7/26/2019 Isi APS Revisi
1/22
PENDAHULUAN
Sindroma antifosfolipid (pada umumnya disebut antiphospholipid syndrome atauAPS) adalah suatu penyakit autoimun yang kebanyakan diderita oleh wanita muda. Individu
dengan APS memiliki suatu protein abnormal yang disebut autoantibodi antifosfolipid di
dalam darahnya (ACR !"#!). $osfolipid ditemukan pada semua sel yang hidup dan pada
membran sel termasuk sel darah dan sel%sel endotel pembuluh darah. &etika antibodi
antifosfolipid menyerang fosfolipid maka akan menyebabkan kerusakan sel ('I !"#!).
Selain itu uga menyebabkan aliran darah terganggu pembentukan bekuan darah (clotting)
pada arteri dan vena menimbulkan gangguan pada perkembangan anin serta dapat
menyebabkan keguguran (ACR !"#*). +angguan lain yang dapat disebabkan oleh APS
antara lain stroke serangan antung kerusakan ginal deep vein thrombosis (DVT) dan
emboli paru ('I !"#!).
APS dapat teradi sendiri ataupun teradi bersama dengan penyakit lain yang
mendasarinya (paling sering adalah Systemic Lupus Erythematosus (SLE)(ACR !"#*). Pada
*", penderita S- memiliki antibodi antifosfolipid. Antibodi antifosfolipid ini uga
ditemukan pada #%/, populasi normal. APS kebanyakan menyerang wanita muda usia subur
dengan perbandingan antara wanita dan pria adalah */ 0 #. APS teradi pada !", kasus
trombosis berulang pada orang muda dan #/, kasus keguguran berulang (1idy !"#!). APS
tidak dapat disembuhkan namun obat%obatan dapat membantu men2egah komplikasi yang
ditimbulkannya. 3bat%obatan dituukan untuk menghentikan pembentukkan bekuan darah
(clotting) dan menaga agar bekuan darah tersebut tidak bertambah besar. 1erapi APS
memerlukan waktu yang lama ('I !"#!). 4iagnosis APS dibuat berdasarkan kriteria klinis
dan laboratorium. 4iagnosis APS ditegakkan bila seorang individu mengalami satu atau lebihepisode trombosis atau keguguran dan bila antibodi antifosfolipid terdeteksi di dalam
darahnya melalui pemeriksaan laboratorium ('+RI !"#"). 1erdapat * kelompok utama
antibodi yang berkaitan dengan APS yaitu antibodi antikardiolipin antikoagulan lupus dan
antibodi yang se2ara langsung melawan molekul spesifik termasuk suatu molekul yang
dikenal sebagai beta%!%gly2oprotein (lebih sering terdapat pada penderita APS dibandingkan
dengan antikoagulan lupus) (Carlson and 'aveen !""#). 4alam referat ini akan dibahas
mengenai APS dan aspek laboratorium pemeriksaan antibodi antifosfolipid.
1
7/26/2019 Isi APS Revisi
2/22
SINDROMA ANTIFOSFOLIPID
Definisi
Sindroma antifosfolipid uga disebut dengan sindroma antibodi fosfolipid atau
sindroma ughes (berasal dari nama dokter yang pertama kali menemukannya). Sindroma
antifosfolipid adalah suatu gangguan sistem imun yang ditandai dengan teradinya
pembekuan darah yang berlebihan dan atau komplikasi kehamilan (keguguran kematian
fetus yang tidak diketahui sebabnya atau kelahiran bayi prematur) dan adanya antibodi
antifosfolipid (seperti anti kardiolipin atau antibodi antikoagulan lupus) di dalam darah.
Individu yang menderita APS memiliki geala%geala dengan disertai keberadaan antibodi
antifosfolipid di dalam darahnya (Shiel !"#5). 1erdapat * kelompok utama antibodi yang
berkaitan dengan APS yaitu antibodi antikardiolipin antikoagulan lupus dan antibodi yang
se2ara langsung melawan molekul spesifik termasuk suatu molekul yang dikenal sebagai
beta%!%gly2oprotein (lebih sering terdapat pada penderita APS dibandingkan dengan
antikoagulan lupus) (Carlson and 'aveen !""#). Istilah APS digunakan untuk
mendeskripsikan triad yaitu trombosis keguguran berulang dan trombositopenia disertai
dengan keberadaan antibodi fosfolipid atau antikoagulan lupus (Pagana and 1imothy !"##).
Epidemiologi
$rekuensi APS yang sebenarnya pada populasi umum tidak diketahui. #%/, individu
yang sehat memiliki antibodi antifosfolipid (aPL antibodies). 4iperkirakan insiden APS
sekitar / kasus per #"".""" orang dalam waktu # tahun dan prevalensinya sekitar 5"%/" kasus
per #"".""" orang. Antibodi antikardiolipin (aL antibodies) 2enderung lebih banyak
ditemukan pada orang lanut usia adi adanya titer yang positif sebaiknya diinterpretasi
dengan memperhatikan adanya populasi ini. Antibodi antifosfolipid ditemukan pada *"%5",
pasien Systemic Lupus Erythematosus (SLE)! namun hanya sekitar #", yang benar%benar
menderita APS. Pada penelitian terhadap #"" orang pasien trombosis vena yang tidak
memiliki riwayat S- antibodi antikardiolipin ditemukan pada !5, kasus dan antikoagulan
lupus pada 5, kasus. APS merupakan penyebab #5, dari seluruh kasus stroke ##, infark
miokard #", deep vein thrombosis 6, morbiditas pada kehamilan dan 7, keguguran pada
2
7/26/2019 Isi APS Revisi
3/22
ibu hamil. Catastrophi2 APS (CAPS) merupakan manifestasi APS yang seringkali fatal
namun arang teradi. CAPS memiliki angka mortalitas /", ditandai dengan infark
multiorgan dalam kurun waktu beberapa hari sampai beberapa minggu (8ovva !"#5).
Klasifikasi
APS dibagi menadi ! yaitu 0
#. Primer 0 bila APS teradi dengan tidak diketahui penyebabnya seperti misalnya
adanya penyakit autoimun yang lain.
