UvA-DARE is a service provided by the library of the University of Amsterdam (http://dare.uva.nl)

UvA-DARE (Digital Academic Repository)

Assessment of pharmacovigilance approaches for monitoring the safety of antimalarial drugsin pregnancy

Dellicour, S.O.M.C.

Link to publication

Citation for published version (APA):Dellicour, S. O. M. C. (2014). Assessment of pharmacovigilance approaches for monitoring the safety ofantimalarial drugs in pregnancy. Alblasserdam: Dutch University Press.

General rightsIt is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of the author(s) and/or copyright holder(s),other than for strictly personal, individual use, unless the work is under an open content license (like Creative Commons).

Disclaimer/Complaints regulationsIf you believe that digital publication of certain material infringes any of your rights or (privacy) interests, please let the Library know, statingyour reasons. In case of a legitimate complaint, the Library will make the material inaccessible and/or remove it from the website. Please Askthe Library: https://uba.uva.nl/en/contact, or a letter to: Library of the University of Amsterdam, Secretariat, Singel 425, 1012 WP Amsterdam,The Netherlands. You will be contacted as soon as possible.

Download date: 23 Oct 2020

 

7    

Chapter1

GeneralIntroduction

Chapter 1 

8  

PharmacovigilanceAll drugs have the potential to cause harm and their risk‐benefit profiles need to be determined to 

maximize  therapeutic  outcomes.[1]  Attention  to  the  importance  of  drug  safety monitoring  was 

brought  to  light  by  the  thalidomide  tragedy  in  the  1960s.[2,3]  Thalidomide  was  used  as  an 

antiemetic and sedative which was considered safe  including during pregnancy. More  than 10,000 

malformed  children with  phocomelia  (with  limbs  severely  underdeveloped  or  absent) were  born 

before a safety signal was identified and thalidomide was withdrawn.[4] This had a profound impact 

on drug regulatory processes from registration to post‐marketing surveillance.[5]  

Pharmacovigilance,  sometimes  referred  to  as  drug monitoring  or  post‐marketing  surveillance,  is 

defined  by  the World  Health  Organization  (WHO)  as  “the  science  and  activities  relating  to  the 

detection, assessment, understanding, and prevention of adverse  reactions or   any other possible 

drug‐related  problems”.[1]  Fundamental  aims  are  early  detection  of  unknown  safety  issues, 

quantifying  risk  and  risk  factors  associated  with  adverse  drug  reactions  (ADRs)  and  primarily 

preventing unnecessary harm to patients. 

Before a drug is marketed, drugs are tested pre‐clinically in‐vitro and in animal studies for toxicity. If 

a  compound  passes  these  tests  it  goes  through  a  series  of  clinical  trials  (see  figure  1).  Drug 

regulatory authorities make their decision based on evidence regarding efficacy, safety and quality 

deemed adequate for a drug to be approved. By the time a drug is marketed, information on safety 

and  efficacy  has  been  derived  from  limited  number  of  subjects  (between  500‐5000)  who  are 

typically carefully selected and followed under controlled conditions for a relatively short amount of 

time.[6] This limits the possibility of detecting rare adverse events (the rule of three suggests that by 

the time of registration, safety information is typically only available for adverse events occurring at 

frequencies  of  0.1  to  1%1[7]),  or  events with  slow  onset  such  as  cancer  or  events  occurring  in 

vulnerable  groups  such  as  pregnant women,  children  and  the  elderly  or  people with  co‐morbid 

conditions  and  concomitant medications which  are usually  excluded  from pre‐registration  clinical 

trials.  

Passive surveillance through spontaneous reporting is the backbone of post‐marketing surveillance. 

This entails  identification of a suspected ADR following drug exposure by healthcare professionals, 

assessments  of  severity  and  causality  and  reporting  according  to  standard  procedures.  Passive 

surveillance  is useful  for hypothesis generation and  identification of new safety signals but has  its 

limitations  such  as  under‐reporting,  variable  quality  and  completeness  of  the  reported 

data, tendency for reporting of known reactions and false causality attribution.[8] Active surveillance 

approaches are essential to assess and evaluate the nature and rates of adverse events as they can 

provide  denominator  data.  The  most  common  pharmacovigilance  active  surveillance  involves 

identifying individuals exposed to a drug of interest and following them systematically to assess for 

adverse events  (e.g. Prescription Event Monitoring  system used  in  the UK  [9]). Other approaches 

using pharmacoepidemiological methods, include cohort or case control designs, are used for safety 

signal  confirmation  or  characterization.[10,11] Deciding  on  an  approach  should  be  based  on  the 

safety specification of a product and whether the purpose of the investigation is hypothesis or signal 

                                                            1 The rule of three is commonly used in pharmacovigilance to estimate the sample size needed to detect adverse events. It 

is based on the assumption that there is 95% chance of observing one occurence of an event in a population 3 times the size of the event’s rate (e.g. to pick up a rare event occuring at a rate of 1 /10 000, 30 000 individuals will need to be monitored to be 95% certain of detecting this event). 

Introduction 

9    

generating;  hypothesis  strengthening  or  a  confirmatory  study,  (i.e.  evaluation  of  a  known  safety 

signal).  

 

Figure 1 Clinical development of medicines adapted from “WHO Policy Perspectives on Medicines — Pharmacovigilance: ensuring the safe use of medicines”.[6] 

PharmacovigilanceinresourceconstrainedsettingsThe public health burden of ADRs and medication errors  is difficult to quantify but  it  is  likely to be 

worse  in  resource  constrained  settings because of weak health  systems, overstretched and often 

inadequately trained healthcare staff, unreliable supply and quality of drugs, polypharmacy (use of 

multiple drugs  concomitantly),  concomitant use of herbal  remedies as well as availability of most 

prescription  drugs  from  the  informal  market.[12]  Few  low  and  middle‐income  countries  have 

functioning national pharmacovigilance systems. Currently,  less than 2% of ADR reports collated at 

the Uppsala Monitoring Centre of  the WHO Programme  for  International Drug Monitoring  (UMC, 

which  collates  reports  from  national  pharmacovigilance  centres  globally  [13])  come  from  low  or 

middle‐income  countries.[14]  Indeed,  most  of  these  countries  make  national  treatment  or 

prevention policy decisions with  reliance on drug  safety data  from  industrialised  countries where 

pharmacovigilance systems and regulatory authorities are better established.   However,  this often 

comes at  the expense of no or  limited  safety data  for drugs  targeting  tropical diseases which are 

seldom encountered in these industrialised settings.  

