Imunomodulacija

-spoljašnja regulacija imunskog sistema-

I. ImunoprofilaksaII. Imunoterapija

Imunoprofilaksa

1. Veštačka aktivna imunizacija

2. Biološki produkti i pasivna imunizacija

Karakteristike imunosti indukovane aktivnom i pasivnom imunizacijom

Passiveimmunotherapy

Injection

Boosters Activeimmunization

Time

Initialinoculation

Antib

ody

(IgG,

IgM

) con

cent

ratio

n (ti

ter)

Agensi za imunizaciju

antiserumi imunuglobulinivakcine

Agensi ili vektori koji indukuju specifičnu pripremu proteina,

polisaharida i dr koji se ispručuju imunskom sistemu kao zasebni

entiteti ili deo kompleksa ili zivih ateniranih

entiteta koji su inaktivirani, uništeni ili suprimirani patogeni

Antitela dobijena iz krvi ljudi dobijena

frakcionisanjem velike količine plazme i koristi

se za lečenje imunodeficijencija i za pasivnu imunizaciju

Toksoidi su modifikovani netoksični bakterijski toksini koji zadržavaju sposobnost stimulacije formiranja antitoksina.

Antitoksini su At iz seruma ljudi ili životinja

nakon stimulacije specifičnim antigenima

Šta je vakcinologija?

• Vakcinologija je nauka o razvoju vakcina u cilju prevencije bolesti

Vakcine-istorijska perspektiva

• 7. vek - Indijski budisti pili otrov zmije da bi se zaštitili od ujeda zmije

• 10. vek – Variolacija u cilju prevencije velikih boginja u Kini

• Početak 1700 - Variolacija uvedena u Englesku

• 1760-70 - Dženerova era.

• 1875-1910 - Početak imunologije kao nauke

• 1910-30 - Prve bakterijske vakcine, toksini i toksoidi

• 1930-50 - Prve virusne vakcine: žuta groznica i influenca

• 1950-1970 - revolucija u kulturi tkiva: poliomijelitis, male boginje, zauške i rubeole.

• 1970-1990 - Početak molekularne ere: hepatitis B, Streptococcus pneumonia, Hemophilus influenza B.

• XXI vek - Glikokonjugovane vakcine, rotavirus vakcine, humani papiloma virus vakcine i herpes zoster vakcine.

Ciljevi imunizacije• da zaštiti osobe sa najvećim rizikom (strategija selektivne imunizacije) ili• da se izvrši eradikacija, eliminacija ili kontrola bolesti (strategija masovne imunizacije)

Danas, vakcinacija sačuva živote 3 milion3 milionaa dece u prvoj godini života

• EradiEradikacijakacija

Infekcija (patogen) je uklonjena širom sveta npr velike boginje

• EliminaEliminacijacija

Bolest je u većini oblasti eliminisana ali još uvek negde postoje npr. polio, male boginje

• KKontrolontrolaa

Bolest duži period ne predstavlja značajan zdravstveni problem npr. neo-natalni tetanus

Dostignuća vakcina• Sa sanitacijom i ishranom, vakcine su označene kao

jedan od najvažnijih napredaka javnog zdravlja u 20. veku.

• Nekada samo sa ciljem protiv ozbiljnih bolesti dece, vakcinologija je postala sredstvo za prevenciju infektivnih bolesti ili njihovih komplikacija i ishoda u svim starosnim grupama.

• Broj vakcina koje sprečavaju bolest raste na oko 26.

• “Na kraju 20. veka “US Centers for Disease Control and Prevention (CDC)” objavio je da je vakcijacija broj jedajedann dostignuće javnog zdravlja u tom veku”

• “Eliminacija velikih boginja 1977. godine kao bolesti ljudi mora da se rangira kao jedjednono od glavnih dostignuća moderne medicine”

