ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDALES
(AINES)
Acción Farmacológica
AINES Opioides
Analgesia
Lugar de Acción Pref.. Periférica Preferentemente central
Eficacia* Moderada Intensa
Usos Clínicos Cefaleas, artralgias, mialgias o dolores moderados.
Dolores viscerales o dolores intensos.
Otras Acciones 1.Antitérmica.2.Antiinflamatoria.3.Antiagregante.
Narcosis, sueño, dependencia y tolerancia.
INFLAMACION La inflamación se puede producir
por diferentes estímulos: agentes infecciosos, isquemia, reacciones antigenos-anticuerpos, daño (térmico, físico). Clínicamente es capaz de dar los siguientes signos: eritema, edema, hiperalgésia, dolor.
FIEBRE La fiebre puede ser consecuencia de
cualquiera de los siguientes procesos: infección, daño tisular, inflamación, rechazo de injerto, etc. En común, estos cuadros se caracterizan por la formación de citocinas: IL-1b, IL-6, interferón a y b, TNFa. Las citocinas incrementan la síntesis de PGE2, los AINES suprimen esta respuesta al inhibir la síntesis de PGE2 y observamos el efecto antipirético de estos fármacos.
AINEs
EFECTOS FARMACOLOGICOSEFECTOS FARMACOLOGICOS
nalgésico
ntiinflamatorio
ntipirético
ntiplaquetario
AINEs
FARMACOCINETICAFARMACOCINETICA
Absorción casi completa
Metabolismo 1er paso escaso o nulo
Unión albúmina alta (90%)
Volumen distribución pequeño
Eliminación renal
AINEAINESS
INJURIA CELULARACIDO ARAQUIDONICO
TEJIDO INJURIADOS+
FACTOR XII INACTIVO
FACTOR XII ACTIVADO
PREKALLIKREINA
KALLIKREINA
KININOGENO BRADIKININA
Estímulonóxicopotente
PGEAMINAS ADRENERGICAS
FOSFOLIPASA A2
FNT
CITOCINAS
CICLOOXIGENASALipoxigenasa
LEUCOTRIENOS
ENDOPEROXIDOS
PGF2PGDPGIPGE2
BLOQUEOHISTAMINA
Sensibiliza
NOCICEPTORES
AMPC GMPc
Deprim
eSens
ibili
za
Adenilciclasa *DIPIRONA* ANTAGONISTAS DEL CALCIODEXTROFLURBIPROFENO, * MORFINA CUATERNARIA.* DICLOFENAC
OXIDONITRICO
+
+
Induce
liberación
Mod. de O. Ceraso
REACCIONES
ALÉRGICAS
CORTICOIDES
Características Diferenciales Entre COX-1 y COX-2
COX-1 COX-2
• Su expresión no se inhibe por los grupos corticoides• Es constitutiva•Se encuentra en la mayoria de los tejidos, particularmente en:
• Plaquetas• Estomago• Riñón.
•Su interacción con los aines es diferente de la COX-2
• Su expresión se inhibe por los grupos corticoides a nivel de la fosfolipasa A2.• Es inducible (constitutiva en el SNC).• Inducida por estímulos inflamatorios en: Macrófagos/monocitos.
• Sinoviocitos.• Condrocitos.• Fibroblastos.• Células endoteliales.• Endotoxinas (IL1, FNT)
• El sitio activo es mas grande que el de la COX-1.
