih vakcina ili
dobijanja licence u SAD
od 1798 do 1998
Faktori koji određuju imunski odgovor
Genetika
Hemijski i fizički oblik antigena
Način primene
Katabolički opseg antigena
Faktori domaćina starost, ishrana, pol, prethodno postojeća imunost
Mesto primene
• Za efikasnu vakcinaciju cele populacije vakcina mora da sadrži epitope koji će biti obrađeni i vezani za produkt najmanje jednog MHC alela većine osoba
Faktori koji određuju imunski odgovor na vakcinu
Imunski odgovor na vakcine• Humoralni odgovor
• Inaktivacija ( antitoksini)• Olakšana fagocitoza (opsonini)• Interakcija sa komplementom (Lizini)• Prevencija proliferacije (neutrališuća At)
• Ćelijski odgovor • T – zavisan• T- nezavisan
Imunski odgovor Primarni odgovor:
Period latence Antitela se detektuju 7-10 dana Prva IgM : fiksacija komplementa IgG: druga nedelja, pik 2-6 nedelje Oralne žive vakcine: sekretorni IgA
Sekundarni odgovor;Nakon ponovnog izlaganja antigenuBrz unutar 4-5 danaImunološka memorija: T-zavisni
Odgovor se procenjuje na osnovu serumske koncentracije antitela
Ćelijsku imunost je teško proceniti
Gubitak serumskih At ne znači neophodno gubitak zaštite
Imunski odgovor
Tipovi vakcina Žive atenuirane
Žive bakterije - BCG, Ty 21 aŽivi virusi – OPV, MMR
Inaktivirane/ubijene/subjedinične Cele ćelije - Hep A Ubijene bakterije – Pertussis, S.typhi Ubijeni virusi – IPV, Rabies, HAV Purifikovani proteini - HepB, aP Polisaharidi kapsule - HiB, Pneumo, Meningococcal Toksoidi – Tetanus, Difterija Virusne subjedinice – HBsAg, Influenza subunits Bakterijske subjedinice -Acellular pertussis Konjugavane (Hib , pneumococcal) Rekombinanti produkti (Hep B )
DNK vakcine DNK vakcina je DNK sekvenca koja se koristi kao
vakcina.
DNK sekvenca kodira antigeni protein patogena.
Ova DNK se ubacuje u ćeliju i dolazi do translacije anitgenog proteina. Ovaj protein je stran za ćeliju tako da se razvija imunski odgovor na ovaj protein.
Na ovaj način, DNK vakcine obezbeđuju imunost na dati antigen. Viral gene
Expression plasmid
Plasmid with foreign gene
Recombinant DNA Technology
vvss Koristi se samo DNK
patogena. Izbegava se rizik
upotrebe pravih infektivnih MO
Obezbeđuju ćelijsku i humoralnu imunost
Hlađenje se ne zahteva
Koriste se oslabljene ili ubijene forme patogena.