• Potvrda eradikacije polimijelitisa je objavljena 2005. godine

Dostignuća vakcina

Disease Year Smallpoxa 1798b

Rabies 1885b Typhoid 1896b Cholera 1896b Plague 1897b

Diphtheriaa 1923b Pertussisa 1926b Tetanusa 1927b

Tuberculosis 1927b Influenza 1945c

Yellow fever 1953c Poliomyelitisa 1955c

Measlesa 1963c Mumpsa 1967c Rubellaa 1969c Anthrax 1970c

Meningitis 1975c Pneumonia 1977c Adenovirus 1980c Hepatitis Ba 1981c

Haemophilus influenzae type ba 1985c Japanese encephalitis 1992c

Hepatitis A 1995c Varicellaa 1995c

Lyme disease 1998c Rotavirusa 1998c

a Vaccine recommended for universal use in American children. For smallpox, routine vaccination was ended in 1971.

b Vaccine developed (i.e. first published results of vaccine usage). c  Vaccine licensed for use in the United States.

Bolesti koje je moguće

sprečiti primenom

vakcinagodina razvoja

određenih vakcina ili

dobijanja licence u SAD

od 1798 do 1998

Faktori koji određuju imunski odgovor

Genetika

Hemijski i fizički oblik antigena

Način primene

Katabolički opseg antigena

Faktori domaćina starost, ishrana, pol, prethodno postojeća imunost

Mesto primene

• Za efikasnu vakcinaciju cele populacije vakcina mora da sadrži epitope koji će biti obrađeni i vezani za produkt najmanje jednog MHC alela većine osoba

Faktori koji određuju imunski odgovor na vakcinu

Imunski odgovor na vakcine• Humoralni odgovor

• Inaktivacija ( antitoksini)• Olakšana fagocitoza (opsonini)• Interakcija sa komplementom (Lizini)• Prevencija proliferacije (neutrališuća At)

• Ćelijski odgovor • T – zavisan• T- nezavisan

Imunski odgovor Primarni odgovor:

Period latence Antitela se detektuju 7-10 dana Prva IgM : fiksacija komplementa IgG: druga nedelja, pik 2-6 nedelje Oralne žive vakcine: sekretorni IgA

Sekundarni odgovor;Nakon ponovnog izlaganja antigenuBrz unutar 4-5 danaImunološka memorija: T-zavisni

Odgovor se procenjuje na osnovu serumske koncentracije antitela

Ćelijsku imunost je teško proceniti

Gubitak serumskih At ne znači neophodno gubitak zaštite

Imunski odgovor

Tipovi vakcina Žive atenuirane

Žive bakterije - BCG, Ty 21 aŽivi virusi – OPV, MMR

Inaktivirane/ubijene/subjedinične Cele ćelije - Hep A Ubijene bakterije – Pertussis, S.typhi Ubijeni virusi – IPV, Rabies, HAV Purifikovani proteini - HepB, aP Polisaharidi kapsule - HiB, Pneumo, Meningococcal Toksoidi – Tetanus, Difterija Virusne subjedinice – HBsAg, Influenza subunits Bakterijske subjedinice -Acellular pertussis Konjugavane (Hib , pneumococcal) Rekombinanti produkti (Hep B )

DNK vakcine DNK vakcina je DNK sekvenca koja se koristi kao

vakcina.

DNK sekvenca kodira antigeni protein patogena.

Ova DNK se ubacuje u ćeliju i dolazi do translacije anitgenog proteina. Ovaj protein je stran za ćeliju tako da se razvija imunski odgovor na ovaj protein.

Na ovaj način, DNK vakcine obezbeđuju imunost na dati antigen. Viral gene

Expression plasmid

Plasmid with foreign gene

Recombinant DNA Technology

vvss Koristi se samo DNK

patogena. Izbegava se rizik

upotrebe pravih infektivnih MO

Obezbeđuju ćelijsku i humoralnu imunost

Hlađenje se ne zahteva

Koriste se oslabljene ili ubijene forme patogena.