While there is increasing access to medicines to combat HIV, malaria and tuberculosis in the tropics, 

systems are needed to assess the risk‐benefit balance of these much‐needed interventions.[15] Drug 

safety  monitoring  cannot  rely  on  passive  spontaneous  reporting  systems  for  ADRs  due  to  the 

limitations mentioned  above.  Targeted  pharmacovigilance  approaches  are  required  in  situations 

where no systematic recording of drug exposure and suspected ADRs exist particularly where health 

resources  are  limited.  Passive  surveillance  has  been  proposed  at  selected  sentinel  sites  where 

healthcare professionals are  trained and  incentivised  to  report  suspected  severe ADRs  to  specific 

drugs of  interest.[16] Building on existing  infrastructure and surveillance systems or studies would 

provide more cost‐effective ways to collect reliable and timely data.  Demographic surveillance sites 

Preclinical Animal Experiments

Phase I > Phase II > Phase IIPhase IV

Post Approval   

Development

Registration

Post registration

Phase I20‐50 healthy volunteers to 

gather preliminary data

Animal experiments for acute toxicity, organ damage, dose dependence, 

metabolism, kinetics, carcinogenicity, mutagenicity & teratogenicity

Phase III250‐4000 varied patient groups to determine short term safety and 

efficacy

Phase II150‐350 patient with disease to determine safety and dosage

Phase IVPost‐approval studies to 

determine specific safety issues

Chapter 1 

10  

are  increasingly being  considered  for use  as platforms  for post‐marketing  surveillance.  Such  sites 

monitor  vital  events  (births,  deaths  and  migration)  through  regular  censuses  of  a  pre‐defined 

population (typically 2 to 4 times per year), most also have links to clinical and treatment data from 

local  health  facilities.  They  have well‐defined  and  characterized  populations,  and  are  valuable  to 

monitor  public  health  interventions where  health  information  systems  are weak  as  they  provide 

denominator data, a  framework  to  identify  specific groups  (such as pregnant women or  children) 

outside the healthcare setting as well as human resources and  infrastructure for research.[17] Five 

African sites that are part of the International Network for the Continuous Demographic Evaluation 

of Populations and Their Health (INDEPTH) are conducting Phase IV studies to monitor antimalarial 

effectiveness and safety  in “real  life” settings.[18] Antimalarial safety  is being monitored through a 

Spontaneous Adverse Events Reporting System  (passive surveillance) and Cohort Event Monitoring 

(CEM; active surveillance). The spontaneous reporting system  is being strengthened  in the selected 

sites ensuring health workers are sensitised and  familiar with  the ADR  reporting procedures. CEM 

protocols  involve  active  follow up of  patients prescribed  antimalarials on days  3  and  7  following 

treatment  and  systematic  recording  of  all  clinical  events  during  that  time.  This  enables  the 

characterisation of known ADRs in terms of incidence as a denominator is available (which is not the 

case  for  systems  based  on  spontaneous  reporting)  and  identification  of  risk  factors  as  well  as 

detection of unknown safety signals. Another approach  is to capitalize on planned studies, such as 

those  conducted by  the Malaria  in Pregnancy Consortium  (MiPc)  and  the ACT  consortium  (ACTc) 

which  have  set  up  a  centralized  safety  database  collating  ADRs  collected  across  studies  using 

standardized reporting procedures and tools.[19,20] Such systems could then be extended to other 

drugs and expanded to additional sites through new collaborations.  

DrugsafetyinpregnancySpecial considerations apply to the assessment of drug safety in pregnancy, particularly for drugs 

used to treat diseases that are only endemic in resource constrained settings. Most drugs are 

marketed with limited information on their safety when used during pregnancy. Pre‐approval 

studies have inherent limitations in determining the safety of drugs used during pregnancy. Animal 

reproductive toxicology studies have ambiguous predictive value for human teratogenesis due to 

variations in species‐specific effects [21] and pregnant women are routinely excluded from pre‐

licensure clinical trials for fear of harming the mother or the developing fetus.[22,23] Physiological 

changes associated with pregnancy limit the inference of pharmacokinetic and pharmacodynamic 

data from non‐pregnant subjects.[24] Consequently, most drugs are not recommended for use 

during pregnancy due to the lack of information on their risk‐benefit profile. Yet drugs are widely 

used by pregnant women. Medication often cannot be avoided for chronic diseases, such as asthma, 

epilepsy, malignant diseases, HIV, or other illnesses which may harm the mother and the unborn 

baby if left untreated. Furthermore, many women are likely to be inadvertently exposed to drugs at 

the most vulnerable time of embryo development early in gestation before pregnancy status is 

recognised. Healthcare providers, pregnant women and policy‐makers need valid information in 

order to make informed decisions about the use of drugs during pregnancy.   

Introduction 

11    

PharmacovigilanceapproachesfordrugsusedinpregnancyThere are several methodological challenges to the study of safety of drugs in pregnancy, including 

those  common  to overall pharmacovigilance methods  such  as  the need  for  large  sample  sizes  to 

minimise the possibility that  the observed association between a drug and a rare outcome occurred 

due  to chance;  the possibility of confounding by  indication which  implies studies should  take  into 

account the contributing risk of the underlying maternal illness; the general lack of background rates 

needed  to  put  signals  into  context  and  the  potential  self‐referral  bias  introduced  by  voluntary 

reporting.[25,26]  Special  considerations  are  also  required  for  assessment  of  outcome  and  drug 

exposure.  Monitoring  drug  safety  in  pregnancy  necessitates  systematic  recording  of  pregnancy 

outcomes, examining  the newborns and possibly  following up  the  infants  to detect anomalies not 

detectable  at  birth. Where  deliveries  occur  outside  health  facilities,  as  is  the  case  in many  rural 

settings in low and middle income countries and particularly for early pregnancy loss, systems need 

to  be  put  in  place  to  capture  all  pregnancy  outcomes. Ascertainment  of  drug  exposure  requires 

reliable information on the drug and gestational age at the time of exposure. This is important as the 

impact on the fetus from drugs used in pregnancy depends on the stage of pregnancy at the time of 

exposure  as  different  tissues  and  organs  have  specific  developmental  timelines.[27,28]  These 

methodological considerations are described in detail in chapter 4 based on the case of artemisinin 

combination therapies used for the treatment of malaria.  

Passive surveillance  (i.e. spontaneous reports of suspected ADRs) for detecting drug with potential 

embryo‐fetal adverse effects relies on  judicious clinicians  to make  the association between a drug 

exposure  in pregnancy and an adverse event which will often occur months and sometimes years 

later  (for  congenital anomalies not detectable at birth).  In  resource  constrained  settings,  such an 

approach has  limited use due  to under‐ascertainment of outcomes such as miscarriages and birth 

defects in communities where birth anomalies are considered taboos, as well as the general lack of 

awareness around pharmacovigilance and the need to report suspected ADRs.  

