10
REVIEW ARTICLE Vascularization is a general requirement for growth of plant and animal tumours Cornelia I. Ullrich 1,3 and Roni Aloni 2 1 Institut fu È r Botanik, Technische Universita È t, D-64287 Darmstadt, Germany 2 Department of Plant Sciences, Tel Aviv University, Tel Aviv 69978, Israel Received 8 March 2000; Accepted 12 July 2000 Abstract Solid-tumour growth in animals as in humans depends on angiogenesis. Tumours that fail to induce the formation of new blood vessels do not enlarge beyond a few millimetres in diameter. Plant tumours induced by Agrobacterium tumefaciens can reach diameters of more than 100 mm, thus raising the question of how they are sufficiently supplied with nutrients and water. Until recently, these rapidly growing tumours were considered unorganized or partly organized masses. However, in analogy to animal and human tumours, growth of leaf and stem tumours depends on neovascularization. Plant tumour cells induce the formation of a sophisticated vascular network consisting of water-conducting vessels and assimilate-transporting sieve elements. Similar to animal and human tumours that over- express angiogenic growth factors, plant tumours overexpress the T-DNA-encoded vascularization- promoting growth factors auxin and cytokinin upon Agrobacterium infection. High auxin levels induce ethylene emission from the tumours, which has a strong impact on tumour and host stem, as well as on root structure and function. Ethylene apparently stimulates abscisic acid synthesis in the leaves above the tumour, which reduces transpira- tion and thus protects the host plant from rapid wilting. Hence, for the elucidation of phytohormone- dependent vascular development in plants, such tumours are regarded as an excellent model sys- tem. The comparison of analogous requirement of neovascularization for tumour growth in plants, as in animals and humans, is discussed in terms of interdisciplinary strategies of possible prevention and therapy. Key words: Agrobacterium tumefaciens, phytohormone- directed vascular differentiation, plant and animaluhuman tumours, vascularization, water and solute transport. Introduction Recent reports about successful antiangiogenic therapy against growth of mouse endothelial tumours by using the endogenous angiogenesis inhibitors, endostatin and angiostatin, attracted world-wide attention to the import- ance of tumour control by vascularization Boehm et al., 1997; O'Reilly et al., 1997; Marshall, 1998). In contrast, anatomical knowledge of plant tumours is still scarce, even though it has been known for over 100 years that the most studied plant tumours, crown galls, are incited by the soil bacterium Agrobacterium tumefaciens and A. vitis Cavara, 1895; Smith and Townsend, 1907; Burr and Otten, 1999). About 50 years later, it was suggested that bacterial DNA is expressed in plant tumours Klein, 1953). The discovery that a DNA sequence of about 20 kb T-DNA) of a large bacterial plasmid Ti-plasmid) is stably incorporated into the higher plant genome Van Larebeke et al., 1974; Chilton et al., 1977) was a break-through in molecular biology and biotechnology. Molecular biological research exploded upon the dis- covery that disarmed agrobacteria can be used as gene vectors between pro- and eukaryotes. In the meantime most of the T-DNA-located genes have been identi®ed. The most prominent ones are those encoding enzymes of auxin, cytokinin and opine biosynthesis iaaM, iaaH, ipt, and nosuocs) Weiler and Schro È der, 1987) besides phytohormone regulatory genes e, f and 5 Ko È rber et al., 1991; Broer et al., 1995). Until recently such tumours were believed to contain only 10±25% transformed cells, which overproduce auxin 3 To whom correspondence should be addressed. Fax: q49 6151 164 630. E-mail: [email protected] Journal of Experimental Botany, Vol. 51, No. 353, pp. 1951±1960, December 2000 ß Society for Experimental Biology 2000

Vascularization is a general requirement for growth of plant and animal tumours

  • Upload
    c-i

  • View
    212

  • Download
    0

Embed Size (px)

Citation preview

Page 1: Vascularization is a general requirement for growth of plant and animal tumours

������ ������

��� �������� �� ������ ��� ������� ��� ������ ��

���� �� ���� � �� ��

������� �� ������� !" �� ���� �����#

� �������� ��� ����� � ���������� ���������� �� ������� ��������� ������� �� ������ �� !"��� #�������� ��" $��� ���������� ��" $��� �%%��� ����"

�������� ��� ����� �������� �� ���� ����

�$�����

%����&� �� � ������ �� ����� � �� � ���������� �� ������������ � �� �� ��� ��� ����� �� ��� �������� �� ��� $���� '������ �� ��������� $�(��� ��� ����������� �� �������� )���� �� �� ��� ��� $( ����������� ��� ���� ������ �������� �� ���� ��� ** ��! �� � ��������� � ������ �� ��� ���( �� � ���������( � ���������� � ������� �� ����� ����� �������(! ����� �����(������� � �� �� ���� ���������� ��������� ������( �������� ������ +���'��! �� ����( ������ �� � �� � �� ��! ������ �� ��� ������ � �� �� ������� �� ���'�� ��������� )���� �� � ����� ��� �� ��� �������� �� ������������'�� �� ������, ���������� �� ����&���� �����'������ �� ��������&����������� ���'� ���������%����� �� ���� �� � �� � �� �� ��� �'��&�-����� ��������� ������ ������! ���� � �� ���'���-����� ��� �&./�&������� '�� ��������&��������� ������ ������ -�� �� �(��,���� ��� ����������� ���������� +��� -�� ��'������ �� ���(���� �������� ���� ��� � �� ��! ������� ������ ����� �� � �� � �� ���� ����! ����� � �� ���� ��� �� �� �� � ������� ���(�����������( ���� ���� $������ ��� �(������� �� �����'�� $�'� ��� � �� �! ����� ��� ��� �������&���� �� �� � �������� ��� ���� ���� ���� ������������ +����! ��� ��� �� ������� �� ��(���������&��������� '�� �� ��'�������� �� �����! � ��� �� �� �� ������� � � �-������� ����� �(�&���� ��� ��������� �� ����� � ��� ������� �����'�� �������� ��� � �� � ������ �� �����!� �� ����� �� � ���! �� ���� ���� �� ������� ���������������( ��������� �� �����$�� ���'�������� �����(�

��� ������ $&�'������� ������������ � ��� �������

�������� �������� �� ������������ ����� ��� ������� ����

�������� ���������!������ ����� ��� ������ ���������"

������ �����

������ ������ ���� ���� �� ������������ ���������� ������ � ���� ���������� ������ �� ������� ��������� ��������� ���������� �������� ����������� ������� ���������� �������� �� ��� ���������� � ������ ������� �� ����������� ������ �� �������� !"������ �� ���� ���� #����� ���$%� &� �������������� '�������� � ���� ������ � ���� ��������� ������ �� � ���� '���� �� ���� �(( ��� ��� ������ ������ ���� ������� ����� ���� �� ������� ����� ��� �������� ���������� �� ������� �� �� ������)��� �$�* +���� �� ,������� ��(� ���� ��!����� ����%� -���� *( ��� ����� �� � ������� ���������� ./- � �0����� �� ���� ������ �1�������*2%� ,�� �������� ��� ./- �3����� � ����4( '� �,�./-% � ���� ������� ����� �,�������%� ���� ����������� ���� ��� ������ ���� �������5� 6����'� �� ���� ���7 )������ �� ���� ����% � ���'�������� �� �������� ������� �� ��������������#������� ��������� ������ �0������ ���� ��� ��������� ��� ������ ��������� �� �� ��� ���������� ������� ���� �� ��'������ &� ��� ���������� � ��� ,�./-������� ���� ��� ���� ������8���,�� ��� ��������� ��� �� ���� �������� ������� �0��� ����'���� �� ����� ��������� ������ ��������� �� ������% �9����� �� +����:���� ��$�% ����������������� ��������� ���� �� � �� � �1�:���� �� �������� ����� �� ���� ���*%�

