Actualitati in patogenia sclerozei multiple
Actualitati in patogenia sclerozei multiple
Dr. Florina Antochi, medic primar neurolog, cercetator principal
grad III, Clinica de Neurologie, U.M.F. "Carol Davila" Spitalul
Universitar de Urgenta, Bucuresti.Prof. dr. Ovidiu Bajenaru, seful
Clinicii de Neurologie, U.M.F. "Carol Davila", Spitalul Universitar
de Urgenta, Bucuresti.
Din cauza prevalentei mari, scleroza multipla este principala
cauza de invaliditate neurologica non-traumatica la adultii tineri.
Identificarea mecanismelor etiopatogenice, responsabile pentru
declansarea si progresia bolii sunt si astazi in centrul atentiei.
Aspectele patogenice caracteristice in scleroza multipla sunt:
distructia barierei hemetoencefalice, inflamatia, demielinizarea,
pierderea oligodendrocitelor, glioza reactiva, degenerarea si
pierderea axonala. Desi distructia mediata imun a mielinei si
oligodendrocitelor este considerata patologia primara in scleroza
multipla, cauza majora a dizabilitatii neurologice permanente este
pierderea axonala.
Cea mai larg acceptata ipoteza, privind etiopatogenia sclerozei
multiple este ca aceasta este o boala autoimuna, declansata la
indivizi susceptibili genetic de un agent de mediu necunoscut.
Scleroza multipla prezinta 4 tipuri de evolutie clinica:
recurent-remisiva, secundar-progresiva, primar-progresiva si
recurent-progresiva.
Fig. 1 Reprezentarea grafica a celor 4 tipuri de evolutie
clinica in scleroza multipla.Puseurile si progresia bolii sunt 2
fenomene clinice de baza ale evolutiei sclerozei multiple.
Puseurile sunt expresia clinica a demielinizarii inflamatorii acute
focale sau multifocale diseminate la nivelul sistemului nervos
central (SNC), iar progresia reflecta prezenta demielinizarii
cronice, a pierderii axonale si gliozei.
Aspectele patogenice, caracteristice in scleroza multipla, sunt:
distructia barierei hematoencefalice, inflamatia, demielinizarea,
pierderea oligodendrocitelor, glioza reactiva, degenerarea si
pierderea axonala.
Analiza histochimica a materalului lezional de la 82 de bolnavi
cu scleroza multipla, obtinut prin biopsie sau autopsie, a
evidentiat o mare heterogenitate a raspunsului inflamator si a
consecintelor lui, ceea ce a determinat-o pe Claudia Lucchinetti sa
afirme in 2000 ca : Scleroza multipla reprezinta o denumire comuna
pentru mai multe entitati patogenice, caracterizate printr-o
vulnerabilitate speciala a mielinei si oligodendrocitului la
variati mediatori imuni si/sau toxici.
Aceasta afirmatie a avut implicatii terapeutice importante, in
sensul ca daca mai multe cai efectoare actioneaza in paralel la un
bolnav cu scleroza mutipla, va fi o sansa redusa de a trata sau de
a preveni boala, interferand terapeutic un singur mecanism, sau
daca o cale efectoare dominanta este operationala la un pacient
dat, atunci el va beneficia de o terapie tintita pentru un mecanism
specific.
In scleroza multipla, la nivelul SNC, exista o afectare globala,
procesele de inflamatie si demielinizare fiind localizate:
1. la nivelul substantei albe (leziuni active si leziuni
cronice);
2. la nivelul substantei cenusii;
3. la nivelul substantei albe aparent normale.
1. Placi de demielinizare inflamatorie la nivelul substantei
albe. Toate leziunile active apar pe fundalul unui proces
inflamator, compus in principal din limfocite T si macrofage, si
putine limfocite B si plasmocite , iar consecintele lezionale au
fost divizate in 4 tipuri de demielinizare (pattern-uri),
reprezentate schematic in fig. 2.
Fig. 2 Reprezentarea shematica a celor 4 tipuri de
demielinizare.Cele 4 tipuri de demielinizare sunt: I demielinizare
asociata actiunii macrofagelor; II demielinizare asociata actiunii
anticorp/complement; III oligodendrogliopatie distala de tip
dying-back; IV degenerarea oligodendrocitara primara.