Pregnancy exposure registries, a type of cohort design, are the most common approach to monitor 

drug safety in pregnancy in industrialised countries (e.g. the Antiretroviral Pregnancy Registry[29] or 

the Antiepileptic Drug (AED) Pregnancy Registry[30]). The U.S. Food and Drug Administration (FDA) 

and the European Medicines Agency (EMA) recommend pregnancy exposure registries for products 

that are  likely to be used during pregnancy or by women of reproductive age, particularly  if there 

have  been  case  reports  of  adverse  pregnancy  outcomes  following  exposure,  drugs  in  the  same 

pharmacological class are known to pose risk during pregnancy or pre‐clinical animal data suggests 

potential  teratogenic  risk.[31,32] A pregnancy  exposure  registry  involves  active  identification  and 

recruitment of pregnant women exposed to a drug or class of drug of  interest and following these 

women  throughout pregnancy. This approach has many advantages such as active enrolment and 

pregnancy  outcome  ascertainment  to  minimise  loss  to  follow  up,  centralised  and  prospective 

ascertainment  of  exposed  pregnancies  which  reduces  biases.  Drawbacks  of  most  pregnancy 

registries are the limited sample size to detect moderate effects, the lack of outcome validation and 

standardisation  of  birth  defect  assessments.[27]  To  overcome  the  sample  size  requirement 

pharmacoepidemiologic  studies using existing databases are often used  in high  income  countries. 

Cohort  studies use  large databases  such as medical  insurance  claim databases  (e.g.  the Medicaid 

database  in  the  US[33]),  electronic  medical  records  (e.g.  GPRD  in  the  UK[34]),  or  data  from 

teratology  information services  (e.g.  the Motherisk Program  in Canada[35]). Birth defect  registries 

and case‐control surveillance systems are also used to assess associations between medications and 

Chapter 1 

12  

congenital  malformations  (e.g.  the  Birth  Defects  Study by  Slone  Epidemiology  Centre[36]). 

Applicability of these methods in low and middle income countries is unknown. 

Malariainpregnancy

EpidemiologyandburdenMalaria is a major public health problem affecting an estimated 3.4 billion people worldwide (half of 

the world’s population) which live in areas at risk of malaria. In 2012, an estimated 207 million cases 

of malaria occurred globally, resulting in over half a million deaths.[37] This life threatening disease 

is preventable and  treatable  through proper use of antimalarial drugs,  insecticide  treated bednets 

and  indoor residual spraying of  insecticides. Since 2000, a significant decrease  in malaria mortality 

rates have been observed due to the vast increase in the financing and coverage of malaria control 

programmes.[37] 

Pregnant women and children under five are most at risk of malaria. Malaria in pregnancy (MiP) can 

have devastating consequences  for  the mother and  fetus,  including  severe maternal anaemia and 

mortality, miscarriage,  intrauterine  growth  retardation  and  low  birthweight  (LBW),  preterm  birth 

and  stillbirth.[38,39]  It  is  estimated  to  cause  as many  as  900,000  low  birth  weight  births,  and 

100,000  infant deaths every year. Furthermore, up  to a quarter of maternal mortality  in endemic 

countries could be attributable to malaria.[39,40,41,42,43] 

PreventionguidelinesWHO  recommends  two  approaches  for  the  prevention  of  MiP  in  areas  with  stable  malaria 

transmission  (where  the population  is  exposed  to  a  fairly  constant, high  rate of malaria  infected 

mosquito bites [>10 per person per year]): intermittent preventative treatment in pregnancy (IPTp) 

with sulfadoxine‐pyrimethamine (SP) at each antenatal clinic visit following quickening and the use 

of  insecticide‐treated  bed  nets  (ITNs)  to  protect  pregnant  women  from  the  bites  of  infected 

mosquitoes.[44,45]  Coverage with  these  prevention  strategies  remains  very  low.  In  2007  it was 

estimated  that only about 39% and 25% of pregnant women  in sub‐Saharan Africa used  ITNs and 

received at least two doses of IPTp, respectively.[46]  

TreatmentguidelinesPregnant  women,  when  infected,  require  rapid  diagnosis  and  case management  with  safe  and 

effective  antimalarial  drugs  to  prevent  progression  to  severe  disease  or  death,  or  to  prevent 

asymptomatic  infections  from  becoming  chronic  leading  to  fetal  growth  restriction  and malaria‐

related maternal  anaemia.[38,39]  Established  antimalarials  like  chloroquine  and  SP  are no  longer 

recommended  for  the case management of malaria  illness due  to drug  resistance of  the parasite. 

Artemisinin‐based  combination  therapies  (ACTs)  are  now  the  recommended  treatment  for 

uncomplicated  malaria  in  sub‐Saharan  Africa.[47]  Artemisinin  derivatives  have  been  used  for 

centuries in China but they have only been deployed for use as ACTs since 2001.[47,48] Based on the 

level  of  drug  resistance  to  the  partner medicine,  the  following  fixed‐dose  combination  ACTs  are 

recommended:  artemether  plus  lumefantrine;  artesunate  plus  amodiaquine;  artesunate  plus 

mefloquine; artesunate plus SP and dihydroartemisinin plus piperaquine. 

In  the  first  trimester  of  pregnancy  an  ACT  is  indicated  only  if  an  alternative  antimalarial  is  not 

immediately available, or  if treatment with 7‐day quinine (without, or combined with, clindamycin) 

fails or there is uncertainty of compliance with the 7‐day quinine regiment. The recommendation for 

treatment  of  pregnant women with  severe malaria  includes  parenteral  artesunate  because  it  is 

Introduction 

13    

faster acting than parenteral quinine and is associated with improved survival in patients with severe 

malaria.[49,50,51] 

Antimalarialsafetyinpregnancy

AntimalarialsconsideredsafethroughoutpregnancyAntimalarials  recommended  for  pregnant  patients must  be  safe  for  the mother  and  her  unborn 

baby. There is insufficient information on the safety of most antimalarials in pregnancy, particularly 

for exposure in the first trimester. A retrospective study in Thailand, reported the deleterious effect 

of even a single episode of malaria  in the first trimester and  its association with an  increase  in the 

risk of miscarriage, emphasising  the need  for  safe and efficacious drugs  in  this critical period.[52] 

This  is  further supported by a  recent modelling study  reporting  that up  to  two  thirds of placental 

infections occur by the end of the first trimester.[43] Antimalarial medicines considered safe in the 

first  trimester of pregnancy are quinine  (with or without clindamycin), chloroquine, proguanil and 

more  recently  mefloquine  although  this  is  based  on  limited  evidence.  As  mentioned  above, 

chloroquine  is  no  longer  recommended  for  treatment  of  falciparum  malaria.  Proguanil  and 

chlorproguanil although deemed very safe in pregnancy, have limited value in  resource constrained 

settings  as  the  current  formulations  available  are either  too expensive  (atovaquone‐proguanil) or 

carries  the  risk  of  acute  haemolysis  in  patients with  glucose‐6‐phosphate  dehydrogenase  (G6PD) 

deficiency (which has a prevalence of up to 30% in some African countries[53]) when in combination 

with  dapsone.  This  combination  is  no  longer  available  since  its marketing  authorization  holder 

withdrew it from the market in 2008.[54] Animal studies (in rodents, dogs and primates) did not find 

quinine to have embryo‐fetal toxicity except one study which reported congenital malformations in 

5% of pups born to rats receiving quinine.[55,56,57] There was no evidence of embryo‐fetal toxicity 

in published human data. Quinine  is often thought to have abortifacient properties at high dosage. 

