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UNIVERSITE PARIS VAL-DE-MARNE
FACULTE DE MEDECINE DE CRETEIL
****************** ANNEE 2005 N°
THESE
POUR LE DIPLOME D’ETAT
DE
DOCTEUR EN MEDECINE
Discipline : Médecine Générale
------------
Présentée et soutenue publiquement le 19 octobre 2005
à PARIS (PARIS V) ------------
Par
Mihaela POPESCU MALICORNET
Née le 26 septembre 1969 à Bucarest (Roumanie)
------------
TITRE : EMBOLIE CORONAIRE REVELATRICE D’ENDOCARDITE SUR MALADIE DE WHIPPLE.
PRESIDENT DE THESE : LE CONSERVATEUR DE LA M. le Professeur S. WEBER BIBLIOTHEQUE UNIVERSITAIRE DIRECTEUR DE THESE : M. le Docteur R. CADOR Signature du Président de thèse Cachet de la bibliothèque universitaire
UNIVERSITE PARIS VAL-DE-MARNE
FACULTE DE MEDECINE DE CRETEIL
****************** ANNEE 2005 N°
THESE
POUR LE DIPLOME D’ETAT
DE
DOCTEUR EN MEDECINE
Discipline : Médecine Générale
------------
Présentée et soutenue publiquement le 19 octobre 2005
à PARIS (PARIS V) ------------
Par
Mihaela POPESCU MALICORNET
Née le 26 septembre 1969 à Bucarest (Roumanie)
------------
TITRE : EMBOLIE CORONAIRE REVELATRICE D’ENDOCARDITE SUR MALADIE DE WHIPPLE.
PRESIDENT DE THESE : LE CONSERVATEUR DE LA M. le Professeur S. WEBER BIBLIOTHEQUE UNIVERSITAIRE DIRECTEUR DE THESE : M. le Docteur R. CADOR Signature du Président de thèse Cachet de la bibliothèque universitaire
REMERCIEMENTS… A Monsieur le Professeur S. WEBER, qui me fait l’honneur d’accepter de présider cette thèse. Pendant le semestre que j’ai eu le privilège d’effectuer dans votre service, votre grande rigueur scientifique, votre expérience, mais aussi votre humour et votre disponibilité en tant qu’enseignant ont contribué de manière décisive à ma formation. Veuillez trouver dans ce travail le témoignage de toute mon admiration et de mon plus profond respect. A Monsieur le Docteur R. CADOR, qui m’a fait l’honneur de me confier ce travail et de diriger sa réalisation. Votre patience, votre extrême gentillesse, vos très pertinents conseils et votre rigueur ont été indispensables à l’aboutissement de cette étude. Veuillez trouver dans ce travail l’expression de ma profonde reconnaissance. A Monsieur le Professeur C. SPAULDING, qui me fait l’honneur d’accepter de juger ce travail. Grâce à votre expérience de la cardiologie interventionnelle et à votre disponibilité ma formation a été beaucoup enrichie. Veuillez trouver dans ce travail l’expression de ma considération la plus respectueuse. A Monsieur le Professeur P.G. STEG, qui me fait l’honneur d’accepter de juger ce travail. Vos travaux sont des références qui influencent profondément la pratique cardiologique. Veuillez trouver dans ce travail l’expression de ma considération la plus respectueuse.
A Messieurs les Docteurs BEN ALI, BALDEYROU, GILQUIN, et FRANÇOIS, qui ont assuré une partie importante du suivi du patient qui constitue le point de départ de ce travail et m’ont permis de recueillir les informations médicales indispensables à cette analyse, et A Madame le Docteur DANEL et à Monsieur le Docteur JOIN-LAMBERT, dont les généreux efforts ont apporté une contribution essentielle à l’étude du cas présenté. Veuillez trouver dans ce travail le témoignage de toute ma gratitude et de ma respectueuse considération.
Aux médecins du Département de Médecine Générale de la Faculté de Créteil, pour leur qualités humaines, leur expérience et leur disponibilité, et tout particulièrement à Monsieur le Docteur J.L. LEMOINE dont la gentillesse, les qualités d’écoute et de compréhension ont beaucoup influencé ma formation de pratique clinique, ainsi qu’à Monsieur le Docteur G. LE ROUX et à Monsieur le Docteur V. RENARD pour leur aide précieuse. Veuillez accepter par ce travail l’expression de mes remerciements les plus chaleureux.
A mes Maîtres et à tous les médecins qui ont contribué à ma formation médicale, et notamment : Monsieur le Professeur D. DUBOC Monsieur le Professeur J. FOUCHARD Monsieur le Professeur D. LOISANCE Monsieur le Professeur J. MARIE Monsieur le Professeur Y. DARBOIS Monsieur le Docteur Y. BAUDOUY Madame le Docteur L. CABANES Madame le Docteur B. ESTAMPES Monsieur le Docteur J.P. GAYNO Monsieur le Docteur G. GOURSOT Monsieur le Docteur P. LE BESNERAIS Monsieur le Docteur J. OLLITRAULT Monsieur le Docteur C. PAULY-LAUBRY Veuillez trouver dans ce travail le témoignage de ma reconnaissance et de ma respectueuse considération.
A mes parents,
A mon mari,
A notre fille,
avec tout mon amour.
PLAN
1 - INTRODUCTION 8
2 - MATERIEL ET METHODES 9
3 - CAS CLINIQUE 10
3.1. Hospitalisation à la clinique Bizet 10
3.2. Première hospitalisation à la Fondation-Hôpital Saint-Joseph 14
3.3. Deuxième hospitalisation à la Fondation-Hôpital Saint-Joseph 18
3.4. Suivi en consultation ambulatoire 19
3.5. Informations sur l’antécédent de sarcoïdose 20
4 - REVUE DE LA LITTERATURE
4.1. LA MALADIE DE WHIPPLE 23
4.1.1. Historique 23
4.1.2. Etiologie 24
4.1.3. Epidémiologie 29
4.1.4. Pathogénie 33
4.1.5. Diagnostic paraclinique 40
4.1.6. Manifestations extra-cardiaques 46
4.1.7. Manifestations cardio-vasculaires 54
4.1.8. Traitement et pronostic 67
4.2. LES EMBOLIES CORONAIRES 76
4.2.1 Etiopathogénie 77
4.2.2. Diagnostic positif et formes cliniques 82
4.2.3. Diagnostic différentiel 83
4.2.4. Les embolies coronaires dans les endocardites infectieuses 84
4.2.5. Traitement des embolies coronaires 91
5 - DISCUSSION DU CAS CLINIQUE 103
6 - CONCLUSION 112
7 - REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES 114
1. INTRODUCTION
La maladie de Whipple est une maladie infectieuse chronique, multisystémique,
polymorphe dans ses manifestations cliniques.
Les symptômes les plus fréquents sont les arthralgies, la diarrhée et la perte de poids (74)
auxquels s’ajoutent souvent des adénopathies, des signes cutanés et, à des pourcentages variables
selon les séries publiées, des atteintes cardiaques, pulmonaires, neurologiques centrales, oculaires et
autres atteintes plus exceptionnelles (72, 85, 94, 153).
Dans la plupart des cas l’atteinte digestive est présente au moins histologiquement et permet de
confirmer le diagnostic même si les signes d’appel sont extra-digestifs. Cependant, plusieurs cas
publiés font état d’atteintes atypiques, exclusivement extra-digestives, de diagnostic beaucoup plus
difficile nécessitant des techniques de biologie moléculaire.
Parmi ces atteintes extra-digestives, les lésions cardiaques sont relativement fréquentes,
notamment dans les séries autopsiques (167) et peuvent intéresser les trois tuniques : endocarde,
myocarde, péricarde (72, 167) ainsi que directement les artères coronaires (115, 117).
Nous présentons ici le cas d’une maladie de Whipple révélée par infarctus du myocarde aigu sur
embolie coronaire droite à partir d’une végétation aortique, en l’absence de toute manifestation
clinique digestive présente ou passée. Une revue extensive de la littérature n’a pas retrouvé d’autres
cas d’infarctus du myocarde aigu par embolie coronaire dans une endocardite de Whipple.
Nous nous proposons de présenter une revue de la littérature sur les résultats les plus récents des
recherches sur la maladie de Whipple et, à partir de cette observation clinique, de discuter les
problèmes diagnostiques, évolutifs et thérapeutiques posés par les embolies coronaires sur
endocardite infectieuse en général et dans la maladie de Whipple en particulier.
2. MATERIEL ET METHODES
2.1. Rapport de cas clinique
Le rapport de cas est basé sur des données cliniques et paracliniques recueillies dans les dossiers
médicaux d’hospitalisation et de suivi ambulatoire du patient considéré, ainsi qu’auprès de ses
différents médecins traitants des années précédentes.
Les informations obtenues sur les antécédents ont permis de retrouver le restant d’un
prélèvement biopsique bronchique effectué quatre ans auparavant, en vue d’un complément
d’analyses anatomo-pathologiques et de biologie moléculaire. Ces analyses ont été réalisées
respectivement dans le laboratoire d’anatomie pathologique de l’hôpital européen Georges
Pompidou, détenteur du prélèvement, et dans le laboratoire de microbiologie de l’hôpital Necker.
2.2. Revue systématique de la littérature
Cette revue de la littérature se propose de rapporter les données les plus récentes sur :
- la maladie de Whipple : étiologie, pathogénie, clinique en insistant plus particulièrement
sur les atteintes cardiaques, diagnostic, traitement et pronostic ;
- les embolies coronaires, en particulier dans les endocardites infectieuses : incidence,
facteurs prédictifs, traitement de l’embolie coronaire et indications chirurgicales dans ce
contexte.
La recherche bibliographique a été conduite :
- sur les bases MEDLINE – PubMed et OldMEDLINE, utilisants les termes de recherche
Medical Subject Headings [MeSH] (seuls et combinés) : « Whipple disease »,
« Tropheryma whipplei », « Tropheryma whippelii » ; « endocarditis », « infective
endocarditis », « pericarditis », « myocarditis » ; « coronary embolism » « myocardial
infarction » et leurs sous-catégories. Les listes de références des articles trouvés ont été
étudiées à la recherche de publications supplémentaires ;
- sur Orphanet, site Internet dédié aux maladies orphelines ;
- sur les catalogues des thèses de médecine françaises disponibles auprès de la Bibliothèque
inter-universitaire de médecine et de la base de données SUDOC.
3. CAS CLINIQUE
3.1. Hospitalisation dans le service de cardiologie – Clinique Bizet du 13 au 18 juin 2003
Monsieur F., né en 1946, consulte le 13/06/2003 un cardiologue en urgence, environ une
heure après le début de douleurs thoraciques inaugurales intenses de type angineux.
Une anamnèse rapide retrouve une absence des facteurs de risque coronarien habituels, et
comme principaux antécédents :
- la notion de sarcoïdose pulmonaire et cutanée explorée en 1999 dans le service de pneumologie
de l’hôpital Laënnec, traitée 2 ans par corticoïdes (dossier non accessible).
- un trouble ventilatoire obstructif depuis plusieurs années, traité par corticoïdes et
bronchodilatateurs bêta2-mimétiques par voie inhalée.
- des arthralgies du genou gauche depuis 15 ans, évoluant par poussées, sans atteinte des autres
articulations, traitées par applications locales d’anti-inflammatoires non stéroïdiens.
Le traitement habituel comporte le budésonide / formotérol et le salbutamol, par voie inhalée.
L’examen clinique en urgence note un état hémodynamique correct, sans signes
d’insuffisance cardiaque ou respiratoire, et une auscultation cardiaque et pulmonaire
normale.
L’électrocardiogramme, en rythme sinusal, montre un sus-décalage de 2 à 3 mm du segment
ST dans les dérivations inférieures (D2, D3, aVF) et latérale basse (V6) avec sous-décalage en
miroir du segment ST en D1, aVL, V2, V3 (Fig. 1).
Fig. 1 : Electrocardiogramme 12 dérivations à l’admission : sus-décalage du segment ST dans
les dérivations D2, D3, aVF et V6, avec sous-décalage ST en miroir en D1, aVL, V2, V3.
Le diagnostic d’infarctus du myocarde inférieur en voie de constitution est porté et le patient est
alors transféré directement en salle de cathétérisme cardiaque interventionnel, deux heures après le
début des douleurs thoraciques.
La coronarographie, réalisée par voie radiale gauche, objective une lésion monotronculaire
avec une subocclusion de la partie moyenne de l’artère interventriculaire postérieure, TIMI 1 -
selon la classification de l’étude Thrombolysis in Myocardial Infarction [TIMI] (38). Les
incidences tardives permettent de visualiser un lit d’aval peu étendu sur une artère de petit calibre,
et une image lacunaire endoluminale compatible avec un thrombus ou un embole (Fig. 2).
Il est réalisé dans la foulée une angioplastie. Celle ci comporte dans un premier temps une
dilatation au ballon seul permettant de rétablir un flux mais avec la persistance de l’image
lacunaire. C’est la mise en place d’une endoprothèse MultiLink 2,5 x 8 mm (GuidantR) qui pemet
d’obtenir un résultat angiographique optimal. Cette angioplastie est réalisée sous le protocole
médicamenteux usuel associant une perfusion intraveineuse de 12 heures de abciximab (RéoproR),
aspirine, héparine en perfusion intraveineuse, et clopidogrel per os.
Au décours immédiat, l’angioplastie est considérée comme un succès :
- angiographique : flux complètement restauré - grade TIMI 3 (Fig. 3) ;
- clinique : disparition immédiate et complète de la douleur thoracique ;
- électrocardiographique : régression du sus-décalage du segment ST dans les dérivations
inférieures.
Le patient est admis au décours dans l’unité de soins intensifs cardiologiques.
Les suites sont parfaitement simples, marquées par un pic des créatine-phospho-kinases [CPK] à
J+1 à 739 U/l (valeurs normales : 40 – 250 U/l).
L’échocardiographie doppler par voie transthoracique réalisée à J1 retrouve un ventricule
gauche non dilaté, une paroi inférieure hypokinétique, une fonction systolique globale modérément
altérée (fraction d’éjection ventriculaire gauche [FEVG] évaluée à 50%). L’oreillette gauche,
l’aorte ascendante, les cavités droites et la veine cave inférieure ne sont pas dilatées. La valve
mitrale présente une fuite minime. Les trois sigmoïdes aortiques sont remaniées et calcifiées sans
rétrécissement, avec une insuffisance minime à modérée. La surprise vient de la découverte d’une
image hyperéchogène mobile sur le versant ventriculaire de la sigmoïde antéro-gauche pouvant
correspondre à une végétation ou à une calcification.