!. Sekunder 0 bila APS teradi disertai dengan penyakit autoimun lainnya infeksi
tertentu dan mengkonsumsi beberapa obat tertentu.
Etiologi
Seperti penyakit autoimun yang lain etiologi APS belum diketahui namun telah
diketahui bahwa APS dapat teradi pada fetus atau neonatus melalui transfer pasif antibodi
dari maternal (9erg !"#*). Penelasan mengapa penderita APS memproduksi antibodi
antifosfolipid masih belum sepenuhnya dimengerti. Produksi autoantibodi kemungkinan
dipi2u oleh faktor lingkungan seperti infeksi yang teradi pada seseorang dengan latar
belakang genetis yang menyebabkan individu tersebut rentan terhadap APS (ACR !"#*).
8ekanisme produksi autoantibodi yang berlebihan dan pembentukan kompleks imun
belum banyak dimengerti. $aktor genetik tertentu mungkin berperan seperti yang tampak
pada penelitian keluarga penderita S- dan individu kembar yang menderita S-menunukkan adanya peningkatan ekspresi null alleles -A%4R! -A%4R* dan -A%
4R5 pada penderita S-. Seperti penyakit autoimun lainnya wanita memiliki insiden
teradinya APS yang lebih tinggi dibandingkan pria. 8olekul fosfolipid di dalam tubuh
terdapat dimana%mana terdapat pada bagian dalam membran sel (pada permukaan dalam
atau luar membran sel atau organel intraseluler) dan pada mikroorganisme. 3leh karena itu
adanya infeksi i!"s (seperti I: Epstein "arr Virus;9: ytomegalovirus;C8:
adenovirus) infeksi #akte!i(seperti sifilis leptospirosisLyme disease) dan infeksi pa!asit
(seperti malaria) dapat menyebabkan kerusakan membran sel. Selanutnya teradi pelepasan
3
7/26/2019 Isi APS Revisi
4/22
fosfolipid dan menstimulasi antibodi antifosfolipid. Protein S& uga menunukkan homologi terhadap = bakteri yang
berbeda termasuk aemophillus influen?ae 'eisseria gonorrhoeae dan Shigella dysentriae
dan virus%virus seperti 9: dan I:. Sehingga data%data ini mendukung teori dugaan
penyebab APS yaitu adanya mimik!i epitop yang terlibat dalam perkembangan status
autoimun (9erg !"#*).
Antibodi antifosfolipid (aP-) dapat berada di dalam aliran darah dalam waktu yang
lama namun keadian trombosis hanya teradi sewaktu%waktu. Adanya aP- meningkatkan
resiko pembentukan clotting namun trombosis biasanya teradi bila disertai kondisi lain yang
mempermudah pembentukan clotting seperti adanya inaktivitas yang lama (lama terbaring di
tempat tidur) pembedahan atau kehamilan. $aktor resiko lainnya untuk teradinya trombosis
yaitu hipertensi diabetes obesitas hiperkolesterolemia smoking aterosklerosis dan
penggunaan esterogen untuk kontrasepsi maupun terapi menopause(ACR !"#*).
Patogenesis
APS merupakan suatu fenomena autoimun. $ungsi sistem imun adalah untuk
melawan benda asing yang masuk ke dalam tubuh seperti misalnya virus dan bakteri. Salah
satu komponen dari sistem pertahanan tubuh ini adalah antibodi. Antibodi merupakan suatu
protein yang dapat mengenali dan berikatan dengan benda asing. 9ila teradi ikatan antara
benda asing dengan antibodi maka akan menarik molekul%molekul dan sel%sel yang lainnya
untuk menghan2urkan benda yang dianggap asing tersebut. Pada penyakit autoimun sistem
imun tubuh tidak dapat membedakan antara benda asing yang masuk ke dalam tubuh dengan
komponen milik tubuh sendiri. Pada APS tubuh memproduksi antibodi%antibodi yang
molekul%molekul tubuh yang berma2am%ma2am (salah satunya fosfolipid) dimana fosfolipid
ini berperan dalam pembentukan kaskade koagulasi dan se2ara keseluruhan berperan dalam
teradinya status hiperkoagulabilitas. +ambar dibawah ini menunukkan proses pembentukan
2lot pada saat teradi kerusakan endotel (Carlson and 'aveen !""#).
4
7/26/2019 Isi APS Revisi
5/22
+ambar #0 Proses pembentukan clot$#0 gambar keadaan pembuluh darah arteri ; vena yang normal di
dalam tubuh yang terdiri dari dinding sel endotel lapisan subendotel yang disusun oleh kolagen dan
bahan%bahan lainnya. 9eberapa komponen normal di dalam darah yaitu sel darah merah; red bloodcell (%")! sel lekosit; &hite blood cell ('")!platelet dan faktor pembekuan; clotting actor ()$
!0 &ondisi dinding endotel rusak yang menyebabkan teradinya perdarahan di tempat tersebut. *0
Platelet menuu ke tempat dimana teradi kerusakan dinding sel endotel untuk melakukan agregasi dan
membentukplatelet plug. 50 &askade koagulasi membentuk aringan fibrin untuk mengamankan clot
pada tempatnya (Carlson and 'aveen !""#).
Penyebab APS tidak diketahui. 8eskipun keberadaan antibodi antifosfolipid se2ara
klinis berkaitan dengan APS namun tidak diketahui apakah antibodi%antibodi tersebut terlibat
dalam patogenesis teradinya APS karena hingga /, individu yang sehat memiliki antibodi
antifosfolipid. 8ekanisme yang diduga untuk teradinya efek hiperkoagulabilitas dari
antibodi antifosfolipid yaitu melalui aktiasi komplemen$ p!od"ksi anti#odi%anti#odi &ang
mela'an fakto!%fakto! koag"lasi (seperti protrombin protein C protein S)$ aktiasi
platelet (yang akan meningkatkan perlekatannya dengan endotel)$ aktiasi ask"le! endotel
(yang akan memfasilitasi ikatan trombosit dan monosit pada sel endotel) $ danadanya !eaksi
anti#odi te!(adap oxidized low-density lipoprotein (merupakan faktor predisposisi
teradinya aterosklerosis dan infark miokard)(1idy !"#!@ 8ovva !"#5)$
Antibodi antifosfolipid mengurangi kadar anne*in V (suatu protein yang mengikat
fosfolipid dan memiliki aktivitas antikoagulan yang poten). Pen"!"nan kada! annexin V
diduga merupakan penyebab teradinya peningkatan pembentukan bekuan darah (clot) dan
peningkatan ke2enderungan teradinya keguguran yang merupakan karakteristik dari APS.