The author of a commonly cited publication from 1908 reports the beneficial effect of quinine as “It 

may be  laid down as an almost  invariable rule that  if  in a pregnant woman suffering from malarial 

fever uterine action has begun,  the quinine will probably hasten  the abortion; but  that  if uterine 

action has not begun,  it will not start  it, but will, on the contrary, probably be the means of saving 

the  pregnancy”.[58]  A  recent  observational  study  in  Tanzania  reported  an  increased  risk  of 

pregnancy  loss  in women  exposed  to  quinine  in  the  first  trimester  [59]  however  it  is  not  clear 

whether  the  observed  effect  could  be  explained  by  the  underlying malaria  infection,  especially 

because  of  the  potential  for  poor  compliance  with  the  7‐day  quinine  regimen  given  the  poor 

tolerability of quinine due  to  cinchonism  (a  syndrome which  includes  symptoms of  ringing of  the 

ears,  blurred  vision,  headache,  nausea  and  dizziness)  and  hypoglycaemia.[60,61] Mefloquine  has 

been  recommended  as  a  prophylactic  for  pregnant  travellers  by WHO  and  CDC.  Recently  after 

review  of  existing  evidence  the  FDA  and  CDC  changed  their  recommendation  for  the  use  of 

mefloquine  in  pregnancy  both  as  a  prophylactic  and  for  treatment.[62]  Mefloquine  has  an 

acceptable reproductive toxicity profile  in animal studies at standard doses and data on 1000  first 

trimester  exposures  suggests  no  increase  in  risk  to  adverse  pregnancy  outcomes.  Although  1 

retrospective study found an increase in the risk of stillbirths associated with mefloquine treatment 

doses in pregnancy this finding has not been confirmed by subsequent studies.[60,61,63] The result 

of  a multi‐centre  randomised  controlled  trial  in  over  4000  second  and  third  trimester  pregnant 

women did not  find an  increased  risk of stillbirth with  two or  three 15 mg/kg  treatment doses of 

mefloquine compared to SP when used as IPTp. However tolerability was low, even when 15 mg/kg 

Chapter 1 

14  

was  given  as  a  split  dose  over  two  days, with  30%  of  pregnant women  reporting  vomiting  and 

dizziness which could limit the use of mefloquine for IPTp.[64] 

AntimalarialscontraindicatedinthefirsttrimesterofpregnancySP, which has limited use due to increasing drug resistance, is still used for the prevention of malaria 

in pregnancy through  IPTp  in most areas with high malaria transmission. As an anti‐folate  it  is not 

recommended  in  the  first  trimester  of  pregnancy  due  to  risk  of  neural  tube  defects.[65] Animal 

studies found embryotoxicity at high doses including cleft palate in rat models.[66] Documented use 

in over two thousand pregnancies in the second and third trimester of pregnancy found no evidence 

of embryotoxicity.[60,61] Amodiaquine  is considered safe  in pregnancy although  there are neither 

documented  data  on  exposure  in  the  first  trimester  of  pregnancy  nor  animal  reprotoxicology 

studies.[67,68]  Lumefantrine  is only available as an ACT  in  combination with artemether which  is 

contraindicated in the first trimester of pregnancy (see below) and data from animal studies did not 

show any embryotoxic effect.[60,61] Piperaquine, which is also only available as an ACT, has a safety 

profile expected to be similar to that of chloroquine. Animal reprotoxicology studies of piperaquine 

found  no  safety  concerns  except  that  gestation was  prolonged  in  exposed  rats.[69,70]  The  few 

studies on the use of the combination dihydroartemisinin‐piperaquine in second and third trimesters 

of  pregnancy  reported  favourable  outcomes  for  pregnant  women.[71,72,73]  Further  trials  are 

underway with women in their second and third trimesters.[74,75,76,77,78]  

ArtemisininderivativesinearlypregnancyAlthough ACTs are highly effective  in  treating malaria  the  safety of artemisinin derivatives during 

early pregnancy remains to be determined. Animal reprotoxicology studies showed that artemisinin 

derivatives have embryotoxic effects in all species studied (i.e. rat, rabbit and monkey) at low dose 

ranges.[79,80] Pre‐clinical studies showed that the mechanism of embryotoxicity was through insult 

to  immature  red  blood  cells  (primitive  erythroblasts)  causing  severe  anaemia  in  the  embryo  and 

leading  to  either  embryolethality  or malformations,  skeletal  (shortened  or  bent  long  bones  and 

scapulae,  misshapen  ribs,  cleft  sternebrae  and  incompletely  ossified  pelvic  bones)  and 

cardiovascular  (ventricular septal and vessel defects).[79,81] These studies also predicted  that  the 

main window  for  insult  to  the  fetus will occur early  in pregnancy  (between 4 and 10 weeks post 

conception).[79] This  is the period when the nucleated, metabolically active primitive erythroblasts 

predominate in the blood. However, the exact moment when humans are most sensitive is unknown 

as the primitive erythroblasts are gradually replaced by enucleated mature erythrocytes (which are 

less  sensitive  to  the  effects  of  artemisinins)  over  several  weeks.  Information  regarding  risks 

associated with the use of antimalarials in pregnancy in humans is sparse. Although the limited data 

on  human  exposures  is  reassuring  for  first  trimester  exposures 2 ,  further  information  is 

required.[61,82,83]  With  the  widespread  deployment  of  ACTs,  the  potential  for  inadvertent 

exposure  early  in  pregnancy  is  high when  neither  the  physician  nor  the  patient  is  aware  of  the 

pregnancy.  

It  is essential to study the risks of artemisinins and ACT drugs  in early pregnancy, and that vigilant 

attempts are made  to establish  systems  for  the  systematic collection of pregnancy‐drug exposure 

data. It  is unknown how best this can achieved  in resource constrained malaria endemic countries. 