Fig. 2 : Coronarographie avec opacification sélective de l’artère coronaire droite. Incidence
radiologique de face craniale. Aspect de subocclusion de la partie moyenne de l’artère
interventriculaire postérieure ; la flèche ( —► ) indique la localisation de l’obstruction.
Fig.3 : Coronarographie avec opacification sélective de l’artère coronaire droite. Incidence
radiologique de face craniale. Persistance d’une image lacunaire endoluminale (flèche —►) à
la partie moyenne de l’artère interventriculaire postérieure après angioplastie simple au
ballon.
Devant cette suspicion de végétation aortique compliquée d’un épisode embolique, une
échocardiographie doppler par voie transoesophagienne avec sonde multiplan est réalisée à J4.
Elle confirme et précise les données de l’échocardiographie transthoracique en visualisant sur la
valve aortique une image d’addition de 12 x 6 mm, hyperéchogène, calcifiée et très mobile sur la
sigmoïde antéro-gauche, à proximité du départ du tronc commun et en face de l’origine de l’artère
coronaire droite (Fig. 4). Cette image passe dans la chambre de chasse en diastole et dans l’aorte en
systole.
Fig. 4 : Echocardiographie transoesophagienne avec sonde multiplan : coupe longitudinale à
127°, en diastole: masse appendue à la sigmoïde aortique antéro-gauche, sur son versant
ventriculaire ; Ao : aorte ascendante, OG : oreillette gauche, VG : ventricule gauche, VD :
ventricule droit.
Au vu de ces éléments, l’examen clinique réalisé au décours de l’angioplastie coronaire est
repris :
- Le patient est apyrétique, en bon état général, sans variation significative récente du poids
(actuellement à 69 kg, par rapport à 70 kg en 2000).
OG
Ao
VD
VG
- Son examen clinique cardio-vasculaire est normal, notamment sans souffle cardiaque,
frottement, ou galop à l’auscultation. L’examen pleuro-pulmonaire est également normal.
- A l’examen abdominal il présente une hépato-splénomégalie, avec le bord inférieur du foie et le
pôle inférieur de la rate palpables, homogènes, indolores, sans aucune symptomatologie digestive.
- Des adénopathies inguinales et axillaires multiples, jusqu’à 20 mm diamètre, cliniquement non
inflammatoires sont constatées.
- Son examen neurologique est normal.
- L’examen cutané révèle la présence de quelques lésions purpuriques au niveau de la jambe
droite.
Parmi ses antécédents on retrouve également une extraction dentaire réalisée 3 mois
auparavant.
Le patient est d’origine portugaise, de profession monteur de meubles.
Parmi les examens biologiques on note une élévation de la protéine réactive C [CRP] à 40 mg/l
(valeurs normales : < 6 mg/l). Le ionogramme sanguin et la numération formule sanguine sont
normaux.
Le traitement associé à l’angioplastie a été relayé par enoxaparine en injection sous-cutanée,
aspirine et clopidogrel per os et complété par l’introduction d’un traitement associant aténolol,
ramipril, simvastatine, et oméprazole per os.
Une indication chirurgicale est retenue devant cette lésion valvulaire mobile à fort potentiel
embolique.
Dans le cadre du bilan préopératoire, un écho doppler pulsé encéphalique et périphérique est
réalisé à titre systématique à J5. Outre l’absence de sténose des artères explorées (sous-clavières,
carotides, vertébrales, aorte abdominale, iliaques et artères des membres inférieurs), il est alors noté
une très importante poly-adénopathie inguinale et abdominale inter-aortico-cave et mésentérique,
associée à une hépato-splénomégalie, confirmant l’examen clinique.
Le patient est ensuite transféré à J5 à la Fondation Hôpital Saint Joseph dans le Service de
Cardiologie en vue d’une chirurgie valvulaire, précédée du bilan étiologique de l’endocardite et des
adénopathies superficielles et profondes.
3.2. Première hospitalisation à la Fondation Hôpital Saint Joseph
Service de cardiologie
du 18 juin au 5 juillet 2003
Un nouveau bilan, biologique, bactériologique, anatomo-pathologique et morphologique est
alors réalisé.
Le tableau I présente les résultats des principaux examens complémentaires biologiques.
Les valeurs sont normales (par rapport à l’âge, le sexe et le poids) pour les examens
suivants :
- biochimie : ionogramme sanguin et fonction rénale (appréciée par la créatininémie et l’urémie),
aspartate- et alanine- aminotransférases (ASAT, ALAT), phosphatases alcalines, bilirubinémie,
glycémie à jeun et cholestérolémie (totale et fractions HDL et LDL) ;
- hématologie : hémostase (TCA, TQ, fibrinogénémie), numération et formule leucocytaires et
numération des plaquettes.
Tableau I : Résultats des examens biologiques significatifs :
Paramètre Unité de mesure Valeurs usuelles Résultats
CRP mg/l < 6 26,9
Enzyme de conversion de
l’angiotensine
U/l 50 – 150 86
Anticorps anti-cytoplasme
des polynucléaires
neutrophiles [ANCA]
U/l < 40 20
GammaGT U/l 2 – 62 85
Electrophorèse des protéines
sériques
g/l Absence de pic monoclonal
(typage par immunofixation)
- albumine 39 – 46 37,8
- alpha 1 globulines 0,9 – 1,9 2,5
- alpha 2 globulines 5 – 7 7,2
- bétaglobulines 5 – 8 7,3
- gammaglobulines 6 – 10 7,0
Hémoglobinémie g/dl 13 – 17 11,7
En microbiologie :
• Les huit hémocultures (aérobies et anaérobies) réalisées sont stériles.
•••• Les sérologies par technique d’immunofluorescence indirecte (réalisées au Centre National
de Référence de Marseille) sont négatives pour : la fièvre Q (Coxiella burnetii), Bartonella
henselae et Bartonella quintana, Rickettsia conorii et Rickettsia typhi.
• Les sérologies sont également négatives pour : Brucella melitensis, Legionella pneumophila
sérogroupes 1 à 7, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae et Chlamydia trachomatis.
• Les sérologies virales suivantes sont négatives : hépatite B (antigène HBs, anticorps anti-HBc
totaux), hépatite C (anticorps anti-VHC), virus de l’immunodéficience humaine (VIH) 1 et 2.
• Sur la biopsie de ganglion lymphatique inguinal droit les cultures bactériologiques sont stériles, la
recherche de Mycobactéries (examen direct par coloration à l’auramine) négative et les cultures sur
milieux de Lowenstein et de Coletsos stériles après 2 mois.
En anatomie et cytologie pathologiques :
• La biopsie de ganglion lymphatique inguinal droit (ganglion de 1.5 x 1 cm, prélevé et inclus dans
sa totalité), réalisée à J6, montre un ganglion entièrement occupé par un semis de petits granulomes
épithélioïdes et gigantocellulaires. Il est noté une petite plage de nécrose éosinophile et la présence
de quelques lymphocytes entre les follicules ; il n’y a pas de prolifération tumorale identifiable. Le
tissu périganglionnaire est libre. Cet examen conclut à un aspect d’adénite granulomateuse
évoquant en premier lieu une sarcoïdose.
- Une coloration par l’acide périodique Schiff [coloration PAS] à la recherche de macrophages
spumeux contenant des inclusions PAS-positives sera réalisée secondairement (après la
chirurgie valvulaire et le diagnostic de maladie de Whipple sur les prélèvements valvulaires
peropératoires) ; cette coloration du ganglion inguinal sera négative.
• La biopsie d’une lésion purpurique de la jambe droite, réalisée à J13, montre un aspect de
vascularite leucocytoclasique (épiderme et jonction dermo-épidermique d’aspect normal ; derme
superficiel hypervascularisé, avec quelques petits vaisseaux ayant une thrombose intra-luminale et
un infiltrat inflammatoire péri-vasculaire qui comporte de rares polynucléaires éosinophiles).
• Les myélogrammes effectuées à J11 sur moelle osseuse obtenue par ponction de l’os iliaque,
complétées par empreinte de biopsie ostéo-médullaire de l’os iliaque, montrent une moelle riche,
avec hyperplasie érythroïde ; les éléments granuleux sont dégranulés, avec une vacuolisation de
certains promyélocytes. L’ensemble fait évoquer un syndrome myélodysplasique.
• La biopsie ostéo-médullaire de l’os iliaque réalisée à J11 (colorations HES, Giemsa, Réticuline ,
et Perls) montre une hyperplasie de la lignée érythroblastique, une lignée granuleuse peu modifiée,
des mégacaryocytes un peu dystrophiques, avec des micro-caryocytes. Elle ne retrouve pas de
prolifération tumorale identifiable, notamment lymphomateuse.
Les radiographies thoraciques en incidences antéro-postérieure et latérale, réalisées à J5,
retrouvent un cœur de volume normal et l’absence de lésion pleuro-parenchymateuse.
Une tomodensitométrie thoraco-abdomino-pelvienne sans puis avec injection de produit de
contraste iodé, est réalisée à J7 :
- A l’étage thoracique il existe 3 à 4 adénopathies pré-carénaires de 7 à 12 mm ; d’autres,
latéro-trachéales droites, sont infra-centimétriques. Absence d’autre lésion, notamment
parenchymateuse pulmonaire ou pleurale.
- En sous-diaphragmatique il existe de nombreuses adénopathies rétro-péritonéales inter-aortico-
caves, non confluentes, de taille de 5 à 20 mm, homogènes et non nécrotiques. Il existe quelques
adénopathies intra-péritonéales dans la région coeliaque, notamment sous-hépatiques, mais toutes
infra-centimétriques. Une hépatomégalie modérée, homogène, sans lésion nodulaire est constatée.
La splénomégalie est modérée et homogène. Absence d’ascite ou d’autres anomalies.
Ces examens ne retrouvant pas d’argument pour une hémopathie maligne, l’indication à une
chirurgie valvulaire pour endocardite emboligène d’étiologie inconnue avec végétation persistante
est maintenue.
Une antibiothérapie empirique par amoxicilline et gentamycine par voie parentérale
(perfusions intra-veineuses) est débutée à J12, 24 heures avant l’intervention chirurgicale. Le
patient était resté apyrétique et sans point d’appel infectieux particulier.
L’INTERVENTION CHIRURGICALE est réalisée à J13 post-infarctus du myocarde, sous
circulation extra-corporelle, par le Dr. KHOURY : chirurgie valvulaire conservatrice.
Le compte rendu opératoire note:
- des adhérences sévères témoignant d’une péricardite ancienne ; présence de plusieurs nodules
importants contenant du liquide purulent ; un nodule est prélevé pour examens anatomo-
pathologiques et microbiologiques ;
- une paroi aortique saine ; au niveau de la valve aortique les sigmoïdes se coaptent bien. La
végétation vue à l’échographie se situe sur la sigmoïde coronaire gauche, sur la face postérieure
au niveau du ventricule gauche ; elle de petite taille (4 à 5 mm), accolée et friable. Il existe
d’autres petites végétations superficielles, au niveau des autres sigmoïdes et de la valve mitrale.
Les végétations sont enlevées à l’aide d’une curette puis toutes les zones de végétation sont
coagulées à faible puissance du bistouri électrique. Après ces ablations l’aorte retrouve un aspect
normal.
Le matériel d’ablation est adressé pour examens anatomo-pathologiques et microbiologiques.
En microbiologie :
- l’examen cytobactériologique du matériel valvulaire aortique indique une absence de germes
visibles après coloration Gram et les cultures restent négatives ;
- la recherche de mycobactéries sur le matériel valvulaire aortique et sur le nodule péricardique
est négative à l’examen direct après coloration à l’auramine ; les cultures sur milieux de Lowenstein
et de Coletsos sont stériles à 2 mois.
- il est effectuée la recherche sur le matériel valvulaire aortique de la présence éventuelle d’agents
infectieux bactériens par PCR (polymerase chain reaction, amplification génique en chaîne par
polymérase) en utilisant un jeu d’amorces universelles spécifiques du gène codant pour l’ARN
ribosomal 16 S, et séquençage des fragments amplifiés. L’analyse a été réalisée au laboratoire de
microbiologie de l’hôpital européen Georges Pompidou par le Dr. PODGLAJEN. Le résultat, rendu
4 semaines après l’intervention chirurgicale, conclut à la présence de Tropheryma whipplei.
L’examen anatomopathologique du matériel prélevé en peropératoire montre :
- pour le matériel valvulaire aortique, un tissu endocardique épaissi par une fibrose, avec des
dépôts de fibrine et quelques rares éléments inflammatoires composés de lymphocytes, de
macrophages et des micro-calcifications. La coloration de Gram ne décèle pas d’agent pathogène
identifiable. L’examen conclut à des remaniements fibro-dystrophiques, calcifiés, chroniques et non
spécifiques.
- pour le nodule péricardique, de diamètre 1,5 cm, un aspect macroscopique fibro-calcifié, avec un
aspect histologique de tissu fibreux dense avec des micro-calcifications, sans infiltrat inflammatoire
ni infiltration suspecte de malignité.
Les suite opératoires sont simples.
La négativité, dans un premier temps, des divers examens microbiologiques et anatomo-
pathologiques a conduit à l’arrêt de l’antibiothérapie parentérale par amoxicilline et gentamicine
après 10 jours de traitement.
Le patient est retourné à son domicile 10 jours après l’intervention chirurgicale cardiaque avec
un traitement per os associant acébutolol, ramipril, aspirine, clopidogrel, oméprazole, et
pravastatine.
Suite à l’arrivée un mois après l’intervention chirurgicale du résultat positif pour Tropheryma
whipplei à l’analyse en biologie moléculaire du matériel valvulaire aortique, le patient a été
immédiatement reconvoqué et réhospitalisé dans l’Unité fonctionnelle de Médecine Interne et
Maladies Infectieuses.
3.3. Deuxième hospitalisation à la Fondation Hôpital Saint Joseph
Unité fonctionnelle de Médecine Interne et Maladies Infectieuses
du 22 au 26 juillet 2003
L’examen clinique retrouve comme seule anomalie la persistance d’importantes adénopathies
inguinales. Le patient était toujours apyrétique.
Une recherche complémentaire de Tropheryma whipplei sur des prélèvements de sang,
expectoration, salive, et selles réalisés pendant cette hospitalisation a eu lieu par des méthodes de
biologie moléculaire au Centre National de Référence de Marseille, dirigé par le Professeur
RAOULT. La détection de Tropheryma whipplei sur ces prélèvements a été négative.