Postoji mogući rizik da vakcine budu fatalne

Obezbeđuje primarno humoralnu imunost

Obično zahteva hlađenje

DNK vakcine Tradicionalne vakcine

Postoje dva puta delovanja DNK vakcinaENDOGENI :- Antigeni protein je prikazan od strane ćelije u kojoj je produkovanEGZOGENI :- Antigeni protein je formiran u jednoj ćeliji a prezentuje ga druga ćelija

Nedostatak DNK vakcina Ograničene su samo na proteinske imunogene Produžena imunostimulacija vodi hroničnoj inflamaciji Neki antigeni zahtevaju obradu koja se nekada ne desi Genetska toksičnost – integracija DNK vakcine u genom domaćina

indukuje insercionu mutagenezu, hromozomsku nestabilnost, “paljenje” onkogena, “gašenje” tumorsupresorskih gena

Prekomerna ekspresija DNK vakcine – indukuje akutnu ili hroničnu inflamaciju, oštećenje sopstvenog tkiva

Indukcija autoimunski bolesti- anti-DNK antitela, autoimunske bolesti, autoimunski miozitis

Rezistencija na antibiotik – plazmid koristi rezistenciju na antibiotik za selekciju

Konstituenti vakcina Konzervanse

Inhibiraju ili sprečavaju rast bakterija i gljiva (tiomerzal)

Stabilizatori/aditivi Stabilizuju od negativnih uslova kao što je smrzavanje, sušenje

ili toplota (želatin)

Adjuvansi Pojačavaju imunski odgovor (soli aluminjuma)

Agensi potrebni za proizvodnjuSterilna voda, fiziološki rastvor ili biološki sistem u kome će

agensi biti produkovani (jaja, ćelijska kultura, proteini seruma)

kao dodatak antigenu vakcine mogu da sadrže neke ili sve od sledećih komponenti:

alergijska reakcija na bilo koju komponentu se može pojaviti

Idealna Vakcina• Imunogena• Dugotrajana imunost• Bezbednost• Stablnost u primenjenim uslovima• Kombinovanje• Jedna doza• Pristupačna svima

Koraci u razvoju vakcine• Prepoznati bolestbolest kao poseban entitet

• Identifikovati etioloetiološkiški agens

• Rast agensa u laboratorlaboratorijiiji

• Uspostavljanje animalanimalnog nog modelmodela a za bolest

• Identifikacija imunoloimunološke kške korelaorelacije cije za otpornost na bolest – obično serumska antitela

• InaInakktivativacijacija ili atateenunuiranjeiranje agensa u laboratoriji- ili izbor antigena

• Priparema kkandidatandidataa vakcine sledeći procedure DOBRE proizvodnje

• Procena sposobnosti kkandidatandidataa vakcine za zaštitu životinja

• Priprema protoprotokkololaa za studije na ljudima • Prijava agenciji za otkrivanje novih lekova

za odobrenje• FFaazaza I I studije na ljudima – bezebdnost i

imugenost, dozni odgovor• FFaazaza II II studija- Bezbednost i imunogenost

• FFaazaza III III studija - Efikasnost

Koraci u razvoju vakcine

• Prijava za odobrenje LicenLicence ce produkta • Savetodavni KKomiteomiteti ti razmatraju i daju preporuke • Registracija/Post marketing – Licenciranje za

bezbednost i efikasnost (FazaFaza IV IV)• Dug i kkompliomplikovankovan proces Obično potrebno1010-1515 godina MMnoge noge kandidat vakcine gube mogućnost uspeha Troškovi: stotinestotine miliona dolara za uspešnu vakcinu

Koraci u razvoju vakcine

Model razvoja vakcine/leka

Faza 1a Otkriće per se

Faza 1b Translaciona istraživanja

Faza 1c Neregulisana

Neklinička istraživanja

Faze razvoja:A.Otkrivanje i prekliničke faza

B.Kliničke faze i. Faza Iii. Faza IIiii.Faza IIiv.Faza IV

Primer

Istraživači znaju koje populacije koriste lokalne biljke za neke

bolesti a biljeke sadrže jedinjenja

koja mogu biti aktivne supstance

Izolacija supstanci koje najviše

obećavaju, dalje ispitivanja biološke

aktivnosti na ćelijama, tkivima ili

animalnim modelima. Metode

za produkciju i analizu jedinjenja

Studije za ispitivanje vezivanja

za receptore i animalni modlei

ponašanja su najkorisniji za

ispitivanje potencijala efikasnosti

Faza 1a Otkriće per se

Faza 1b Translaciona istraživanja

Faza 1c Neregulisana

Neklinička istraživanja

Razvoj bilo koje vakcine je težak

Potrebno je 10-20 godina za razvoj jednog proizvoda. Košta hiljade miliona dolara