;���� �������� ��� ������ ���� �������� �� ���������� �(<4*� ��� ����� ����� ����� ����������� �0��

# $� � �� �������������� � ���� %� ���������" &�'� �() *�+� �*( *#�" ,������ ���%-%��"������������"��

(����" �� )* �������" ������ +�", -.� /�, 0-0� , .%-.1.%�2� �����'� �222

� .������ �� ,'���������� /����0� ����

Page 2: Vascularization is a general requirement for growth of plant and animal tumours

�� ����'����� �� ���� �� �� ������������ ����������� ���� ��� �=����� � ������� ����� ������� �+����� �� #������� ���� !�� �� ���� ��$4 5� +�������� �� ���� ��$2%� ,���� �������� ��� ��� �'����� ������ �������� ����� �������� ������������ ��� ������� ������ ������������� ��� �� ���������� �� ��/- �� ./- ��'�� ����� ������� ��� �������� � ��� ��� ������� ��� � �� �� �((�������� �� ���� ����%� ,�� �������� ��� ��������� � '������ ��� ���� �������� �� �� ������ ��������� ������������ ���������� �� �������� ����������,�� �� � ��� ������ � �� ��������� ��� ��������������� �� �� ����������� � ������������ ����������� ����� ����� ���� ������ ����� ������ ������� �� ���� ������ ������������ ,�� ���������� �������� ���� �������� �� ���� ������� �������������� ����� ������� �'� ���� ���3�� ��������� �� ���� ����������������������� ����� ������������������ ��������� ������� ����� ������ ������8� ������ � ����� �������

%�� �� �� �� ���������� �� ���� � �� ��

&� ������ �� ���� �������� �������� � �����8�� ������ �� �� ������ � �� ��� ���� ���� �� ������� ����� ���� ����� ��� ������ ���� ���� ����������� ������� ��������� ������ �������� �������������� �� ������� �� ����� �������� �#�1������*7 ���� �� 6����� ��>7 1�����-��������� ��,������ ��>$ ,��� �� ?������ ��$$ #�������$� +��� ����%� .�� �� ��� ��������������� ����������� �� �������'� ����������� � ��� ���������������� ��� ������� �� ���� ���� ������ �������������� ���� � ���� ���� ������ �������� ,��������������� � �������� �� ��� 8����� ��� ������� ����� ����� �������� ���� �� �� �������� ��������� ������� ������� ���� ������ ���� ������ ����������� � ����'���� �� �0�� ����� ������� �'���� ��� ������� �@�'��� ���> #�)��� ����%� A������������ ��� ���� ���� ������ ��� ������ ����� ��������� �� ��� ������� �������� @�� ������ �� ����� ��� ���� ������� 8���� ������� �� ��� ������ ������ �1�����-��������� �� ,������ ��>$ ���������'� ����%�

,�� 3������� ��� ���� �� � �� �� �(( �� ��������� �@��� ��%� ������ �� �� ���������� �?��������$4 ,��� �� ?������ ��$$ 9����� �� +����:������$� +��� ���� +����� �� ���� ���7% �� ������ ��� 8������� ������� ���� �������� �� ������ ���������� ����� ��� �� ������������� � ��� ������ ���������#�� �� ���� ���4 -���� �� ���� ���*%� ,� ����� ������������ ������� � ��� ���� ��������������� ������������������ ������ ���� ������ � ���� 2 ������'�� ���� ������ ���� ����� ��� �� ����� ����

������� ������ ����� �� ���� ���� �� �� ������������ �������� ��� ��������������� �������� � ��������� �� ������ ����� �����8�� ��� ��' ����� ������ ������� �� ������ ��� ����� � ��� ���� ����'� ���� �-���� �� +��� ���2%� &� ����� ��������� � ��� ���� � ������ ������� 4<2 � ��� �� ����������� �� ���� ������� �� ��������� ������ ��� �������� ������ ���� �@��� �-� .%� ��������� �� ����������� ��� � ����� ���� �� ���� ������� �����#�� �� ���� ���4% ����� ��� ������ ������� ���������������� ���� � ����� 0���� ��������� �� �������-���� �� ���� ���*%� ,��� ������ �0���� ���� �� ��������� �� �� ��������� ���������� � �0�� ������'���� �� ��� �� �� ���� ����� ,�� 0���� �������� ������ �� �������������� �� ���� ��� � ������ ������ �@��� 4. -���� �� ���� ���*%� ������ �� ������ �� ������ ��� �-���� �� +��� ���2 -���� �� B������� ���( -���� �� ������� ���>%�

+����� �� ���� ������� ���� ������� �� ���� � ���������� �������� � ���������� �������� �����,�� ������� � ������ � ����� ���� � ������������ �������� � ����� �� ���� � ����������� �� ���� ���� ����� �� ����� �9������ ������� ��>2%� - ������ ��������������� � ������ ������ ������� ��� ��� ������ ��� ��� ��� � ������ ������ ����� ��� �� �0������ �-����� �� ���� ����%�B����� �� ���������� � ��������� �� ������ ���� � ����� �9������ �� ����� ��>2%� ,�� �������������� ������ �� ����� ��� ����� ����� ��� ����������������� � �0�� �� ���� ������� �� ���� �� ����������� �� ���� ������� ������� �� ���� ���� -�������$(%� - ��� �0�� ������������ ������� ���� ������������� ���� �0�� ����� ������� 0���� �-����� ��$(%������ �� ��� ����� ������ � ������ �� 0��������������� �� ��� ���� ���� ��� �C�� ��7*%�,�����3�� ���� ��������� �� ���� ���� ���� ��������� ���� ������ ����������� �� ����� �+=�: ����� ����%�A����� ��������������'��� ���� ���� ������� ������� � �� ����� ���� ���� �� ��� ��� �� ���������������8� ������� ����������

&������������ 8��� �� ����� ���� ��� ���������� �-���� �� ���� ���*%� ������� ��� �� ��� ����������������� �������� ���� �� 8��� �� ���������� �-���������%� ,�� �� ��� ��� ������� ������� ��������� �������� ���� ������ ��'� ���� �� �����������@��� 4-%�

��� 0��� ������������ �(��������1

?������ ����� ��� ��������� ��� ��� �������� � ��� ���������� ��� ���� � ��� ������ ���������� ����,�� ������ ���� ������� ��� ������ �� ��� ��� ����������� �� ����� ��� ������ ���� &� � ������������ �� ������� ����� ���� �=���� �� ��� �������

�)+� �""��� ��� $"���

Page 3: Vascularization is a general requirement for growth of plant and animal tumours

