Hla Revisi

8/13/2019 Hla Revisi

1/29

PENDAHULUAN

Sistem imun mempunyai fungsi dalam pertahanan tubuh. Untuk

menjalankan fungsi tersebut, sistem imun harus dapat mengenal molekul-

molekul asing (non-self) agar dapat dibedakan dari self. Instrumen yang dapat

membedakan itu adalah reseptor yang ada pada sel sistem imun. Sel-sel imun

spesifik dan non spesifik memiliki reseptor yang dikhususkan untuk mengenal

spesifisitas. Hanya molekul yang memiliki epitop akan dikenal sel sistem imun.

Sel B mengenal epitop pada molekul utuh, sedangkan sel mengenal epitop

pada fragmen antigen (peptida) yang diikat oleh molekul pada permukaan

Antigen Presenting Cell (!"#), molekul inilah yang disebut sebagai Major

Histocompability Complex($H#).%

Major Histocompability Complex($H#) merupakan suatu &ilayah di '!

yang menyandi suatu grup molekul sebagai pengenal antigen. $olekul yang

terdapat pada &ilayah tersebut dikenal sebagai $H# molekul dan kadang

disebut sebagai antigen transplantasi. $H# pada organisme yang berbeda

memiliki nama yang spesifik, pada manusia dikenal sebagai Human Leucocyte

Antigen(H!).

Human Leucocyte Antigen (H!) merupakan suatu grup dari antigenjaringan yang memegang peranan penting dalam spesifisitas imunologis,

tranplantasi histokompabilitas dan berperan dalam meningkatkan suseptibilitas

terhadap sejumlah penyakit autoimun.

!ntigen H! pertama kali dideteksi se*ara serologik pada akhir dasa&arsa tahun

%+-an oleh para dokter yang sedang menyelidiki serum pada pasien yang

mendapat transfusi multipel. $ereka memperhatikan bah&a serum tersebut

menggumpalkan leukosit donor yang bukan keluarga, dan pada pola

leukoaglutinasi seperti itu tampaknya menunjukkan kehadiran antigen-antigen

tertentu pada populasi manusia.


2/29

Definisi

Human leu*o*yte antigen (H!) merupakan suatu glikoprotein pada

permukaan sel yang diproduksi melalui gen-gen spesifik di dalam major

histocompatibility complexmanusia, yang bertindak sebagai antigen bila sel-sel

tersebut ditransplantasikan ke orang yang berbeda.%

Sistem human leucocyte antigens (H!) adalah nama dari major

histocompatibility complex ($H#) manusia. rup gen ini terdapat pada

kromosom / dan mengkode antigen presenting protein permukaan sel dan

banyak gen lainnya.0,1

ambar %. okus H! pada kromosom /


3/29

Selain dari gen-gen yang mengkode antigen mayor /, terdapat sejumlah

besar gen, banyak yang terlibat dalam fungsi imun dalam kompleks H!.

2eragaman H! manusia merupakan satu aspek dalam pertahanan terhadap

penyakit, dan hasilnya, kemungkinan dua indi3idu yang tidak berkaitan genetik

mempunyai molekul H! yang sama pada semua loki adalah sangat rendah.0

"rotein yang dikode H! merupakan protein-protein pada permukaan luar

sel-sel tubuh yang unik terhadap indi3idu tersebut. Sistem imun menggunakan

H! untuk membedakan sel tubuh sendiri dan sel asing. Setiap sel memiliki H!

yang dimiliki indi3idu tersebut (oleh karenanya bukan sebagai sel asing4

patogen). 0,1

Pembagian HLA

Se*ara struktural, $H# mayor terbagi atas 1 kelas5

%. !ntigen kelas I (!B, B#, 6 #7) 8 mempresentasi antigen yang menyerang

sel, karenanya membantu dalam menghan*urkan sel yang terinfeksi.

$H# kelas I membentuk reseptor fungsional pada sel-sel nukleus tubuh.

a. H!-!

b. H!-B

*. H!-#

d. en-gen minor, antara lain H!-9, H!-:, dan H!-

e. $ikroglobulin ;0 berikatan dengan subunit gen mayor dan minor

membentuk sebuah heterodimer.