Faza 4 Faza 3

Faza 1Pre-

kliničkaLaboratorij

a

Faza 2

Karakteristike Prednosti Ograničenja

Žive (atenuisane)

Atenuisana (oslabljena) patogenost

Mogućnost replikacije u domaćinu

Indukcija humoralnog i ćelijskog imuniteta (uključujući efektorske funkcije)

Može se izazvati sveobuhvatan imunski odgovor

Uglavnom dugotrajnija zaštita (može da zahteva primenu nekoliko doza)

Rizik od primene kod imunokompromitovanih osoba ili trudnica

Nestabilne (termolabilne)

Mrtve (inaktivisan

e)

Imunizacija ubijenim (inaktivisanim) patogenima

Nemogućnost replikacije u domaćinu

Većina zahteva primenu adjuvansa za pojačanje imunskog odgovora

Ne može se umnožiti ili vratiti patogenost

Stabilne Bezbedne

Manja imunogenost Česte revakcinacije Kraća zaštita

Subjedinične (antigenske)

Imunizacija strukturnim delom patogena (protein, polisaharid) ili njegovim produktom (toksoid)

Stabilne Bezbednije od inaktivisanih

Manja imunogenost od inaktivisanih

Kraća zaštita

Konjugovane

Imunizacija polisaharidom patogena vezanim za protein drugog patogena koji je dobar imungen

Stabilne Bezbedne Efikasna zaštita kod

spelenektomisanih osoba i dece

Relativno visoka cena

Kombinovane

(polivalentne)

Istovremena imunizacija sa više različitih serotipova jednog patogena ili više različitih patogena

Zadržavaju sve dobre osobine pojedinačnih vakcina

Dobar imunski odgovor na svaku komponentu

Praktičnost

Kao kod pojedinačnih vakcina

Rekombinantne vakcine

Stimulišu sintezu antigena samo u ciljnim ćelijama

Indukuju uglavnom ćelijski imunski odgovor

Standardizovan metod za produkciju i analizu

Relativno visoka cena

Virusne vakcine

Tipovi bakterijskih vakcina

• Žive atenuirane: Salmonela Ty21A• Inaktivisane: Difterija i Tetanus toksoid• Sirov ili purifikovani antigeni poreklom od živih ili

ubijenih ćelija: acelularni pertuzis antigeni, polisaharidi (PS)

• Konjugavane vakcine: Haemophilus influenzae tip B i pneumokokalni PS-Protein konjugat

• Rekombinantni antigeni: u toku istraživanja• DNK vakcine: u toku istraživanja

Bakterijske vakcine

Vakcine protiv bolesti izazvanih gljiva

• Malarija

• Tripanozomijaza

• Lejšmanijaza

• Toksoplazmoza

Vakcine protiv bolesti izazvanih parazitima

Put unošenja vakcinaIntramusIntramuskkularularno (IM)no (IM)

IM u vastus lateralis (od rodjenja do 18

meseci)

IM u deltoid(posle 18 meseci života)

Opasnost od imunizacije• Ni jedan imunski odgovor nije bez rizika od

neželjenih reakcija.

• Neželjene reakcije koje se mogu pojaviti mogu se grupisati u

1. Reakcije na inokulaciju 2. Reakcija na neispravne tehnike 3. Reakcije usled preosetljivosti4. Neurološke posledice 5. Indukovane reakcije 6. Druge

Primena aktivne imunizacije1. Bebe i deca koja podležu zakonskom programu imunizacije2. Aktivna imunizacija za odrasle žene3. Vakcinacija za posebna zanimanja4. Vakcinacija za poseban način života5. Vakcinacija za specijalne spoljašnje uslove6. Vakcinacija za osobe sa posebnim zdravstvenim statusom7. Vakcinacija za putovanja8. Vakcinacija protiv bioterorizma

Vakcinacija za posebna zanimanja

• Zdravstveni radnici: hepatitis B, influenza, MMR, polio

• Osobe u javnim bezebdonosnim firmama (policija, vatrogasci) i osoblje u ustavovama za invalide: hepatitis B, influenza

