Actualitati in Patogenia Sclerozei Multiple

  • View
    31

  • Download
    1

Embed Size (px)

DESCRIPTION

Medicina

Text of Actualitati in Patogenia Sclerozei Multiple

Actualitati in patogenia sclerozei multiple

Actualitati in patogenia sclerozei multiple

Dr. Florina Antochi, medic primar neurolog, cercetator principal grad III, Clinica de Neurologie, U.M.F. "Carol Davila" Spitalul Universitar de Urgenta, Bucuresti.Prof. dr. Ovidiu Bajenaru, seful Clinicii de Neurologie, U.M.F. "Carol Davila", Spitalul Universitar de Urgenta, Bucuresti.

Din cauza prevalentei mari, scleroza multipla este principala cauza de invaliditate neurologica non-traumatica la adultii tineri. Identificarea mecanismelor etiopatogenice, responsabile pentru declansarea si progresia bolii sunt si astazi in centrul atentiei. Aspectele patogenice caracteristice in scleroza multipla sunt: distructia barierei hemetoencefalice, inflamatia, demielinizarea, pierderea oligodendrocitelor, glioza reactiva, degenerarea si pierderea axonala. Desi distructia mediata imun a mielinei si oligodendrocitelor este considerata patologia primara in scleroza multipla, cauza majora a dizabilitatii neurologice permanente este pierderea axonala.

Cea mai larg acceptata ipoteza, privind etiopatogenia sclerozei multiple este ca aceasta este o boala autoimuna, declansata la indivizi susceptibili genetic de un agent de mediu necunoscut.

Scleroza multipla prezinta 4 tipuri de evolutie clinica: recurent-remisiva, secundar-progresiva, primar-progresiva si recurent-progresiva.

Fig. 1 Reprezentarea grafica a celor 4 tipuri de evolutie clinica in scleroza multipla.Puseurile si progresia bolii sunt 2 fenomene clinice de baza ale evolutiei sclerozei multiple. Puseurile sunt expresia clinica a demielinizarii inflamatorii acute focale sau multifocale diseminate la nivelul sistemului nervos central (SNC), iar progresia reflecta prezenta demielinizarii cronice, a pierderii axonale si gliozei.

Aspectele patogenice, caracteristice in scleroza multipla, sunt: distructia barierei hematoencefalice, inflamatia, demielinizarea, pierderea oligodendrocitelor, glioza reactiva, degenerarea si pierderea axonala.

Analiza histochimica a materalului lezional de la 82 de bolnavi cu scleroza multipla, obtinut prin biopsie sau autopsie, a evidentiat o mare heterogenitate a raspunsului inflamator si a consecintelor lui, ceea ce a determinat-o pe Claudia Lucchinetti sa afirme in 2000 ca : Scleroza multipla reprezinta o denumire comuna pentru mai multe entitati patogenice, caracterizate printr-o vulnerabilitate speciala a mielinei si oligodendrocitului la variati mediatori imuni si/sau toxici.

Aceasta afirmatie a avut implicatii terapeutice importante, in sensul ca daca mai multe cai efectoare actioneaza in paralel la un bolnav cu scleroza mutipla, va fi o sansa redusa de a trata sau de a preveni boala, interferand terapeutic un singur mecanism, sau daca o cale efectoare dominanta este operationala la un pacient dat, atunci el va beneficia de o terapie tintita pentru un mecanism specific.

In scleroza multipla, la nivelul SNC, exista o afectare globala, procesele de inflamatie si demielinizare fiind localizate:

1. la nivelul substantei albe (leziuni active si leziuni cronice);

2. la nivelul substantei cenusii;

3. la nivelul substantei albe aparent normale.

1. Placi de demielinizare inflamatorie la nivelul substantei albe. Toate leziunile active apar pe fundalul unui proces inflamator, compus in principal din limfocite T si macrofage, si putine limfocite B si plasmocite , iar consecintele lezionale au fost divizate in 4 tipuri de demielinizare (pattern-uri), reprezentate schematic in fig. 2.

Fig. 2 Reprezentarea shematica a celor 4 tipuri de demielinizare.Cele 4 tipuri de demielinizare sunt: I demielinizare asociata actiunii macrofagelor; II demielinizare asociata actiunii anticorp/complement; III oligodendrogliopatie distala de tip dying-back; IV degenerarea oligodendrocitara primara.

In pattern-urile I si II de demielinizare, predomina macrofagele si limfocitele T, iar placile sunt situate perivenular si sunt bine delimitate.

Demielinizarea in tipul I este asemanatoare distructiei mielinei din encefalomielita autoimuna, determinata de produsii toxici (TNF-alfa si NO), eliberati de macrofagele activate.

In tipul II de demielinizare, s-a pus in evidenta precipitarea locala de imunoglobuline si complement activat in regiunile de distructie mielinica, fiind singurul tip care raspunde la plasmafereza (plasma-exchange). Procesul este asemanator distructiei mielinei, in model animal de encefalita autoimuna experimentala, indusa de sensibilizarea cu MOG (myelin oligodendrocyte glycoprotein), care determina producerea de anticorpi anti-MOG.