Les examens complémentaires biologiques usuels retrouvent, un mois après l’intervention :
normalisation de l’hémoglobinémie à 13.4 g/dl ; normalisation de la CRP qui devient < 4 mg/l,
normalisation de l’albuminémie à 42 g/l, les alpha 1 et alpha 2 globulines restant légèrement
supérieures à la normale, à 2,3 et respectivement 8,5 g/l (les valeurs de référence étant celles
indiquées pour le bilan initial).
L’échocardiographie doppler par voie transthoracique retrouve un mois après l’intervention
chirurgicale cardiaque un ventricule gauche non dilaté, de fonction systolique globale normale, sans
anomalie significative de la cinétique segmentaire. Les valves aortique et mitrale sont fines, sans
végétation visible. Il y a une fuite aortique modérée, sans rétrécissement associé.
Le bilan d’extension est complété lors de cette hospitalisation par :
- l’examen ophtalmologique avec examen du fond d’œil, examen qui est normal, en particulier
absence de rétinite ou de signe d’inflammation aiguë ou chronique.
- la tomodensitométrie cérébrale sans puis avec injection de produit de contraste iodé, qui est
normale.
L’absence de toute symptomatologie neurologique et digestive, ainsi que le souhait du patient
conduisent à la décision de ne pas réaliser de prélèvement de liquide céphalo-rachidien, ni de
fibroscopie digestive supérieure à fin de biopsie.
Le dossier est discuté par l’équipe médicale de l’Unité fonctionnelle de Médecine Interne et
Maladies Infectieuses et par le Laboratoire de Microbiologie. Il est décidé la mise en route d’une
antibiothérapie per os par sulfaméthoxazole/triméthoprime 800mg/160mg x 2 / jour pour une
durée de 12 mois, avec un suivi périodique en consultation.
Le traitement de sortie associe, outre l’antibiothérapie susmentionnée, le ramipril, le vérapamil
(en remplacement de l’acébutolol suite aux informations reçues sur le trouble ventilatoire obstructif
du patient), l’aspirine, le clopidogrel, l’oméprazole, et la pravastatine.
3.4. Suivi en consultation ambulatoire périodique de juillet 2003 à juillet 2004
Le suivi comportera à chaque consultation une anamnèse et un examen clinique complet,
ainsi que des examens complémentaires : numération formule sanguine avec plaquettes, CRP,
bilan hépatique et fonction rénale. La périodicité sera de deux puis de trois mois.
Les examens cliniques successifs ont constaté une diminution puis une disparition de
l’hépatomégalie et de la splénomégalie, puis celle des adénopathies superficielles, la normalité
constante de l’examen neurologique, ainsi que la bonne tolérance du traitement.
Les examens complémentaires biologiques sont tous restés normaux.
Il a été également réalisé une imagerie par résonance magnétique cérébrale en novembre
2003, cinq mois après l’infarctus du myocarde, avec des coupes sagittales T1, axiales FLAIR [Fluid
Attenuation Inversion Recuperation], coronales T2, axiales et coronales T1 avec injection de
Gadolinium ; cet examen a montré un petit hypersignal non spécifique en séquences FLAIR et T2,
cérébelleux gauche, non rehaussé après injection de Gadolinium .
Devant l’absence d’anomalie neurologique clinique, il a été décidé de ne pas refaire un an plus
tard une imagerie par résonance magnétique cérébrale.
Le traitement par sulfaméthoxazole/triméthoprime 800mg/160mg x 2 / jour a été arrêté
comme prévu après 12 mois de prise.
L’échocardiographie doppler par voie transthoracique et transoesophagienne avec sonde
multiplan de contrôle un an après l’infarctus du myocarde a retrouvé un ventricule gauche non
dilaté, non hypertrophié, de fonction systolique globale normale, avec une hypokinésie
modérée et limitée de la paroi inférieure. L’aorte initiale est d’aspect normal, avec trois
sigmoïdes fines, sans image d’addition, et une minime fuite avec deux jets : l’un central et
l’autre situé entre les sigmoïdes postérieure et antéro-droite. A part une fuite mitrale minime
centrale, les autres valves cardiaques ne présentent pas d’anomalie ni d’image d’addition. Les
cavités cardiaques ne sont pas dilatées. Il y a une ébauche d’anévrisme du septum inter-
auriculaire (amplitude en mode TM à 16 mm).
3.5. Informations sur l’antécédent de sarcoïdose :
Le diagnostic actuel de maladie de Whipple et la notion d’ antécédent de sarcoïdose pulmonaire
et cutanée en 1999 ont conduit à l’hypothèse d’une forme pseudo-sarcoïdosique de maladie de
Whipple et à la tentative de la démontrer par réexamination histologique et par biologie moléculaire
des prélèvements biopsiques de 1999.
Par rapport à cet antécédent les informations suivantes ont pu être recueillies :
- Le point d’appel clinique initial avait été une éruption tuberculoïde centrée sur les follicules
pileux, pour laquelle le patient a été adressé en consultation de dermatologie. Une biopsie
cutanée avait alors été réalisée et son examen histologique montrait « des infiltrats
tuberculoïdes et/ou sarcoïdosiques ». Entre temps, l’éruption avait disparu sous un traitement
empirique de brève durée par fexofénadine (antihistaminique H1) per os et bétaméthasone
(dermocorticoïde) en traitement local.
Les explorations avaient alors comporté :
- la radiographie du thorax (juillet 1999), qui montrait une atteinte pulmonaire asymétrique avec
des images nodulaires assez nombreuses, périphériques, particulièrement importantes dans le
champ pulmonaire gauche, avec du côté droit d’une part des zones normales ou des distensions
emphysémateuses, d’autre part des zones micronodulaires ; absence d’épanchement pleural.
- la tomodensitométrie thoracique, qui notait des adénopathies hilaires en plus de l’infiltrat
nodulaire bilatéral observé à la radiographie.
- une exploration fonctionnelle respiratoire (septembre 1999), pour laquelle il était conclu à une
insuffisance ventilatoire restrictive avec trouble de la diffusion (tableau II). La capacité pulmonaire
totale ne semble pourtant pas avoir été déterminée. La capnie était normale.
- la fibroscopie bronchique (juillet 1999), qui montrait un aspect endoscopique normal ; des
biopsies bronchiques étagées et un lavage broncho-alvéolaire avec aspiration avaient été réalisés
pour étude cytologique. L’examen histologique notait l’existence d’un granulome au contact de
l’épithélium cylindrique cilié bronchique, constitué par des éléments lymphocytaires, quelques
cellules épithélioïdes et une cellule géante, sans nécrose associée. Cet aspect avait été considéré en
faveur d’une localisation bronchique d’une sarcoïdose. L’examen du produit d’aspiration montrait
des éléments inflammatoires – surtout des polynucléaires et quelques macrophages.
Une corticothérapie systémique par prednisone per os (dose initiale 50 mg/jour) avait été
instaurée, pour une durée totale de deux ans.
Le suivi avait été clinique et par explorations fonctionnelles respiratoires [EFR], dont les
principaux résultats sont présentés dans le tableau II :
- L’exploration fonctionnelle respiratoire de février 2000 retrouvait des paramètres nettement
améliorés : capacité vitale forcée et diffusion du CO normales, ainsi qu’un trouble obstructif
modéré discrètement amélioré par bronchodilatateur inhalé, sans que cette amélioration soit
suffisamment significative pour porter un diagnostic de bronchospasticité.
- L’exploration fonctionnelle respiratoire d’avril 2003 (deux mois avant l’infarctus du myocarde)
sous traitement inhalé par budésonide/formotérol et salbutamol était en faveur d’une ré-
accentuation du trouble ventilatoire obstructif avec amélioration significative sous
bronchodilatateur. Le traitement corticoïde et bronchodilatateur par voie inhalée a été poursuivi.
- L’exploration fonctionnelle respiratoire de juillet 2003 (un mois après l’infarctus du myocarde et
deux semaines après la chirurgie valvulaire) concluait à un trouble ventilatoire obstructif modéré.
Examens rétrospectifs des pièces biopsiques de 1999 :
- La pièce anatomo-pathologique de biopsie bronchique de 1999 a été réexaminée en
septembre 2004 par le Docteur DANEL au laboratoire d’anatomie pathologique de l’hôpital
européen Georges Pompidou avec réalisation d’une coloration PAS qui a été négative
(absence de macrophages à inclusions PAS positives).
- Le restant de la pièce a été ensuite transmis au Docteur JOIN-LAMBERT au laboratoire
de microbiologie de l’hôpital Necker pour recherche de Tropheryma whipplei par PCR après
déparaffinage de la pièce anatomique. Cette recherche a été négative en sachant cependant
que les conditions techniques (pièce ancienne, non prélevée et non conservée initialement
selon les méthodes de biologie moléculaire) étaient associées a priori à une probabilité réduite
de positivité.
Tableau II : Résultats des explorations fonctionnelles respiratoires depuis 1999 :
EFR septembre
1999
février 2000 avril 2003 10 juillet
2003†
CVF mes. (l)
(%théo.)*
nd (55%) 3,25 l (94%) 2,26 l (67%) 2,73 l (93%)
CPT mes. (l)
(%théo.)*
nr 5,01 l (89%) nr nr
VEMS mes. (l)
(%théo.)*
nd 2,13 l (76%) 1,18 l (43%) 1,56 l (65%)
VEMS/CVF
mes.(%théo.)*
nd (70%) 66% (84%) 52% (68%) 57% (70%)
DEM 25-75 mes.
(l/s) (%théo.)*
nd 1,38 l/s (39%) 0,44 l/s (13%) 0,72 l/s (28%)
DL CO mes.
(%théo.)*
nd (52%) 29,5 ml/mmHg/mn
(121%)
nr nr
test au
bronchodilatateur
inhalé
nd amélioration ns de
16% pour le VEMS
amélioration de 24%
pour le VEMS
nr
traitement
préalable
dix jours de
prednisone per
os
cinq mois de
prednisone per os
budésonide /
formotérol et
salbutamol inhalés
sans traitement
spécifique ;
antibiothérapie
récente
CVF : capacité vitale forcée ; CPT : capacité pulmonaire totale ; DEM 25-75 : débit expiratoire
maximal moyen entre 25 et 75% de la capacité vitale forcée ; DLCO : capacité de diffusion
pulmonaire pour le monoxyde de carbone ; VEMS : volume expiré maximal en une seconde ;
nd : données non disponibles ;
nr : test non réalisé ;
ns : non significatif(ve) ;
* valeur mesurée (pourcentage de la valeur théorique) ;
† perte de poids de 7kg entre juin et juillet 2003 modifiant les valeurs théoriques
4. REVUE DE LA LITTERATURE :
4.1. LA MALADIE DE WHIPPLE
4.1.1. Historique – principales étapes
La maladie de Whipple est une maladie multisystémique, cliniquement polymorphe,
identifiée pour la première fois en tant qu’entité pathologique par George Hoyt WHIPPLE en
1907 (258).
En 1949, les critères du diagnostic histologiques sont mis au point par BLACK-
SCHAFFER qui utilise la coloration par le réactif « periodic acid Schiff » [PAS] et démontre,
compte-tenu des propriétés tinctoriales du PAS, la nature glycoprotéique des inclusions PAS-
positives observées à l’intérieur des macrophages spumeux (18).
En 1952, PAULLEY rapporte pour la première fois l’utilisation avec succès d’un
traitement antibiotique (par chloramphénicol, pour un total de 25 jours, avec rémission
encore maintenue un an plus tard), administré à l’initiative du médecin traitant du patient,
Dr. ANDER, après diagnostic anatomo-pathologique de la maladie de Whipple (187). Il
interprète cependant cette évolution favorable comme résultat du contrôle par l’antibiotique
d’une infection secondaire de la muqueuse jéjunale.
En 1961, des « corps bacillaires » encapsulés (36, 265) sont observés par microscopie
électronique sur prélèvements de muqueuse intestinale dans la maladie de Whipple et la forte
probabilité d’une étiologie bactérienne est clairement énoncée.
Les nombreuses tentatives d’identification par culture de l’agent étiologique sont restées
longtemps infructueuses.
En 1991, WILSON et al. (261) identifient pour la première fois la bactérie associée à la
maladie de Whipple par amplification et séquençage d’une partie du gène (ADN) codant
l’ARN ribosomal [ARNr] bactérien 16S, et classent cette bactérie gram-positive riche en
guanine et cytosine parmi les actinomycètes. En 1992, RELMAN et al. (205) confirment et
complètent le séquençage de ce gène et proposent pour cette nouvelle bactérie le nom
provisoire de « Tropheryma whippelii » gen. nov. sp. nov.
En 1997, la bactérie est isolée pour la première fois en culture dans des macrophages
désactivés par interleukine [IL] – 4 (222), mais il n’est pas obtenu de sous-cultures à partir de
cet isolat.
En 2000, RAOULT et al. (200) réussissent l’isolement et l’établissement d’une souche de la
bactérie de la maladie de Whipple, à partir d’un prélèvement de valve aortique dans un cas
d’endocardite à hémoculture négative. Cette étude est complétée en 2001 (133) avec la
description microbiologique de la bactérie et l’attribution de son nom définitif : Tropheryma
whipplei gen. nov. sp. nov.
En 2003, BENTLEY et al. (16) publient le séquençage complet du génome de Tropheryma
whipplei. L’analyse du génome a permis d’identifier les principales voies métaboliques de la
bactérie et d’apprécier les voies de biosynthèse et de métabolisme énergétique déficientes.
Ceci a conduit au design basé sur le génome d’un milieu de culture acellulaire pour
Tropheryma whipplei par l’équipe de RENESTO et al. (206).
4.1.2. Etiologie
L’étiologie de la maladie de Whipple est restée longtemps inconnue.
Lors de sa description princeps, Whipple (258) rapporte au niveau de l’intestin grêle la
présence en grand nombre de cellules mononucléaires à cytoplasme occupé par de fines
vacuoles ou granulations qui lui confèrent un aspect « spumeux », vacuoles non colorées par
les colorations habituelles des lipides ni par celles des granulations mastocytaires.
Ces cellules sont observées dans le chorion (lamina propria) de la muqueuse, notamment
aux sommets des villosités, ainsi que dans la sous-muqueuse et parfois dans les ganglions
lymphatiques mésentériques.