• Veterinarsko osoblje: rabies, plague i anthrax

• Radnici za kanalizaciju: DT, hepatitis A, polio,  tifoid-paratifoid A i B vakcine (TAB)

• Osobe koje rade sa hranom: TAB

• Vojne trupe i misije: pneumococcal, meningococcal, influenza, BCG, tetanus

Vakcinacija za osobe sa posebnim zdravstvenim

statusom• Imunokompromitovane osobe (Leukemija, limfoma,

HIV, maligniteti…)

• Hemodijaliza i transplantacijaTreba da prime sledeće vakcine u skladu sa njihovom

situacijom: Influenza, Pneuomococcal vakcine

Vakcinacija za putovanja• Razlike su za različite zemlje u smisli

dolaska ili odlaska.– Serija primarnih vakcina– Nastavljanje sa booster dozama– Specifične vakcine u skladu sa zemljom u koju

putujete:• TAB, YF, cholera, meningiococcal, pneuomococcal,

HIB, influenza, rabies, plague, Japanese encephalitis

Dodatna vakcinacija u zemljama u razvoju

• Malarija• Tuberkuloza• Gliste • Enterotoksigen Escherichia coli• Shigella

Dalje mogućnosti• Terapeutske vakcine: Identifikacija specifičnih tumorskih

antigena obezbeđuje imunske ciljeve za koje mogu biti konstruisane vakcine. Primeri:

Leukemija, Kancer dojke, Melanom, Kancer prostate, Kancer kolona DC vakcine

• Vakcine protiv autoimunskih bolesti• HPV vakcine• DC-targeting Lentivector kao nova platforma za HIV

vakcine

II Imunoterapija1. Lečenje uzroka poremećaja

2. Supstitucioni tretman

3. Imunomodulatori

a. Imunosupresivnab. Imunostimulatorna

1. Lečenje uzrokaa) Transplantacija stem ćelija

    Za teške kongenitalne bolesti imunskog sistema i

nekih limfoproliferativnih i mijeloproliferativnih bolesti

komplikacije: infektivne komplikacije                     Graft-versus-domaćin bolest

izvori stem ćelija          - iz umbikularne krvi         - iz periferne krvi stimulacijom GM-CSF-om

b) Genska terapija

u cilju zamene nefunkcionalnog gena u limfocite ili stem ćelije se sa pogodnim ekspresionim vektorom ubacuje funkcionalni gen

koristi se kao tretman za neke slučajeve SCID-a

1. Lečenje uzroka

2. Substituciono lečenje autologa transplantacija stem ćelija nakon

hemoterapije ili radioterapije

Lečenje intarvenskim imunoglobulinima dobijenim iz plazme donora

substitucija C1 inhibitorom u hereditarnom angioedemu

substitucija eritropoetinom kod pacijenata sa hroničnom bubrežnom slabosti

substitucija G-CSF-om kod agranulocitoze

3. Imunomodulacija= je medicinska procedura sa ciljem da se

nadomesti poremećena imunska funkcija

Imunomodulatori su lekovi koji moduliraju imunski sistem tako što ga

ili suprimiraju Imunosupresori ili stimulišu Imunostimulatori

nespecifični specifični

• Transplantacija organa• Autoimunske bolesti Problemi Dugotrajna upotreba Infekcije, kanceri

Nefrotoksičnost Dijabetogeni

efekat

Imunosupresori

nespecifična = ne utiče samo na autoreaktivne i aloreaktivne limfocite, već i na ostale komonente imunskog sistema (rizik od smanjenja antiinfektivnog i antitumorskog odgovora)

koristi se za lečenje autoimunskih bolesti, teških alergijskih stanja i kod transplantacije organa i tkiva

Nespecifična imunosupresivna terapija

1. Imunosupresori• A. Glukokortikoidi – Prednizolon

• B. Inhibitori kalcineurina– Ciklosporin– Takrolimus

• C. Antiproliferativni/antimetabolički lekovi– Sirolimus– Everolimus– Azatioprine– Mikofenolat Mofetil– Drugi – metotreksat, ciklofosfamid,

talidomid i hlorambucil, interferon

• D. Antitela– Anti-timocitni globulin

– Anti-CD3 monoklonsko antitelo• Muromonab

– Anti-IL-2 receptor antitelo • Daclizumab, basiliximab

– Anti-TNF alfa antitelo – infliximab, etanercept

1A. Glukokortikoidi

Prednisone

Dexamethasone

Cortisol

4-5 puta efikasniji

vs

20-30 puta efikasniji

vs

1A. Glukokortikoidi• Obično se primenjuju sa drugim supresivnim lekovima u lečenju

autoimunskih poremećaja i sprečavanju odbacivanja transplantata.