Antibodi antifosfolipid seperti antikardiolipin uga berhubungan dengan pen"!"nan kada!
p!ostasiklin (suatu ?at kimia yang men2egah terbentuknya clumpingpada platelet) (Shiel
!"#5).
5
7/26/2019 Isi APS Revisi
6/22
1erdapat suatu hipotesis patofisiologi APS yaitu adanya defek pada apoptosis
sel"le! yang menyebabkan terpaparnya membran fosfolipid sehingga dapat berikatan
dengan berbagai ma2am protein plasma seperti beta+, glycoprotein -. &etika berikatan maka
akan terbentuk kompleks fosfolipid%protein yang memiliki suatu neoepitop yang selanutnya
dapat menadi target autoantibodi. Penelitian terbaru menduga bahwa beta+,+glycoprotein -
yang teroksidasi dapat berikatan dan mengaktivasi sel dendritik dengan 2ara yang sama
seperti aktivasi sel dendritik yang dipi2u oleh Toll+like receptor .(1-R%5) dimana hal ini
akan memperbesar produksi autoantibodi (8ovva !"#5).
Tanda dan )e*ala klinis
Se2ara klinis serangkaian keadian yang menyebabkan hiperkoagulabilitas dan
trombosis berulang dapat mempengaruhi berbagai sistem organ yaitu 0 sistem pembuluhdarah
perifer (deep vein thrombosis/DVT)! sistem saraf pusat (2erebrovas2ular a22ident;C:A sinus
trombosis keang chorea reversible cerebral vasoconstriction syndrome) sistem saraf
perifer (+uillain%9arre syndrome) hematologi (trombositopenia anemia hemolitik) abstetri
(keguguran dan eklamsia) pulmo (emboli paru hipertensi pulmonal) dermatologi (livedo
retikularis purpura infark dan ulserasi) antung (-ibman%Sa2ks valvulopathy infarkmiokard diastolic dysunction) okuler (amaurosis !etinal thrombosis) adrenal
(infark;perdarahan) mus2uloskeletal (avascular necrosis o bone) renal (thrombotic
microangiopathy). 1erdapat teori t&o+hitB yang telah diduga merupakan faktor resiko
sekunder untuk teradinya APS yaitu usia hipertensi diabetes obesitas merokok
kehamilan pembedahan keadaan hiperkoagulabilitas genetik lainnya men2etuskan efek
trombosis untuk antifosfolipid (8ovva !"#5).
K!ite!ia Diagnosis
4iagnosis APS dapat ditegakkan bila minimal terdapat # kriteria klinis dan # kriteria
laboratorium. Adapun kriteria klinis dan kriteria laboratorium dapat dilihat pada tabel #
6
7/26/2019 Isi APS Revisi
7/22
(1idy !"#!). Antibodi antikardiolipin dan anti ! +PI isotipe A tidak dimasukkan dalam
kriteria diagnosis APS karena spesifisitasnya yang rendah (8ayo !"#5).
1abel #0 &riteria klinis dan laboratorium untuk diagnosis APS
K!ite!ia Klinis K!ite!ia La#o!ato!i"m
#. 1rombosis vaskuler 0
- Adanya #;lebih keadian trombosis
arteri vena atau pembuluh darah
ke2il.
!. 8orbiditas pada kehamilan 0
- 1erdapat minimal #D kematian fetus
dengan tampilan yang normal yangtidak diketahui sebabnya pada usia
kehamilan E #" minggu.
- 1erdapat minimal #D kelahiran
preterm pada neonatus dengan
tampilan normal pada usia
kehamilan F *5 minggu karena
eklamsia atau pre%eklamsia yang
berat atau dengan tanda adanya
insufisiensi plasenta.
-1erdapat * atau lebih keguguran
spontan berturut%turut yang tidak
diketahui sebabnya pada usia
kehamilan F #" minggu dimana
kelainan anatomi hormonal dan
kromosom telah disingkirkan.
#. 1erdapat antikoagulan lupus (-A) pada
plasma pada !D pemeriksaan atau lebih
dengan arak pemeriksaan minimal #!
minggu.
!. 1erdapat antibodi antikardiolipin (aC-)
di dalam serum atau plasma dengan
titer sedang atau tinggi (E 5" unit +P-
atau unit 8P- atau E persentil 77)
pada !D pemeriksaan atau lebih denganarak pemeriksaan minimal #! minggu.
*. 1erdapat antibodi anti%!%gly2oprotein
# pada serum atau plasma (dengan titer
E persentil 77) pada !D pemeriksaan
atau lebih dengan arak pemeriksaan
minimal #! minggu.
ASPEK LA+ORATORIUM PEMERIKSAAN
ANTI+ODI ANTIFOSFOLIPID
7
7/26/2019 Isi APS Revisi
8/22
A, Antikoag"lan L"p"s
Pada akhir tahun #75" telah ditemukan antibodi yang terdapat pada penderita lupus
dimana antibodi tesebut menyebabkan waktu tes pembekuan darah yang tergantung
dengan fosfolipid memanang. &arena itulah pada awalnya antibodi ini diduga
menyebabkan perdarahan sehingga diberi nama 0Lupus Anticoagulant1 (LA)$ 'amun
saat ini telah diketahui bahwa sebenarnya pemberian nama tersebut sebenarnya keliru
karena ! alasan yaitu antikoagulan lupus sebenarnya menyebabkan ke2enderungan
teradinya clotting di dalam peredaran darah dan lebih dari separuh individu yang
memiliki -A tidak menderitasystemic Lupus Erythematosus (SLE)$1es yang disebut tes
koagulasi digunakan untuk mendeteksi keberadaan -A. 8eskipun -A menyebabkan
darah lebih mudah membentuk clotse2ara in vivo(di dalam tubuh seseorang) namun -A
menyebabkan tes waktu pembekuan menadi memanang se2ara in vitro (pada tes
tabung). Pemeriksaan aP11 sering digunakan untuk memeriksa adanya -A. Gika tes
aP11 normal maka tes koagulasi yang lebih sensitif dilakukan yaitu modiied %ussell
viper venom time (R::1) platelet neutrali2ation procedure (P3P) dan kaolin clotting
time (4T)$ Pada umumnya ! tes ini (aP11 dan R::1) dilakukan untuk mendeteksi
adanya -A (opkins !"#5).