Sur des coupes d’un petit ganglion lymphatique colorées par la méthode de Levaditi
(coloration argentique) Whipple décrit « de grands nombres d’organismes en forme de
bâtonnet » de diamètre similaire à celui du spirochète de la syphilis et de longueur maximum
de 2 µm, de forme très proche du bacille de la tuberculose, situés « en grand nombre » dans
les cellules « spumeuses ». Il ne restait pas de tissu autre disponible pour cette coloration et
Whipple conclut qu’il ne peut pas déterminer sur ce seul cas s’il s’agit de l’agent étiologique
de cette nouvelle entité pathologique, mais que « sa distribution dans les ganglions est très
évocatrice ».
Cependant, devant l’abondance des dépôts lipidiques dans les selles, dans la paroi
intestinale et dans les ganglions lymphatiques associés à des réactions tissulaires de type
« corps étranger » et à la présences des inhabituelles cellules « spumeuses », il s’oriente plutôt
vers l’hypothèse d’une anomalie du métabolisme lipidique et propose pour cette maladie le
nom de « lipodystrophie intestinale ».
L’étiologie bactérienne est fortement étayée à partir de 1961, avec des études histologiques
comparatives en microscopie électronique et optique sur prélèvements biopsiques de jéjunum
(265) et duodénum (36) dans des cas de maladie de Whipple. L’étude ultrastructurale de Silva
et al. (227) fournit une des descriptions les plus complètes du bacille de la maladie de
Whipple.
Ultrastructure :
Selon les données de ces études, ces bacilles sont présents dans la lamina propria de la
muqueuse intestinale, souvent concentrés sous la membrane basale épithéliale, de préférence
dans les espaces extracellulaires mais aussi à l’intérieur des « cellules spumeuses » : soit libres
dans leur cytoplasme, soit contenus dans des diverses phases de dégradation dans des
vacuoles qui correspondent aux granulations PAS-positives observées en microscopie optique.
Yardley et Hendrix (265) les décrivent également, de manière plus occasionnelle, en amas à
l’intérieur des cellules épithéliales, mais sans présence de granulations PAS-positives ; Maizel
et al. (153) rapportent également un envahissement bactérien de la plupart des cellules
épithéliales pendant la phase active de la maladie.
Les bacilles intacts ont un diamètre de 0,2 – 0,3 µm et une longueur de 0,8 - 2 µm. Leur
paroi a un aspect caractéristique trilamellaire avec, de l’extérieur vers l’intérieur (227) :
a) une « membrane de surface » ressemblant à une membrane plasmique, symétrique, ne
contenant pas de lipopolysaccharides, à la différence de la membrane externe des bactéries
Gram-négatives qui est asymétrique et contient un lipopolysaccharide lui conférant des
propriétés tinctoriales spécifiques en microscopie électronique ; au vu de son ultrastructure,
deux hypothèses ont pu être évoquées quant à son origine : origine bactérienne comme pour
certaines bactéries Gram-positives, ou bien membrane provenant de l’hôte ;
b) une enveloppe d’environ 20 nm d’épaisseur délimitée à sa partie interne par une couche
électrono-dense ; l’enveloppe et la couche interne prennent la coloration du peptidoglycane,
alors que seule la couche interne est fortement PAS-positive et contient donc des
polysaccharides ;
c) une membrane plasmique interne, d’épaisseur similaire à celle des autres bactéries
Gram-positives.
Les bacilles sont non mobiles et dépourvus de flagelles (133). Leur compartiment
intracellulaire contient des granules ayant les caractéristiques ultrastrucurales des ribosomes,
et des fibrilles d’ADN (227).
Les études ultrastructurales susmentionnées s’accordent sur le fait que les granulations
intra-macrophagiques PAS-positives correspondent à des vacuoles contenant des bacilles dans
des différents stades de dégradation, jusqu’à un résidu constitué uniquement de lamelles
membraneuses PAS-positives correspondant à la couche interne de la paroi bactérienne (227),
alors que la plupart des bacilles intacts sont observés en extracellulaire.
La multiplication in vivo de ces bactéries semble avoir lieu par fissiparité binaire (133,
262), de préférence pour les bacilles libres extracellulaires (227).
Propriétés tinctoriales en microscopie optique :
Sur les prélèvements biopsiques d’intestin grêle (36, 265), ces bacilles sont PAS-positifs
(diastase-résistants), souvent Gram-positifs et Giemsa-positifs dans les localisations
extracellulaires, colorés également par plusieurs méthodes argentiques, non acido-résistants
(Ziehl-Neelsen négatifs), non colorés par les méthodes utilisées pour le rickettsies et les
spirochètes. Les granulations intracellulaires sont Gram et Giemsa-négatives (265).
D’autres agents pathogènes sont colorés par le réactif PAS : les actinomycètes en général,
les mycobactéries atypiques (Mycobacterium avium intracellulare, Mycobacterium genavense),
Bacillus cereus, Corynebacterium spp., Rhodococcus equi, certains champignons comme
Histoplasma (171). Néanmoins, l’envahissement de la muqueuse de l’intestin grêle par des
macrophages spumeux à granulations PAS-positifs reste en pratique quasi-pathognomonique
de la maladie de Whipple ; en cas de doute, les récentes techniques de biologie moléculaire
peuvent confirmer l’identification du germe.
Après la réussite de la culture du bacille de la maladie de Whipple (133, 200), certaines
divergences sont notées entre les différentes publications pour la coloration de Gram
appliquées aux cultures cellulaires : pour Raoult et al. (200) la plupart des bacilles (en
culture) sont Gram-positifs, mais d’autres prennent seulement partiellement le Gram ou sont
Gram-négatifs ; l’équipe du même laboratoire (133) rapporte l’année suivante, toujours sur
les cultures cellulaires, un aspect « toujours Gram-négatif » des bacilles, en intra- et
extracellulaire. Par ailleurs, les bacilles intracellulaires sont Gimenez-positifs, à la différence
des bacilles extracellulaires.
Génétique bactérienne :
Longtemps il a été impossible de cultiver l’agent étiologique de la maladie de Whipple.
Ainsi, sa première identification a été faite sur la base de l’amplification et du séquençage
d’une partie de son gène codant pour l’ARNr 16S (261). Ce gène fait partie de l’opéron
ARNr, phylogénétiquement hautement conservé ; la comparaison de sa séquence ADN avec
les informations disponibles pour d’autres bactéries permet de calculer la position
phylogénétique de la bactérie à l’étude. Le séquençage de ce gène a été complété l’année
suivante (205) jusqu’à 1321 nucléotides, permettant de classer cette bactérie parmi les
actinomycètes, sous-division des bactéries Gram-positives dont l’ADN est riche en guanine et
cytosine [G+C].
Cette position phylogénétique a été réévaluée et précisée après la détermination de la
quasi-totalité de la séquence de l’ADNr 16S (1495 nucléotides) (148). Selon cette séquence,
Tropheryma whipplei se situe entre les actinomycètes avec peptidoglycane de groupe B
(essentiellement de la famille des Microbacteriaceae) et la famille des Cellulomonadaceae
(148), l’ensemble faisant partie de l’ ordre des Actinomycetales, sous-classe des
Actinobacteridae, classe des Actinobacteria, phylum Actinobacteria phy. nov. (92).
Les études ultérieures ont complété le séquençage des différentes parties de l’opéron ARNr
(108), jusqu’à sa quasi-totalité (151) et ont analysé la variabilité inter-individuelle de ces
séquences. Une variabilité significative a été observée surtout dans la séquence de l’espaceur
16S-23S ainsi qu’un polymorphisme génomique en aval du gène de l’ARNr 5S, ce qui peut
permettre de différencier des souches ou des sous-espèces distinctes. Une distribution
similaires des fréquences des deux types d’espaceur 16S-23S majoritaires a été trouvée parmi
les patients européens et nord-américains étudiés.
Il a été noté que pour un patient donné les séquences nucléotidiques obtenues sur des
prélèvements anatomiquement et chronologiquement différents étaient identiques, en faveur
à la fois d’une infection systémique par une seule souche bactérienne et de l’existence d’un
seul opéron ARNr par souche (151). Une seule exception a été relevée chez un patient porteur
de deux types de séquence de l’espaceur 16S-23S (151), en faveur d’une co-infection par deux
souches distinctes.
Après l’obtention en culture de Tropheryma whipplei (cf infra) le séquençage et l’analyse
du génome entier de la bactérie a été réalisé en 2002/2003 par deux équipes ( 16, 202). Ces
études ont révélé un génome réduit : 925938 paires de bases [pb] pour la souche TW08/27
(numéro d’accès GenBank BX072543) (16) et 927303 pb pour la souche Twist (numéro
d’accès GenBank AE014184) (202), avec plus de 99% d’identité au niveau de la séquence
nucléotidique entre les deux souches et une différence dans l’organisation du génome
constituée par l’inversion d’un large segment chromosomique (202).
Les deux études indiquent un même contenu G+C de 46,3%, un contenu codant de 84,4%
et 784 séquences codantes pour la souche TW08/27 et un contenu codant de 85,6% et 808
gènes codants des protéines pour la souche Twist ; 55 et respectivement 54 gènes codant pour
l’ARN, dont un seul opéron ARNr (16S-23S-5S).
Les deux études soulignent les importantes déficiences dans l’équipement génétique de
biosynthèse de plusieurs aminoacides : déficit complet des enzymes de synthèse pour neuf
aminoacides (histidine, tryptophane, leucine, arginine, proline, lysine, méthionine, cystéine,
asparagine) et partiel pour sept autres (glutamate, glutamine, aspartate, thréonine, valine,
isoleucine, phénylalanine) (202, 206). Ces aminoacides manquants doivent donc être importés
à partir de l’environnement ou de l’hôte ; les génomes analysés contiennent en effet plus de 40
gènes codant pour des protéines de transport, dont des protéines de la famille ABC (16, 202).
T. whipplei présente néanmoins un des équipements les plus complets – parmi les bactéries
parasites à génome réduit – pour la biosynthèse des purines et pyrimidines, des acides gras et
de plusieurs cofacteurs (202).
Pour la production d’énergie, T. whipplei semble équipé pour la glycolyse, la voie des
pentoses phosphates (équipement complet) et la phosphorylation oxydative (équipement
partiel), mais ne contient aucun des gènes du cycle des acides tricarboxyliques (16, 202).
Une mutation dans l’ADN gyrase est observée (202), prédisant une résistance aux
antibiotiques de la famille des quinolones. La relative résistance de T. whipplei aux
fluoroquinolones a été confirmée dans une autre étude (163) par PCR quantitative en temps
réel mesurant l’inhibition de l’augmentation du nombres de copies d’ADN bactérien.
Une partie importante des protéines synthétisées par T. whipplei seraient localisées au
niveau de l’enveloppe bactérienne (16), reflétant le rôle majeur des interactions avec l’hôte.
Parmi ces protéines de surface, une famille de grandes protéines a été identifiée, les protéines
WiSP, dont certaines associées avec d’importantes quantités d’ADN répétitif et avec un degré
inattendu de variabilité de séquence (16). Plusieurs protéines WiSP présentent un domaine N-
terminal hautement conservé (WND : WiSP N-terminal domain), leurs séquences ADN
correspondantes semblant avoir à la fois le rôle de régions codantes et d’ADN répétitif
promoteur de recombinaison génomique. L’inversion d’un segment chromosomique observée
à la comparaison des deux souches analysées indique un processus de réarrangement
génomique très actif pour T. whipplei (202). Cette instabilité génomique à plusieurs niveaux
(16) modifient les protéines membranaires et joue vraisemblablement un rôle important dans
l’adaptation à l’environnement et dans l’interaction avec les mécanismes de défense
immunitaire de l’hôte (16, 202).
Le séquençage et l’analyse du génome de deux souches de T. whipplei a ainsi permis de
prédire les principales voies métaboliques de la bactérie et de concevoir des milieux de culture
optimisés ; d’observer des mécanismes de variabilité génomique modifiant les protéines de
surface et donc l’interaction avec l’hôte ; de prédire des modalités de résistance à certains
antibiotiques ; et de concevoir de nouveaux outils de diagnostic moléculaire.
Isolation et culture du Tropheryma whipplei :
En 1997 la bactérie a été isolée pour la première fois en culture de macrophages humains
désactivés avec l’interleukine-4 [IL-4] (222). Seuls quelques passages ont pu être réalisés et ces
isolats n’existent plus. En contraste avec les observations histologiques, il n’a pas été observé
de bactérie extracellulaire dans ces cultures et les analyses par PCR des surnageants sont
restées négatives.
En 2000, Raoult et al. (200) réussissent la culture reproductible de T. whipplei à partir
d’une valve aortique prélevée dans un cas d’endocardite à hémoculture négative. L’isolation
et la propagation de la bactérie ont été obtenues en culture cellulaire de fibroblastes humains
(cellules HEL). Le temps de génération (ou temps de doublement) a été évalué à 18 jours dans
ces conditions de culture. Les bacilles ont été observés en intra-cellulaire, groupés à l’intérieur
de vacuoles (où ils se trouvent intacts et en dégénérescence) et parfois isolés dans le
cytoplasme des cellules infectées, et en extra-cellulaire formant de longs agrégats en cordons,
les bactéries étant englobées dans une matrice extracellulaire (133). Une croissance
bactérienne similaire a été obtenue dans des cellules MRC-5 (133). Des anticorps polyclonaux
ont été obtenus par inoculation chez la souris et ont permis des études
immunohistochimiques.
La croissance bactérienne mesurée par PCR quantitative sur cultures de fibroblastes
modifiées par d’autres auteurs, à partir de la technique décrite par Raoult et al., a conduit à
une estimation du temps de génération bactérienne de 4 jours (16, 150, 160).
Les cultures ont permis l’isolation et l’établissement de plusieurs souches de Tropheryma
whipplei (16, 23, 80, 150).
Les prédictions du métabolisme bactérien basées sur l’étude de son génome (16, 202) ont
conduit en 2003 à la conception d’un milieu de culture acellulaire pour le T. whipplei (206).
Il a été ainsi obtenu la croissance axénique de trois souches établies antérieurement en
culture cellulaire et d’une nouvelle souche obtenue chez un patient par prélèvement
valvulaire cardiaque. Le temps de doublement à partir du troisième passage a été de
seulement 28 heures. Les bactéries ainsi cultivées ont été visualisées uniquement séparées les
unes des autres et non agrégées en cordons.