Postoji mogući rizik da vakcine budu fatalne
Obezbeđuje primarno humoralnu imunost
Obično zahteva hlađenje
DNK vakcine Tradicionalne vakcine
Postoje dva puta delovanja DNK vakcinaENDOGENI :- Antigeni protein je prikazan od strane ćelije u kojoj je produkovanEGZOGENI :- Antigeni protein je formiran u jednoj ćeliji a prezentuje ga druga ćelija
Nedostatak DNK vakcina Ograničene su samo na proteinske imunogene Produžena imunostimulacija vodi hroničnoj inflamaciji Neki antigeni zahtevaju obradu koja se nekada ne desi Genetska toksičnost – integracija DNK vakcine u genom domaćina
indukuje insercionu mutagenezu, hromozomsku nestabilnost, “paljenje” onkogena, “gašenje” tumorsupresorskih gena
Prekomerna ekspresija DNK vakcine – indukuje akutnu ili hroničnu inflamaciju, oštećenje sopstvenog tkiva
Indukcija autoimunski bolesti- anti-DNK antitela, autoimunske bolesti, autoimunski miozitis
Rezistencija na antibiotik – plazmid koristi rezistenciju na antibiotik za selekciju
Konstituenti vakcina Konzervanse
Inhibiraju ili sprečavaju rast bakterija i gljiva (tiomerzal)
Stabilizatori/aditivi Stabilizuju od negativnih uslova kao što je smrzavanje, sušenje
ili toplota (želatin)
Adjuvansi Pojačavaju imunski odgovor (soli aluminjuma)
Agensi potrebni za proizvodnjuSterilna voda, fiziološki rastvor ili biološki sistem u kome će
agensi biti produkovani (jaja, ćelijska kultura, proteini seruma)
kao dodatak antigenu vakcine mogu da sadrže neke ili sve od sledećih komponenti:
alergijska reakcija na bilo koju komponentu se može pojaviti
Idealna Vakcina• Imunogena• Dugotrajana imunost• Bezbednost• Stablnost u primenjenim uslovima• Kombinovanje• Jedna doza• Pristupačna svima
Koraci u razvoju vakcine• Prepoznati bolestbolest kao poseban entitet
• Identifikovati etioloetiološkiški agens
• Rast agensa u laboratorlaboratorijiiji
• Uspostavljanje animalanimalnog nog modelmodela a za bolest
• Identifikacija imunoloimunološke kške korelaorelacije cije za otpornost na bolest – obično serumska antitela
• InaInakktivativacijacija ili atateenunuiranjeiranje agensa u laboratoriji- ili izbor antigena
• Priparema kkandidatandidataa vakcine sledeći procedure DOBRE proizvodnje
• Procena sposobnosti kkandidatandidataa vakcine za zaštitu životinja
• Priprema protoprotokkololaa za studije na ljudima • Prijava agenciji za otkrivanje novih lekova
za odobrenje• FFaazaza I I studije na ljudima – bezebdnost i
imugenost, dozni odgovor• FFaazaza II II studija- Bezbednost i imunogenost
• FFaazaza III III studija - Efikasnost
Koraci u razvoju vakcine
• Prijava za odobrenje LicenLicence ce produkta • Savetodavni KKomiteomiteti ti razmatraju i daju preporuke • Registracija/Post marketing – Licenciranje za
bezbednost i efikasnost (FazaFaza IV IV)• Dug i kkompliomplikovankovan proces Obično potrebno1010-1515 godina MMnoge noge kandidat vakcine gube mogućnost uspeha Troškovi: stotinestotine miliona dolara za uspešnu vakcinu
Koraci u razvoju vakcine
Model razvoja vakcine/leka
Faza 1a Otkriće per se
Faza 1b Translaciona istraživanja
Faza 1c Neregulisana
Neklinička istraživanja
Faze razvoja:A.Otkrivanje i prekliničke faza
B.Kliničke faze i. Faza Iii. Faza IIiii.Faza IIiv.Faza IV
Primer
Istraživači znaju koje populacije koriste lokalne biljke za neke
bolesti a biljeke sadrže jedinjenja
koja mogu biti aktivne supstance
Izolacija supstanci koje najviše
obećavaju, dalje ispitivanja biološke
aktivnosti na ćelijama, tkivima ili
animalnim modelima. Metode
za produkciju i analizu jedinjenja
Studije za ispitivanje vezivanja