-upus Antikoagulan (-A) merupakan imunoglobulin heterogen yang bisa terbentuk
se2ara spontan maupun karena penyakit autoimun. Antibodi ini mengikat protein %!%
glikoprotein I (+PI%!) protrombin ataupun lainnya sehingga menyebabkan
pemanangan tes koagulasi yang tergantung fosfolipid. asil tes -A yang positif
persisten dengan adanya riwayat trombosis atau morbiditas kehamilan merupakan
petanda sindroma anti fosfolipid (APS). Sampai saat ini belum ada pemeriksaan yang
spesifik untuk -A. 3leh sebab itu pemeriksaan untuk menegakkan -A masih didasarkan
pada kriteria yang dinyatakan oleh IS1 dalam Scientiic and Standardi2ation
ommittee! Subcommittee on Antiphospholipid Antibodies/ Lupus Anticoagulant o the
5nternational Society on Thrombosis and 6emostasis$&riteria ini men2akup0
#. Pemanangan # atau lebih pemeriksaan koagulasi di luar rentang ruukan yang
menggunakan tes berbasis bahan fosfolipid.
!. Adanya bukti bahwa pemanangan pemeriksaan koagulasi ini disebabkan adanya
inhibitor dan bukan karena defisiensi faktor koagulasi.
*. Inhibitor tersebut bekera pada fosfolipid membrane trombosit dan bukan
disebabkan karena inhibitor faktor koagulasi lain.
8
7/26/2019 Isi APS Revisi
9/22
&etiga kriteria tersebut kemudian dielaskan dengan melakukan pemeriksaan penyaring
(screening) substitusi (mi*ing) dan konfirmasi (1ripodi !""H).
:ariasi pra%analitik dalam pemeriksaan -A umumnya disebabkan karena proses
persiapan plasma untuk pemeriksaan -A. Proses ini prosedur yang sangat penting dan
mesti diperhatikan. Adanya sisa trombosit yang masih tinggi dalam plasma darah akan
mempengaruhi pemeriksaan -A karena sisa trombosit tersebut mengandung bahan
fosfolipid yang berlebihan yang seharusnya untuk pemeriksaan penyaring terhadap -A
menggunakan bahan plasma dengan kadar fosfolipid yang rendah. ntuk men2egah hal
tersebut maka diperlukan reagen dengan kadar fosfolipid yang rendah serta 2ara
persiapan plasma yang miskin trombosit (F #".""";J-) (1riprodi !""H@ Pengo et al.
!""7).
9eberapa rekomendasi lain yang telah dibuat oleh kelompok yang sama selain yang
disebutkan di atas adalah0
#.Proses pengambilan darah. Sebaiknya sampel darah diambil sebelum adanya
pemakaian obat antikoagulan atau ika subyek sedang dalam konsumsi obat maka
sebaiknya ada waktu eda sebelum pemeriksaan dilakukan.
!. 4arah diambil menggunakan tabung sitrat "#"7 8 dengan perbandingan #07.
*. Sentrifugasi darah ! kali dengan ke2epatan !.""" g selama #/ menit dalam suhu ruang
kemudian dilakukan resentrifugasi dengan ke2epatan K !./"" g selama #" menit
menggunakan tabung plastik.
5. 9ila pemeriksaan -A akan ditunda sebaiknya segera bekukan plasma (%H" oC). Plasma
yang akan digunakan harus di2airkan kembali pada suhu *H oC.
/. Pemeriksaan skrining;penyaring sebaiknya menggunakan ! enis pemeriksaan dengan
metoda yang berbeda. Pemakaian reagen 4R::1 (Dilute %ussel Viper Venom Test)
sebaiknya merupakan pemeriksaan pertama sedangkan pemeriksaan kedua
menggunakan reagen aP11 sensitif (dengan kadar fosfolipid yang rendah dan
menggunakan silika sebagai aktivator). Pemeriksaan skrining untuk -A dinyatakan
psitif ika satu dari kedua pemeriksaan tersebut memberikan hasil positif.
ntuk menentukan nilai cut+o lakukan pemeriksaan pada plasma donor sehat. Ambil
sebagai cut+oyaitu nilai yang memiliki distribusi K persentil 77. asil skrining yang
menduga adanya -A bila waktu pembekuan lebih lama dibandingkan cut+o.
6. Pemeriksaan substitusi (mi*ing) sebaiknya menggunakan P'P (Pool 3ormal Plasma)
yang disiapkan sendiri namun ika tidak tersedia dapat menggunakan buatan pabrik
sebagai alternatif. 1es substitusi dilakukan dengan men2ampur P'P dengan sampel9
7/26/2019 Isi APS Revisi
10/22
subyek dengan perbandingan #0# kemudian tanpa diinkubasi dilakukan pemeriksaan
aP11 dalam *" menit.
ntuk menentukan nilai cut+o lakukan pemeriksaan pada plasma donor sehat. Ambil
sebagai cut+o yaitu nilai yang memiliki distribusi K persentil 77. asil skrining
menduga adanya -A bila waktu pembekuan lebih lama dibandingkan cut+o.
H. Pemeriksaan konfirmasi dilakukan dengan menggunakan kadar fosfolipid yang lebih
tinggi dibandingkan dengan pemeriksaan penyaring dan sebaiknya menggunakan
fosfolipid fase II (bilateral atau heksagonal).