Cette méthode a ouvert la voie à des cultures microbiologiques facilitées pour ce type de
microorganismes exigeants, à génome réduit et modes de vie dépendants de l’hôte.
4.1.3. Epidémiologie
4.1.3.1. Epidémiologie bactérienne :
La position phylogénétique de Tropheryma whipplei entre les actinomycètes avec
peptidoglycane de groupe B et la famille des Cellulomonadaceae (148), dans l’ ordre des
Actinomycetales, suggère un habitat environnemental de cette bactérie, tel que le sol ou l’eau.
Une recherche environnementale d’ADN de T. whipplei a été conduite par prélèvements
dans les bassins de sédimentation de cinq usines de traitement des eaux usées de la région de
Heidelberg (Allemagne) (149). L’amplification PCR avec des amorces spécifiques pour un
fragment du gène de l’ARNr 16S de T. whipplei, suivie de l’hybridation séparée avec deux
oligonucléotides spécifiques a détecté la présence de l’ADN du T. whipplei dans 25 des 38
prélèvements testés, et pour les cinq usines à l’étude. Le résultat a été vérifié et confirmé sur 9
prélèvements positifs (provenant des cinq usines) par clonage et séquençage des produits
amplifiés. Cette positivité répandue pour l’ADN de T. whipplei peut évoquer soit une origine
environnementale de la bactérie, soit l’élimination fécale par des patients et/ou porteurs sains
de T. whipplei.
L’habitat naturel de T. whipplei reste très controversé, entre l’hypothèse d’une niche
environnementale et celle d’un réservoir humain.
Plusieurs études ont cherché à détecter l’ADN bactérien chez des personnes saines ou
explorées pour d’autres pathologies, avec des résultats discordants :
- Au moins quatre études (5, 75, 78, 236) (Suisse, Grande Bretagne) rapportent la détection
de l’ADN du T. whipplei, par PCR ciblant le gène de l’ ARNr 16S, dans des biopsies
duodénales, des échantillons de suc gastrique, ou de salive prélevés chez des patients explorés
pour des troubles non évocateurs cliniquement de maladie de Whipple ou chez des témoins
sains, avec des prévalences comprises entre 13% pour les prélèvements duodénaux et/ou de
suc gastrique (4.8% pour les prélèvements duodénaux seuls) et 2.4% à 35%, selon les études,
pour les prélèvements salivaires. Des recherches par PCR ont également été conduites sur des
prélèvements fécaux, avec positivité dans 4.5% des cas pour Amsler et al. (5).
Ces résultats sont en faveur d’une prévalence significative de l’ADN de T. whipplei dans la
population et font avancer l’hypothèse d’un statut de commensal pour cette bactérie.
Un argument supplémentaire est apporté par Raoult et al. (200) qui, avec la culture du
bacille de Whipple, ont pu mettre en évidence la présence d’IgG anti- T. whipplei dans le
sérum de 29/40 sujets n’ayant pas de maladie de Whipple.
- Cependant les séries publiées sur l’utilisation de la PCR dans le diagnostic de la maladie
de Whipple (197, 199) n’ont pas retrouvé l’ADN de T. whipplei dans les biopsies intestinales
provenant des témoins ; ce qui est confirmé par une étude multicentrique (Allemagne, Etats-
Unis) (152) où la PCR ciblant l’ADNr 16S de T. whipplei a été négative sur les biopsies
d’intestin grêle à histologie négative (y compris par coloration PAS) pour la maladie de
Whipple, chez des patients explorés soit prospectivement pour troubles digestifs sans
suspicion clinique de maladie de Whipple ou pour malabsorption, soit spécifiquement pour
PCR à visée diagnostique devant une suspicion de maladie de Whipple.
Les auteurs (152) citent cependant trois cas publiés, antérieurs à cette étude, avec PCR
positive pour T. whipplei sur la biopsie intestinale malgré une histologie intestinale négative,
tout en soulignant la rareté de cette éventualité et le fait que dans ces cas la maladie de
Whipple avait été suspectée cliniquement, ou diagnostiquée dans une localisation extra-
intestinale.
Ces auteurs concluent que T. whipplei est rarement présente dans une muqueuse
intestinale qui ne présente pas de signe histopathologique de maladie de Whipple et que la
muqueuse de l’intestin grêle ne paraît pas constituer un réservoir de cette bactérie.
Une conclusion importante est néanmoins commune à ces études : la décision de traitement
pour suspicion de maladie de Whipple ne peut pas se baser uniquement sur une positivité de
la PCR.
Pour expliquer les divergences avec l’étude antérieure portant sur des biopsies duodénales
(78), plusieurs hypothèses ont été proposées : problèmes techniques de contamination croisée,
différences géographiques dans la prévalence environnementale de T. whipplei, ou différences
dans la susceptibilité à la colonisation des groupes étudiés (152), ou (5) contamination des
prélèvements biopsiques duodénaux par du suc gastrique dans l’étude d’Ehrbar et al. (78),
pour expliquer une partie des positivités PCR pour T. whipplei sur des biopsies duodénales,
trois des cinq patients positifs sur biopsies ayant été également positifs dans le suc gastrique.
La détection d’ADN bactérien ne distingue pas entre bactéries vivantes et mortes, entières
ou dégradées. Les études portant sur les fragments de muqueuse intestinale obtenus par
biopsie détectent plutôt l’ADN des bactéries ayant eu la capacité de traverser la barrière
entérocytaire et d’envahir la muqueuse, à la différence des études de détection d’ADN sur
salive, suc gastrique ou fèces. Ces différentes études ne sont donc pas totalement
incompatibles, mis à part les discussions sur les techniques d’amplification PCR employées, la
contamination des prélèvements et sur les biais de recrutement.
Un réservoir animal domestique semble peu probable au vu des résultats négatifs d’une
recherche d’ADN de T. whipplei par PCR sur des biopsies d’intestin grêle chez plusieurs
animaux parmi les espèces domestiques les plus courantes en Europe (74).
4.1.3.2. Epidémiologie de la maladie de Whipple :
Les difficultés de définition des critères diagnostiques de la maladie de Whipple ont très
probablement conduit à une sous-estimation de l’incidence et de la prévalence de cette
maladie.
Aux critères histologiques précisés surtout depuis la coloration PAS en 1949 (18) se sont
ajoutés la microscopie électronique en 1961 (36, 265), l’amplification par PCR de l’ADN
bactérien en 1991 (205, 261) et récemment les techniques d’immunohistochimie (137). Ceci a
conduit à l’augmentation du nombre de cas diagnostiqués, sans toutefois abaisser l’âge moyen
au diagnostic.
Moins de 10 cas par an ont été publiés entre 1907 et 1987 (57) mais les observations des
rapporteurs de séries de cas sont en faveur d’un ratio d’environ 1:3 entre les cas publiés et le
total des cas diagnostiqués (85, 249).
Dutly et Altwegg (74) estiment l’incidence annuelle en Suisse à au moins 4,5 cas/an pour
une population de moins de 7 millions, calcul basé sur les cas diagnostiqués depuis 1995 dont
les auteurs ont eu connaissance.
Les caractéristiques d’âge et sexe sont concordantes entre les grandes séries publiées,
comprenant des patients diagnostiqués à partir de 1936 (tableau III).
Tableau III : Age au moment du diagnostic et sexe des patients décrits dans quatre grandes revues.
Série / Revue (réf.) :
Âge moyen au
diagnostic (ans)
Limites d’âge
observées
(ans)
Sexe masculin
Maizel et al. (153)
Série / Revue (réf.) :
Âge moyen au
diagnostic (ans)
Limites d’âge
observées
(ans)
Sexe masculin
19 cas diagnostiqués à Duke
University Medical Center
entre 1936 et 1968
48 33 - 62 18/19
(94%)
Maizel et al. (153)
revue de 114 cas rapportés dans la
littérature entre 1950 et 1969
49
20 - 67
101/114
(88%)
Fleming et al. (85)
29 cas diagnostiqués à Mayo Clinic
entre 1954 et 1984
54
34 - 70
23/29
(79%)
Durand et al. (72)
52 cas diagnostiqués en France*
entre 1967 et 1994
55
20 - 82
38/52
(73%)
von Herbay et al. (249)
110 cas diagnostiqués en
Allemagne* entre 1965 et 1995
54
np†
94/110
(85%)
*cas rapportés à la demande des auteurs respectifs par des correspondants médecins ; il ne
s’agit probablement pas de la totalité des cas diagnostiqués dans ces pays au cours des
périodes mentionnées. †np : non précisé.
L’âge moyen au diagnostic des patients par rapport au sexe est similaire dans les diverses
études qui rapportent ce calcul (85, 249), à l’exception de l’étude française (72) qui rapporte
un âge moyen de 58 ans pour les femmes et de 50 ans pour les hommes, sans préciser s’il
s’agit d’une différence statistiquement significative.
L’étude épidémiologique allemande (249) affine l’analyse selon la décennie de diagnostic et
constate, parallèlement à l’augmentation du nombre de cas diagnostiqués dans la décennie la
plus récente (1986-1995), une augmentation significative (p < 0.01) de l’âge moyen au moment
du diagnostic, qui passe de 49-50 ans à 57 ans. Ceci était plutôt inattendu au vu du
développement dans la même période des moyens d’exploration (endoscopie, puis PCR à
partir de 1992). Les auteurs évoquent l’hypothèse d’un retard à l’installation des
manifestations cliniques du à une plus large utilisation des antibiotiques pour des symptômes
divers. Parallèlement, il y a eu une augmentation significative du pourcentage de patients de
sexe féminin, sans que leur âge moyen soit différent de celui des hommes.
Dans cette même étude allemande, la répartition géographique des cas est uniforme sur le
territoire, suggérant une distribution ubiquitaire de la bactérie dans cette région de l’Europe.
Les cas rapportés chez les enfants sont extrêmement rares ; on peut retenir trois cas
mentionnés dans la revue de Dutly et Altwegg (74), dont un avec apparition des signes
cliniques à l’âge de 14 mois (172), un cas impliquant la moëlle osseuse à l’âge de 3 mois (10) et
un cas d’âge 4 ans avec localisation neurologique centrale exclusive (70). Ceci indique que
malgré le délai habituellement très long d’installation des symptômes, la maladie peut se
manifester à tout âge.
La maladie de Whipple affecte de manière très prédominante des caucasiens, les cas
rapportés chez des amérindiens, des noirs, ou des asiatiques étant très rares (74, 153, 266).
Les cas familiaux rapportés sont également très rares (72, 76, 153).
Les bûcherons et les fermiers sont les groups professionnels les plus fréquemment
rapportées parmi les patients (62, 154), ce qui est concordant avec la mise en évidence de T.
whipplei dans les eaux usées (149).
4.1.4. Pathogénie
La maladie de Whipple affecte dans la grande majorité des cas, mais non exclusivement,
des adultes d’âge moyen, caucasiens, de sexe masculin, sans foyer épidémique documenté. Ces
données font discuter des différences de susceptibilité génétique, liées au sexe et aux diverses
populations.
La différence entre la distribution de la bactérie, qui semble répandue voire ubiquitaire, et
la prévalence de la maladie, qui reste rare, fait également évoquer des facteurs
immunologiques favorisants. Ces facteurs pourraient être de nature acquise étant donné la
rareté des cas apparentés.
Une prévalence inhabituellement élevée de l’antigène HLA-B27 parmi les patients avec
maladie de Whipple, de 28% à 40% dans des revues regroupant des cas rapportés dans la
littérature et concernant principalement des patients caucasiens d’Europe et d’Amérique du
Nord (59, 60) n’a pas été confirmée sur des séries de patients provenant de populations
légèrement différentes – italiens (183) et argentins (12).
Les voies d’infection restent en grande partie inconnues. Une acquisition orale est suggérée
par la présence des manifestations digestives dans une majorité des cas (72, 85, 153) et la
présence de l’ADN de T. whipplei dans la salive, le suc gastrique et les fèces dans une
proportion non négligeable de sujets sains (5, 75, 78, 236).
La voie d’infection digestive est également suggérée par la distribution tissulaire de la
bactérie. Les études microscopiques ont montré des bacilles en translocation à travers ou
entre les cellules épithéliales de la muqueuse de l’intestin grêle (265, 153), la concentration
bactérienne étant maximale immédiatement sous la membrane basale de cet épithélium aussi
bien par visualisation microscopique des bacilles (265, 36, 227) que par visualisation de
l’ARNr de T. whipplei par hybridation in situ avec une amorce oligonucléotidique
fluorescente [fluorescence in situ hybridization, FISH] (86, 205).
Cependant certains cas remettent en question cette voie : ainsi dans un certain nombre de
cas avec manifestations exclusivement extra-digestives, la présence de T. whipplei a pu être
démontré par microscopie électronique dans ces localisations mais pas sur des biopsies
duodénales et jéjunales répétées (154) ; Southern et al. rapportent un cas où les macrophages
spumeux PAS-positifs ont été observés dans la paroi de l’intestin grêle dans la sous-
muqueuse, la tunique musculaire et le péritoine viscéral, avec seulement quelques petits
foyers d’extension vers la partie basale de la lamina propria (231), en sachant toutefois que ce
patient avait reçu auparavant des antibiotiques « à large spectre » dont triméthoprime-
sulfaméthoxasole. Ainsi, la question de la voie de pénétration de cette bactérie reste ouverte.
La localisation préférentielle intra- versus extra-cellulaire de ce pathogène reste toujours
très controversée.
La taille réduite de son génome avec déficit de nombreuses voies métaboliques, et
l’isolation in vitro très difficilement obtenue en culture cellulaire dans des macrophages
désactivés (222) puis en culture de cellules HEL (200) ou MRC-5 (133) seraient des arguments
en faveur d’un développement intra-cellulaire obligatoire.
Cependant, la majorité des études ultrastructurales (265, 36, 227) s’accordent sur le fait
que la plupart des bacilles intacts et en division sont extra-cellulaires et que dans les
macrophages ils sont en dégradation dans des vacuoles vraisemblablement lysosomales.
L’étude de localisation de l’ARNr bactérien in situ (86) est un argument de plus en faveur de
la localisation extra-cellulaire des bactéries métaboliquement actives. Dans cette étude,
l’ARNr 16S de T. whipplei a été très majoritairement mis en évidence à proximité des
sommets des villosités intestinales, dans la lamina propria, immédiatement sous-jacent à la
membrane basale de l’épithélium intestinal, et surtout non co-localisé avec la vimentine,
utilisée comme marqueur du cytosquelette des cellules mésenchymateuses, donc de l’espace
intra-cellulaire. Cette distribution de l’ARNr bactérien diffère également de celle du matériel
PAS-positif intra-macrophagique, qui correspond en microscopie électronique aux bactéries
en cours de dégradation et qui a été observé plus profondément dans la lamina propria. Un
autre argument en faveur de la localisation extracellulaire in vivo est apporté par
l’observation en microscopie électronique de nombreux bacilles viables dans une matrice
acellulaire de fibres de collagène au niveau d’une bioprothèse valvulaire porcine (65).