• Indukuju redistribuciju limfocita - smanjuju brolj Ly u perifernoj krvi

• Intracelularni receptori – regulacija transkripcije gena

• Smanjuju IL-1 i IL-6

• Inhibicija proliferacije T Ly

• Dovode do apoptoze aktiviranih ćelija

• Neutrofili i monociti pokazuju slabu hemotaksu

• Imaju veoma različite anti-inflamatorne efekte na različite komponente ćelijskog imuniteta

1A. Glukokortikoidi

• Štetni efekti– Toksičnost– Dovode do povećanog rizika za

infekciju– Slabo zarastanje rana– Hiperglikemija– Hipertenzija– Avaskularna nekroza kosti– Katarakta

1B. Inhibitori kalcineurina– Kalcineurin – protein fosfataza koja

aktivira T limfocite defosforilacijom transkripcionih faktora uključujući NFAT (engl. nuclear factor of activated T cells).

– Blokiranje proliferacije T limfocita• Smanjen imunski odgovor

Najpoznatiji inhibitori kalcineurina i mehanizam delovanja

Takrolimusa.k.a. FK-506

Ciklosporin A

• – vezuje se za citoplazmatski protein ciklofilin (imunofilin) imunokompetentnih Ly posebno T-ly. Ovaj kompleks ciklosporina i ciklofilina inhibira fosfatazu, kalcineurin, koja u normalnim uslovima indukuje transkripciju IL-2.

• Inhibira i produkciju drugih citokina i oslobađanje interleukina vodeći smanjenoj funkciji efektorskih limfocita.

Ciklosporin

Upotreba• Transplantacija oragana: bubrega, jetre, srca

• Reumatoidni artritis, IBD, uveitis

• Psorijaza

• Aplastična anemija

• Kožne promene –Atopijski dermatitis, Alopecija Areata, Pemfigus vulgaris, Lichen planus

• Postoji i veliki broj nus efekata

Takrolimus (FK 506, Prograf)– vezuje se za imunofilin FKBP1A, prateći

vezivanje kompleksa za kalcineurin i inhibiciju njegove fosfatazne aktivnosti. Na ovaj način se sprečava prelazak iz G0 u G1 fazu ćelijskog ciklusa. Takrolimus je više potentan od ciklosporina i ima manje nus efekata.

upotoreba-Profilaksa odbacivanja alografta – topikalna primena moguća kod atopijskog

dermatitisa i psorijaze.

1C. Anti-proliferativni i Anti-metabolički lekovi

– Inhibicija proliferacije imunskih ćelija, smanjenje imunskog odgovora

–mTOR inhibitori• Enzim u limfocitima koji je ključan za prelazak iz

G1 u S fazu

Sirolimus Everolimus

Anti-proliferativni i Anti-Metabolički lekovi

Primenjeni sa glukokortikoidima imaju sinergistički efekat

Sirolimus• Nasuprot ciklosporinu i takrolimusu lekovima koji deluju na prvu fazu

aktivacije T ly, sirolimus deluje na drugu, signalnu transdukciju i klonlanu proliferaciju Ly.

• Vezuje se za FKBP1A kao takrolimus međutim taj kompleks ne

inhibira kalcineurin već mTOR (engl. mammalian target of rapamycin). • Indirektno inhibira nekoliko T limfocit

specifičnih kinaza i fosfataza, spečavajući njihov prelazak iz G1 u S fazu ćelijskog ciklusa.