-akukan pemeriksaan plasma donor sehat dengan konsentrasi fosfolipid yang rendah
(tes skrining) dan tinggi (tes konfirmasi). 1entukan nilai cut+odengan persamaan
((tes skrining % tes konfirmasi) ; tes skrining) D #"". 9ila hasil tes konfirmasi melebihi
nilai cut+o maka dinyatakan terdapat -A. (Pengo et al. !""7).
Pemeriksaan -A dapat digunakan untuk membantu menentukan penyebab dari
trombosis vena;arteri yang tidak diketahui sebabnya keguguran yang berulang
pemanangan tes aP11 yang tidak dapat dielaskan. Pemeriksaan -A dapat membantu
menentukan apakah pemanangan aP11 disebabkan karena adanya inhibitor spesifik
seperti adanya suatu antibodi yang melawan suatu faktor koagulan spesifik atau adanya
inhibitor non spesifik seperti antikoagulan lupus (AACC !"#5).
9iasanya tes -A dilakukan bila tes aP11 memanang. Pemeriksaan -A sering
dilakukan bersama dengan pemeriksaan antibodi kardiolipin dan antibodi anti %!%
glikoprotein # untuk membantu penegakkan diagnosis APS. Pemeriksaan yang lain yang
dapat dilakukan untuk membantu menyingkirkan penyebab lain pemanangan aP11
yaitu0
L 9ila pemeriksaan thrombin time normal dan adanya pemakaian heparin telah
disingkirkan.
L 9ila tes fibrinogen normal berarti terdapat fibrinogen dalam umlah yang 2ukup
untuk membentuk suatu 2lot.
1es yang lain yang digunakan untuk mengkonfirmasi adanya -A yaitu 0
10
7/26/2019 Isi APS Revisi
11/22
L Pemeriksaan faktor koagulasi 0 untuk menyingkirkan adanya defisiensi faktor
koagulasi yang mungkin dapat menyebabkan pemanangan P11 dan waktu
perdarahan.
L Pemeriksaan darah lengkap 0 adanya trombositopenia ringan M sedang sering
terdapat bersamaan dengan adanya -A trombositopenia sedang M berat dapat
ditemukan pada penderita APS yang menerima terapi antikoagulan (heparin).
asil tes -A yangalse positive dapat disebabkan karena adanya antibodi antikardiolipin
dan terapi antikoagulan heparin. Antikoagulan lupus uga dapat ditemukan pada
penderita dengan penyakit autoimun infeksi seperti I:;AI4S inflamasi kanker dan
pada individu yang mengkonsumsi obat%obatan tertentu seperti fenotia?in penisilin
kuinidin hidralasin prokainamid dan fansidar (AACC !"#5).
Dil"te R"ssell-s .ipe! .enom Time /DR..T0
RussellNs viper venom OR:: diisolasi dari ular Daboia russelii yang mengandung
aktivator faktor Q yang poten@ yang dengan adanya fosfolipid protrombin dan ion
kalsium dapat mengubah fibrinogen menadi fibrin. Pada individu dengan -A antibodiberikatan dengan fosfolipid sehingga menghambat kera 4R:: dan menyebabkan
waktu pembekuan menadi memanang. 1es 4R::1 tidak dipengaruhi oleh adanya
defisiensi faktor QII QI IQ atau :III (Perry and 1onny !"#!).
11
7/26/2019 Isi APS Revisi
12/22
+ambar ! 0 4R::1 dilakukan dengan 2ara menambahkan%ussell viper venompada serum
penderita. Se2ara normal venommengaktivasi kaskade koagulasi sehingga selanutnya teradi
koagulasi. asil yang positif bila0 #)waktu koagulasi memanang !) dengan menambahkan
serum dari donor yang normal namun masih tidak dapat teradi perbaikan@ tetapi *) koagulasi
normal teradi bila dilakukan penambahan fosfolipid (+ambetta and :alery !""=).
+, Anti#odi Antika!diolipin
Ada * kelas antibodi kardiolipin yang terdapat di dalam darah yaitu Ig 8 Ig + dan
Ig A. 4ari ketiganya yang paling sering diperiksa adalah Ig + dan Ig 8. 9ila hasil kedua
tes ini negatif namun terdapat ke2urigaan klinis maka pemeriksaan Ig A kardiolipin akan
dilakukan. asil tes yang negatif berarti ada ! kemungkinan yaitu antibodi kardiolipin
memang tidak terdapat di dalam darah atau terdapat dalam kadar yang rendah sehingga
tidak terdeteksi oleh alat. 1erkadang pemeriksaan antibodi kardiolipin dilakukan untukmembantu menentukan penyebab tes :4R-;RPR yang positif untuk sifilis karena reagen
yang digunakan untuk pemeriksaan sifilis mengandung fosfolipid sehingga dapat
menyebabkan hasil yang false positif pada individu yang memiliki antibodi kardiolipin
(AACC !"#5). 1ingginya kadar Ig 8 anti kardiolipin uga berhubungan dengan keadian
anemia hemolitik autoimun (opkins !"#5).
8enurut the Second 5nternational Anti+cardiolipin Standardi2ation 'orkshop nilai
referensi kadar antibodi antikardiolipin (aC-) adalah sebagai berikut 0
12
7/26/2019 Isi APS Revisi
13/22
Positif !enda(0 F !" 7 phospholipids (7PL)! # phospholipids (#PL)!
A phospholipids (APL) units
Positif sedang0 E !" s;d F 89 7PL! #PL! APL units
Positif tinggi0 E =" 7PL! #PL! APL units$
Cara pengumpulan sampel untuk pemeriksaan aC- adalah menggunakan va2utainer
bertutup warna merah (serum)@ minimal "5 ml serum@ suhu penyimpanannya !%=C@
kondisi sampel yang ditolak0 plasma hemolisis makroskopis berat dan lipemia@ bila
disimpan didalam kulkas ; dibekukan akan bertahan selama !%* hari@ dan metode yang
digunakan adalahEn2yme+linked immunoassay (EL5SA)(Shin !"#*).