za receptore i animalni modlei
ponašanja su najkorisniji za
ispitivanje potencijala efikasnosti
Faza 1a Otkriće per se
Faza 1b Translaciona istraživanja
Faza 1c Neregulisana
Neklinička istraživanja
Razvoj bilo koje vakcine je težak
Potrebno je 10-20 godina za razvoj jednog proizvoda. Košta hiljade miliona dolara
Faza 4 Faza 3
Faza 1Pre-
kliničkaLaboratorij
a
Faza 2
Karakteristike Prednosti Ograničenja
Žive (atenuisane)
Atenuisana (oslabljena) patogenost
Mogućnost replikacije u domaćinu
Indukcija humoralnog i ćelijskog imuniteta (uključujući efektorske funkcije)
Može se izazvati sveobuhvatan imunski odgovor
Uglavnom dugotrajnija zaštita (može da zahteva primenu nekoliko doza)
Rizik od primene kod imunokompromitovanih osoba ili trudnica
Nestabilne (termolabilne)
Mrtve (inaktivisan
e)
Imunizacija ubijenim (inaktivisanim) patogenima
Nemogućnost replikacije u domaćinu
Većina zahteva primenu adjuvansa za pojačanje imunskog odgovora
Ne može se umnožiti ili vratiti patogenost
Stabilne Bezbedne
Manja imunogenost Česte revakcinacije Kraća zaštita
Subjedinične (antigenske)
Imunizacija strukturnim delom patogena (protein, polisaharid) ili njegovim produktom (toksoid)
Stabilne Bezbednije od inaktivisanih
Manja imunogenost od inaktivisanih
Kraća zaštita
Konjugovane
Imunizacija polisaharidom patogena vezanim za protein drugog patogena koji je dobar imungen
Stabilne Bezbedne Efikasna zaštita kod
spelenektomisanih osoba i dece
Relativno visoka cena
Kombinovane
(polivalentne)
Istovremena imunizacija sa više različitih serotipova jednog patogena ili više različitih patogena
Zadržavaju sve dobre osobine pojedinačnih vakcina
Dobar imunski odgovor na svaku komponentu
Praktičnost
Kao kod pojedinačnih vakcina
Rekombinantne vakcine
Stimulišu sintezu antigena samo u ciljnim ćelijama
Indukuju uglavnom ćelijski imunski odgovor
Standardizovan metod za produkciju i analizu
Relativno visoka cena
Tipovi bakterijskih vakcina
• Žive atenuirane: Salmonela Ty21A• Inaktivisane: Difterija i Tetanus toksoid• Sirov ili purifikovani antigeni poreklom od živih ili
ubijenih ćelija: acelularni pertuzis antigeni, polisaharidi (PS)
• Konjugavane vakcine: Haemophilus influenzae tip B i pneumokokalni PS-Protein konjugat
• Rekombinantni antigeni: u toku istraživanja• DNK vakcine: u toku istraživanja
• Malarija
• Tripanozomijaza
• Lejšmanijaza
• Toksoplazmoza
Vakcine protiv bolesti izazvanih parazitima
Put unošenja vakcinaIntramusIntramuskkularularno (IM)no (IM)
IM u vastus lateralis (od rodjenja do 18
meseci)
IM u deltoid(posle 18 meseci života)
Opasnost od imunizacije• Ni jedan imunski odgovor nije bez rizika od
neželjenih reakcija.
• Neželjene reakcije koje se mogu pojaviti mogu se grupisati u
1. Reakcije na inokulaciju 2. Reakcija na neispravne tehnike 3. Reakcije usled preosetljivosti4. Neurološke posledice 5. Indukovane reakcije 6. Druge
Primena aktivne imunizacije1. Bebe i deca koja podležu zakonskom programu imunizacije2. Aktivna imunizacija za odrasle žene3. Vakcinacija za posebna zanimanja4. Vakcinacija za poseban način života5. Vakcinacija za specijalne spoljašnje uslove6. Vakcinacija za osobe sa posebnim zdravstvenim statusom7. Vakcinacija za putovanja8. Vakcinacija protiv bioterorizma
Vakcinacija za posebna zanimanja
• Zdravstveni radnici: hepatitis B, influenza, MMR, polio
• Osobe u javnim bezebdonosnim firmama (policija, vatrogasci) i osoblje u ustavovama za invalide: hepatitis B, influenza
• Veterinarsko osoblje: rabies, plague i anthrax