����� ����� ����� ���� D�� �� ��� ���� ���� ����

��� ��� �-���� �� ���� ���*%� A������� ���� �������

����� ��� ������ �� ����� ��� ����� ���� ��� ��� ����

� ���� ������� ���� ����� ,�� �������� �������� ��� ��

����� ��� E��� ����������� ��������" �-���� �� ����

���*% �� �0������� ��� ������ �������� �����������

�� ��� ��� =�������� ������ �� � 8����� ����������� ��

���� �� �������� ����� ������� ��� ���������� ���

�� ��� ��� ����� ,�� �������� ������ ��� �������

��� ����� ��� ����������� � ����� ��� ���� �� ����

��� ������ ���� �0����� �� ��� ����� ��� �������

� ��� ���� �� ��� ���� &� �� ����� ���� ������� ���

��� ����������� ���� � ��� ������� �������� ����� �

'���� �� ������ ���� ����� �� ���� ���������

�F����� �� ���� ��$�%� ,�� E��� ����������� �����

����" � ���� ������� �� ����� �� G��������"

E���������� ��������" ������� �� ����� =�������

� ���� �G��������� ��$2 -���� �� ���� ����%� &� �

�0����������� ���8���� �-���� �� ���� ���$ 9:������

���� 9:����� �� ���� ����% �� ������ ��� �������

������� �������� � �������� �� ����������� ���� �

����� ��� ����������� �@��� �)%� ,�� ���� ��� ��

������� ���� ������� �� ��� ��� ���<��� ����� ��

�� ���������� � ��� ������ �� ��� ��� ������

�������� �� ���� ����� �� ��� ������� ��� ���� ��� ���

����� ,�� ����������� ����� �� ���� ������� ��

���� �� 5���������� � ���� �� ���� ������� �-% B��� ������ ����� ������ ������ ���� ������� ���� ���� ���� ���� ��������%� �� �����8�� ���� ���� ����%� ��������� �� ���� ������� ����� �������% �� 0���� ����� ����% � ��� ��� ������ �� ������ �!� � ������ ���� ������� ��% ,����� �� �=�� ���� � ��������� ������������ ���� ���� ����% �� ��� ������ ���������� ����� ���������% ��� ���� �� ����� �� ���� ��������%� �)% ,����� ������ �� ������������������ "���� ���� ����� ����� ��� �% ������� ���� ��������� ����� ������ ������%� �.% 5�������� ������ ������ ������ ����� ���� ���' ����% �� ������ �� ������������� ����� ����� ��������� ��� ���� �������� �� ������ �����% ������ ������� �C% ,����� ���� ����� ������ � ��������� �� �������������� ���� 3���� ����������� ������� �� ���� ���� �@% �� ������ ��������� ���� ������ ���� �� � ������ �� ��������� +������ ���� ����� ���� ����������� &5 ������� ����% �� �������; ������� ������% �� ������� ����� ���� �����% �� ����� ������ ���� ��������%� ������������ +�����H �-� @% 4(( �� ��� )% 4( �� �.% 4 �� �C% �(( ���

!"��� ����� �����"��3����� �)+#

Page 4: Vascularization is a general requirement for growth of plant and animal tumours

��� ������� ������� ���������� � ��� ���� �� ���������� ��� �� ������ ������

���� �� ��(����������

,�� �0������ � ��� �������� ���� �� ���� �� �0��������� �� ����� ��� ��������� ���� �������������� �&-#%� � ���� ���������� �� ������� &� � ���� �� #����� ���� �$������ ���� ����������� �������� ��� �� ����� �� ������� �F�� �� ���� ��$*%��� ���������� �� ������� �,����� �� ���� ��$>%��� �� %�&���� ������� ��� �$���������� ����� ��������� �� '$�������� �#���� �� ���� ���$%� -�0������������ ������ ��� ������ � �������� ���� ���� *((� ��� ������ ���� ��� ���� �� ������� �����1��� ��$7%� +�������� ��� ����'���� ������ ������� ������������� ��� ����% � ���� ���� ���� ������������� ����� ���� &� ������� ���� �0���� ���� �� �0����� �� ���������'� ���� ��������� �������� ������� �,����� �� +��� ��>> 5�����'� �� ���� 4(((%� )���'���� �������� �� �� �>(( ���� ������ ����� �� ������ �1��� ��$7%� -�0���� '���� �� �� ����� �������� �� ��� ��������� � ����� ������ ����������� �+��� ��$� -���� ��G��������� ��$2 -����� ���* 1��� �� 6������* -���� �� ���� 4(((%� ,�� ��������� � ��� ���� �0�������������� �� ����� ��� ��� ��� 3������� ������� ����� �� ��������� ������� ��� �0�� �0������� ����� ����� �� ��� ������ �0���� � ����������- ������� ������' ���� � '���� �� ���(����������� ������ ������ �� ��������������� �������� ����� D������ ������� �0�� ���������� ���0���������� D������ ������� @������� ��������0������ �� ������ ������� � �0��� ����������� ���� ������ ������ �#����� �� ���� ���$ A������ �� ���� ����%� +��� ������� � ������������ �� ����� ���� ����� ��7� �������0�D������ ����������� ���� ���� �� �������� �� ������ � ?;+�������� ������� ����� ���������� ������� ��� � �������� )������� ������ �+������� ;������� 4(((%� ,�� ����������� � ������� ����������� �� ����� ��� �-���� �� ���� ���*� ���$% ������� �� �������� ��� ���������� � ������ D��� �0��� ����� ���� ���� �� �������� �� ����� �� �������� ��������� �� ��� ������ ��� ������� ��������� �������� �� ������� ������ ,�� �������� ��� �� ������� ����� � ��=���� ���� ���� ���������� ��������� �+�� �� )����� ��$4 -������ ���� ����%�

,�� ����������� ������� 0���� ����� ��������� �-���� �� ���� ���* +����� �� ���� ���>% �������� �������� ���� � ���������� � ������ �0�� �������� �� ��������� ������� ��� ��� ������� - �������������� �������� ���������� �� �0�� ������� �

���� �� ,����� ����������� �� ���������� �������� ����� )������%��-% ,��������'���� ������� ������ ��������%� ��% +��������'����������� ��� ����� �� ���� ������� ������� �� ���������� ������������� ?;+ ������ ���� �0������ � ��� ��������� ,�./-�-4$� �2*+ ��� ���% ��������%� �)% ,��������'���� ������ �� ���������� ��� ���� ������� �����% �� ���� �I% ���� ������������������ �.% ,����� ������ �� �������������� �� ���� ��� � ������ ������ �����%� )��������� � ������ ��� ������ ����������� ������� +� ��� ��� 0� ,� ������ I� 0����� +��� ��H�-� �% � �� �)% �(( �� �.% 4*( ���

�)+( �""��� ��� $"���

Page 5: Vascularization is a general requirement for growth of plant and animal tumours