+ambar *0 1ahapan pemeriksaan pada tes antibodi antikardiolipin. -angkah #0 Sumuran plastik
dilapisi dengan kardiolipin@ langkah !0 &emudian tambahkan serum penderita. 9ila dalam serum
mengandung antibodi antikardiolipin maka akan teradi ikatan antara kardiolipin dengan antibodi
tersebut@ langkah *0 Setelah itu tambahkan antibodi anti human yang dilabel dengan en?im. 9ila
terdapat antibodi human dalam sumur maka akan terbentuk ikatan kompleks antigen antibodi@
langkah 50 Substrat ditambahkan ke dalam sumuran sehingga en?im akan dapat bereaksi dengan
substrat dan menghasilkan warna. Intensitas warna yang terbentuk ini sebanding dengan adanya
antibodi human yang berikatan ada kardiolipin (Pierangeli and Ion !""=).
1, Anti2-Glikoprotein 1
13
7/26/2019 Isi APS Revisi
14/22
%!% glikoprotein # adalah suatu protein yang terdapat di dalam tubuh manusia yang
dapat berikatan dengan antibodi antikardiolipin dan dapat dilakukan pengukuran antibodi
terhadap %!% glikoprotein #. Seorang individu dapat memiliki hasil tes antibodi
antikardiolipin yang positif dan tes antibodi anti %!% glikoprotein # yang negatif dan
sebaliknya. Pemeriksaan antibodi anti %!% glikoprotein # belum menadi pemeriksaan
yang rutin dilakukan pada individu yang memiliki ke2enderungan teradinya trombosis
(opkins !"#5). %!% glikoprotein # ditemukan pertama kali pada tahun #77" (-o2kshin
!""5).
$osfolipid adalah suatu enis lemak yang mengandung fosfat dan lipid. Semua sel di
dalam tubuh memiliki membran yang terbuat dari fosfolipid (gambar 5). 9akteri dan virus
uga memiliki fosfolipid. !%glikoprotein # yang terikat dengan membran dalam fosfolipid
mengalami perpindahan menadi di luar membran sel. Pada keadaan tertentu seperti 2edera
sel fosfolipid bagian dalam sel (inner phospholipid) akan berpindah menadi di luar sel
selanutnya !%glikoprotein # akan berikatan dengan fosfolipid. Seseorang dengan infeksi
seperti sifilis akan membentuk antibodi se2ara langsung terhadap fosfolipid yang terdapat
dipermukaan sel. 'amun seseorang dengan APS akan membentuk antibodi se2ara
langsung terhadap !%glikoprotein # yang berikatan dengan fosfolipid (+ambar /)
(-o2kshin !""5).
+ambar 50 Ilustrasi yang menunukkan bahwa sel memiliki membran dan nukleus
yang uga memiliki membran. $osfolipid menyusun membran dan seperti yang
tampak pada gambar ini terdapat ! lapisan dibagian luar ( outer phospholipid) dan
di bagian dalam (inner phospholipid) dari membran sel. $osfolipid di dalam dan di
luar sel berbeda (-o2kshin !""5).
14
7/26/2019 Isi APS Revisi
15/22
+ambar /0 9ila sel mengalami 2edera;inuri maka !%glikoprotein # yang terikat
dengan fosfolipid di membran dalam akan mengalami perpindahan menadi di luar
membran sel. Selanutnya !%glikoprotein # akan berikatan dengan fosfolipid
(-o2kshin !""5).
1erdapat ! teori berbeda yang menelaskan mengapa seseorang dapat membentuk
antibodi antifosfolipid. Teo!i pe!tama yaitu bahwa beberapa infeksi menyebabkan
seseorang membentuk antibodi dan sesuatu yang lain yang menyebabkan penyakit.
9akteri yang memiliki inner phospholipidpada permukaan selnya akan dapat menarik !%
glikoprotein #. Suatu antibodi autoimun yang terbentuk akan menyerang bakteri di dalam
aliran darah kemudian menyebabkan terbentuk suatu clot. 9ila inner phospholipid tidak
berada di permukaan luar dari sel bakteri maka antibodi anti infeksi akan terbentuk dan
tidak akan teradi clot. 1eori ini mengasumsikan bahwa terdapat sesuatu pada bakteri yang
menyebabkan inner phospholipid berada pada permukaan luar membran selnya yang
dapat menarik !%glikoprotein # kemudian menyebabkan terbentuknya clotting (gambar
6A). Teo!i ked"a menyatakan bahwa antibodi antifosfolipid se2ara normal berada di
dalam tubuh. Contohnya pada populasi umum ditemukan antibodi ini dalam umlah ke2il.
4iduga bahwa antibodi ini berfungsi untuk membuang sel%sel yang telah tua dan mati.
Individu dengan APS mungkin teradi ketidaknormalan dalam hal0 teradi produksi
antibodi yang berlebihan terbentuk antibodi yang abnormal dan !%glikoprotein # yang
abnormal.Pada gambar 6 dapat kita lihat ilustrasi yang menunukkan bahwa sel yang
normal mati kemudian fosfolipid yang berada di dalam sel berpindah menadi di luar sel
selanutnya akan berikatan dengan !%glikoprotein #. Pada kondisi yang normal antibodi akan
mengikat !%glikoprotein # dan membawa sel untuk dihan2urkan. &etika terdapat ketidaknormalan
pada antibodi atau !%glikoprotein # maka akan terbentuk clotting (gambar 69) (-o2kshin
!""5).
15
7/26/2019 Isi APS Revisi
16/22
+ambar 60 A. 1eori #0 9akteri yang memiliki inner phospholipidpada permukaan selnya akan dapat
menarik !%glikoprotein #. Suatu antibodi autoimun yang terbentuk akan menyerang bakteri di dalam
aliran darah kemudian menyebabkan terbentuk suatu clot. 9ila inner phospholipid tidak berada di
permukaan luar dari sel bakteri maka antibodi anti infeksi akan terbentuk dan tidak akan teradi clot.9. 1eori !0 +ambar menunukkan ilustrasi bahwa sel yang normal mati kemudian fosfolipid yang
berada di dalam sel berpindah menadi di luar sel selanutnya akan berikatan dengan !%glikoprotein
#. Pada kondisi yang normal antibodi akan mengikat !%glikoprotein # dan membawa sel untuk
dihan2urkan. &etika terdapat ketidaknormalan pada antibodi atau !%glikoprotein # maka akan
terbentuk clotting$ Individu dengan APS mungkin teradi ketidaknormalan dalam hal0 teradi produksi
antibodi yang berlebihan terbentuk antibodi yang abnormal dan !%glikoprotein # yang abnormal
(-o2kshin !""5).