De plus, l’obtention d’une culture de T. whipplei en milieu acellulaire, basée sur les besoins
métaboliques déduits des caractéristiques de son génome (206) est aussi en faveur d’une
croissance extra-cellulaire possible pour ce germe, qui trouve alors dans le micro-
environnement de la lamina propria les conditions les plus favorables pour son métabolisme
et sa multiplication.
Les techniques de PCR ont permis de mettre en évidence l’ADN de T. whipplei dans
d’autres tissus et organes atteints dans la maladie de Whipple, y compris en l’absence de
macrophages spumeux PAS-positifs à l’examen histologique. L’ADN bactérien a été ainsi
démontré dans des adénopathies (199), dans la rate (172), dans les structures cardiaques (80,
102), dans le liquide pleural (211), dans le rein (155), dans le système nerveux et le liquide
céphalo-rachidien [LCR] (94, 150, 247), dans des structures oculaires (210), dans le liquide et
le tissu synovial (25), dans le disque intervertébral (cas de spondylodiscite) (254), dans les
muscles (172), dans la moelle osseuse (129), dans le sang périphérique (145, 172, 177).
La participation d’un déficit immunitaire à la pathogénie de la maladie de Whipple a été
longuement recherchée. Il est en tout cas difficile d’attribuer avec certitude les éventuelles
anomalies observées à un déficit constitutionnel préexistant ou aux effets de la maladie elle
même sur le système immunitaire (60). Les patients sont explorés pendant ou après la phase
active de la maladie, leur état immunologique prémorbide n’étant pas connu. Les anomalies
sont souvent rapportées sur des cas isolés ou des petites séries, en raison de la faible
prévalence de la maladie ; leurs conclusions sont donc difficile à généraliser et parfois
contradictoires.
Les patients avec maladie de Whipple ne semblent pas généralement prédisposés à
d’autres infections et les cas rapportés dans un contexte d’immunodéficience avérée ou
d’immunosuppression sont rares (160).
Certaines des anomalies rapportées seraient transitoires car non retrouvées chez les
patients en rémission, alors que d’autres seraient persistantes ; ceci ne permet pas cependant
d’affirmer leur existence prémorbide.
La plupart des études n’ont pas trouvé d’anomalie de l’immunité humorale.
Selon la méta-analyse des données publiées par Dobbins en 1981(60) le taux des anticorps
circulants était normal pour les IgG et les Ig M , un peu élevé pour les IgA avant traitement,
et normal pour toutes ces classes après traitement ; des taux normaux de toutes ces classes ont
été rapportés ailleurs même en phase active de la maladie (39). Le taux des IgA sécrétoires
était normal dans les sécrétions digestives des différents patients testés (60). La réponse
immune humorale à des différentes bactéries pathogènes fréquentes était normale (60).
Il a été noté dans plusieurs études la déplétion de la muqueuse intestinale en plasmocytes,
avec recolonisation après traitement (30, 153).
Eck et al. (77) décrivent chez un patient, par étude immunohistochimique détectant les
IgA, IgM et IgG, couplée à la microscopie électronique, une destruction focale des
plasmocytes IgA+ contenant des bacilles de Whipple intacts, alors que les macrophages ne
présentaient pas de signe de destruction cellulaire et contenaient des bacilles en voie de
dégradation. Ceci a été interprété comme un effet cytotoxique lié directement aux bacilles, et
qui pourrait participer à la pathogenèse par évasion immunitaire au niveau de la muqueuse.
Il n’a pas été détecté d’autoanticorps chez une proportion significative des patients
explorés (60). Un titre significatif de facteur rhumatoïde a été occasionnellement rapporté
(238).
La persistance de macrophages PAS+ longtemps après le traitement antibiotique et après
la rémission clinique a été interprétée comme témoin d’une altération de la capacité de
dégradation intra-cellulaire des bacilles de Whipple par les macrophages (153).
Ces aspects, associés à l’infiltration massivement macrophagique de la muqueuse et à la
constatation chez 9% des patients de réactions granulomateuses (57) ont fait évoquer un
déficit de l’immunité cellulaire.
Il n’est d’ailleurs pas établi si les manifestations cliniques de la maladie sont dues
directement à l’invasion bactérienne ou à la réponse inflammatoire de l’organisme.
Une lymphopénie périphérique a été souvent rapportée (30, 60). De nombreuses études ont
trouvé une réponse proliférative significativement diminuée des lymphocytes à plusieurs
mitogènes (phytohémagglutinine [PHA], concanavaline A [Con A]), avant et après traitement
(60). Southern et al. rapportent un cas avec atteinte multiviscérale grave, chez lequel l’atteinte
myocardique avait évolué in vivo de l’infiltrat lymphocytaire avec peu de bacilles de Whipple,
à une résolution spontanée de cet infiltrat parallèlement à l’augmentation de la densité
bacillaire et des macrophages PAS-positifs ; à l’autopsie une déplétion lymphocytaire des
organes lymphoïdes (rate, ganglions lymphatiques) a été également constatée ; pourtant ces
organes étaient très pauvres en macrophages PAS-positifs (231). Les implications de cette
déplétion lymphocytaire pour la compréhension de la pathogénie de la maladie de Whipple
restent à déterminer.
Une importante diminution de l’hypersensibilité cutanée de type retardé a été également
rapportée avant et après traitement (39, 60). Néanmoins, d’autres auteurs ont rapporté une
restauration de ce type d’hypersensibilité cutanée après un traitement anti-inflammatoire
seul (prednisone suivi d’ibuprofène) (231), alors que dans un autre cas les auteurs ont pu
surprendre une phase plus précoce de la maladie, avec tests d’hypersensibilité retardée
normaux, suivie d’une anergie après traitement par corticoïdes et aggravation clinique (260).
Des études plus récentes ont précisé certains aspects cellulaires et moléculaires de la
réponse immunitaire dans la maladie de Whipple, comparant des patients et des sujets-
témoins (13, 158, 159, 161), certaines études analysant les résultats par sous-groupes de
patients : avant traitement / pendant traitement / après rémission clinique et histologique. Les
résultats suivants peuvent être retenus :
¤ Anomalies transitoires :
- des marqueurs d’activation de l’immunité cellulaire ont été démontré chez les patients en
phase active de la maladie : un nombre augmenté de cellules mononucléées du sang
périphérique exprimant le CD58 (ligand du CD2), le CD25 (chaîne légère du récepteur d’IL-
2) ou les molécules de classe HLA II, avec normalisation complète en période de rémission
(161).
- une diminution significative des cellules T CD45RA – positives (cellules T naïves) et une
augmentation significative des cellules T CD45RO – positives (cellules T mémoire)
uniquement chez les patients en phase active de la maladie (161).
- le ratio cellulaire CD4/CD8 dans le sang périphérique serait diminué (sans atteindre la
significativité statistique) du fait d’une augmentation modérée des cellules CD8-positives en
phase active de la maladie (161). Chez un autre patient, exploré du point de vue
immunologique après un an de traitement antibiotique, il a été également décrit une baisse du
ratio cellulaire CD4/CD8, mais du fait d’une diminution des cellules CD4–positives (39).
Une autre étude a noté sur des lymphocytes isolés à partir de la lamina propria (obtenue
par biopsie duodénale) une baisse significative du pourcentage de cellules CD4-positives
rapportées au total des cellules CD3-positives (résultat global pour plusieurs patients en
différentes phases de la maladie) (158).
- la prolifération des lymphocytes T en réponse aux érythrocytes de mouton ou à la PHA a
été significativement meilleure dans le sérum de sujets-témoins par rapport à la prolifération
dans le sérum des malades aussi bien pour le patients avec maladie de Whipple (surtout en
phase active) que pour les sujets-témoins (161). Ceci a fait évoquer la présence de facteurs
inhibiteurs dans le sérum, peut-être secondaires à la maladie et pouvant altérer l’interaction
des cellules immunocompétentes.
¤ Anomalies persistantes :
- diminution de la prolifération des cellules T en réponse à la stimulation par érythrocytes de
mouton (par l’intermédiaire de l’équivalent du CD58, ligand du CD2 situé sur les cellules T)
ou par PHA, pour tous les sous-groupes de patients (60, 158, 161).
- expression diminuée du CD11b (chaîne α du récepteur CR3 du complément) par les cellules
mononucléées du sang périphérique dans tous les sous-groupes de patients (161). CR3 est le
récepteur de C3bi, de C4b, de lipopolysaccharides bactériens et d’autres ligands ; il joue un
rôle essentiel dans la phagocytose des particules opsonisées par C3bi. CD11b est exprimé
surtout par les monocytes, les macrophages, les neutrophiles et les cellules NK (207). La
réduction de son expression pourrait donc indiquer une altération de la capacité de réponse
efficace à une infection intracellulaire.
- hypoérgie persistante lors des tests standardisés de l’hypersensibilité cutanée retardée, qui
explorent l’immunité à médiation cellulaire (158, 161). L’induction d’une hypersensibilité
retardée est déterminée par la nature des cellules présentatrices d’antigène et les cytokines
qu’elles synthétisent, notamment l’IL-12 qui stimule des lymphocytes T spécifiques de
l’antigène qui sécréteront les principales cytokines impliquées dans l’hypersensibilité
retardée : TNFα et interféron γ [IFN γ] dont l’association constitue le facteur d’activation des
macrophages (207). Un déficit en IL-12 et IFNγ pourrait donc expliquer une altération de ce
type de réponse immunitaire. Le caractère persistant de cette anomalie immunitaire est à
considérer avec réserve, vu les constatations différentes d’autres auteurs (cf. supra) (231,
260).
- dysfonction des monocytes et macrophages : altération persistante de la dégradation
intracellulaire des bactéries par les monocytes et les macrophages chez un patient exploré de
manière itérative pendant plusieurs années, du diagnostic à la rechute et ensuite jusqu’à
rémission clinique et histologique (17). D’autres auteurs (13) ont comparé la phagocytose et la
lyse de Candida tropicalis par les monocytes de patients avec maladie de Whipple en
rémission depuis plusieurs années et par les monocytes de sujets-témoins ; ils ont conclu à des
capacités de phagocytose similaires mais à une altération significative de la capacité de lyse
intracellulaire par les monocytes des patients.
- Cette dysfonction a été explorée au niveau de la production de cytokines : il a été trouvé, en
phase active de la maladie et en rémission, une baisse significative de la production d’IL-12
par les monocytes des patients, aussi bien après stimulation in vitro des monocytes obtenus
dans le sang périphérique (158, 159) que dans la lamina propria sur les biopsies duodénales
(159). La production in vitro de TNFα, IL-10 et TGFβ par les monocytes stimulés a été
trouvée normale (159). Ces résultats ont été trouvés comparables pour les divers sous-groupes
de patients, donc persistant en période de rémission.
- La production de cytokines par les cellules T a été également analysée. Les auteurs ont
rapporté une baisse significative de la production des cytokines de type Th1 : IFNγ et IL-2,
après stimulation des cellules T par PHA (158), alors que la production de TNFα était
normale (158, 159). Il a été observé une moindre détection immunohistochimique d’IFNγ sur
la lamina propria duodénale chez ces patients, et un taux sérique moindre d’IgG2 (159), sous-
classe d’immunoglobulines dont la production serait induite par l’IFNγ (128). D’autres
auteurs ont rapporté également une baisse significative et isolée du taux d’IgG2 chez un
patient avant traitement, avec amélioration nette de ce taux sous antibiothérapie (172). La
production d’IFNγ par des lymphocytes de la lamina propria (isolés à partir de prélèvements
biopsiques duodénaux), stimulés par anti-CD2/anti-CD28 a été trouvée diminuée chez les
patients avec maladie de Whipple par rapport aux sujets-témoins (158) mais le nombre de
sujets ainsi explorés paraît réduit. La production d’IL-4, cytokine de type Th2, a été
rapportée significativement augmentée après stimulation par PHA, alors que la production
d’IL-5, également cytokine de type Th2, était normale. Il y aurait donc un déséquilibre des
réponses Th1/Th2. L’IL-12 a la capacité d’orienter les lymphocytes Th vers le type Th1 (avec
production d’IL-2, IFNγ et TNF) ; les lymphocytes Th1 contrôlent les réactions
d’hypersensibilité retardée ; l’IL-4 stimule l’orientation vers le type Th2 (207). L’IFNγ est la
principale cytokine activatrice des monocytes/macrophages ; seul ou en association avec le
TNF, il a un rôle essentiel dans la destruction des parasites intracellulaires au sein des
macrophages où il active plusieurs voies bactériolytiques (207).
Ces résultats qui montrent un déficit de la production monocytaire d’IL-12 entraînant une
diminution de l’IFNγ et une augmentation de l’IL-4 peuvent être mis en rapport avec :
- l’étude qui a obtenu la première isolation in vitro de T. whipplei dans des monocytes
désactivés par IL-4 (222) ;
- l’obtention de l’éradication de la bactérie par l’adjonction d’IFNγ aux antibiotiques dans
un cas de maladie de Whipple réfractaire (221) ;
- les nombreuses études qui ont décrit une hypo- voire anergie cutanée dans la maladie de
Whipple (cf. supra).
Il s’agirait ainsi d’un déficit persistant de l’immunité cellulaire impliquant l’activation et
l’interaction des monocytes/macrophages et des cellules T.
Il est intéressant de noter qu’il avait été rapporté antérieurement (159) une production in
vitro d’IFNγ diminuée uniquement après stimulation par PHA et normale après stimulation
par anti-CD3/anti-CD28, par anti-CD2/anti-CD28, ou par lipopolysaccharides + IL-12. Ces
différences soulignent la difficulté d’extrapoler ces résultats in vivo ; ainsi le rôle réel de ces
anomalies des cytokines dans la pathogénie de la maladie de Whipple reste à déterminer,
d’autant plus que les patients ne semblent pas présenter de susceptibilité particulière à des
infections avec d’autres pathogènes et qu’il n’y a pas d’arguments suffisants en faveur d’une
composante génétique du déficit immunitaire supposé.