• Sirolimus sprečava diferencijaciju B Ly u plazma ćelije, smanjujući produkciju IgM, IgG i IgA At

– Azatioprin (imuran)• Purinski anti-metabolit

TioguaninAzatioprin Merkaptopurin

Guanin

Anti-proliferativni i Anti-Metabolički lekovi

• On se neenzimatski seče do merkaptopurina, koji deluje kao purinski analog i inhibitor sinteze DNK.

• sprečava klonalnu ekspanziju limfocita u indukcionoj fazi imunskog odgovora, utiče na ćelijski i humoralni imunski odgovor.

–Mikofenolat Mofentil (CellCept®)

– Hidrolizira u mikofenoličnu kiselinu• IMPDH (engl. inosine monophosphate dehydrogenase)

inhibitor• Važan u biosintezi guanina• Dobra alterantiva za azatioprin kad je toksičnost velika

Mikofenolična kiselina

Anti-proliferativni i Anti-Metabolički lekovi

1D. Monoklonska antitelaAnti-CD3 At

◦ Vezuje se za CD3 lanac, koji je uključen u signalizaciju preko TCR nakon prepoznavanja Ag i proliferaciju

◦ Dovodi do deplecije T ćelija iz krvotoka i limfoidnih organa

◦ Gubitak produkcije IL-2◦ Smanjenje više citokina

ne IL-4 i IL-10

Koristi se za sprečavanje odbacivanja organa

Muromonab-CD3 (Orthoclone OKT3®)

1D. Monoklonska antitela• Anti-IL-2 Receptor [Anti-CD25]

At

• Vezuje se za IL-2 receptor na površini aktiviranih T ly– Nema efekta na mirujuće T ćelije– Prekid trenutnog odgovora

• Daclizumab i Basiliximab

Anti-TNF lekovi

• TNF-α se produkuju na mestu inflamacije

• Infliximab• Etanercept• Adalimumab

InfliximabUpotreba• RA• Kronova bolest – fistule• Psorijaza• Psorijazni artritis • Ankilozirajući spondilitis

Toksičnost• Infuziona reakcija – groznica, urtikarija, hipotenzija, dispnoea• Oportunističke infekcije

Etanercept• Solubilni TNF receptor dobijen

fuzijom humanog TNF receptora i humanog Fc fragmenta IgG

• Vezije se za TNF alfa i inaktivira ga

Upotreba• RA

Upotreba:srednje do teška aktivna Kronova bolest

Adalimumab Rekombinanto humano anti-TNF mAt

Efalizumab, monoklonsko At specifično za LFA-1

• Blokira adheziju, aktivaciju i migraciju T Ly

Upotreba• Transplantacija organa• Psorijaza

Alemtuzumab, mAt specifično za CD52, uzrokuje limfolizu indukujući apoptozu ciljnih ćelija

Alefacept – protein, koji interferira sa aktivacijom T ćelija

IL-1 Inhibicija

koriste se kod:• Imunodeficijencija• Hroničnih infekcija • Kancera

Specifični imunostimulatori • Levamizol• Talidomid• BCG• Rekombinantni citokini

Interferoni IL-2

• Ostali lekovi – inosiplex, azimexon, imexon, thymosin, methylinosine monophosphate• Imunizacija Vakcine, Imunoglobulini, Rho (D)

Imunoglobulini

Levamizol

• Antihelmintni lek

• Obnavlja smanjenu imunsku funkciju B i T ćelija, monocita, makrofaga

Toksičnost• Dovodi do agranulocitoze

Talidomid

• Povećava produkciju IL-2 i IFN-γ od strane T ćelija • NK ćelijama posredovana citotoksičnost tumorskih

ćelija

• Teratogeni efekat

Upotreba:• Multipli mijelom• eritem nodozum leprozum

Bacillus Calmette-Guerin

• Živa atenuirana kultura BCG soja Mycobacterium Bovis

• Uzrokuje aktivaciju makrofaga i čini ih značajno efikasnijim za ubijanje.