ROL DE LAS PROSTAGLANDINAS
1. Citoprotector gástrico2. Renal3. Hemostasia4. Ovario - reproducción5. Dolor6. Inflamación
Prostaglandinas y su actividad fisiológica
Actividad/Propiedades
Producida en varios organos, (ej, riñon,tracto intestinal
Protección y reparación de la mucosa GI Vasodilatadoras Diuresis y natriuresis Inhiben inflammacion/ celulas alérgicas
Activación plaquetaria agregación plaquetaria intravascular contracc del musculo liso en arterias y bronquios
agregacion plaquetaria Vasodilatación liberación de renina en el riñón
Prostaglandina
PGE2
Thromboxane A2
Prostacyclin (PGI2)
AINEs
Clasificaciones necesarias de manejar
Estructura química
Efecto farmacológico
Selectividad frente a COX1 y COX2
Vida Media
Interacciones de importancia
Sulfonilureas. Los AINEs ácidos desplazan de sus sitios de unión a albúmina a los hipoglucemiantes, aumentando la potencia hipoglucemiante. Si es necesario administrar simultáneamente ambos tipos de fármacos, deben tomarse medidas para prevenir la hipoglucemia. Esta interacción se observa fundamentalmente con las sulfonilureas de 1ra. generación
Anticoagulantes orales. Los AINEs ácidos desplazan a los anticoagulantes orales de su unión a albúmina. De esta forma, facilitan su salida hacia el hepatocito, en cuyo sistema microsomal actúan y se eliminan. De esta manera, el resultado de esta interacción es una disminución de t½ de los anticoagulantes con aumento de su efecto.
Metotrexato. Los AINEs ácidos desplazan a este antineoplásico de su unión a albúmina. Además, interfieren con su eliminación,
COXIBS (Inhibidores selectivos COX2) Celecoxib Rofecoxib(retirado) Parecoxib(retirado) Etoricoxib Valdecoxib(retirado)
selectiva COX1 no selectiva COX
selectiva COX2
inhibidores
especificos COX2
aspirina dosis bajas
indometacina, ibuprofeno
piroxicam, naproxeno
nimesulida, nabumetona,
Meloxicam, diclofenaco????
celecoxib, rofecoxib
CLASIFICACION SEGUN INHIBICION DE COX
CLASIFICACION SEGUN VIDA MEDIA
Vida ½ horasAspirina (0.25)
Diclofenaco (1.1)
Ketoprofeno (1.8)
Ibuprofeno (2.1)
Mefenámico (2-5)
Flurbiprofeno (3.8)
Indometacina (4.6)
CLASIFICACION SEGUN VIDA MEDIA
Vida ½ horas
Celecoxib (11)
Naproxeno (14)
Sulindaco (14)
Rofecoxib (17)
Nabumetona (26)
Piroxicam (57)
Tenoxicam (60)
Fenilbutazona (68)
AINEs
(1) Efectos Gastrointestinales
(2) Efectos Renales
(3) Efectos Hipertensivos
(4) Efectos Hematológicos
(5) Efectos Ginecológicos
AINEs
(1) Efectos Gastrointestinales
“Interfieren con rol citoprotector de prostaglandinas (Cox1) a factores endógenos y exógenos”
Mucusbicarbonatomicrocirculación
Recambio celular
Prevención úlceras inducidas por AINEs
• Misoprostol: • Antihistamínicos H2 • Omeprazol • Evitar uso indiscriminado • Usar los menos tóxicos: paracetamol-ibuprofeno • Usar medidas profilácticas en grupos de riesgo
Factores de riesgo para el desarrollo de úlceras gastroduodenales asociados al uso de AINES:
Edad avanzada (incrementa en forma lineal el riesgo). Edad >60 años (3,5 veces más riesgo y los>75años: 9 veces más riesgo de complicación ulcerosa)
Historia previa de úlceras. Uso concomitante de corticoesteroides, ya que los mismos
alteran la cascada del ácido araquidonico. Altas dosis de AINES, incluyendo el uso de más de un AINES. Uso concomitante con anticoagulantes. Infección concomitante con Helicobacter pylori. Habito de fumar Consumo de alcohol.