Setiap molekul H! kelas I terdiri dari merupakan protein transmembran yang terdiri dari

1 domain (>%, >0, dan >1 dengan + asam amino pada setiap rantai),


4/29

bagian ekstrasel yang bersifat hidrofilik ditambah dengan fragmen

transmembran (0 !!) yang bersifat hidrofobik dan fragmen intraseluler

(1 !!) yang bersifat hidrofilik. =antai > membentuk ikatan non-ko3alen

dengan ;0-mikroglobulin ekstraseluler. "eptida antigen berikatan se*ara

non-ko3alen pada *elah pengikat seperti yang tampak pada gambar 0.%

ambar 0. 2ompleks H! kelas I

Biosintesis H! kelas I men*erminkan peranannya dalam

mempresentasikan peptida endogen. "roses ini dia&ali dengan masuknya

rantai berat se*ara kotranslasi kedalam membran retikulum endoplasma,

dimana ia mengalami glikosilasi dan berhubungan dengan chaperone

protein calnexindan 9rp?. 2emudian berikatan antara ;0-mikroglobulin,


5/29


6/29

$olekul H! kelas I ini didapatkan pada semua sel berinti. !gar satu

antigen dikenal oleh limfosit #' maka antigen tersebut harus

berkombinasi dengan H! molekul kelas I, fenomena ini disebut =ertiksi

H!. :ungsi H! kelas I adalah mempresentasikan peptida endogen baik

self maupun non-self (asing).

ambar


7/29


8/29

0. !ntigen kelas II ('=, '", 6 'C) 8 mempresentasi antigen sehingga

limfosit (sel ) dapat membantu sel B spesifik dalam menambah

produksi antibodi terhadap antigen tersebut. erdapat 1 protein mayor dan

0 protein minor $H# kelas II yang dikode H!. en-gen H! kelas II

bergabung membentuk reseptor protein heterodimer (>;) yang

diekspresikan spesifik pada permukaan !"#.

a. H!-'"

i. =antai > dikode oleh lokus H!-'"!%

ii. =antai ; dikode oleh lokus H!-'"B%

b. H!-'C

i. =antai > dikode oleh lokus H!-'C!%

ii. =antai ; dikode oleh lokus H!-'CB%


9/29

*. H!-'=

i. =antai > dikode oleh lokus H!-'=!

ii. < rantai ; (hanya 1 yang mungkin pada tiap indi3idu), dikode

oleh lokus H!-'=B%, '=B1, '=B%, >0 dan ;%, ;0) yang bersifat hidrofilik. Setiap unit memiliki fragmen

transmembran (0-0 !!) yang bersifat hidrofobik dan fragmen

intraseluler (-% !!) yang bersifat hidrofilik. 'omain >0 dan ;0 memiliki

bentuk tetap sementara >% dan ;% sangat polimorfik.

ambar . 2ompleks H! kelas II


10/29

"roses yang terjadi pada H! kelas II yaitu antigen eksogen termasukmolekul asing atau mikroorganisme harus melalui proses internalisasi,

dimana ia dipe*ah menjadi fragmen peptida dan terikat pada *elah

pengikat dari molekul H! sebelum sel mengenalinya. $elalui

endositosis yang dimediasi reseptor atau fagositosis, antigen eksogen

masuk kedalam 3esikel endosomal. Eesikel endosomal ini terbentuk dari

proses internalisasi sel membran dan memiliki pH yang netral. 'alam

beberapa jam, pH di endosom menurun yang mengakibatkan di*ernanya

protein internalisasi oleh cystein proteaseyang juga disebut *athepsins.