In pattern-urile I si II de demielinizare, predomina macrofagele
si limfocitele T, iar placile sunt situate perivenular si sunt bine
delimitate.
Demielinizarea in tipul I este asemanatoare distructiei mielinei
din encefalomielita autoimuna, determinata de produsii toxici
(TNF-alfa si NO), eliberati de macrofagele activate.
In tipul II de demielinizare, s-a pus in evidenta precipitarea
locala de imunoglobuline si complement activat in regiunile de
distructie mielinica, fiind singurul tip care raspunde la
plasmafereza (plasma-exchange). Procesul este asemanator
distructiei mielinei, in model animal de encefalita autoimuna
experimentala, indusa de sensibilizarea cu MOG (myelin
oligodendrocyte glycoprotein), care determina producerea de
anticorpi anti-MOG.
Infiltratul inflamator, in tipul III de demielinizare, este
compus din macrofage, celule T si microglii activate. Placile nu
sunt localizate perivenular si sunt mai putin bine delimitate.
Caracteristica importanta a acestui tip de demielinizare este
pierderea marcata de MAG (myelin-associated glycoprotein),
comparativ cu alte componente proteice, mai ales in regiunile
periaxonale. Se asociaza: apoptoza oligodendrocitara, reducerea
numarului de oligodendrocite, remielinizare minima. Pierderea
precoce marcata de MAG, caracteristica tipului III de
demielinizare, reflecta un proces de tip dying-back la nivelul
oligodendrocitului, iar modificarile ultrastructurale includ o
largire semnificativa a lamelelor profunde ale mielinei, asa cum se
observa in fig. 3.
Fig. 3 Imagine de microscopie elecronica a tecii de mielina in
tipul III de demielinizare.Pierderea preferentiala de MAG se
observa si in ischemia acuta a substantei albe si in infectia cu
citomegalovirus si virusul herpes simplex. Aceasta caracteristica a
distructiei mielinei se asociaza cu expresia crescuta a iNOS
(sintetaza NO inductibila) si a factorului indus de hipoxie
(HIF-1alfa) in microglie, ultimul fiind un marker specific si
sensibil al afectarii metabolice hipoxice. Expresia crescuta de
HIF-1alfa in ischemia acuta si in scleroza multipla a sugerat ca o
posibila afectare hipoxica poate contribui la patogenia
infiltratului inflamator la nivelul substantei albe in scleroza
multipla. Acest mecanism initial speculativ a fost confirmat de un
studiu histochimic post mortem la bolnavii cu scleroza multipla,
efectuat la nivelul substantei albe aparent normale, care a
evidentiat o expresie crescuta a genei HIF-1alfa, cunoscuta a fi
implicata in mecanismele de neuroprotectie induse de
preconditionarea ischemica.
In tipul IV de demielinizare, leziunile contin infiltrat
inflamator cu macrofage si limfocite T, dar nu exista pierdere
preferentiala de MAG si nici depozite de imunoglobuline si/sau
complement activat la acest nivel. S-a pus in evidenta, in schimb,
moartea oligodendrocitului de cauza non-apoptotica de tip
degenerare oligodendrocitara primara posibil prin afectare
metabolica, care face ca aceste celule sa fie vulnerabile la
actiunea toxica a mediatorilor inflamatiei. Este cea mai rara
patogenie, evidentiata numai la un numar mic de cazuri de scleroza
multipla-primar progresiva.
O restrictie majora a studiilor neuropatologice anterioare in
scleroza multipla a fost determinata de existenta unui material
biologic disponibil limitat, prag depasit in 2000-2003, cand
Lucchinetti publica rezultatele unui studiu de neuropatologie pe
leziuni active la 210 cazuri de scleroza multipla, care au avut
urmatoarea distributie, in functie de pattern-urile de
demielinizare: 19% - tipul I; 53% - tipul II; 26% - tipul III; 2% -
tipul IV.
2. Demielinizarea la nivelul substantei cenusii. Aceasta se
intalneste la nivelul nucleilor bazali si a cortexului cerebral si
cerebelos, fiind extensiva in formele secundar-progresiva si
primar-progresiva, putand ajunge chiar la 70% din ariile corticale.