• Radnici za kanalizaciju: DT, hepatitis A, polio, tifoid-paratifoid A i B vakcine (TAB)
• Osobe koje rade sa hranom: TAB
• Vojne trupe i misije: pneumococcal, meningococcal, influenza, BCG, tetanus
Vakcinacija za osobe sa posebnim zdravstvenim
statusom• Imunokompromitovane osobe (Leukemija, limfoma,
HIV, maligniteti…)
• Hemodijaliza i transplantacijaTreba da prime sledeće vakcine u skladu sa njihovom
situacijom: Influenza, Pneuomococcal vakcine
Vakcinacija za putovanja• Razlike su za različite zemlje u smisli
dolaska ili odlaska.– Serija primarnih vakcina– Nastavljanje sa booster dozama– Specifične vakcine u skladu sa zemljom u koju
putujete:• TAB, YF, cholera, meningiococcal, pneuomococcal,
HIB, influenza, rabies, plague, Japanese encephalitis
Dodatna vakcinacija u zemljama u razvoju
• Malarija• Tuberkuloza• Gliste • Enterotoksigen Escherichia coli• Shigella
Dalje mogućnosti• Terapeutske vakcine: Identifikacija specifičnih tumorskih
antigena obezbeđuje imunske ciljeve za koje mogu biti konstruisane vakcine. Primeri:
Leukemija, Kancer dojke, Melanom, Kancer prostate, Kancer kolona DC vakcine
• Vakcine protiv autoimunskih bolesti• HPV vakcine• DC-targeting Lentivector kao nova platforma za HIV
vakcine
II Imunoterapija1. Lečenje uzroka poremećaja
2. Supstitucioni tretman
3. Imunomodulatori
a. Imunosupresivnab. Imunostimulatorna
1. Lečenje uzrokaa) Transplantacija stem ćelija
Za teške kongenitalne bolesti imunskog sistema i
nekih limfoproliferativnih i mijeloproliferativnih bolesti
komplikacije: infektivne komplikacije Graft-versus-domaćin bolest
izvori stem ćelija - iz umbikularne krvi - iz periferne krvi stimulacijom GM-CSF-om
b) Genska terapija
u cilju zamene nefunkcionalnog gena u limfocite ili stem ćelije se sa pogodnim ekspresionim vektorom ubacuje funkcionalni gen
koristi se kao tretman za neke slučajeve SCID-a
1. Lečenje uzroka
2. Substituciono lečenje autologa transplantacija stem ćelija nakon
hemoterapije ili radioterapije
Lečenje intarvenskim imunoglobulinima dobijenim iz plazme donora
substitucija C1 inhibitorom u hereditarnom angioedemu
substitucija eritropoetinom kod pacijenata sa hroničnom bubrežnom slabosti
substitucija G-CSF-om kod agranulocitoze
Imunomodulatori su lekovi koji moduliraju imunski sistem tako što ga
ili suprimiraju Imunosupresori ili stimulišu Imunostimulatori
• Transplantacija organa• Autoimunske bolesti Problemi Dugotrajna upotreba Infekcije, kanceri
Nefrotoksičnost Dijabetogeni
efekat
Imunosupresori
nespecifična = ne utiče samo na autoreaktivne i aloreaktivne limfocite, već i na ostale komonente imunskog sistema (rizik od smanjenja antiinfektivnog i antitumorskog odgovora)
koristi se za lečenje autoimunskih bolesti, teških alergijskih stanja i kod transplantacije organa i tkiva
Nespecifična imunosupresivna terapija
1. Imunosupresori• A. Glukokortikoidi – Prednizolon
• B. Inhibitori kalcineurina– Ciklosporin– Takrolimus
• C. Antiproliferativni/antimetabolički lekovi– Sirolimus– Everolimus– Azatioprine– Mikofenolat Mofetil– Drugi – metotreksat, ciklofosfamid,
talidomid i hlorambucil, interferon
• D. Antitela– Anti-timocitni globulin
– Anti-CD3 monoklonsko antitelo• Muromonab
– Anti-IL-2 receptor antitelo • Daclizumab, basiliximab
– Anti-TNF alfa antitelo – infliximab, etanercept
1A. Glukokortikoidi
Prednisone
Dexamethasone
Cortisol
4-5 puta efikasniji
vs
20-30 puta efikasniji
vs
1A. Glukokortikoidi• Obično se primenjuju sa drugim supresivnim lekovima u lečenju
autoimunskih poremećaja i sprečavanju odbacivanja transplantata.