The  specialized  nature  of  the  reliable  assessment  of  drug  exposures,  pregnancy  outcome  and 

                                                            2 At the time of the first review in chapter 2 there were 123 documented exposures this number is now close to 760 as discussed in the last chapter of this thesis. 

Introduction 

15    

malformations  is  not  easily  achievable  from  routine  surveillance  systems  such  as  national 

pharmacovigilance  programmes, where  they  exist,  and will  require  sentinel  sites with  enhanced 

active surveillance or dedicated studies, good record keeping and follow‐up systems, and training of 

staff to examine newborns.  

ThesisAimandOutlineThe aim of this thesis is to develop and evaluate such targeted pharmacovigilance systems to assess 

the safety of the ACTs in early pregnancy.  

This  thesis  is  divided  into  two  components:  desk‐based  reviews  (chapters  2‐4)  and  field‐based 

studies (chapters 5‐8) with the overall aim to assess pharmacovigilance approaches to provide better 

estimates of the risk‐benefit profiles of ACTs used in early pregnancy.  

Objectivesandoutline1) Review existing evidence on human exposure to ACTs in pregnancy with the emphasis on 

first trimester exposures (chapter 2) 

2) Derive global estimates of the number of pregnancies at risk of malaria based on a 

contemporary map of malaria transmission and demographic data for pregnancy and 

fertility rates to provide an estimate of the scale of the problem posed by MiP (chapter 3) 

3) Describe the methodological considerations for setting up antimalarial pregnancy exposure 

registries in resource constrained settings (chapter 4) 

4) Assess  the  feasibility of  record linkage using routinely collected healthcare data as a 

pragmatic means of monitoring antimalarial safety in early pregnancy. A study involving 

extraction of data from health records from a dispensary in south‐western Senegal is 

reported (chapter 5) 

5) Explore community perceptions of miscarriage and congenital anomalies. Findings from 10 

focus group discussions carried out in western Kenya are described which provide insight 

for studies of pregnancy outcomes in similar rural African settings (chapter 6) 

6) Assess prescribing behaviour and knowledge of malaria treatment guidelines for pregnant 

women among healthcare providers and drug outlet dispensers in an area of high malaria 

transmission. The results from a cross‐sectional survey in rural western Kenya are 

presented providing insight on the scale of ACT prescribing in early pregnancy (chapter 7) 

7) Assess the risk of miscarriage associated with exposure to ACTs in the first trimester of 

pregnancy. The findings from a prospective cohort study of women of childbearing age in 

Western Kenya are presented (chapter 8) 

8) Draw conclusions on the potential of the proposed pharmacovigilance approaches for drugs 

used by woman of childbearing age and pregnant women in resource constrained settings 

based on all the evidence presented in this thesis (chapter 9) 

Descriptionofstudysites

SenegalThe study described in chapter 5 took place in a private mission dispensary based in Mlomp, a village 

of approximately 8,000 inhabitants in the District of Oussouye, Casamance, south‐western Senegal. 

The dispensary offers outpatient, antenatal clinic (ANC running once a week), and maternity (since 

1968)  services.  The  dispensary  is well  attended,  offers  high  quality  services  and  is  equipped  to 

perform  simple  laboratory  tests  including  microscopy  evaluations  of  malaria  slides.  Dispensary 

Chapter 1 

16  

registers for antenatal care, delivery, child welfare clinics and a general register for outpatient visits 

have been meticulously kept since 1993. Nearly all pregnant women attend ANC and health facility 

deliveries have increased from 50% in 1961 to 99% in 1999. [84,85] The district hospital is situated in 

Oussouye (the closest town) about 10km away with limited public transport option and the regional 

hospital is in Ziguinchor (about 50km away).  

Malaria  occurs  year‐round  and  peaks  during  the  rainy  season  (July  to December)  in  this  area.  A 

recent  study  showed  that malaria  transmission  intensity  in  southern Senegal has been decreasing 

significantly  in the past 15 years.[86] The area  is rural, there  is no running water or electricity and 

rice  cultivation  is  the  main  economic  activity.  Mlomp  has  been  under  yearly  demographic 

surveillance by the French National Institute of Demographic Studies (INED) since 1985.[87] Several 

research  studies  on  malaria  and  malaria  chemotherapy  have  been  conducted  in  the  study 

area.[88,89,90,91] 

This setting, with a relatively enclosed population and comprehensive records on malaria episodes, 

treatment  and  pregnancy  outcomes,  provided  a  good  opportunity  to  pilot  utilisation  of  routine 

healthcare data for monitoring antimalarial safety in pregnancy.   

Figure 2. Study site in south‐western Senegal (study presented in chapter 5). 

KenyaStudies  described  in  chapters  6  to  8  were  conducted  within  the  Health  and  Demographic 

Surveillance  System  (HDSS)  in  western  Kenya  under  a  long‐standing  collaboration  between  the 

Kenya  Medical  Research  Institute  (KEMRI)  and  the  US‐based  Centers  for  Disease  Control  and 

Prevention (CDC).[92,93] The HDSS operates a quarterly survey covering an area of about 700 km2 

and 225,000 people  living  in 385 villages. Data on pregnancies, births, deaths, cause of deaths via 

verbal autopsies and migrations are collected.[94] This is an integrated field site designed to manage 

the longitudinal follow up of residential units, households and individuals. The field operations also 

involve surveillance of paediatric out‐patient visits  in peripheral health facilities, and monitoring of 

paediatric  in‐patient  visits  at  two  District  Hospitals.  In  addition,  household  socioeconomic  and 

Introduction 

17    

educational status surveys are conducted annually to complement the morbidity and demographic 

data. Extensive  laboratory  facilities have been established  to  support diagnostic work  in parasitic 

and bacterial diseases  as well  as HIV; basic  immunology  and molecular biology  research  in  these 

areas  is also  conducted. The  centre has  conducted a number of  large  studies and  trials  (e.g.,  the 

large  community‐based,  group‐randomised,  controlled  trial of permethrin‐treated bed nets  (ITNs) 

carried out between 1996 ‐1999, the Phase 3 trial of the RTS,S malaria vaccine and a Phase 2B trial of 

a tuberculosis vaccine, among others).  