AINEs
(2) Efectos Renales
“Alteran la función normal al interferir con síntesis de prostaglandinas (Cox1-Cox2) que participan en:”
• filtración glomerular (¿Cox2?)• flujo renal• excreción sodio – agua
AINEs
(3)Efectos HipertensivosPG: rol en tono vascular y excreción de
sodio Interacción con fármacos
antihipertensivos
(4) Efectos Hematológicos Alt. Agregación plaquetaria (PlaquetasCOX1) Anemia Aplástica Neutropenia trombocitopenia
AINEs
(5) Efectos Ginecológicos
Ovulación e implantación (PGF2y PGE2) Sangramientos Retardo/prolongación parto
AINEs
(6) Otros
Reacciones Pseudoalérgicas Broncoespasmo Hepatotoxicidad
“Celecoxib grupo sulfonamida”: alergia a sulfas
AINES mas utilizados/Paracetamol
El paracetamol es una buena droga analgésica y antipirética pero carece de eficacia clínica
como antiinflamatorio. Es un inhibidor débil de la COX 1 y COX 2 en presencia de altas
concentraciones de peróxidos en sitios de inflamación.
Intoxicación aguda con Paracetamol Tratamiento con inductores
enzimáticos (aceleran la formación de NABQ que sin la presencia del glutation provoca toxicidad aguda)
Uso concomitante de otras drogas que consuman glutatión (por ejemplo, doxorrubicina, un antineoplásico).
Alcoholismo (se han reportado casos de muerte con solamente 4 g de paracetamol).
NABQ=N-acetil-benzoquinoneimina-
Salicilatos La aspirina (AAS) es un inhibidor irreversible no selectivo de
la COX; sin embargo se comporta como inhibidor selectivo de COX-1 a bajas dosis debido en parte a sus características farmacocinéticas, El ácido salicílico (AS), el metabolito activo del AAS es un inhibidor reversible y cuatro veces menos potente con efecto preferencial sobre COX-2.
Los salicilatos se utilizan como antiinflamatorios, antipiréticos y analgésicos en dosis de 325, 500 y 650 mg cada 4 hs a 6 hs en adultos y en dosis de 50 a 75 mg/kg/día, dividida en 4 a 6 tomas en los niños. La vía de administración casi siempe es la oral. La vía rectal se la reserva para aquellos casos en que la primera no pueda ser utilizada. La dosis total diaria no debe exceder en la mayoría de los casos los 3,6 g; aunque las dosis utilizadas en pacientes con artritis reumatoidea suelen ser de 4 a 6 g/día.
El AAS se utiliza para la profilaxis y tratamiento de los fenómenos tromboembólicos en dosis tan variables como 40 a 325 mg/día
OJO EN NIÑOS
Sindrome de Reye por ASA
Alteración degenerativa del SNC e Hígado en niños con
infección viral
Alternativas: Paracetamol, Ibuprofeno y Dipirona
I: 0.3- 6 / 100 000 niños
Diclofenaco
Es un inhibidor no selectivo pero preferencial de la COX2, de muy alta eficacia clínica que comparte la mayoría de las acciones farmacológicas y efectos adversos del resto de los AINEs.
Diclofenaco-Aplicaciones terapéuticas
Es útil para tratamientos de la osteoartritis, espondilitis anquilosante, artritis reumatoidea, tendinitis bicipital, bursitis subdeltoidea, dismenorrea y dolor postoperatorio. Otros usos terapéuticos incluyen el tratamiento antiinflamatorio posoperatorio de cataratas administrado en forma de solución oftálmica.
Ketorolaco
Es un derivado del ácido acético con una importante actividad antipirética, analgésica; esta última de mayor nivel que la antiinflamatoria.
Derivados del ácido propiónico
Los derivados del ácido arilpropiónico forman un grupo de antiinflamatorios no esteroideos que a diferencia de la aspirina y otros AINEs ácidos tienen una mejor tolerancia gastrointestinal. Todos son inhibidores no selectivos de la COX. La principal diferencia a este nivel es que el naproxeno es 20 veces más potente que la aspirina, mientras que el ibuprofeno es equipotente.
Todos prolongan el tiempo de sangrado y modifican la función plaquetaria. Todos son eficaces antiinflamatorios, analgésicos y antipiréticos.