4.1.5. Diagnostic paraclinique
La plupart des manifestations cliniques de la maladie de Whipple sont non spécifiques. Le
diagnostic est souvent évoqué à partir d’une association de symptômes et signes digestifs et
articulaires (cf. chapitre 4.6.) qui constituent alors le point de départ des explorations
paracliniques ; parfois ce sont les examens d’imagerie demandés devant un tableau clinique
non spécifique qui conduisent à la suspicion de maladie de Whipple.
4.1.5.1. L’IMAGERIE :
Endoscopie digestive supérieure :
Les aspects retrouvés au niveau de l’intestin grêle sont très variés, aussi bien à des stades
précoces de la maladie qu’aux stades avancés : normalité macroscopique, inflammation
muqueuse non spécifique, ulcérations duodénales ou lésions érosives saignant au contact,
plaques ou petites granulations blanchâtres ou jaunâtres, muqueuse d’aspect nodulaire ; ces
lésions peuvent être diffuses ou fragmentaires, ainsi les prélèvements biopsiques doivent être
multiples pour ne pas méconnaître le diagnostic (72, 160, 258).
Radiologie :
- La radiographie du thorax peut montrer : des adénopathies médiastinales, des
épaississements ou des épanchements pleuraux, des adhérences pleurales, des infiltrats
pulmonaires - parfois sous forme d’opacités nodulaires (85, 125, 153, 238, 262). Dans la série
de la Mayo Clinic (85) un total de 43% des patients avaient des anomalies radiographiques
thoraciques.
- Le transit baryté du grêle peut être normal (dans 13% à 33% des cas selon les séries), ou
montrer : un épaississement et un œdème des plis muqueux duodénaux et jéjunaux associés à
une distension intestinale modérée (aspect le plus fréquemment rapporté), un aspect
nodulaire des parois (72, 85, 153).
- La tomographie computérisée, réalisée selon les signes d’appel cliniques, peut montrer au
niveau de l’abdomen des adénopathies mésentériques, lombo-aortiques et rétropéritonéales
ayant une faible densité due à leur richesse en graisse, à la différence des lymphomes (72, 85,
119).
Au niveau cérébral l’examen peut être normal dans 40% des cas avec atteinte clinique
neurologique (94) ; il peut montrer une atrophie ou des lésions hypo- ou hyperdenses, prenant
ou non le contraste (parfois prise de contraste en anneau), de diverses localisations : cortex
cérébral frontal, noyaux gris basaux, substance blanche péri-ventriculaire, hypothalamus,
cortex temporal, cortex pariétal, ainsi que des atrophies corticales, des dilatations
ventriculaires, parfois avec sténose de l’aqueduc de Sylvius (72, 94).
Imagerie par résonance magnétique [IRM] :
L’IRM semble être plus sensible que la tomographie computérisée pour la détection des
lésions du système nerveux central. Elle peut néanmoins être normale chez 23% de patients
avec manifestations neurologiques (94). Elle peut montrer des hypersignaux en séquence
pondérée T2, avec un rehaussement après administration de Gadolinium chez les deux tiers
des malades, correspondant aux lésions hypodenses notées sur la tomographie computérisée,
et peut détecter des hypersignaux dans la substance blanche de la moelle épinière (94, 190,
244). L’IRM et la tomographie computérisée peuvent guider les biopsies cérébrales quand le
diagnostic ne peut être établi autrement.
Echographie :
L’échographie abdominale peut montrer des adénopathies mésentériques, lombo-aortiques
et rétropéritonéales, une hépatomégalie, une splénomégalie, parfois un épaississement de la
paroi intestinale (72).
Electroencéphalogramme :
L’enregistrement a été d’aspect non spécifique dans tous les cas où il a été réalisé (94).
4.1.5.2. LES EXAMENS BIOLOGIQUES NON SPECIFIQUES :
- La numération formule sanguine montre dans 75% à 90% des cas une anémie normo- ou
microcytaire, plurifactorielle (carence martiale, pertes de sang intestinales, plus rarement
malabsorption des folates ou de la vitamine B12) (85, 153). Le nombre de leucocytes est le plus
souvent normal ; il a été rapporté une hyperleucocytose dans un tiers des cas et rarement des
leucopénies (153).Une éosinophilie a été notée dans plusieurs cas publiés, et dans 15% des cas
dans la série de Maizel et al. (153). Quelques cas de thrombocytose ont été rapportés ; elle
pourrait être secondaire à un hyposplénisme décrit également dans d’autres entéropathies
inflammatoires chroniques (72, 74).
- Biochimie : l’hypoalbuminémie a été observée chez plus de 80% des patients, les
mécanismes proposés associant les pertes intestinales, la diminution de l’absorption
intestinale des aminoacides, la diminution de la synthèse hépatique (153). La stéatorrhée a été
rapportée chez plus de 90% des patients dans les grandes séries publiées (85, 153) ; elle
pourrait expliquer l’hypocholestérolémie et l’allongement du temps de prothrombine
observés dans 40% à 50% des cas (85). Quelques cas d’hypocalcémie symptomatique ont
également été rapportés (153). D’autres signes de malabsorption digestive peuvent être
recherchés : taux sériques bas de β-carotène (85), test au D-xylose perturbé, diminution des
folates sériques, absorption diminuée de la vitamine B12 (153) et d’autres vitamines,
notamment liposolubles (160). Des cas de protéinurie, leucocyturie ou hématurie
microscopique sont également rapportés (total 63% pour la série de Fleming et al. (85).
- L’analyse non spécifique du liquide céphalorachidien peut être normale (72, 153), ou
trouver une protéinorachie augmentée et une pléiocytose, ou une chlorurachie élevée (85).
- Marqueurs de l’inflammation : la vitesse de sédimentation est modérément élevée
(moyennes publiées 48 – 50 mm/1h, valeurs extrêmes 30 - 100 mm/h, pour des valeurs
normales < 30 mm/1h) dans 70% à 77% des cas (72, 85), ce qui peut être au moins en partie
lié à l’anémie et à la dysprotidémie.
4.1.5.3. L’HISTOLOGIE :
Biopsies duodénales et jéjunales :
L’aspect typique est celui d’une infiltration de la lamina propria par des macrophages
« spumeux » contenant des granulations intensément PAS-positives, diastase-résistantes, non
acido-résistantes, avec présence de bacilles libres dans l’espace intercellulaire. L’infiltration
de la paroi intestinale s’accompagne d’un élargissement et d’un aplatissement des villosités,
avec dilatation des chylifères contenant des dépôts lipidiques jaunâtres dus au blocage des
lymphatiques villositaires. Les macrophages PAS-positifs sont également retrouvés dans les
ganglions lymphatiques mésentériques qui présentent souvent un aspect
« lipogranulomateux » du fait des abondants dépôts lipidiques (18, 57, 74, 83, 160, 258). Les
lésions intestinales s’étendent (avec des limites nettes) de la première partie du duodénum
jusqu’à la valvule iléo-cæcale, mais peuvent parfois affecter seulement la partie distale du
grêle (153).
Des macrophages PAS-positifs peuvent être observés chez des sujets sains en nombre
réduit dans cette localisation (moins de 5%) et de coloration peu intense (83, 153, 160) ; ils
peuvent être intensément PAS-positifs sur des biopsies rectales (macrophages contenant de la
mucine, présents dans la muqueuse colo-rectale), ainsi des prélèvements biopsiques rectaux ne
peuvent pas confirmer un diagnostic de maladie de Whipple (57).
Dans quelques rares cas l’examen histologique des biopsies de muqueuse du grêle était
négatif du fait d’une localisation exclusivement sous-muqueuse des macrophages PAS-positifs
(175, 231).
Histopathologie des autres organes atteints :
Les macrophages contenant des granulations PAS-positives peuvent être rencontrés dans
tous les organes et tissus affectés par la maladie, démontrant son caractère multisystémique :
ganglions lymphatiques (18, 72, 153), liquide céphalorachidien (72), système nerveux central
(72, 172), périnèvre des nerfs périphériques (231), œil (210), endocarde, péricarde, myocarde
(167, 200), bronches et poumons (125, 262) ), foie (140), rate, pancréas (85), tissu et liquide
synovial (172), muscles striés squelettiques (172, 231), moelle osseuse (129), glandes
endocrines (surrénales, thyroïde, parathyroïdes) (231), derme et hypoderme (231).
Des macrophages PAS-positifs d’aspect très similaire à celui rencontré dans la maladie de
Whipple existent dans d’autres maladies :
- en cas d’infection avec Mycobacterium avium complex chez des patients avec syndrome
d’immunodéficience acquise [SIDA] - dans ce dernier cas, le diagnostic différentiel est
établi par le caractère non acido-résistant des granulations en cas de maladie de Whipple
(57) ;
- en cas d’infection avec d’autres Actinomycetales (ordre dont fait partie T. whipplei) tels
que Rhodococcus equi, Arthrobacter spp., Corynebacterium (19, 83, 160) ;
- en cas d’infection avec certains champignons, dont Histoplasma (160);
- dans d’autres affections, non infectieuses, telle que l’histiocytose (239).
En raison du caractère insuffisamment spécifique des macrophages PAS-positifs,
notamment dans les localisations extra-digestives, il a été proposé de confirmer le diagnostic
par l’étude en microscopie électronique ou, plus récemment, par PCR (57) ou par
immunohistochimie (137).
D’autre part, l’examen histologique est insuffisamment sensible pour diagnostiquer tous
les cas de maladie de Whipple, notamment en cas d’absence de manifestations digestives : il
est ainsi possible de détecter T. whipplei par microscopie électronique ou l’ADN de T. whipplei
par PCR sur des tissus (d’organes cliniquement atteints) ne contenant pas de matériel PAS-
positif (254, 260).
L’ADN de T. whipplei a été détecté par PCR dans certains cas de maladie de Whipple
même sur des biopsies duodénales histologiquement normales (25, 94, 172, 210).
Il a été également décrit des cas avec manifestations cliniques exclusivement extra-
digestives où, une fois la maladie de Whipple évoquée, des biopsies duodénales ont été
réalisées et ont retrouvé l’infiltration de la lamina propria par les macrophages à
granulations PAS-positives (94, 214).
L’ensemble de ces situations indiquent que la présence de macrophages PAS-positifs
constitue souvent un critère insuffisamment sensible ou insuffisamment spécifique pour le
diagnostic de maladie de Whipple. Dans plusieurs cas il peut être nécessaire de compléter les
examens histologiques par d’autres explorations afin de confirmer le diagnostic : soit devant
la normalité histologique du grêle malgré une clinique évocatrice, soit devant la présence de
macrophages PAS-positifs dans des localisations extra-digestives, soit dans des situations de
diagnostic étiologique incertain, telles que les endocardites à hémocultures négatives (80), les
suspicions de sarcoïdose (231, 260), les atteintes oculaires (210) et du système nerveux central
(94).
Des granulomes épithélioïdes PAS-négatifs sans nécrose caséeuse ont été observés dans
plusieurs organes (ganglions lymphatiques, poumons, foie, peau) et ont souvent été attribués
dans un premier temps à une sarcoïdose (39, 87, 215, 260). Le diagnostic de maladie de
Whipple a été dans ces cas établi soit par microscopie électronique, soit par une biopsie
duodénale à histologie typique.
Microscopie électronique :
Considérée longtemps comme l’examen diagnostique de référence depuis qu’elle a conduit
à la découverte de l’origine bactérienne de la maladie de Whipple et à la description de
l’aspect caractéristique, voire pathognomonique de cette bactérie (36, 57, 227, 265), la
microscopie électronique a permis la confirmation du diagnostic dans les cas à histologie non
concluante ou dans les manifestations atypiques et extra-digestives (154, 232, 260, 262). Il
s’agit néanmoins d’un examen relativement difficile à mettre en oeuvre, coûteux, exigeant un
laboratoire spécialisé. Elle a été supplantée depuis l’identification de l’ADN de T. whipplei par
les techniques de biologie moléculaire, de réalisation actuellement plus facile et rapide, et par
l’immunohistochimie (cf. infra).
Immunohistochimie :
Depuis la réalisation de cultures de T. whipplei (200) il est possible de générer des anticorps
spécifiques polyclonaux anti-T. whipplei, utilisables pour les techniques
immunohistochimiques. Les bacilles intacts ou dégradés sont ainsi visualisés sous la forme de
matériel immunopositif dans les tissus testés : valve avec endocardite (200), monocytes isolés
du sang circulant (201), prélèvements d’intestin grêle du patient princeps de GH Whipple
(test réalisé en 2003) (69), ganglions lymphatiques (137), cerveau, myocarde, poumon,
œsophage, estomac, foie, rate, vessie, prostate, moelle osseuse (14).
Cette dernière étude (14) avait analysé 60 échantillons provenant de 18 patients
diagnostiqué avec une maladie de Whipple, en comparaison avec de nombreux prélèvements
obtenus chez des sujets sains ou ayant des maladies entrant dans le diagnostic différentiel de
la maladie de Whipple : la sensibilité et la spécificité rapportées étaient de 100% (avec
immunopositivité même sur des tissus PAS-négatifs).
Les limites actuelles de cette technique tiennent surtout à la disponibilité des anticorps
spécifiques anti-T. whipplei, nécessitant encore la participation des laboratoires spécialisés
pouvant cultiver cette bactérie. Il est probable que ces anticorps soient produits en plus
grande quantité – donc plus facilement disponibles - dans un avenir proche. La génération
d’anticorps spécifiques monoclonaux serait également en cours (83).
4.1.5.4. LA CULTURE MICROBIOLOGIQUE :
La culture cellulaire a permis la première isolation in vitro de T. whipplei en 2000 (200) ; le
décryptage du métabolisme de cette bactérie suite au séquençage de son génome a ensuite
abouti à sa première culture acellulaire en 2003 (206). Le délai moyen à partir de
l’inoculation jusqu’à la première détection en culture est de 30 jours (extrêmes 15 – 72 jours)
(80), le temps de doublement étant ensuite variable selon la méthode, de 18 jours en culture
cellulaire (133) à 28 heures en milieu axénique (206).
Les prélèvements digestifs nécessitent une décontamination par antibiotiques ; la colistine,
l’amphotéricine B, la céphalotine et la ciprofloxacine n’empêchent pas l’isolation en culture
de T. whipplei, alors que l’utilisation de la vancomycine l’empêchent dans tous les cas (80).