Malaria transmission is perennial and holo‐endemic, although transmission has been greatly reduced 

following provision of free ITNs.[95,96] The prevalence of malaria among individuals over 15 years of 

age  ranged between 10–20%  in  the period 2006  to 2008.  [KEMRI/CDC, unpublished observations] 

There is a high rate of HIV infection (in 2008: 15.4% overall: 20.5% among females and 10.2% among 

males while the National HIV prevalence is around 7%).[97] The prevalence of TB in individuals over 

15 years of age was 600/100,000 and geohelminth prevalence in pregnant women was recorded to 

be as high as 76.2%.[98,99] Consequently, the area has mortality figures that reflect this burden of 

infectious diseases ‐ infant mortality rate of 111 per 1,000 live births and a life expectancy at birth of 

45 years in 2008.[93]  The maternal mortality ratio is 669 per 100,000 live births which is higher than 

the national estimate of 488 per 100,000 live births reported by the Kenya Demographic and Health 

Survey in 2008/2009 for approximately the same time period.[100] 

Nyanza Province

Figure  3.  Study  sites  in western  Kenya  part  of  the  KEMRI/CDC  Health  and  Demographic  Surveillance  sites  (studies presented in Chapters 6‐8). 

References1. WHO (2002) The importance of pharmacovigilance. Safety monitoring of medicinal products. Geneva. 2. Lenz W (1988) A short history of thalidomide embryopathy. Teratology 38: 203‐215. 3. McBride W (1961) Thalidomide and congenital abnormalities. Lancet 278: 1358. 4. Zwingenberger K, Wnendt S (1995) Immunomodulation by thalidomide: systematic review of the literature 

and of unpublished observations. J Inflamm 46: 177‐211. 5. Eriksson T (2014) Thalidomide in Mann’s Pharmacovigilance. In: Moore EBAaN, editor. Mann’s 

Pharmacovigilance: John Wiley & Sons. 

Chapter 1 

18  

6. WHO (2004) Pharmacovigilance: ensuring the safe use of medicines. Geneva. 7. Eypasch E, Lefering R, Kum CK, Troidl H (1995) Probability of adverse events that have not yet occurred: a 

statistical reminder. BMJ 311: 619‐620. 8. Edwards IR (1999) Spontaneous reporting‐‐of what? Clinical concerns about drugs. Br J Clin Pharmacol 48: 

138‐141. 9. Mann RD, Wilton LV, Pearce GL, Mackay FJ, Dunn NR (1997) Prescription‐event monitoring (PEM) in 1996‐a 

method of non‐interventional observational cohort pharmacovigilance. Pharmacoepidemiol Drug Saf 6 Suppl 3: S5‐11. 

10. Mann R, Andrews E (2007) Pharmacovigilance. Chichester: John Wiley & Sons Ltd. 11. Strom BL (2000) Pharmacoepidemiology. Sussex: John Wiley & Sons, Ltd. 12. Isah AO, Pal SN, Olsson S, Dodoo A, Bencheikh RS (2012) Specific features of medicines safety and 

pharmacovigilance in Africa. Ther Adv Drug Saf 3: 25‐34. 13. UMC the Uppsala Monitoring Centre. 14. UMC (2014) Nine Million. Uppsala. 15. Pirmohamed M, Atuah KN, Dodoo AN, Winstanley P (2007) Pharmacovigilance in developing countries. 

BMJ 335: 462. 16. Talisuna AO, Staedke SG, D'Alessandro U (2006) Pharmacovigilance of antimalarial treatment in Africa: is it 

possible? Malar J 5: 50. 17. Chandramohan D, Shibuya K, Setel P, Cairncross S, Lopez AD, et al. (2008) Should data from demographic 

surveillance systems be made more widely available to researchers? PLoS Med 5: e57. 18. INDEPTH The INDEPTH Effectiveness and Safety Studies of Anti‐malarial Drugs in Africa (INESS). 19. ACT consortium Collating drug safety data from ACT Consortium studies. 20. MiPc Malaria in Pregnancy Consortium Pharmacogivilance Activities. 21. Warkary J (1974) Problems in applying teratologic observations in animals to man. Paediatrics 53: 820. 22. Mitchell A (1994) Special considerations in studies of drug‐induced birth defects. In: Strom B, editor. 

Pharmacoepidemiology. Chichester: Wiley. 23. White NJ, McGready RM, Nosten FH (2008) New medicines for tropical diseases in pregnancy: catch‐22. 

PLoS Med 5: e133. 24. Little BB (1999) Pharmacokinetics during pregnancy: evidence‐based maternal dose formulation. Obstet 

Gynecol 93: 858‐868. 25. Kallen BA (2005) Methodological issues in the epidemiological study of the teratogenicity of drugs. 

Congenit Anom (Kyoto) 45: 44‐51. 26. Khoury MJ, Holtzman NA (1987) On the ability of birth defects monitoring to detect new teratogens. Am J 

Epidemiol 126: 136‐143. 27. Mitchell AA (2003) Systematic identification of drugs that cause birth defects‐‐a new opportunity. N Engl J 

Med 349: 2556‐2559. 28. Moore, Persaud (1998) The Developing Human: Clinically Oriented Embryology. sixth ed. Philadelphia: W.B. 

Saunders Company. pp. 548. 29. Tilson HH, Doi PA, Covington DL, Parker A, Shields K, et al. (2007) The antiretrovirals in pregnancy registry: 

a fifteenth anniversary celebration. Obstet Gynecol Surv 62: 137‐148. 30. Holmes LB, Wyszynski DF, Lieberman E (2004) The AED (antiepileptic drug) pregnancy registry: a 6‐year 

experience. Arch Neurol 61: 673‐678. 31. CDER, CBER (2002) Guidance for Industry: Establishing Pregnancy Exposure Registries. Rockville: FDA. 32. European Medicines Agency (2005) Guideline on the exposure to medicinal products during pregnancy: 

need for post‐authorisation data. 33. Rosa F (1999) Databases in the assessment of the effects of drugs during pregnancy. J Allergy Clin Immunol 

103: S360‐361. 34. Charlton RA, Cunnington MC, de Vries CS, Weil JG (2008) Data resources for investigating drug exposure 

during pregnancy and associated outcomes: the General Practice Research Database (GPRD) as an alternative to pregnancy registries. Drug Saf 31: 39‐51. 

35. Pastuszak A, Pinelli M, Koren G (1993) Pregnancy outcome following fetal exposure to tiaprofenic acid in the first trimester. Am J Perinatol 10: 354‐357. 

36. Louik C, Kerr S, Mitchell AA (2014) First‐trimester exposure to bupropion and risk of cardiac malformations. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 

37. WHO (2013) World Malaria Report: 2013. Geneva: World Health Organisation. 38. Steketee RW, Nahlen BL, Parise ME, Menendez C (2001) The burden of malaria in pregnancy in malaria‐

endemic areas. Am J Trop Med Hyg 64: 28‐35. 

Introduction 

19    

39. Desai M, ter Kuile FO, Nosten F, McGready R, Asamoa K, et al. (2007) Epidemiology and burden of malaria in pregnancy. Lancet Infect Dis 7: 93‐104. 