Infiltratul inflamator, in tipul III de demielinizare, este compus din macrofage, celule T si microglii activate. Placile nu sunt localizate perivenular si sunt mai putin bine delimitate. Caracteristica importanta a acestui tip de demielinizare este pierderea marcata de MAG (myelin-associated glycoprotein), comparativ cu alte componente proteice, mai ales in regiunile periaxonale. Se asociaza: apoptoza oligodendrocitara, reducerea numarului de oligodendrocite, remielinizare minima. Pierderea precoce marcata de MAG, caracteristica tipului III de demielinizare, reflecta un proces de tip dying-back la nivelul oligodendrocitului, iar modificarile ultrastructurale includ o largire semnificativa a lamelelor profunde ale mielinei, asa cum se observa in fig. 3.

Fig. 3 Imagine de microscopie elecronica a tecii de mielina in tipul III de demielinizare.Pierderea preferentiala de MAG se observa si in ischemia acuta a substantei albe si in infectia cu citomegalovirus si virusul herpes simplex. Aceasta caracteristica a distructiei mielinei se asociaza cu expresia crescuta a iNOS (sintetaza NO inductibila) si a factorului indus de hipoxie (HIF-1alfa) in microglie, ultimul fiind un marker specific si sensibil al afectarii metabolice hipoxice. Expresia crescuta de HIF-1alfa in ischemia acuta si in scleroza multipla a sugerat ca o posibila afectare hipoxica poate contribui la patogenia infiltratului inflamator la nivelul substantei albe in scleroza multipla. Acest mecanism initial speculativ a fost confirmat de un studiu histochimic post mortem la bolnavii cu scleroza multipla, efectuat la nivelul substantei albe aparent normale, care a evidentiat o expresie crescuta a genei HIF-1alfa, cunoscuta a fi implicata in mecanismele de neuroprotectie induse de preconditionarea ischemica.

In tipul IV de demielinizare, leziunile contin infiltrat inflamator cu macrofage si limfocite T, dar nu exista pierdere preferentiala de MAG si nici depozite de imunoglobuline si/sau complement activat la acest nivel. S-a pus in evidenta, in schimb, moartea oligodendrocitului de cauza non-apoptotica de tip degenerare oligodendrocitara primara posibil prin afectare metabolica, care face ca aceste celule sa fie vulnerabile la actiunea toxica a mediatorilor inflamatiei. Este cea mai rara patogenie, evidentiata numai la un numar mic de cazuri de scleroza multipla-primar progresiva.

O restrictie majora a studiilor neuropatologice anterioare in scleroza multipla a fost determinata de existenta unui material biologic disponibil limitat, prag depasit in 2000-2003, cand Lucchinetti publica rezultatele unui studiu de neuropatologie pe leziuni active la 210 cazuri de scleroza multipla, care au avut urmatoarea distributie, in functie de pattern-urile de demielinizare: 19% - tipul I; 53% - tipul II; 26% - tipul III; 2% - tipul IV.

2. Demielinizarea la nivelul substantei cenusii. Aceasta se intalneste la nivelul nucleilor bazali si a cortexului cerebral si cerebelos, fiind extensiva in formele secundar-progresiva si primar-progresiva, putand ajunge chiar la 70% din ariile corticale. Este descrisa si o forma corticala a sclerozei multiple, in care placile corticale sunt numeroase. In scleroza multipla secundar-progresiva, placile corticale au o distributie specifica la nivelul sistemului limbic, ceea ce arata relatia cu tulburarea cognitiva si de memorie.

Placile corticale se caracterizeaza printr-un infiltrat inflamator redus, o afectare axonala minima si prin cresterea numarului neuronilor apoptotici in cortexul demielinizat. Exista 3 tipuri de placi corticale: in tipul 1, leziunea cuprinde substanta alba subcorticala si cortexul; in tipul 2, sunt leziuni mici, circulare intracorticale, adesea centrate perivascular; in tipul 3, sunt leziuni extinse dinspre suprafata piala spre profunzimea cortexului si implica mai multi giri.

Fig. 4 Reprezentarea schematica a celor 3 tipuri de placi corticale.3. Afectarea difuza la nivelul substantei albe aparent normale. Pe langa placile de demielinizare focala, s-a dovedit si o afectare difuza globala a substantei albe aparent normale. Studiile de neuroimagistica au aratat ca substanta alba aparent normala este de fapt anormala structural si functional: structural, prin spectroscopie -RM (rezonanta magnetica), care a aratat niveluri scazute de N-acetil aspartat si crescute de creatinina; functional, prin rata de transfer magnetic care este scazuta. Patologia substantei albe aparent normale este caracterizata de infiltrate difuze de celule T, in special CD8+, activare microgliala, glioza, degenerare axonala.

Procesul de inflamatie globala la nivelul SNC in scleroza multipla are 2 componente: inflamatia acuta, care determina leziuni active la nivelul substantei albe, si inflamatia cronica, care este compartimentalizata si localizata la nivelul placilor corticale si substantei albe aparent normale.

Inflamatia cronica, compartimentalizata. In meningele normal si in spatiul perivascular, se gasesc structuri asemanatoare foliculilor limfatici. In scleroza multipla, celulele inflamatorii se comporta in creier la nivelul acestor structuri ca si cum ar fi ajuns la nivelul unui folicul limfatic, din cauza unei greseli de semnalizare celulara, po