• Indukuju redistribuciju limfocita - smanjuju brolj Ly u perifernoj krvi
• Intracelularni receptori – regulacija transkripcije gena
• Smanjuju IL-1 i IL-6
• Inhibicija proliferacije T Ly
• Dovode do apoptoze aktiviranih ćelija
• Neutrofili i monociti pokazuju slabu hemotaksu
• Imaju veoma različite anti-inflamatorne efekte na različite komponente ćelijskog imuniteta
1A. Glukokortikoidi
• Štetni efekti– Toksičnost– Dovode do povećanog rizika za
infekciju– Slabo zarastanje rana– Hiperglikemija– Hipertenzija– Avaskularna nekroza kosti– Katarakta
1B. Inhibitori kalcineurina– Kalcineurin – protein fosfataza koja
aktivira T limfocite defosforilacijom transkripcionih faktora uključujući NFAT (engl. nuclear factor of activated T cells).
– Blokiranje proliferacije T limfocita• Smanjen imunski odgovor
• – vezuje se za citoplazmatski protein ciklofilin (imunofilin) imunokompetentnih Ly posebno T-ly. Ovaj kompleks ciklosporina i ciklofilina inhibira fosfatazu, kalcineurin, koja u normalnim uslovima indukuje transkripciju IL-2.
• Inhibira i produkciju drugih citokina i oslobađanje interleukina vodeći smanjenoj funkciji efektorskih limfocita.
Ciklosporin
Upotreba• Transplantacija oragana: bubrega, jetre, srca
• Reumatoidni artritis, IBD, uveitis
• Psorijaza
• Aplastična anemija
• Kožne promene –Atopijski dermatitis, Alopecija Areata, Pemfigus vulgaris, Lichen planus
• Postoji i veliki broj nus efekata
Takrolimus (FK 506, Prograf)– vezuje se za imunofilin FKBP1A, prateći
vezivanje kompleksa za kalcineurin i inhibiciju njegove fosfatazne aktivnosti. Na ovaj način se sprečava prelazak iz G0 u G1 fazu ćelijskog ciklusa. Takrolimus je više potentan od ciklosporina i ima manje nus efekata.
upotoreba-Profilaksa odbacivanja alografta – topikalna primena moguća kod atopijskog
dermatitisa i psorijaze.
1C. Anti-proliferativni i Anti-metabolički lekovi
– Inhibicija proliferacije imunskih ćelija, smanjenje imunskog odgovora
–mTOR inhibitori• Enzim u limfocitima koji je ključan za prelazak iz
G1 u S fazu
Sirolimus Everolimus
Anti-proliferativni i Anti-Metabolički lekovi
Primenjeni sa glukokortikoidima imaju sinergistički efekat
Sirolimus• Nasuprot ciklosporinu i takrolimusu lekovima koji deluju na prvu fazu
aktivacije T ly, sirolimus deluje na drugu, signalnu transdukciju i klonlanu proliferaciju Ly.
• Vezuje se za FKBP1A kao takrolimus međutim taj kompleks ne
inhibira kalcineurin već mTOR (engl. mammalian target of rapamycin). • Indirektno inhibira nekoliko T limfocit
specifičnih kinaza i fosfataza, spečavajući njihov prelazak iz G1 u S fazu ćelijskog ciklusa.
• Sirolimus sprečava diferencijaciju B Ly u plazma ćelije, smanjujući produkciju IgM, IgG i IgA At
– Azatioprin (imuran)• Purinski anti-metabolit
TioguaninAzatioprin Merkaptopurin
Guanin
Anti-proliferativni i Anti-Metabolički lekovi
• On se neenzimatski seče do merkaptopurina, koji deluje kao purinski analog i inhibitor sinteze DNK.