40. Guyatt HL, Snow RW (2001) The epidemiology and burden of Plasmodium falciparum‐related anemia among pregnant women in sub‐Saharan Africa. Am J Trop Med Hyg 64: 36‐44. 

41. Brabin B, Verhoeff F (2002) The contribution of malaria. In: Maclean AB, Nielson J, editors. Maternal morbidity and mortality. London: Royal College of Obstetricians and Gynaecologists. pp. 65‐78. 

42. Guyatt HL, Snow RW (2001) Malaria in pregnancy as an indirect cause of infant mortality in sub‐Saharan Africa. Trans R Soc Trop Med Hyg 95: 569‐576. 

43. Walker PG, Ter Kuile FO, Garske T, Menendez C, Ghani AC (2014) Estimated risk of placental infection and low birthweight attributable to Plasmodium falciparum malaria in Africa in 2010: a modelling study. Lancet Glob Health 2: e460‐e467. 

44. WHO (2004) A strategic framework for malaria prevention and control during pregnancy in the Africa region. . Brazzaville. 

45. WHO (2012) Updated WHO Policy Recommendation (October 2012): Intermittent Preventive Treatment of malaria in pregnancy using Sulfadoxine‐Pyrimethamine (IPTp‐SP). Geneva: World Health Organization. 

46. van Eijk AM, Hill J, Alegana VA, Kirui V, Gething PW, et al. (2011) Coverage of malaria protection in pregnant women in sub‐Saharan Africa: a synthesis and analysis of national survey data. Lancet Infect Dis 11: 190‐207. 

47. WHO (2001) Antimalarial drug combination therapy: Report of a Technical Consultation. Geneva: World Health Organization. 

48. Mutabingwa TK (2005) Artemisinin‐based combination therapies (ACTs): best hope for malaria treatment but inaccessible to the needy! Acta Trop 95: 305‐315. 

49. WHO (2010) Guidelines for the treatment of malaria. Second Edition. Geneva. 50. Dondorp A, Nosten F, Stepniewska K, Day N, White N (2005) Artesunate versus quinine for treatment of 

severe falciparum malaria: a randomised trial. Lancet 366: 717‐725. 51. Sinclair D, Donegan S, Isba R, Lalloo DG (2012) Artesunate versus quinine for treating severe malaria. 

Cochrane Database Syst Rev 6: CD005967. 52. McGready R, Lee SJ, Wiladphaingern J, Ashley EA, Rijken MJ, et al. (2012) Adverse effects of falciparum and 

vivax malaria and the safety of antimalarial treatment in early pregnancy: a population‐based study. Lancet Infect Dis 12: 388‐396. 

53. Howes RE, Piel FB, Patil AP, Nyangiri OA, Gething PW, et al. (2012) G6PD deficiency prevalence and estimates of affected populations in malaria endemic countries: a geostatistical model‐based map. PLoS Med 9: e1001339. 

54. Luzzatto L (2010) The rise and fall of the antimalarial Lapdap: a lesson in pharmacogenetics. Lancet 376: 739‐741. 

55. Savini E, Moulin M, Herrou M (1971) Experimental study of the effects of quinine on the rat, rabbit and dog fetus. Therapie 26: 563‐574. 

56. Colley J, Edwards J, Heywood R, Purser D (1989) Toxicity studies with quinine hydrochloride. Toxicology 54: 219‐226. 

57. Lapointe G, Nosal G (1979) Saccharin‐ or quinine‐induced changes in the rat pups following prolonged ingestion by the dam. Biol Neonate 36: 273‐276. 

58. Maxwell J (1908) The use of quinine during pregnancy, labour, and the puerperium. Transaction of the Royal Society of Tropical Medicine and Hygiene 1: 229‐235. 

59. Mosha D, Mazuguni F, Mrema S, Sevene E, Abdulla S, et al. (2014) Safety of artemether‐lumefantrine exposure in first trimester of pregnancy: an observational cohort. Malar J 13: 197. 

60. Nosten F, McGready R, d'Alessandro U, Bonell A, Verhoeff F, et al. (2006) Antimalarial drugs in pregnancy: a review. Curr Drug Saf 1: 1‐15. 

61. Ward SA, Sevene EJ, Hastings IM, Nosten F, McGready R (2007) Antimalarial drugs and pregnancy: safety, pharmacokinetics, and pharmacovigilance. Lancet Infect Dis 7: 136‐144. 

62. CDC (2011) Update: New Recommendations for Mefloquine Use in Pregnancy. Atlanta: Centres for Disease Control and Prevention. 

63. Gonzalez R, Hellgren U, Greenwood B, Menendez C (2014) Mefloquine safety and tolerability in pregnancy: a systematic literature review. Malar J 13: 75. 

64. WHO (2013) WHO Evidence Review Group on Intermittent Preventive Treatment (IPT) of malaria in pregnancy Geneva  

65. Hernandez‐Diaz S, Werler MM, Walker AM, Mitchell AA (2000) Folic acid antagonists during pregnancy and the risk of birth defects. N Engl J Med 343: 1608‐1614. 

Chapter 1 

20  

66. Kato T, Kitagwa S (1973) Production of congenital abnormalities in fetuses of rats and mice with various sulfonamides. Congenital Anomalies 13: 7‐13. 

67. Tagbor H, Bruce J, Browne E, Randal A, Greenwood B, et al. (2006) Efficacy, safety, and tolerability of amodiaquine plus sulphadoxine‐pyrimethamine used alone or in combination for malaria treatment in pregnancy: a randomised trial. Lancet 368: 1349‐1356. 

68. Tagbor HK, Chandramohan D, Greenwood B (2007) The safety of amodiaquine use in pregnant women. Expert Opin Drug Saf 6: 631‐635. 

69. Longo M, Pace S, Messina M, Ferraris L, Brughera M, et al. (2012) Piperaquine phosphate: reproduction studies. Reprod Toxicol 34: 584‐597. 

70. Batty KT, Moore BR, Stirling V, Ilett KF, Page‐Sharp M, et al. (2010) Investigation of reproductive toxicity of piperaquine in mice. Reprod Toxicol 29: 206‐213. 

71. Poespoprodjo JR, Fobia W, Kenangalem E, Lampah DA, Sugiarto P, et al. (2014) Dihydroartemisinin‐piperaquine treatment of multidrug resistant falciparum and vivax malaria in pregnancy. PLoS One 9: e84976. 

72. Rijken MJ, McGready R, Boel ME, Barends M, Proux S, et al. (2008) Dihydroartemisinin‐piperaquine rescue treatment of multidrug‐resistant Plasmodium falciparum malaria in pregnancy: a preliminary report. Am J Trop Med Hyg 78: 543‐545. 