• Koristi se kao intravezikularna terapija za kancer mokraćne bešike

Nus efekti– Hipersenzitivnost– Šok– drhtavica

• Infekcija životinje jednim virusom štiti od infekcije drugim

• Isaac i Lindemann su 1957. godine otkrili supstancu koju produkuju ćelije inficirane virusom i utvrdili da sprečava razmnožavanje virusa: INTERFERON (IFN)

Interferoni

• Biološki efekti IFN:

- Inhibicija razmnožavanja virusa

- Inhibicija deobe ćelije

- Imunomodulatorno delovanje (povećana aktivnost NK ćelija, povećana ekspresija MHC molekula)

- Aktivacija makrofaga

- Povećana ili smanjena produkcija At

- Oslobađanje limfokina

Interferoni• Antivirusni- Direktno (enzimima koje indukuje IFN)- Indirektno (preko imunog sistema)

• Imunomodulatorna aktivnost

• Vezuje se za površinske ćelijske receptore inicira intracelularne događaje – Indukcija enzima– Inhibicija proliferacije ćelija– Povećanje imunskih aktivnosti– Povećanje fagocitoze

• Interferoni se vezuju za receptore na površini ćelije

• Dolazi do fosforilacije tirozina i aktivacije subjedinica faktora transkripcije u citoplazmi

• Dolazi do sinteze više enzima koji su odgovorni za razvoj antivirusnog stanja

• Uključena su dva enzimska para

• Protein-kinaza fosforiliše i inaktiviše ćelijski faktor inicijacije i tako sprečava stvaranje inicijatornog kompleksa potrebnog za sintezu virusnog proteina

• Oligonukleotid sintetaza, aktivira ćelijsku endonukleazu (RNKaze L) koja degradira mRNK

• IFN- i IFN- imaju zajednički receptor• Sinteza više enzima koji su odgovorni za inhibiciju

translacije virusne mRNK• IFN mogu da inhibiraju sklapanje virusa

• Intranazalna primena IFN

• Efekti u lečenju hemoragičnih groznica i virusnih encefalitisa

• Virusne infekcije oka• Povoljni rezultati u lečenju hepatitisa B i C• U lečenju HIV infekcije daju se sa antivirusnim lekovima• Zbog antiproliferativnog delovanja primenjuje se u

terapiji mnogih malignih oboljenja

Imunomodulatorni molekuli poreklom od patogena: budući

terapeutici?Imunomodulatorni molekuli: optimizovani tokom koevolucije interarkcije patogena i domaćina i mogu biti novi imunoterapeutici. Imunomodulatorni molekuli selektivna mimikrija sa poželjnim efektima infekcije.

Table 1. Examples of IM from various pathogens classified by mechanism of modulationIM Species Modulatory activity (therapeutic efficacy) Protease inhibitorSerp-1 Myxoma virus Inhibits inflammation (in Phase II trials on patients with acute coronary syndrome)

Complement inhibitorVCP Vaccinia virus Blocks complement activation (reduces transplant rejection and CNS damage in animal models)CHIPS Staphylococcus aureus Binds to C5a and formylated peptidesSCIN Staphylococcus aureus Binds to C3 convertases

Cytokine and chemokine homologuesvIL-10 Epstein-Barr virus IL-10 homologue (suppression inflammation in various animal models) vMIP-II Human herpesvirus 8 Chemokine homologue (inhibits chemokine-mediated responses) C-18 Toxoplasma gondii CCR5 ligand (blocks HIV infection of human cells in vitro) pTSP,pMMP Plasmodium species Converts latent TGF-b to active form CKBPs M-T7 Myxoma virus Binds to CC, CXC and C chemokines (prevents atherosclerotic plaque formation)35 kDa Vaccinia virus, myxoma Binds to CC chemokines and inhibits chemokine-receptor interactions (prevents transplant vasculopathy and airway inflammationvirus, cowpox virus Binds to CC chemokines and inhibits chemokine-receptor interactions (prevents transplant vasculopathy and airway inflammation)

M3 Murine gammaherpesvirus 68 Broad spectrum chemokine inhibitor, blocks interaction of chemokines with specific receptors and GAGs (inhibits transplant vasculopathy, athersclerotic plaque formation and skin inflammation)SmCKBP Schistosoma mansoni Inhibits CC, CXC and C chemokines and binds to GAGs (suppresses acute inflammation in mice)

Cell signallingA52R Vaccinia virus Inhibits TLR activation of NF-kB (blocks inflammation in mice) YopJ Yersinia species Blocks MAPK and NF-kB activation