���� ���� ������� � ���������� C&�� ������������������� ���� �%� ��������� ��� C&�� ���� �� �������� ����� �� ��������� � �0�� ������� ���������� �6������ �� ���� ���$%� &� ���� � ��� ��������� ���� ��� ��������� � ������ ���� ����������� ���������� � ����� ���� ������� �� �������������� �#����' �� ���� 4(((% �� �� ��� �� ��� �������7� ��� ��������� � �0�� �� ��� ������� ���������� �. 5������ ���������� �����%� �� �� ����������� �� ���� �� ���� �������� ������ ����,������� �� ���� ���*%� - ������ ���� � �������������� �� ���� ����������� � ��� ��� �������

&����� �� ��� ������ � �������8�� �� ���� ���������� � ����� ���� � �� '���� �� ������� D����� �� ������� ���� �6���F��� �� -��������*%� &� �������� ��� ������ ����� �� ���8������������ �� ��� ��������� � �������� ������� ,������� ������ ������� �� ��� ����� ������� �������� �� �� ��� ��� �� ���� ����� �������� ����������� �� ��� ������� &������ ��� ������ � ��������� �-���� �� ���� ���$% �� � ������ �9:����� �� ��������% ���� ���� �� ������� �� �� �7( ���� ������������ ��� �������� ��� ��� �� ����� ������� �������� �0���� � * ���' ��� �� ������� &� ��������0�������� ������ ��������� �� ������ ����� ��� � ���� ���� ����� ���� ����� ������� ,�� ���������� � �������� �� ����������� �� ��� �� ����������������� � ���� ���3�������� ���������� ����������� ������ ��������� �� ��� "���� ���� �"�% ���������� �@��� �)%� ����� � ���� ��������� �� ���������-���� �� ���� ���$%� �� �������� �� ������� ���������������� ���� ��������0������������� �-5?%� ��� ���������� � �������� ������� �� ����'��� ��� ��������������������0���� �-))% ����� �9:������ ����%� &����� �� ������ ������ � �������� -)) ����������� ������� �������� ���������� �� ����� ������� �0���� � 4 ���' ��� �� ������ �9:����� �� ��������%� +������ � �������� �������� � ���� ��������� ��� ���� �0�� ������������ �� ������ �� ���0���� ��8������ ������ ��� ������ �� ���������������� ����� ���� ���� ���� �� '���� �� �������-))�������

,�� ����� ��� � �� ���� 8��� �� ��� ���� � ������� � ������������ �������� �� ��������� �������� ���� �� ����������� ,�� ������ ��������� ���� �������� ������ � =����� ��� ���� � ����������� �0���� � ���' ��� �� ������ �& @������ ����������� �����%� ,�� ���� � =����� ��� � ������������ �� �� ���� �� ���� ���������������������� ���������� �)������ �� #������ ���* !".������ �� ���� ���>%� -�0�� �� ����'���� ����� �������� 4 ���' ��� �� ������ �) ?�:�� �� . 5���������������� �����%� ,�� ���3���� �0���� ������������������ � ��������� �� �0���� ����� ����-�-% ������ �� ������ �& @������ ����������

�����%� -�- � ������� �0������ ���� ���� �� �������� �� � ��� ��� ���� � �� � �������� �� ��� ����������� ���� ������ �� ������ ���'� �� �������������� �#����' �� ���� 4(((%� +���� ������ �� ����� ������������� ���� �������� �������� ���� ����������� ��� ��� ������� ,�� -�- ������������ ����� ���� � 8�� ���� ��� �� ���� � ������� ������ �� ���� ������� ����� �� ��� ���� ��0 �9 A���������������� �����%� ,�� �� ��� ��� -)) �������� ��� ��� ���� �� ����� ������ � ��� ����8������� ����� ��� ��� � ��� ������� ��� �#����' �� ����4(((% ����� ��� �������� ������ ��� ��� ���������� ������ -�- ������ �� ��� ������������ �������� ���������� �0����� ���� ��� � ��� ��� �����C������� � '���� �� ������� ���� � �0����� ���� ������� -�- ������ �#�' �� A����� ���4 ?������� �� ,����� ��$$%�

��������� ����������� �� ���� ��������

!�"��� ��"�����& ��� ������"��� ������"�����

,����� �� �������� ������� ����� �����������' �� ����� ��� ���� ����������'� ����%� &� ��������� �� ������ ����� ����� ����� ��������������� ��H �7� �� ������ 4>� �� ������� �$� �� ������� 7(� �� ���� ���� ���� *� �� ��������������� 4� �� @�4�� �� $� �� ���� �#�0 ��;�������C������ ��$$ ����� �� ���� ���( #�� �� �������4 B���� �� ���� ���> #����' �� ���� 4(((%� ,�� 8������ ���������� ������� ������� �$� ���% � ��� ���� ���������� �)9&% �� ������ �� ���� � ��������� ����� � ������ �� ����� ��� ���� �3���� ��� ��� ����� �3����� � ������� �������� � ����� ��� ��������� ������0� �������� �� ��0�� �� ������������ ��� ������ �������� ���� ���� ��0�� �������9��� �� ����� ���(%� ,������ ����� ���� D��������� ��� �� ���� �������� ��� ����0�D���������)@% �� ��=����� 6��� �� F������ �� �� �� ������ ����� "������� ����� ���� ���� ����� ���� I� ������0���� ����� D�������� ����������� ������� �����B5I�?@B�)B%� ������� ������� ����� ��� �������� ��������� ���������� ��� ��� ���� ����������� ��� �������� ���� �� ���� ��� ������� ����� ������ �� ������� ��������� �� ���������� ���������B���� �� ���� ���>� ����%� ,�� 3������ ����� ���� ������� ����� ������� ��� ���������� ����)9&��������� �� �� �$ ���� ������ �B���� �� ���� ���>%��� ��� ��� � �� ����� ��� ��� �� ������ ���������� ������ ����� ����� ���������� � )9& ����������� ����� ������������ ���� ��� ���������� &� ��������� ���������� ���� ���� ��� ������� ��� ����������� ,�./-� �������� �� ���� ��������������������������� ��������� ��������� �-4$��2*��� ���%�@��� 4�%� ������� ���������� ���� ����� � �0�� ��

!"��� ����� �����"��3����� �)++

Page 6: Vascularization is a general requirement for growth of plant and animal tumours

����'����� ����� ��� �� ������ �� ����������� &� ����������� ���� ����� ����� ������ �� ��� ��� ���������� )9& ������� � ��� ������ � ��� ����� �������&� � *( ���� ��� � ��� ������� ��� �� � ��� ����������� ������ �& #����'� J B����'��� - 9�����:�����) ;������� ���������� �����%� ,��� ����� �� ����������� ���� ��� ����'���� ���������� � )9&�)&/�%���/- ��������� �� ��������� ���� �C����� ������� ����%�

4��� ���� �� ��� ���� ������

?������ ������ �� ��� ��������� �������� ���� ��������� �-���� �� ���� ���* +����� �� ���� ���>%� )������� ����� �� ��������� ��� ������� ���������������� �� �� �� ��� �� ��� ���������� ���� ���� ��� ���� ����� � �0������ �� ����������������������� ����� �� ��� ������������������ ����� ������"�% ��� ������ ��� ����� ������� ���� ��������� �� �� �-���� �� ���� ���$%� A���� ��� ������������� � ������ ������ �� �� �(� ��� ��� � ��������� ����� ������ ���� ;���� ��' ��������� ������������� ��� � ��� 2����'���� ������ ������ �4$ ���� ��4 ��� ��� � ���� � ������� ���� � �����4 ���� ��4 �� �� ��� � ���� � ���������� ����� ���� > ���� ��4 �� �+����� �� ���� ���> 9:����������%� ,��� ����������� ����� �� ��� �� ���������� ���� ������� �������� � ���� ��� ������������������ ��� �� �� �� ��� ��������� �� �������� ������ �=���� ���� �� ��������� ����� ������� ����� ,���� ���� ����� ������� ���� ���� �������� ���� ���� ��� ������ ���� ������ �� ������� ��������� ������ ����� ��� ���� � ��� ������������������ ����� �"�% ����� ����� �� ������ �-������ ���� ���$%�

,�� ����� �������� ������� ������� 0���� �������� ��� ��� ����� ���� � ���� �������������� �� ��������� �5� ���� ���(%� ,�� ����� �� ����� ��� ��� ��� ��� ���� ���� ��� ������ ��0� ����� ������ ���� �� �� ������� ���� ������ �������B����������� �� ��� �������� ���� ������ ��� 8���� ���� ������ �� ����������� ������� �� ������ ���������� � ����� �9:����� �� ���� ����%� )���� � ����������� ������� � �������� � �������� ��������� ��������� �� ���� ����%� &� ������� ���� ����8������ 5&&& ��� �� ������ ����� ��������� �� ��������� �� ������������ �������� ������� ����8������ ��������� ,�� ����� ���8�� ���� �������������� ������� ������ ��� ������������ ��������������8�� �� ���������� �� ������� ��� ��� ��������� &������ )@ �� B5I����� ������ ������������ ���� ���������� ����� �� ��� ��� ������ ���� ��� ������ �B���� �� ���� ����%� ��� ���8�������� ������� ��������� � ����� �� ������������ �� ���� ��������

��������� �� ���� � �� �� ���������� �� � �� ��

)������� � ���� ������ ���� ���� ������

�� ���� ���� ����� ���'��� ��������� �� �������

+����������� ������ �� ���� �� ���� ������ ��

���������� ��� ������� � ��� �������� ��� �����0����� �������� �� �������� �� ����� ������ �

���������� ����� )��������� ����������� ��� ������

������ � ��� ���� �� ��� ����� � �������

����� ��� ��� ��� �� �� �������� �� �������������

,����� ��� �� �� ������ ��� ������� � ���

����� ���� �� ��� ������ ������ �� ����������

�� ������� �@��'�� �� ���� ��$� @��'��� ���(� ���*

@��'�� �� +����� ���4%� -������� ���� �� ���������� �����0��� ��������� ������ ����� � �����

,/@�� ������� ������ ����%� @?@ �8������ ������

����% �� 5C?@ ������ ���������� ������ ����%

�� ��������� �� �� �=�� ������� � ��������� ��

��� �� ����� ������ ���� ����� ���(%� A���

3���� ������� ���� ������ ���� ������' �

����� ���� ��� ������ ��� ������ ���� ������������� ���� �� �0���� �@��� �C%� &� ������ ����

������ ������� ���������� �� ��������� ����

� ����� ������� !� ����� �� ���� � ���������

������������ ������ ����������� � ���� ��������

�� ��� ������ �@��� ��� �������%� !� �=��

�� ���� ������ ����������� � ���� �@��� ��� ���

����� ������ ���� 4( �� �� �������% �� �� �

��� ���� �� ��� ������ �������� ��� ����� �������@��� ��� ���� ����� �� �� �(( �� �� �������%� ,��

������� ���������� ������� ��� ��� � ��� ��������

������ �� ��� ������ � ��� ������ ���������

��� �������� ���� � ����������� �� ��������

����� �� ������ ������������ ,����� ���� ����� ����

���� �� ��������� ������ �@��� �.%� ����� ��

������������� �� ���� ��������� ���� �� ����������� ������ �@��� �.� ����� �� @%�

- ������������ � ,�./- ��� �� ��� ��� ,� �����

� �� �� ������� ���� ��� ���� ������ � �������� �

��� ����� +������� �� ����� ������ ����������� ��

�� �������� �� ��������� &� ����� �������� �����

��� ���� �������� ������ ����� ��� ,�./- ����������

���� ��� ����" ./- �� ��� ����� ���������� � ��� ���'������ ����� @����������� �� ���� ����

�� ����� ������� � ������ ���� �� ���������

�� ���� �� ������ �0�� �������� �������� ��

����������� ����� �� ����������� +������� ������� ��

���� 3���� ���� ������� �(� ��� ����������

� �0�� � �� ����� ���� ���� ��'���� �������

�+����=� �� ���� ����%� &������ ����������� � �����

���� �� ���� ������ �+����� �� ���� ��$2% ���������� �� ���������� ������ �� ��������� �������

�������� �� ������ �� ���� ������ ���� �� ��������

�� ������ ���� ���� �#�0 �� ;������<C������ ��$$%�

�)+* �""��� ��� $"���

Page 7: Vascularization is a general requirement for growth of plant and animal tumours

! ������ �������� �� 3����� � ����� ���� ��� ����� �� ���� �� ���� �� ���� ��� ����������� � ���� � ������������ �� ���� �� � � ������������ ������� ����� &� ���� �� ����� ��������������� � ������ ������ ��� ����������� ������� ���� ����� � ��'���� �� ���� �������.���� �� A���� ���> ?��� ���$%� 9�������������� ���� ���� � ��������� �� ��� ������ ���� ������ �.���'� ��$>%� ���� �������� ������ � 8��� ��� �� ��' � ����������� �������-���� �� ���� ���*% �� �� ��� ���� ����� � �������������� �������� '���� �� ������� 8��� �� �����������F����� �� ���� ��$�%�

!�� �������

,�� ����� ������� ���� �� ���� ������ ������� �������� �� ���� �� �������� ������ ������������� �� ������������ &� ���� ��� ������ ������� �� � ���������� ����������� �� ����������� ������� � ��������� ���� �&����� �� ���� ���(%��� ���� ������ �� ���������� ���� ���� ��� ������������� ��3���� ���������� �� ����� �������� &���������� ���� �� ��� ����� ���������� �� ������ �� �������� �� �� ������������ ������� �� �� ������������ ��� ������� � ������ ������� �� ��������������� �� ���������� ����� �� ���� ����� �� ��������������� �� �� �� ���� ����������� #�������� ������� ������ � ����� �������� � ��� ��� ����� ������ ��������� ����� ����� ����� ������� - �������� �� �������� ��������� �� �� �� ��� B������ ������������� �� ��' �� ������ �� �� ������ ���� �������������� ����������

��������� ����������� � ���� #���� A���'��� ���� ������� �� ����� ��� ����� �3����� � �� ������ �� ./- ��� �� �� �� ������������������� ������� ,��� �������� � ���� �� ���������� ����������� �� ������� ������ ���� ��������������� � ����� ��������� �� ��������� ������� ������� �� ������ ������ �� ���������� �+��������*%� - ������ �0������ ����������� ������� !0�* ������������� ��������� ����� ��������� ���� ���������� ���� ���������� ��� ,/@�������� ������ ����� ������ �� ����������� �J:���'� �� ���� ���$%� ,������������� ��� ����� ��� ����������� ���������� ��������� �� ������� #�+!. ������������0��� ������% �� ������� !�

4 ������+���� �� ��� )������ ���� � ���������� ��������

������ ��� ����� �� ��������� ������ ��������� �� �������� �� ������ ��� � �� �� �( ���@��� 4-<)%� ����� � ����� ����������� �� �������� ������� �� ���� ����� �� ��� ����������� �����0������ �� ��8����� �� �0������ � ���������������� !�� � ��� ��� 3������ � ���� �����

������� �� ��� �� ����� ���� ���� �������� �� ����������� � ������� �������� �������� �� ���������������� ������� ������� ����� �� ��������������� �������� ����� ������ ������� �������������� �� ����������� ���������'� ��������� ������������ � ������ ��������� �� ������ ����������������� �#����� �� ���� ����%� ,����� ��� ��������� ����� �� ���������� �� ���� �� ������� ������ ������� ������� ��� ���� ���� ���� �0����������� �� ���� ����%� ���� ��������� � �������� ������������� ���� �� ��� ������������ ����� �� ������ ��� ���� �0���� �� ����� ���� ������� ���� �������� ���� �� ��� ����� ���� ����� &� � ���� �������� �� ���������� ������� ����������� � ��������� ������������ ���� ����� ���� �� ��������� ��� ������ ������8�� ���� �A���'� �� �������� ���$%� @�� ������������� � ����� ������������ ��� ���������� �� ��������������� ������ ��� �� �� � �0������������ ���� ����� � ����� ������� ��� �������������� � �� ����������� ����� � ��� �� ���������������� �� �3������ � 8�� �������� �������������=������ �0��� ����'����� ��������� �� ����� ����

��,�������������

9� ���' .� #���� +'��� �� B�� ��� /������ C @������.1@G A���������� ?�����% �� ������ �������� �� ��'����� ��������� ��������� � ���� ��������� �������B�� ��� ?����� ����� �;�������� � )������ #!� ;+-% �� ������� ��� � ��� )������ ���� � ���������� ��1�= +����� �� 1� ,����� �,;�.������ ?�����% �� ��������� � ���������� ������ ������� ,�� ���'� �������� �� .@?�+@� ��� �� )&;�

����������

��� �� ������ �� ��� ���� ����� "������� ���� ���� ������ 5� !������� �� �������� � ����������������� �� � ���������������� ��� �<�(�

���� �� ����� ���� � �0�� �� ����������� �� �� ����������� ������ ������ 8���� ����� ���������� ��� >(�<>�7�

���� �� ��$(� ���� � �0�� �� ����� �� ��� �� ����������� ���� �� ������� ������� �� ���� ���� �������� ���������� 4**<4>2�

���� �� ���*� ,�� ��������� � ����� ���� �� �0�� ������'����� &�H .��� BJ� ��� ����� ��������� ����������������������� ��� �������� �������� ,�� /��������H 1�����-������ B�������� *2�<*7>�

���� � ��������� �� ����� ��� ����� /���� �� �0������������ ������ �������� ����������� � ����� =������� ����� ������ #��� �� *����� �������� 6�� ������������ ��� ������� ��� 4**<4>7�

���� � ����� ��� ���>� ,�� ����������� � ������������ ������� ����� ������ �� ����� ���� ��0���� ����������� ��� �������� �� ������ �� ������������� ���� *�*<>(2�

���� � ���������� !���" � �#"$%� &� 4(((� A������������� � ����� �� ���������� �� ����H ��� �����������

!"��� ����� �����"��3����� �)+1

Page 8: Vascularization is a general requirement for growth of plant and animal tumours

�� �� ������ �������� �� 0���� ���������� &�H+����� �� ������ J� /���� C� ��� ���� ��� ��������������� � ���� ��������� !0 ���� ;1H �&!+ +������8�B�������� 442<42>�

���� � ���$� ��� ���(� ,�� �������� ����8���� � ������ ������ �� ��� �� ������ ������� )�� ��������� *$2<*�(�

���� � ����� !& '����() �*� ���*� ,�� ����������������������� � ����� ���� �� ���������� �� ��������������� ����� ��� �� �� ��� ��� ��� � ������ � ����6� ������ ���� *��<>(*�

���� � &�()$ �� ���2� ,�� ��������������� �������� � ������ ������ ����� ������ ���� 27*<2*2�

���� � +�, � ���������� �"�� � !��� ��� ���$� ,��"���� ���� ����� ������� �������� ��� ��������������������� ������� ��� ����������� � ���������� �� ��������������� ����� ��� �� ����� ���� ��������������� ��� $7�<$7��

���� � -��������� ��� ��$2� ,�� ������� � ���� ��� �������� ���� ��� ���� 0�K ��� ��������� �������������� 4(2<4($�

��������(% �� ����� � �������� ������� +�������H ;����5�����

��)� � ��%��� � ��.��� � /0������ �&� �����-������������ ������ � �0��������� ����� ��� ��������� �3����� ���� �������� !���� ���� 7(7<7(��

�11 � 2�11�� 3� ��>7� 5�������� ��� A�������� ���9������������ � ��:����� ��� +������� ����������� ������ �������� ������ ��� 2><**�

������ �� ��� �� ��� ��� &��4��� ��� �����"������� ���� ���� ����� &5� -����� �� �� ����������� � ����� ����� ���������� �� � ������������������ 2�><7(>�

���� * ��5��62�$�� + ���%�� �� ������� ! !��11 + �5)��� �� ���*� &�����8����� � ��� ���������� �� ���+���� )*$ ,�./- ���� � �� �� ����� ����� �� �������� ������ �������� ����� "������� #������ � 7�<*��

��.� �� ����� �3 ����� 7� �1%��$ ��� ���(� ���������� ���� �@�2� �� @�4�% �� ������� ����� ��� ���� � ��D����� $����� � ����� !������� ��� �*�2<�*4��

���� �� /�� 2� ����� )���� ��� � ����H ������� ������ ��������� %���� &�'��� � �������������� ��*2<$(�

��"��� �� �$�*� -����L� ������ �� 3���3�� ����� �� ������ ���� �� &���� �� �$�7� &�'� (������������� ��)�������� �� *�������� �� 77�<77��

�������� �� ����� �3� ���*� J����� ��� ����������� ������� �� ����H ��������� ������ ����������� �� �������� ������ �� ������ ���� ����������� � ��� !�������%������ � ��������� +�% �� 7��7<7����

�)��� � ������� � ������� & ���� � &(��%� � ���� � ���� � ��$�� 3� ����� +���� ������������� ����� ./- ���� ������ ���� ����H ��� �������� ��� ����� ��� ������������ ���� ��� 4>2<4���

���� � ��� �� ���>� 9�� ���"� ���� ��� �����M !�������� 7$�<7$4�

�"��% ��� ��$>� ,����H ����� ��� �� ��� ���� !��,������ $����� � "������� ���� �>*(<�>*��

3)��$$ � ��$() �� ����� )���������� ��������� � ��/- �� �0��������� ������� �� ������ ��������� �� ��������� ���� �� ����'����� ��� ����� $����� ���*2�<*7$�

3$�� !� ��7*� 5���������� � ��� ��������� ���� � ���������� �� ,� ���� %������� $����� � #����� ���$<4��

��%��� �� ���(� 9�� � ��� �������� ��� ����� ����������� ���������M $����� � ��� !������� ������(������� �� 7<>�

��%��� �� ���*� ,���� ���������� &�H #�������� J�A����� B#� &��� #-� 6���� 6-� ��� ��� ������������� � ������� 9� +������ 4(><424�

��%��� � &)��� 8� ���4� -���������� $����� � #������������������ �� �(�2�<�(�27�

��%��� � +�$� ! *����� � ����)�� �� ��$�� &��������� ��������� ������ ��� �������� ��� �������� ��������� !���� ���� *$<>��

��%��� �� ���>� I��������H ���������� ���������� �� ��������� %���� &�'��� � ����� ���������� ��� ����� "�������#������ �� 4��<24*�

��$1�� �� ���$� B��� �� ��� ������ ����� ���������� ���#����������� ��� 4(2<4(7�

���� � � ��$4� ������ � ����� ��� ������ &�H 1�� ?�+����� J+� ��� "������� ������� � ����� ������ /�� F��'H-������ B��� 7�*<74>�

������$� �� ����� �3� ��$$� 1������ � ���������� � ���� � �0����� �� �0������ ��������H � ������������������ !�� ����������� ���� *��<*47�

����%� �& �����) �� ���$� ,�� ���������� �����-"-#)%�-, ������ ����������� ���� �������������� 0� ������� �� ����� ������������ ,"#*$����� �� �7(*<�7���

�������� ��)�$��$ ' ���$ ��! ��,� ��� �����-�0�� ��������� � ������� �� ���� ��� ������� ���� �������'��� ������� �� ����� ������ �� � ������ ������� D������ ������ %�������� $����� � ����� ������������ 44�<42��

*����� �3 ��4�� � !�$)�� & !������� � &�� ! ���� � ��%��� �� ���(� +�������� ������ � ������������� ������� ��������� �� ����� ������ �������!���� ���� ***<**��

��5��(%� �' ��� �� !�$) �� ���$� - ����� ������������������ ������� ������� ����� ���� ��� ����� ������ ������������ ������� #��������� �� #��������� %��� �����(<�$�

!�� �*� ��$7� B������������������� ����������� �� ������������� ������� &�H 5��� .B+� A��� ,� ��� -������'��'�� �� �������.����� ������������� 9���� /�� F��'H+��������5����� 2��<22>�

!��� �� 2���)�� ��� ���*� ,������� ���� �� ��������������� &�H .��� BJ� ��� ����� ��������� ���������� ���/��������� ��� �������� �������� ,�� /��������H 1�����-������ B�������� 27(<2*2�

!���� ��� ��*2� ,�� ������� ������� ����� � ������������������������ ���������� %������� $����� � #����� ���*��<*���

!5���� � &��#)" � &����� � ����.�$() � /�$$� / &������� � ���� ! &()��� � !�(# �� ����� ,�./-���� * � ���������� ������� �0�� ������ �� ������������ ������ � ������ ������� ������� �� �����,"#* $����� ��� 2�$2<2����

!�1���6�)"������� & �)����� 3� ��>$� #���������� � ����� ���� %�'����� �� "������������ � 7*<�$�

2�"68���� & ���� �� ���*� .� ���������� � ��� �� ������ ����� ����� #�������� &�'��� ��� 7�<$$�

2�$()��� � ������ �� ���$�9 ���% ��� ���$� C&��� ���������8� ������� �������� �� �0�� �������� ���3����� �� ���������� �� ���������� ��������� -���� ��� �'�������� �� 4��*<4�$��

���$� & 7�� ��� ��3 !���� � ������ + '����() �*����4� &�������� � ����� ��� �� ���������� �� ��������

�)+ �""��� ��� $"���

Page 9: Vascularization is a general requirement for growth of plant and animal tumours

����� )*$% ������ ������ ���������� �� ����������� �� ��������� ������ �������� ������ ���� ��� ,�'����������� *��<*4��

�����$ �� ������ � ��$$ � &�,� 3� ������� 2�� �0�� � ���� �� ���#�� & ������� ���� ����� 5���������� ������� �� ���� ������ ���� �� ���� ���� �����H ���������� �������� ��� %������� $����� ���������� ���� �2�<�*4�

������$ & ��"�"6�)�$��� � ������ �� 2���. &3 ����$) *����$� .� ������� ����������� � �������2������ ��� ������������ ����� �� ������������ �� ��������� 8��� � %�&���� ������� ��� �$���������� "������� �����/"������(����������� ��� >27<>74�

���$)��� 3� ���$� ,�� ����� � ��� ���� ��� � )�� "�& .��/)� ��� ������� ��� ��><����

���� & '����()63�����$ �*� ��$$� +����� ���������� ����������� ������� �������� �� ���������� �� ��������������� ����� ��� �� ��������� ������ ������� ����� ������������ �� 4�<2>�

��)�$��$ ' &()����� ��� &1���% � &���� � ��,� �� �4��4�"�( ��� ���$� -�0�� ������� ����������������� ���� ������ ������� �� ����� ������ ������ � �������� �� D������ �� ��������� � ������������������� ��� ����� $����� ��� 42<27�

����% & ����"� �� ���4� &�������������� � �������� ������� ��� �� ��� ������� � ��� ���� ��������� ��������������� ��� 27�<27>�

�(���� ��� ����� ,������ ������� �������H �������� ���� ��� ���� ������ �� ����� ������� � 222<22$�

�(!��� +3� ��*7� -� ������� ���� � ��� �� ��������� �������� $����� � #����� �� *4�<*2(�

����� �� ��$�� ����� ����� ��� ���� �������� ������H ?����:��������������

��$��% * �"�"%�� � +�5()�� � ����� !& &().��� ! ������ + ��)�$��$ ' &5)� � '����() �*� 4(((�&���� � ���������� �� �������<������� ��� ������� /!�

2 ���'� �� ������ � ����� ����� ��� ������� ���%�

/�$ � ��%%�� � ������4% 2 +�����$ �� ���� � ��$�� 3+ &()��1��� ��� ��$4� ,�./- ���������� ������������ �� ������������ ������������� ����� ������� � "������� ���� � ���� ��� *$�<*���

/0������ � ���"�� � �#�� � +�$����(% � 2��$�� ��/ �.��$ ��� ���>� C������� ���� ��������� ��� ����� ������ � ����� ����� ������� �����7<�����

/0������ �& ��)� � &)��� 8 ��%�� � 7�$�$ � 2��� +& ����� 3 ���%)��� �� /�$�� �� ��%��� �� �����C�������H � ��������� ��������� � ��������� ������� ������� ���� ��� 4��<4$*�

����� !& ��#��� � !���$����� & ���$() � '����() �*����>� C������� �� ������ �������� ���� �������������� ����� � ��� �������� ������� �� ���������� �� ��������������� ���� ������ #������� %��� ����2��<7(7�

����� !& '����() �* &��� ���# & /1��%� !�� �����+������� ���������� �� ���������� �� ���������������������� $����� � ,0���������� #����� ��� �$2<��4�

���()�� & !���) �3 ���� � ����$%� � &���4 � 7�%���� � !�����(%6���$ �� ����� )������������ � ��� ������������� ����� 5&&& �� ���� ���� �� ������������ � ��� ��������'������ ���� ���� ��� �����$����� ��� ***<*>��

��#��� � &()��()��� � +�5()�� � '����() �*� �����&�����8����� �� ���������� � ��� ����� ���� ��

���������� �� ��������������� ���� ������ ��������� 2��<7(*�

��$�� +� ���(� -��������� ������ ����� �������� �� -������������ &������� � ��<���

&�()$ �� ����� ,�� ������� � �������� �� ���������� � ����� ����� %�'����� �� #�������� &������� �� �*�<4>4�

&�()$ �� ����� )��� �� ����� ������������ &�H +�� ,� ���#������ ��� ����� �� ����� �������� )�������� /�� F��'H;�������� B��� 2$<**�

&�()$ � �)�� �� ��$4� )������ ���� �� ��� ������� � ����� �� ���������� �� ����� ������������ �� 44<4>�

&�(��$�� �� ���()��$ �� ����� ����������� � ���� ��� E��������" �� E���������� + ��� �����" ���������� ����� � ������� "������� ��� -������ -������� ������<����

&���� �� ���*� & A���'��" ���� ���� ����������� ��������� ������� ��������� ������M ��� 1��������� �722�

&�"���� ��� ���>� I��������� ������� �� ���������������������� (������������ %���������� � 2��� %���������$����� �� 4>�<2�(�

&()��� � !�(# � &1��� � ���� ! +����� �� ���7� ,������ � ������������ �� ���� ������ �� ������������#��������� �� ��� 0� 1������������ 2������� ��������)�/$��.�/��� �� 3����� 2$<7$�

&()��� ' &()����) � ���� � ����� !& &()���� � ��5)�� � '����() �*� ���>� +�������� �� �������� �������� �� 0������������ ���� ������� �� ���� ������������ ���������� �� ��������������� ����� � ������� ����� #������� %��� ���� 7(*<7���

&().��� ! '����() �*� 4(((� ���� � ������� ����� ������������ �� ��������������� ���� ����� ������������� ������ )���� �� #���� 2���� ����$� ���������� ���"������� #������ ��� �2��

&����� �� ����� &� �"��% �� ���##� �� ���"�� 7& �"��% ��� ��$2� ,���� ���� ������ ����� ����������� ���� ��� ������� ���������� � ���� D���� ���������� �$2<�$*�

&)��4 3 8�����()� * ���,�$)� �� ����� &����� � �������2������ ��� �� ���� ������� ����� ����� #����������� ��� 3���� ���� $ ,����� 2 4 #�$���� ��� 2��������,����� �� �$4<�$*�

&45���� ��� ����� ,�� ������ ���� �������H ����� ���������� ��� )�� ����� ���� �� ��2�<��7>�

&��) 3� �.�$��� �/� ��(�� - ���� ����� � �������������� ������� �� >��<>�2�

&�()�� &3 ��������� � -�����$%� � ��$>� ?�������� � ������������ ,�./- �������� ������ ��� ������ ��� � ,�./- ��� �� ��� ���������� �� ������� �� ��������� !���� �� �(><��4�

�����) �� ����� ��� ��$$� -����� � ����� ������������ �� ���� ��� ���� ��������� ���� ���������� �� ������� ����� 2� ���� -? >2� ������������� ���"������� ����� ��������� �� 7**<7>>�

�)����� !7 &�()$ �� ��>>� ,�� ���� � ����'���� �� ���E ������" ���� ���� �� ��$�������� ��������%������� $����� � #����� ��� �2�<�2��

�)��$). �� ����� & ��())�# +� �)��$). 2&� ��$>�#������� �� �� ��� �0�������������� ��������� � ����� ��� ����� ����� ������� ��� >�><>�$�

������� � &��� � ��(�$$� � &������� � /�$$� / &������� �� ���*� -������ ������ �� ���� ������������� �������� ������ ��� �0������ ���������� �� ������� ,�./- ����������� ������������� ���������� ���������� ���� ����<��$��

!"��� ����� �����"��3����� �)+)

Page 10: Vascularization is a general requirement for growth of plant and animal tumours

7�� ��� ��3� ���(� I����������� �0����� �� ��� ��H��� ���������� ����� � �������� $����� � ,0����������#����� ��� >2�<>77�

7�� 2�����%� � 3����� � ��$��$ � 7�� ��� 3�$�(%�� & -���� * &()��� �� ���7� 6��� ����� �� ���������� �� ������� ������ �� ����� ������������ �������� !������ 4**<4>7�

7�� &������ ��& ��� ��� ��%��$ �� &()��1������ ��$2� )���� ���� � ������������ ����� ��� ��������� �� ��������� �� ������ ����� ���� � �����+����� �� �������+�0������ � ,�./- ����� �����"������� #������ � 24�<222�

7����(%� � ���$$��$ & &��:�6��� � *�#�: � 7�� ������ ��)��$ ! ��#��� �� 4(((� ,�� �������� �������<���� ����������H ������������ ���� �� ������������������������� ������ ��� 47�<4*��

+�5()�� �� ����� C��D� ��� C������ � ��� 5'������������� B��������� ��� ���������� �� �������������������BD������������ B�. ����� ,�������� ;�������:�.������ ?������

+�5()�� � ��$()�� ! ��5���� � !�5)������ � '���� + �5������ �� 7�$���% 2��� ��� �+ � '����() �*������ C������� ���������� �� -))����������� ������������ �� ��������������� ���� ������ �� �����

����� �� ������ �� ��� ��� �������� �� �������������� ���� ��� ,�'�������� � �4>2<�4�2�

+��� � ���$() �� ���(� )������� ������� �� ������ �������� ����� ����� ���������� �� *�*<�*$��

+����� 3+ &()�5��� �� ��$�� A������ ���� �� ����� �������� ������ �� #���������� ������� �� 4��<4�*�

+���� �� ���� � � ��>2� C0��������� ��������� � ��������� �� ���� � ��������� %������� $����� � #�������� 7�$<72(�

8����� � ��� �� ��%$ � !$��� �� ��$*� /����������3����� � ��� #����� ���� ���������� ����������� ������� ��� �������� ���� ���������� �� �������,�./-� ����������� � ��� !������� %������ � ���������+�% �� >*44<>*4>�

8���� � ������$ � !#�.$%� ��� ��$�� C ��� � �������� ��� ����� � 5� �� � ������ �������� (������������%���������� � 2��� %��������� #������ 3!�� ������4 �� 2<��

8��� &� �,,��� �3� ��$7� C������� ��������� �� ����������� �� ������ ����� %���� &�'��� � ����� ������������� �**<�$��

-�����$%� ���1�: � &()��� �� ��$�� ,�� �� �� ������� � ,�./- ���� ��� ���������� ,� �� �� ����� ������� ���� ��� ��2<4(��

-��������� ��� ��$2� 5���� ������� ��� ��� ������ � ����������� A���������� /�� F��'H +������� 5�����

�)*� �""��� ��� $"���