73. Tarning J, Rijken MJ, McGready R, Phyo AP, Hanpithakpong W, et al. (2012) Population pharmacokinetics of dihydroartemisinin and piperaquine in pregnant and nonpregnant women with uncomplicated malaria. Antimicrob Agents Chemother 56: 1997‐2007. 

74. D'Alessandro U, Van Geertruyden J, T. M, Halidou T (2009) Safe and efficacious artemisinin‐based combination treatments for African pregnant women with malaria (PREGACT). ClinicalTrialsgov: Institute of Tropical Medicine, Belgium. 

75. Desai M, Katana A, Gutman J (2012) Efficacy of intermittent screening and treatment or intermittent preventive treatment (IPT) with dihydroartemisinin‐piperaquine versus IPT with sulfadoxine‐pyrimethamine for the control of malaria in pregnancy in Kenya (STOP MiP Kenya). ClinicalTrialsgov: Kenya Medical Research Institute. 

76. Nosten F, Cheah PY, McGready R (2010) Randomised Trial of 3 Artemisinin Combination Therapy for Malaria in Pregnancy (DMA). Registered study: University of Oxford. 

77. Osarfo J (2010) Efficacy, safety and tolerability of dihydroartemisinin‐piperaquine for treatment of uncomplicated malaria in pregnancy in Ghana. ClinicalTrialsgov: Kwame Nkrumah University of Science and Technology. 

78. Ter Kuile F (2013) STOPMiP: Intermittent screening and treatment or intermittent preventive therapy for the control of malaria in pregnancy in Indonesia. MiP Library: Liverpool School of Tropical Medicine. 

79. Clark RL (2009) Embryotoxicity of the artemisinin antimalarials and potential consequences for use in women in the first trimester. Reprod Toxicol 28: 285‐296. 

80. WHO, TDR (2006) Assessment of the safety of artemisinin compounds in pregnancy: report of two joint informal consultations convened in 2006. Geneva: WHO. WHO/GMP/TDR/Artemisinin/07.1. WHO/GMP/TDR/Artemisinin/07.1. 

81. Finaurini S, Ronzoni L, Colancecco A, Cattaneo A, Cappellini MD, et al. (2010) Selective toxicity of dihydroartemisinin on human CD34+ erythroid cell differentiation. Toxicology 276: 128‐134. 

82. Dellicour S, Hall S, Chandramohan D, Greenwood B (2007) The safety of artemisinins during pregnancy: a pressing question. Malar J 6: 15. 

83. Nosten  F, McGready  R, Alessandro  U, Bonell  A, Verhoeff  F, et al. (2006) Antimalarial Drugs in Pregnancy: A Review. Current Drug Safety 1: 1‐15. 

84. Enel C, Pison G, Lefebvre M (1993) De l'accouchement traditionnel à l'accouchement moderne au Sénégal Cahiers Santé 3: 441‐446. 

85. Pison G, Kodio B, Guyavarch E, Etard J‐F (2000) La mortalité maternelle en milieu rural au Sénégal. Population 55: 1003‐1018. 

86. Brasseur P, Badiane M, Cisse M, Agnamey P, Vaillant MT, et al. (2011) Changing patterns of malaria during 1996‐2010 in an area of moderate transmission in southern Senegal. Malar J 10: 203. 

87. INDEPTH (2011) Mlomp DSS. 88. Agnamey P, Brasseur P, Cisse M, Gaye O, Dumoulin J, et al. (2005) Economic evaluation of a policy change 

from single‐agent treatment for suspected malaria to artesunate‐amodiaquine for microscopically confirmed uncomplicated falciparum malaria in the Oussouye District of south‐western Senegal. Trop Med Int Health 10: 926‐933. 

Introduction 

21    

89. Agnamey P, Brasseur P, de Pecoulas PE, Vaillant M, Olliaro P (2006) Plasmodium falciparum in vitro susceptibility to antimalarial drugs in Casamance (southwestern Senegal) during the first 5 years of routine use of artesunate‐amodiaquine. Antimicrob Agents Chemother 50: 1531‐1534. 

90. Brasseur P, Agnamey P, Gaye O, Vaillant M, Taylor WR, et al. (2007) Efficacy and safety of artesunate plus amodiaquine in routine use for the treatment of uncomplicated malaria in Casamance, southern Senegal. Malar J 6: 150. 

91. Duthé G (2008) Malaria resurgence in Senegal: measuring malaria mortality in Mlomp. Population 63: 198. 92. Sankoh O, de Savigny D, Binka F (2004) Generating Empirical Population and Health Data in Resource 

constrained Countries in the Developing World. INDEPTH working paper series 1. 93. Odhiambo FO, Laserson KF, Sewe M, Hamel MJ, Feikin DR, et al. (2012) Profile: the KEMRI/CDC Health and 

Demographic Surveillance System‐‐Western Kenya. Int J Epidemiol 41: 977‐987. 94. Adazu K, Lindblade KA, Rosen DH, Odhiambo F, Ofware P, et al. (2005) Health and demographic 

surveillance in rural western Kenya: a platform for evaluating interventions to reduce morbidity and mortality from infectious diseases. Am J Trop Med Hyg 73: 1151‐1158. 

95. Ouma P, van Eijk AM, Hamel MJ, Parise M, Ayisi JG, et al. (2007) Malaria and anaemia among pregnant women at first antenatal clinic visit in Kisumu, western Kenya. Trop Med Int Health 12: 1515‐1523. 

96. ter Kuile FO, Terlouw DJ, Phillips‐Howard PA, Hawley WA, Friedman JF, et al. (2003) Reduction of malaria during pregnancy by permethrin‐treated bed nets in an area of intense perennial malaria transmission in western Kenya. Am J Trop Med Hyg 68: 50‐60. 

97. Amornkul PN, Vandenhoudt H, Nasokho P, Odhiambo F, Mwaengo D, et al. (2009) HIV prevalence and associated risk factors among individuals aged 13‐34 years in Rural Western Kenya. PLoS One 4: e6470. 

98. van Eijk AM, Lindblade KA, Odhiambo F, Peterson E, Rosen DH, et al. (2009) Geohelminth Infections among pregnant women in rural western Kenya; a cross‐sectional study. PLoS Negl Trop Dis 3: e370. 

99. van't Hoog AH, Laserson KF, Githui WA, Meme HK, Agaya JA, et al. (2011) High prevalence of pulmonary tuberculosis and inadequate case finding in rural western Kenya. Am J Respir Crit Care Med 183: 1245‐1253. 

100. Desai M, Phillips‐Howard PA, Odhiambo FO, Katana A, Ouma P, et al. (2013) An analysis of pregnancy‐related mortality in the KEMRI/CDC health and demographic surveillance system in western Kenya. PLoS One 8: e68733.