• sprečava klonalnu ekspanziju limfocita u indukcionoj fazi imunskog odgovora, utiče na ćelijski i humoralni imunski odgovor.
–Mikofenolat Mofentil (CellCept®)
– Hidrolizira u mikofenoličnu kiselinu• IMPDH (engl. inosine monophosphate dehydrogenase)
inhibitor• Važan u biosintezi guanina• Dobra alterantiva za azatioprin kad je toksičnost velika
Mikofenolična kiselina
Anti-proliferativni i Anti-Metabolički lekovi
1D. Monoklonska antitelaAnti-CD3 At
◦ Vezuje se za CD3 lanac, koji je uključen u signalizaciju preko TCR nakon prepoznavanja Ag i proliferaciju
◦ Dovodi do deplecije T ćelija iz krvotoka i limfoidnih organa
◦ Gubitak produkcije IL-2◦ Smanjenje više citokina
ne IL-4 i IL-10
Koristi se za sprečavanje odbacivanja organa
Muromonab-CD3 (Orthoclone OKT3®)
1D. Monoklonska antitela• Anti-IL-2 Receptor [Anti-CD25]
At
• Vezuje se za IL-2 receptor na površini aktiviranih T ly– Nema efekta na mirujuće T ćelije– Prekid trenutnog odgovora
• Daclizumab i Basiliximab
InfliximabUpotreba• RA• Kronova bolest – fistule• Psorijaza• Psorijazni artritis • Ankilozirajući spondilitis
Toksičnost• Infuziona reakcija – groznica, urtikarija, hipotenzija, dispnoea• Oportunističke infekcije
Etanercept• Solubilni TNF receptor dobijen
fuzijom humanog TNF receptora i humanog Fc fragmenta IgG
• Vezije se za TNF alfa i inaktivira ga
Upotreba• RA
Efalizumab, monoklonsko At specifično za LFA-1
• Blokira adheziju, aktivaciju i migraciju T Ly
Upotreba• Transplantacija organa• Psorijaza
Alemtuzumab, mAt specifično za CD52, uzrokuje limfolizu indukujući apoptozu ciljnih ćelija
Alefacept – protein, koji interferira sa aktivacijom T ćelija
IL-1 Inhibicija
Specifični imunostimulatori • Levamizol• Talidomid• BCG• Rekombinantni citokini
Interferoni IL-2
• Ostali lekovi – inosiplex, azimexon, imexon, thymosin, methylinosine monophosphate• Imunizacija Vakcine, Imunoglobulini, Rho (D)
Imunoglobulini
Levamizol
• Antihelmintni lek
• Obnavlja smanjenu imunsku funkciju B i T ćelija, monocita, makrofaga
Toksičnost• Dovodi do agranulocitoze
Talidomid
• Povećava produkciju IL-2 i IFN-γ od strane T ćelija • NK ćelijama posredovana citotoksičnost tumorskih
ćelija
• Teratogeni efekat
Upotreba:• Multipli mijelom• eritem nodozum leprozum
Bacillus Calmette-Guerin
• Živa atenuirana kultura BCG soja Mycobacterium Bovis
• Uzrokuje aktivaciju makrofaga i čini ih značajno efikasnijim za ubijanje.