Como analgésicos se utilizan en la dismenorrea primaria, la bursitis aguda, la tendinitis, el tratamiento sintomático de la osteoartritis, espondilitis anquilosante y de la artritis gotosa aguda. dentro de este grupo de fármacos se incluye el Naproxeno, Ibuprofeno, Fenofrofeno, Ketoprofeno y Flurbiprofeno.
Dipirona
La dipirona es un efectivo analgésico no opiáceo con efectos antipiréticos pronunciados muy usado en nuestro pais. Aparentemente, es menos eficaz que otros AINEs como antiinflamatorio.
Alcanza su concentración plasmática máxima entre 1 y 2 hs de administrada. Tiene una t½ de eliminación variable (de 3 a 7 hs) según la edad, función hepática y condición de acetilador lento o rápido del paciente.
Se biotransforma a nivel hepático a múltiples
metabolitos, algunos de los cuales son activos.
Dipirona-Efectos adversos
Presenta dos reacciones adversas importantes: la agranulocitosis y un cuadro de tipo shock anafiláctico.
La agranulocitosis por dipirona es una reacción adversa grave y que pone en peligro la vida del paciente. Existe una considerable controversia acerca de su frecuencia real. El cuadro de tipo shock anafiláctico. Si bien la sintomatología es de tipo anafiláctico, este mecanismo no está demostrado.
Se observa en adultos (no, en niños) y con las vías inyectables y con dosis mayores de 1 g, los que en su conjunto constituyen los factores de riesgo claramente identificados.
Salvo estos efectos adversos, la dipirona presenta una incidencia de efectos gastrointestinales similares a placebo y a paracetamol.
Meloxicam
Este AINEs, a diferencia de los anteriores es es inhibidor preferencial de la COX-2. De esta manera mantienen sus propiedades analgésicas, antipiréticas y antiinflamatorias pero tendría una mejor tolerancia gastrointestinal y un mejor perfil de seguridad a nivel renal. Su farmacocinética es similar a la del piroxicam con t½ de eliminación que es de 15-20 hs. La dosis recomendada es de 7,5 mg una vez al día en osteoartritis y de 15 mg/día en casos graves o en artritis reumatoidea
Derivados del ácido antranílico
Son conocidos, también, como fenamatos. Se les atribuye menor eficacia como antiinflamatorios y analgésicos; el grupo incluye los ácidos mefenámico, meclofenámico y el clonixinato de lisina.
Las drogas del grupo son inhibidores competitivos de las COX, excepto el ácido meclofenámico que es irreversible.
El ácido mefenámico ha sido recomendado para el tratamiento del síndrome de tensión premenstrual, pero no hay evidencias experimentales (estudios clínicos) que avalen su uso en esta indicación con preferencia a otros AINEs.
Las t½ de los compuestos del grupo están del orden de las 3 horas.
Se administran cada 6 a 8 horas, el ácido mefenámico a dosis de 250 mg por vez; máxima: 1 g/día y el clonixinato de lisina a dosis de 125 mg por vez; Máxima: 750 mg/día.
Nimesulida
Es una sulfonanilida cuyo mecanismo de acción se relación con la inhibición preferencial de la síntesis de PG vía inhibición de COX-2. También bloquea la función leucocitaria tanto in vitro como in vivo.
La incidencia de efectos adversos es del orden del 5 % siendo los principales los que afectan al SNC, a la piel y al aparato gastrointestinal. Recientemente se han descrito casos de toxicidad hepática grave, alguno de los cuales, culminaron con la muerte del paciente.
Dosificación La dosis en adultos es de 100 a 200 mg diarios. La dosis
en niños es de 5 mg/kg/día divididos en dos tomas diarias
Se debe hacer una cuidadosa selección de los pacientes candidatos a recibir AINEs. Los de mayor riesgo son los ancianos , los niños y aquellas personas con antecedentes de gastropatía. También son pacientes de riesgo aquellos con antecedentes cardiovasculares, cerebrovasculares, hematológicos, hepáticos o con historia de reacciones alérgicas, en particular a las sulfas.
NO A EMBARAZADAS!!!