Este descrisa si o forma corticala a sclerozei multiple, in care
placile corticale sunt numeroase. In scleroza multipla
secundar-progresiva, placile corticale au o distributie specifica
la nivelul sistemului limbic, ceea ce arata relatia cu tulburarea
cognitiva si de memorie.
Placile corticale se caracterizeaza printr-un infiltrat
inflamator redus, o afectare axonala minima si prin cresterea
numarului neuronilor apoptotici in cortexul demielinizat. Exista 3
tipuri de placi corticale: in tipul 1, leziunea cuprinde substanta
alba subcorticala si cortexul; in tipul 2, sunt leziuni mici,
circulare intracorticale, adesea centrate perivascular; in tipul 3,
sunt leziuni extinse dinspre suprafata piala spre profunzimea
cortexului si implica mai multi giri.
Fig. 4 Reprezentarea schematica a celor 3 tipuri de placi
corticale.3. Afectarea difuza la nivelul substantei albe aparent
normale. Pe langa placile de demielinizare focala, s-a dovedit si o
afectare difuza globala a substantei albe aparent normale. Studiile
de neuroimagistica au aratat ca substanta alba aparent normala este
de fapt anormala structural si functional: structural, prin
spectroscopie -RM (rezonanta magnetica), care a aratat niveluri
scazute de N-acetil aspartat si crescute de creatinina; functional,
prin rata de transfer magnetic care este scazuta. Patologia
substantei albe aparent normale este caracterizata de infiltrate
difuze de celule T, in special CD8+, activare microgliala, glioza,
degenerare axonala.
Procesul de inflamatie globala la nivelul SNC in scleroza
multipla are 2 componente: inflamatia acuta, care determina leziuni
active la nivelul substantei albe, si inflamatia cronica, care este
compartimentalizata si localizata la nivelul placilor corticale si
substantei albe aparent normale.
Inflamatia cronica, compartimentalizata. In meningele normal si
in spatiul perivascular, se gasesc structuri asemanatoare
foliculilor limfatici. In scleroza multipla, celulele inflamatorii
se comporta in creier la nivelul acestor structuri ca si cum ar fi
ajuns la nivelul unui folicul limfatic, din cauza unei greseli de
semnalizare celulara, posibil declansata de un antigen local sau de
mediu. Caracteristicile inflamatiei cronice, compartimentalizate,
este ca nu raspunde la imunosupresie sau imunomodulare, deoarece
inflamatia se produce in spatele unei bariere hematoencefalice
intacte si/sau reparate.
Procesele inflamatorii acute si cronice, cu localizare la
nivelul substantei albe in placile de demielinizare, la nivelul
cortexului si la nivelul substantei albe aparent normale sunt
concomitente si au loc independent unul fata de celalalt.
In concluzie, in timp ce noile placi de demielinizare la nivelul
substantei albe se asociaza cu noi valuri de inflamatie acuta, ce
survin in episoade repetate, celelalte doua procese, la nivelul
substantei cenusii si substantei albe aparent normale, sunt
determinate de procese inflamatorii cronice, compartimentalizate,
care afecteaza intregul creier si meninge si se desfasoara in
conditiile unei bariere hemato-encefalice normale sau reparate.
BibliografieBjartmar C si colab. - Axonal loss in the pathology
of multiple sclerosis: consequences for understanding the
progressive phase of the disease, J Neurol Sci, 2003;
206:165-171.
Lassmann H - What can pathology contribute to the understanding
of multiple sclerosis? ECTRIMS, 2005.
Lassmann H si colab. - Heterogeneity of multiple sclerosis
pathogenesis: implications for diagnosis and therapy, Trends Mol
Med, 2001; 7:115-121.
Lucchinetti CF si colab. - Heterogeneity of multiple sclerosis
lesions: implications for the pathogenesis of demyelination, Ann
Neurol, 2000; 47:707-717.
Neurologic Clinics Multiple Scerosis,volume 23 number 1, 2005,
WB Saunders Co.
Peterson JW si colab. - Transected neuritis, apoptotic neurons,
and reduced inflammation in cortical multiple sclerosis lesions,
Ann Neurol, 2001; 50:389-400.PAGE 6