• Koristi se kao intravezikularna terapija za kancer mokraćne bešike
Nus efekti– Hipersenzitivnost– Šok– drhtavica
• Infekcija životinje jednim virusom štiti od infekcije drugim
• Isaac i Lindemann su 1957. godine otkrili supstancu koju produkuju ćelije inficirane virusom i utvrdili da sprečava razmnožavanje virusa: INTERFERON (IFN)
Interferoni
• Biološki efekti IFN:
- Inhibicija razmnožavanja virusa
- Inhibicija deobe ćelije
- Imunomodulatorno delovanje (povećana aktivnost NK ćelija, povećana ekspresija MHC molekula)
- Aktivacija makrofaga
- Povećana ili smanjena produkcija At
- Oslobađanje limfokina
Interferoni• Antivirusni- Direktno (enzimima koje indukuje IFN)- Indirektno (preko imunog sistema)
• Imunomodulatorna aktivnost
• Vezuje se za površinske ćelijske receptore inicira intracelularne događaje – Indukcija enzima– Inhibicija proliferacije ćelija– Povećanje imunskih aktivnosti– Povećanje fagocitoze
• Interferoni se vezuju za receptore na površini ćelije
• Dolazi do fosforilacije tirozina i aktivacije subjedinica faktora transkripcije u citoplazmi
• Dolazi do sinteze više enzima koji su odgovorni za razvoj antivirusnog stanja
• Uključena su dva enzimska para
• Protein-kinaza fosforiliše i inaktiviše ćelijski faktor inicijacije i tako sprečava stvaranje inicijatornog kompleksa potrebnog za sintezu virusnog proteina
• Oligonukleotid sintetaza, aktivira ćelijsku endonukleazu (RNKaze L) koja degradira mRNK
• IFN- i IFN- imaju zajednički receptor• Sinteza više enzima koji su odgovorni za inhibiciju
translacije virusne mRNK• IFN mogu da inhibiraju sklapanje virusa
• Intranazalna primena IFN
• Efekti u lečenju hemoragičnih groznica i virusnih encefalitisa
• Virusne infekcije oka• Povoljni rezultati u lečenju hepatitisa B i C• U lečenju HIV infekcije daju se sa antivirusnim lekovima• Zbog antiproliferativnog delovanja primenjuje se u
terapiji mnogih malignih oboljenja
Imunomodulatorni molekuli poreklom od patogena: budući
terapeutici?Imunomodulatorni molekuli: optimizovani tokom koevolucije interarkcije patogena i domaćina i mogu biti novi imunoterapeutici. Imunomodulatorni molekuli selektivna mimikrija sa poželjnim efektima infekcije.
Table 1. Examples of IM from various pathogens classified by mechanism of modulationIM Species Modulatory activity (therapeutic efficacy) Protease inhibitorSerp-1 Myxoma virus Inhibits inflammation (in Phase II trials on patients with acute coronary syndrome)
Complement inhibitorVCP Vaccinia virus Blocks complement activation (reduces transplant rejection and CNS damage in animal models)CHIPS Staphylococcus aureus Binds to C5a and formylated peptidesSCIN Staphylococcus aureus Binds to C3 convertases
Cytokine and chemokine homologuesvIL-10 Epstein-Barr virus IL-10 homologue (suppression inflammation in various animal models) vMIP-II Human herpesvirus 8 Chemokine homologue (inhibits chemokine-mediated responses) C-18 Toxoplasma gondii CCR5 ligand (blocks HIV infection of human cells in vitro) pTSP,pMMP Plasmodium species Converts latent TGF-b to active form CKBPs M-T7 Myxoma virus Binds to CC, CXC and C chemokines (prevents atherosclerotic plaque formation)35 kDa Vaccinia virus, myxoma Binds to CC chemokines and inhibits chemokine-receptor interactions (prevents transplant vasculopathy and airway inflammationvirus, cowpox virus Binds to CC chemokines and inhibits chemokine-receptor interactions (prevents transplant vasculopathy and airway inflammation)
M3 Murine gammaherpesvirus 68 Broad spectrum chemokine inhibitor, blocks interaction of chemokines with specific receptors and GAGs (inhibits transplant vasculopathy, athersclerotic plaque formation and skin inflammation)SmCKBP Schistosoma mansoni Inhibits CC, CXC and C chemokines and binds to GAGs (suppresses acute inflammation in mice)
Cell signallingA52R Vaccinia virus Inhibits TLR activation of NF-kB (blocks inflammation in mice) YopJ Yersinia species Blocks MAPK and NF-kB activation