!%glikoprotein # (! +PI) merupakan antikoagulan fisiologis yang ditemukan di
dalam plasma dengan kadar !"" g;ml. ! +PI menghambat fase kontak koagulasi reaksi
protrombinase (yang mengubah protrombin menadi trombin) dan A4P yang menginduksi
agregasi platelet. 8eskipun ! +PI adalah antikoagulan namun pada defisiensi ! +PI
herediter tidak menyebabkan tromboemboli baik di arteri maupun vena. ! +PI adalah suatu
rantai polipeptida tunggal yang terdiri dari *!6 asam amino. 1erdapat / motif homolog yang
terdiri dari T 6" asam amino. &arena strukturnya !%glikoprotein # sering disebut dengan
s"s(i domains (gambar H) (1riplett !"""). ! +PI uga disebut apolipoprotein disintesis
oleh hepatosit sel endotel dan sel trofoblas. 4omain kelimanya berlokasi di C terminal
mengandung inti yang hidrofobik yang dikelilingi oleh #5 residu asam amino yang bermuatan
positif yang memi2u interaksi elektrostatik dengan membran plasma melalui interaksi
dengan fosfolipid yang bermuatan negatif. &ompleks ! +PI dan fosfolipid in vivo
menunukkan adanya suatu epitop yang dapat bereaksi dengan autoantibodi. Plasma dari
individu yang normal mengandung autoantibodies Ig + terhadap ! +P# dan dapat bereaksi
dengan dalam kadar rendah dengan afinitas sedang yang dapat bereaksi dengan epitop pada
domain pertama di dekat ' terminal. &adar yang patologis untuk ! +P# di dalam tubuh
16
7/26/2019 Isi APS Revisi
17/22
dapat ditemukan pada penderita APS. Antibodi ! +P# ditemukan meningkat frekuensinya
pada penderita dengan penyakit rematik sistemik terutama S- (8ayo !"#5).
+ambar H0 Struktur U! +PI yang terdiri dari *!6 asam amino
dengan / motif homolog (Sushi domain nomer #%/) (1riplet !""").
! +PI pada kebanyakan kasus merupakan target antigen pada pemeriksaan ACA
-ISA yang menggunakan highly sensitive microtiter plates(gambar =). Pemeriksaan ACA
-ISA digunakan oleh mayoritas laboratorium untuk mendeteksi adanya antibodi terhadap
! +PI. Antibodi anti%! +PI merupakan antibodi yang dominan pada penderita APS yang
pada serumnya terdapat antibodi antifosfolipid. 8ayoritas antibodi anti%! +PI berikatan
pada ! +PI domain pertama dan keempat. Pemeriksaan komersial -ISA saat ini telah
tersedia untuk mendeteksi adanya antibodi terhadap ! +PI. &it -ISA ini menggunakan
:sensitive: polystyrene microtiter platesyang telah dioksidasi ; diiradiasi. Pada pemeriksaan
ini tidak digunakan fosfolipid (1riplet !""").
+ambar = 0 +enerasi pertama pemeriksaan ACA -ISA mendeteksi adanya antibodi
autoimun dan antibodi alloimun (tampak pada kondisi infeksi). Antibodi alloimun
2enderung bersifat transien;sementara dan tidak berhubungan dengan komplikasi seperti
17
7/26/2019 Isi APS Revisi
18/22
yang tampak pada adanya antibodi autoimun (keguguran berulang trombosis arteri dan
vena) (1riplett !""").
Pemeriksaan konvensional ACA lebih sensitif dalam mendeteksi adanya antibodi
terhadap fosfolipid (true antiphospholipid antibodies) seperti yang tampak pada penderita
yang terinfeksi seperti 2ontohnya sifilis dibandingkan dengan pemeriksaan antibodi anti%!
+PI yang lebih baru. Pemeriksaan ACA komersial dapat mendeteksi antibodi yang terkait
autoimun atau terkait infeksi. &elompok antibodi anti%! +PI yang paling sering
berhubungan dengan klinis terutama pada infeksi yang terkait dengan adanya ACA yang
sementara; transien. 4engan adanya pengenalan ! +PI sebagai target antigen pada penderita
dengan autoimun ACA maka saat ini telah tersedia pemeriksaan -ISA komersial untuk
mendeteksi anti%! +PI. Pemeriksaan ini menggunakan high sensitivity microtiter platesB
yang telah diradiasi;dioksidasi (gambar 7). igh sensitivity platesB menstimulasi aktivasi in
vivo membran sel dengan memaparkanphosphatidylserinedari membran dalam sel. 4ensitas
! +PI pada microtiter plate meningkat bila plate dioksidasi. Peningkatan densitas
menyebabkan teradinya ikatan bivalen terhadap antibodi anti%! +PI. 9ila pemeriksaan
-ISA anti%! +PI dibandingkan dengan pemeriksaan ACA maka pemeriksaan -ISA anti%
! +PI memiliki spesifisitas yang lebih besar dan memiliki nilai prediksi yang lebih tinggi
terhadap teradinya komplikasi klinis. 'amun pemeriksaan ACA memiliki sensitivitas yang
lebih tinggi bila dibandingkan dengan anti%! +PI (1riplett !""").
+ambar 7 0 Prinsip pemeriksaan -ISA komersial untuk mendeteksi anti%! +PI dengan
menggunakan high sensitivity microtiter platesB yang telah diradiasi;dioksidasi. Adanya
anti%! dapat mengaktivasi membran seluler se2ara invitro (2ontohnya mengaktivasi
platelet sel endotel mikro partikel platelet di sirkulasi dll) (1riplett !""").
1abel ! 0 Perbandingan pemeriksaan anti%! +PI dengan ACA (1riplett !""").