9ndosom kemudian mengalami fusi dengan 3esikel yang mengandung

molekul H! kelas II. Sementara sebelumnya H! molekul mengalami

translokasi dari *ytosol ke retikulum endoplasma dimana molekul ini

dibentuk. !&alnya molekul ini mun*ul sebagai rantai > dan ;. =antai ke


11/29

tiga, suatu gamma atau rantai Fin3ariantG (li-*hain) yang dikenal dengan

nama #I" (Class !! Associated !n"ariant chain Peptide), berikatan se*ara

non-ko3alen terhadap rantai > - ; heterodimer untuk memblok lokasi

ikatan dengan tujuan men*egah ikatan dengan peptida endogen yang

sangat banyak terdapat di =9. "rotein *alne@in menahan molekul H!

tesebut sampai tersusun dengan benar sebelum meninggalkan =9

melalui 3esikel coatomer-coated. Eesikel ini kemudian mengalami fusi

dengan aparatur golgi untuk dissosiasi protein coatomer-coated.

2ompleks H! ini kemudian menuju 3esikel endosomal. =antai in3ariant

yang menutupi *elah H! kemudian membelah dan meninggalkan

fragmen #I" ke*il yang berikatan pada lokasi pengikat H! kelas II

heterodimer. 2ompartemen dimana terjadi fusi antara 3esikel transport

dengan endosom disebut MHC Class !! Compartment. 2emudian suatu

molekul seperti $H# kelas II yang disebut sebagai H!-'$ menginduksi

pelepasan peptida #I" *elah ikatan H! dan menstabilkan heterodimer

H! yang kosong sampai berikatan dengan peptida eksogen yang sesuai.

!khirnya H!-'$ mengalami disosiasi dan kompleks H! kelas II

ditanspor ke membran sel. "eptida yang tidak dapat berikatan dengan

kompleks H! mengalami degradasi di lisosom. idak seperti pada H!

kelas I, dimana ikatan H! molekul dan peptida terjadi pada =9, namun

pada H! kelas II terdapat rantai in3ariant yang men*egah penempatan

peptida se*ara prematur. Setelah ditransport dalam 3esikel membranous

menuju ke sitoplasma dimana 3esikel ini mengalami fusi dengan endosom

yang disebut sebagai MHC Class !! Compartment.

ambar /. Biosintesis H! kelas II


12/29


13/29

:ungsi molekul kelas II mengekspresikan fragmen peptide antigen pada

limfosit #'< yang menginisiasi respons imun. imfosit #'< mengenal

fragmen peptide hanya dalam konteks molekul H! kelas II.


14/29

ambar ?. Struktur H! kelas I dan II

ambar . "resentasi !ntigen melalui H! kelas I dan H! kelas II


15/29

Perbedaan MHC kelas I dan II tercantum dalam tabel di bawah ini3

Unsur H! kelas I H! kelas II

=antai polipeptida > (


16/29

manusia '"

1. H! kelas III. erdiri atas umor e*rosis :a*tor (:->), ymphoto@in (:-

;), komponen komplemen (#0, #


17/29

ambar %. "e&arisan H!

en-gen $H# di&ariskan, dan tiap alel yang di&ariskan tersebut

diekspresikan. Semua antigen H! seorang anak me&akili yang terdapat pada


18/29

orang tuanya. ipe H! indi3idu tertentu merupakan petunjuk kuat penentuan

ke*o*okan paternitas, namun sebagian karena terdapat keragaman di antara

indi3idu-indi3idu. "ada satu sisi, tidak mungkin seorang anak memiliki haplotip

yang bukan berasal dari ayahnya, namun di sisi lain, ini mungkin.0

HLA Meru!akan L"kus #ang $angat %er&ariasi

okus $H# adalah beberapa dari lokus yang dikode sangat ber3ariasi

se*ara genetik, dan lokus H! manusia demikian. alaupun kenyataan bah&a

populasi manusia berjalan melalui konstriksi yang mampu memperbaiki banyak

lokus, namun lokus H! manusia bertahan dalam konstriksi-konstriksi dengan

3ariasi yang sangat besar. 'ari + lokus yang disebut di atas, terdapat selusin

atau lebih grup alel dari tiap lokus, yang lebih lanjut menyebabkan 3ariasi yang

sangat besar dari lokus manusia. Hal tersebut berkaitan dengan heteroAigot dan

koefisien seleksi keseimbangan dari lokus-lokus ini. Sebagai tambahan,

beberapa lokus H! merupakan di antara &ilayah codingyang sangat *epat

berkembang dalam genom manusia. Suatu mekanisme di3ersifikasi ter*atat

dalam studi suku !maAon di !merika Selatan yang menghasilkan perubahan

gen yang hebat di antara alel dan lokus dalam kelas gen H!.0

ima lokus memiliki lebih dari % alel yang terdeteksi dalam populasi

manusia, di antara yang paling 3ariatif adalah H! B dan H! '=B%. "ada

tahun 0< jumlah alel yang telah ditentukan ter*atat dalam tabel di ba&ah.