18
7/26/2019 Isi APS Revisi
19/22
Sebagai nilai ruukan untuk pengukuran antibodi anti%! +PI dikatakan negatif bila
F#"." ;m- borderlinebila #"."%#5.7 ;m- positif bila K atau V#/." ;m-. 'ilai ruukan
berlaku untuk semua usia. asil yang positif kuat untuk antibodi ! +PI (K5" ;m- untuk
Ig+ dan ; atau Ig8) merupakan kriteria diagnostik untuk APS. 4eteksi antibodi ! +PI tidak
dipengaruhi oleh terapi antikoagulan (8ayo !"#5).
KESIMPULAN
19
Anti%23 )PI A1A
Spesifisitas 7= , /5 ,
Sensitiitas /5 , =H ,
Nilai p!ediksi
te!*adin&a
t!om#oem#oli
=H/ , *56 ,
7/26/2019 Isi APS Revisi
20/22
Sindroma antifosfolipid (APS) adalah suatu penyakit autoimun yang kebanyakan
diderita oleh wanita muda dan ditandai dengan adanya protein abnormal yang disebut
autoantibodi antifosfolipid di dalam darahnya. $osfolipid ditemukan pada semua sel yang
hidup dan pada membran sel termasuk sel darah dan sel%sel endotel pembuluh darah. &etika
antibodi antifosfolipid menyerang fosfolipid maka akan menyebabkan kerusakan sel
terganggunya aliran darah teradi pembentukan clottingpada arteri dan vena terganggunya
perkembangan anin keguguran stroke serangan antung kerusakan ginal deep vein
thrombosis (DVT) dan emboli paru. 4iagnosis APS dapat ditegakkan bila minimal terdapat #
kriteria klinis dan # kriteria laboratorium. 1erdapat * kelompok utama antibodi yang
berkaitan dengan APS yaitu antibodi antikardiolipin antikoagulan lupus dan antibodi anti
beta%!%gly2oprotein.
DAFTAR PUSTAKA
20
7/26/2019 Isi APS Revisi
21/22
-$ Ameri2an Asso2iation for Clini2al Chemistry. !"#5. Lupus Anticoagulant Testing$
http0;;labtestsonline.org;understanding;analytes;lupus%anti2oagulant;tab;test;.
(diunduh tanggal # 3ktober !"#5).,$ Ameri2an Asso2iation for Clini2al Chemistry. !"#5. ardiolipin Antibodies.
http0;;labtestsonline.org;understanding;analytes;2ardiolipin;tab;test;. (diunduh tanggal
! 3ktober !"#5).
;$ Ameri2an College of Rheumatology. !"#*. Antiphospholipid Syndrome$
https0;;www.rheumatology.org;Pra2ti2e;Clini2al;Patients;4iseasesWAndWConditions;A
ntiphospholipidWSyndrome;. (diunduh tanggal !* September !"#5).
.$ 9erg 1.+. !"#*. Antiphospholipid Syndrome and Pregnancy.
http0;;emedi2ine.meds2ape.2om;arti2le;!6#67#%overview. (diunduh tanggal *"
September !"#5).
7/26/2019 Isi APS Revisi
22/22
-;$ Pagana &.4. and 1imothy G.P. !"##. 8osby[s 4iagnosti2 \ -aboratory 1est
Referen2e. ## th ed. 8issouri0 lsevier 8osby pp0 66%6H.
-.$ Pengo : 1ripodi A Reber + Rand 3rtel 1.-. +alli 8. de +root P.+. !""7.
pdate of the guideliness for lupus anti2oagulant dete2tion. C Thromb 6aemost$
H0#H*H%#H5".
-$ Shiel .C. !"#*. Anticardiolipin Antibody$
http0;;emedi2ine.meds2ape.2om;arti2le;!"=57/6%overviewYaw!aab6b*. (diunduh
tanggal ! 3ktober !"#5).
-@$ 1idy C. !"#!. Antiphospholipid Syndrome$
http0;;www.patient.2o.uk;do2tor;Antiphospholipid%syndrome.htmY. (diunduh tanggal
!* September !"#5).
,9$ 1riplett 4. A. !""". Anticardiolipin Antibodies (AA) Antigenic Targets and
Pathophysiology$ http0;;www.wardelab.2om;##%#.html. (diunduh tanggal 5 3ktober
!"#5).
,-$ 1ripodi A. !""H. -aboratory 1esting for -upus Anti2oagulants 0 A Review of Issues
Affe2ting Result. linical hemistry. /*(7)0 #6!7%#6*/.
22
http://www.practical-haemostasis.com/Thrombophilia%20Tests/APS/drvvt.htmlhttp://www.nature.com/nprot/journal/v3/n5/full/nprot.2008.48.htmlhttp://www.nature.com/nprot/journal/v3/n5/full/nprot.2008.48.htmlhttp://www.nature.com/nprot/journal/v3/n5/fig_tab/nprot.2008.48_F1.htmlhttp://www.medicinenet.com/antiphospholipid_syndrome/article.htm#what_is_antiphospholipid_syndromehttp://www.medicinenet.com/antiphospholipid_syndrome/article.htm#what_is_antiphospholipid_syndromehttp://emedicine.medscape.com/article/2084956-overview#aw2aab6b3http://www.patient.co.uk/doctor/Antiphospholipid-syndrome.htm#http://www.wardelab.com/11-1.htmlhttp://www.practical-haemostasis.com/Thrombophilia%20Tests/APS/drvvt.htmlhttp://www.nature.com/nprot/journal/v3/n5/full/nprot.2008.48.htmlhttp://www.nature.com/nprot/journal/v3/n5/full/nprot.2008.48.htmlhttp://www.nature.com/nprot/journal/v3/n5/fig_tab/nprot.2008.48_F1.htmlhttp://www.medicinenet.com/antiphospholipid_syndrome/article.htm#what_is_antiphospholipid_syndromehttp://www.medicinenet.com/antiphospholipid_syndrome/article.htm#what_is_antiphospholipid_syndromehttp://emedicine.medscape.com/article/2084956-overview#aw2aab6b3http://www.patient.co.uk/doctor/Antiphospholipid-syndrome.htm#http://www.wardelab.com/11-1.html