Untuk menginterpretasi tabel *ukup mengingat bah&a sebuah alel merupakan

3ariasi urutan nukleotida ('!) pada suatu lokus, sebagaimana tiap alel berbeda

dari semua alel minimal dalam satu posisi (single nucleotide polymorphism,

S"). 2ebanyakan perubahan ini menimbulkan perubahan dalam urutan asam

amino yang menghasilkan perbedaan fungsional mayor terhadap protein.

ambar . !lel-alel H!


19/29

$truktur dan fungsi HLA

H! sebagai glikoprotein permukaan mempunyai banyak fungsi, di antaranya5

%. 'alam pertahanan terhadap infeksi

0. 'alam kanker 8 dapat bersifat protektif atau gagal protektif

1. !gen dalam penyakit manusia5

a. 'alam autoimunitas 8 dikenal menjadi mediasi berbagai penyakit

autoimun

b. Sebagai antigen 8 bertanggung ja&ab terhadap penolakan

transplantasi organ.


20/29

#alam penya$it infe$si

Saat pathogen asing memasuki tubuh, sel spesifik yang disebut sebagai

antigen-presenting cells (!"#s) melingkupi keseluruhan patogen tersebut

melalui proses yang disebut fagositosis. "rotein patogen tersebut kemudian

di*erna menjadi potongan ke*il (peptide-peptida) dan dimuat pada antigen H!

(khususnya $H# kelas II). $ereka kemudian dipresentasi oleh !"# terhadap sel

tertentu dalam sistem imun yang disebut sel , di mana kemudian memproduksi

berbagai efek untuk mengeliminasi patogen.

$elalui proses yang sama, protein (baik sel indi3idu sendiri dan asing,

seperti protein 3irus) diproduksi di dalam hampir semua sel dipresentasi pada

antigen H! (khususnya $H# kelas I) pada permukaan sel. Sel terinfeksi dapat

dikenali dan dihan*urkan oleh komponen sistem imun (khususnya sel #'J).

ambar %%. "eptida %tafilococcus &nterotoxin Liganddalam #elah $H# II

ambar di atas menunjukkan potongan protein bakteri (peptida) diikat

dalam *elah ikatan molekul H!-'=%. 'alam ilustrasi di ba&ah, dalam sudut

pandang lain, dapat dilihat keseluruhan 'C dengan ikatan peptide dalam *elah

ikatan yang sama. "eptida yang berkaitan dengan penyakit menempati tepat

pada ruang ini seperti halnya tangan menempati tepat pada sarung tangan atau

anak kun*i pada gembok. 'alam konfigurasi-konfigurasi ini, peptide dipresentasi

pada sel . Sel dibatasi oleh molekul H! ketika peptida tertentu terletak

dalam *elah ikatan. Sel-sel ini memiliki reseptor seperti halnya antibodi dan tiap

sel hanya mengenali sedikit dari kombinasi peptida-$H# kelas II. Saat sel

mengenali peptida dalam molekul $H# kelas II, sel kemudian menstimulasi sel
http://en.wikipedia.org/wiki/Image:DR_beta_1_SEI_topdown.JPG


21/29

B yang juga mengenali molekul yang sama dalam antibodi sIg$-nya. 2emudian

sel-sel membantu sel B memproduksi antibodi terhadap protein yang dikenali

keduanya. erdapat jutaan sel yang berbeda pada setiap orang yang dibuat

mengenali antigen-antigen, sebagian dibuang karena mereka mengenali antigen

tubuh sendiri. Setiap H! dapat berikatan dengan peptida-peptida, dan tiap

orang memiliki 1 tipe H! dan dapat memiliki < isoform '", < isoform 'C dan

Documents

Hla Revisi