Cette méthode reste du fait de sa complexité et du très grand délai de réponse du domaine
de la recherche, inapplicable dans la pratique clinique courante, mais elle est indispensables
pour tous les développements ultérieurs, comme la génération d’anticorps spécifiques, le
séquençage du génome bactérien, les études de sensibilité aux antibiotiques.
4.1.5.5. LA BIOLOGIE MOLECULAIRE :
La détection de la présence de matériel génétique de T. whipplei dans de divers tissus est
possible grâce aux techniques d’amplification génique par PCR depuis les premières
identifications de cette bactérie sur la base de son gène codant l’ARNr 16S (261, 205). De
nombreuses amorces oligonucléotidiques spécifiques d’espèce ont été développées depuis,
ciblant également les gènes codant l’ARNr 23S, l’espaceur intergénique 16S-23S, le gène
RpoB (codant la sous-unité bêta de l’ARN polymérase ADN-dépendante), le gène Hsp65
(codant la heat shock protein 65), ou des séquences génomiques répétitives (64, 74, 81, 83, 108,
151).
Cette technique a démontré une bonne sensibilité, dépendante des amorces utilisées et du
nombre de cycles d’amplification, améliorée encore par l’utilisation des séquences répétitives
(81). Ramzan et al. ont rapporté une sensibilité de 96.6% chez des patients avant
antibiothérapie (199).
La technique PCR a une sensibilité supérieure à la coloration PAS, pouvant détecter
l’ADN de T. whipplei sur des prélèvements PAS-négatifs (cf. chapitre 4.5.3.).
T. whipplei a été détecté par PCR sur des cellules mononucléaires du sang périphériques
(177), ainsi que sous la forme de « bacilles Gram-positifs associés aux érythrocytes » avec
l’ultrastructure caractéristique de T. whipplei et PCR positive sur sang entier (145).
Cependant, la présence de l’ADN de T. whipplei dans le sang semble inconstante même dans
les cas avérés de maladie de Whipple (157) et ne peut constituer un outil sensible pour le
diagnostic de la maladie.
Se pose cependant le problème de la spécificité de la PCR, devant les résultats PCR positifs
dans la salive, le suc gastrique, voire sur des prélèvements d’intestin grêle chez des sujets
sains (5, 75, 78, 236), devant la présence environnementale de l’ADN de T. whipplei (eaux
usées) (149) qui soulève l’hypothèse d’une possible contamination de la PCR, devant la
possibilité de l’existence d’espèces bactériennes génétiquement très proches dont certains
fragments géniques pourraient ne pas être différentiables par PCR. Il a été donc proposé par
plusieurs auteurs de contrôler les fragments amplifiés par PCR soit par séquençage, soit par
hybridation avec des sondes spécifiques, ou d’utiliser plusieurs paires d’amorces différentes,
ciblant d’autres sites du génome bactérien (83, 160). Des techniques de PCR quantitative ont
également été proposées (160).
Se pose aussi le problème de la signification de la détection de l’ADN de T. whipplei, qui
n’est pas synonyme de présence de bactéries viables. La détection d’ARNr qui serait corrélé
avec l’activité métabolique, ou celle des transcrits ARN messagers [ARNm] a été donc
proposée (65, 86).
La seule positivité d’une amplification génique par PCR ne saurait donc conduire au
diagnostic de maladie de Whipple, en l’absence de manifestations cliniques et/ou de
confirmation par des tests supplémentaires.
4.1.5.6. LA SEROLOGIE :
La mise au point d’une technique sérologique pourrait permettre un diagnostic rapide et
simple. La première isolation en culture de T. whipplei avait permis la réalisation d’un test
sérologique basé sur l’immunofluorescence déterminant les titres d’anticorps IgG et IgM :
des IgG ont été ainsi détecté chez de nombreux sujets-témoins, les IgM étant nettement plus
spécifiques (200). Néanmoins cette technique n’est pas encore fiable car après quelques sous-
cultures de T. whipplei in vitro la bactérie présente des réarrangements antigéniques avec une
perte de spécificité (160).
4.1.6. Manifestations extra-cardiaques
Les symptômes les plus fréquemment rapportés dans les séries publiées sont (72, 85, 153) :
• Perte de poids 85 – 100 % des cas
• Arthralgies 65 – 90 % des cas
• Diarrhée 72 – 85% des cas
• Douleurs abdominales 23 – 72% des cas
Les signes cliniques les plus fréquemment constatés dans ces séries sont :
• Fièvre 19 - 55 % des cas
• Anémie 75 - 90 % des cas
• Adénopathies 52 - 55 % des cas
• Hyperpigmentation cutanée 15 - 54 % des cas
Premiers symptômes ou signes et délai jusqu’au diagnostic :
Dans deux tiers des cas (72) les symptômes les plus précoces sont les arthralgies qui peuvent
précéder de plusieurs années (6 – 9 ans) les autres manifestations (extrêmes 0.5 - 28 ans) (72, 85,
153). Dans les autres cas, les premiers symptômes sont soit digestifs (diarrhée, parfois seulement
troubles mineurs du transit, douleurs abdominales) précédant de 1 – 4 ans le diagnostic (extrêmes
0.5 – 17 ans) (72, 85), soit divers : fièvre intermittente (moyenne 4 ans, extrêmes 0.2 – 18 ans avant
le diagnostic) (153), signes neurologiques (2 – 3 ans avant le diagnostic) (72).
4.1.6.1. Signes généraux :
• La perte de poids peut être modérée ou majeure, supérieure à 20 kg, avec des cas extrêmes de
perte de 45 kg (153), aboutissant à une cachexie ; elle peut survenir en l’absence de trouble du
transit intestinal.
• La fièvre est en général modérée, intermittente, avec des sueurs nocturnes (153, 172) ; parfois
pics fébriles inopinés et récurrents (72, 94, 153) qui dans certains cas accompagnent des poussées
d’arthrite (72).
4.1.6.2. L’atteinte ostéo-articulaire :
• Le plus souvent il s’agit d’oligo- ou polyarthralgies migratrices, transitoires et intermittentes des
grandes articulations des membres et des ceintures, évoluant par brèves poussées spontanément
résolutives (72, 153) ;
• Il peut y avoir également une oligo- ou polyarthrite (avec signes inflammatoires locaux, voire
épanchement articulaire) affectant les grandes articulations périphériques, évoluant par poussées de
quelques jours ou semaines séparées par périodes de rémission plus ou moins complète, parfois
d’évolution chronique ; en général non destructrice et non déformante même après plusieurs années
d’évolution (72, 153). De très rares exceptions ont été rapportées : des cas associant les
manifestations articulaires typiques d’une part et des lésions destructrices d’autre part (pincement
articulaire, fusions apophysaires, arthrose de la hanche, sacro-iliite, formation de syndesmophytes)
(153, 218, 255). La présence de T. whipplei dans le tissu synovial a pu être parfois démontrée par
microscopie électronique (238). Des lésions granulomateuses synoviales ont été également décrites
(214).
• L’arthropathie axiale est plus rare, non isolée, se manifestant par des lombalgies ou par une
sacro-iliite avec ou sans atteinte radiologique (72, 153, 255).
• Une ostéoporose a été rarement rapportée dans la littérature malgré son caractère « attendu » en
raison de la malabsorption ; Fleming et al. la rapportent chez 3 des 5 patients ayant eu des
radiographies à cet effet (85).
• Avec les techniques récentes de diagnostic moléculaire, il a été possible de détecter l’ADN de T.
whipplei dans le liquide synovial ou la biopsie de tissu synovial des articulations cliniquement
atteintes, avec négativation après traitement antibiotique (25). L’atteinte articulaire étant souvent la
plus précoce dans la maladie de Whipple, cette technique pourrait contribuer au diagnostic et au
traitement précoces de la maladie.
• Des cas exceptionnels de spondylodiscite à T. whipplei, parfois comme seule localisation de la
maladie, ont été rapportés (254).
4.1.6.3. Les troubles digestifs :
- Des troubles discrets du transit intestinal et des douleurs abdominales modérées peuvent
conduire initialement à un diagnostic d’ « intestin irritable » (72).
- La diarrhée, quand présente, est sous forme de stéatorrhée ou de diarrhée aqueuse ; quelques cas
d’hémorragie digestive basse ou, très rarement, de méléna ont été décrits (37, 85, 153) ; plus
souvent saignement occulte : jusqu’à 80% des patients testés (153).
- Une distension abdominale peut être rencontrée, due aux anses grêles distendues, aux
adénopathies volumineuses, ou à une éventuelle ascite (153).
- Le foie peut être affecté : hépatomégalie peu fréquente (moins de 5%) (72, 85, 153, 172, 212),
avec ou sans cholestase, parfois ictérique (126), avec présence de granulomes hépatiques contenant
ou non des macrophages PAS-positifs (39, 140, 214, 215).
- une glossite a été décrite dans environ 20% des cas par Maizel et al. (153) ; le rôle étiologique
d’une hypovitaminose B12 (208) par malabsorption peut être évoqué.
- Le pancréas peut être atteint histologiquement, contenant des macrophages PAS-positifs (85,
231).
- Une biopsie de glandes salivaires et lacrymales (suite à une scintigraphie au Gallium-67
positive) a retrouvé des granulomes épithélioïdes non caséeux, PAS-négatifs (232).
- Une ascite peut être notée : le plus souvent transsudative, parfois chyleuse, attribuée à
l’hypoalbuminémie et à l’obstruction lymphatique (85, 153, 214).
Il faut noter que dans plusieurs cas – 15% dans la série française de Durand et al. (72) – les
patients ne présentent à aucun moment de leur évolution une symptomatologie digestive.
4.1.6.4. Les adénopathies :
Les adénopathies – mobile, indolores - sont présentes chez plus de la moitié des patients
(85, 153) et peuvent intéresser quasiment toutes les aires ganglionnaires :
- superficielles : axillaires, inguinales, cervicales, épitrochléennes, supra-claviculaires (119, 172,
212, 260, 263).
- profondes : abdominales et pelviennes (lombo-aortiques, iliaques, mésentériques, cœliaques,
rétropéritonéales) ; thoraciques (médiastinales, hilaires) (72, 85, 119, 153, 172, 212, 232).
Histologiquement, les lésions retrouvées sont principalement des granulomes non caséeux, PAS-
négatifs dans un nombre non négligeable de cas, ce qui a souvent conduit – surtout en l’absence de
manifestation digestive associée – à un diagnostic de sarcoïdose et à un traitement corticoïde (190,
231, 260) ; ceci d’autant plus que dans certains cas une hypercalcémie transitoire (190, 263), voire
une élévation de l’enzyme de conversion de l’angiotensine [ECA] (39, 94, 214) avait été notée.
Dans des cas évolués l’architecture ganglionnaire peut être effacée par des nodules fibreux, hyalins,
contenant des débris PAS-positifs extracellulaires et seulement de rares macrophages PAS-positifs
(231).
Dans certains cas, T. whipplei a pu être détecté en microscopie électronique, malgré l’absence de
matériel PAS-positif (154, 232, 260). La confirmation du diagnostic peut également être obtenue
par la positivité de la recherche de l’ADN bactérien par PCR sur ces adénopathies (199).
4.1.6.5. L’atteinte cutanée :
- Une hyperpigmentation brun-grisâtre, en l’absence de toute insuffisance surrénalienne, sur les
zones cutanées exposées et les cicatrices (37, 153) fait partie des signes cliniques les plus fréquents
(72, 85, 153) ; son mécanisme physiopathologique n’est pas déterminé. Parfois une érythrodermie
est rapportée (208).
- Un purpura non thrombopénique peut être observé : 5% dans la série de Durand et al. (72).
- Un érythème noueux aux membres inférieurs et à la face d’extension d’un avant-bras a été
rapporté (208). Une lésion d’érythème noueux est rapportée aussi par Whipple (258).
- Des nodules sous-cutanés ressemblant à des nodules rhumatoïdes ont été observés (212) ; dans
certains cas, leur examen histopathologique a montré une panniculite et la présence d’inclusions
PAS-positives intra-cellulaires (132).
- Autres atteintes cutanées : éruption lichénoïde sur les membres et le tronc dont l’examen
histologique a montré de multiples granulomes épithélioïdes PAS-négatifs dans le derme (87, 214) ;
éruption réticulaire (231) avec à l’examen anatomo-pathologique une fibrose du derme papillaire
avec des débris PAS-positifs et présence de nombreux macrophages PAS-positifs dans le derme
réticulaire et dans la graisse sous-cutanée ; éruption maculo-papuleuse sur la face antérieure des
cuisses (260).
4.1.6.6. L’atteinte neurologique :
Des manifestations neurologiques sont présentes dans 21 à 43% des cas (72, 85, 153). Dans 4%
des cas, les manifestations neurologiques sont inaugurales.
En cas de rechute de la maladie de Whipple, l’atteinte est neurologique centrale dans plus d’un
tiers des cas (124) et survient tardivement, au moins deux ans après le diagnostic. Les
manifestations les plus fréquentes lors des rechutes sont : les syndromes démentiels, l’ataxie, les
signes hypothalamiques et l’ophtalmoplégie (124).
Gérard et al. ont publié en 2002 douze cas français ainsi qu’une revue exhaustive des cas publiés
de maladie de Whipple avec manifestations neurologiques isolées ou associées à d’autres
manifestations cliniques, en excluant les cas avec atteinte anatomo-pathologique mais non clinique
du système nerveux, ainsi que les cas avec atteinte neurologique uniquement lors d’une rechute de
la maladie (94). Dans 20% de ces cas les manifestations neurologiques étaient isolées ; certains
d’entre eux ont développé des signes extra-neurologiques ultérieurement. Pour l’ensemble des
patients analysés, le nombre moyen de symptômes et signes neurologiques par patient était de 4-5
(limites 1-13).
Une grande diversité de symptômes et signes neurologiques a été rencontrée :
- ophtalmoplégie supranucléaire dans un tiers des cas, intéressant plutôt les mouvements
verticaux. ;
- syndromes démentiels, troubles cognitifs et mnésiques, syndromes confusionnels : deuxième
groupe par ordre de fréquence ;
- troubles psychiatriques (dépression, troubles de la personnalité, troubles du comportement) dans
un cas sur cinq, associés à des troubles neurologiques dans presque tous les cas ;
- myorythmies oculo-masticatoire et oculo-facio-squelettique (considérées pathognomoniques
pour la maladie de Whipple) (223, 228), nystagmus, myoclonies et crises épileptiques ;
- atteintes des motoneurones supérieurs, hémiparésies ;
- accidents vasculaires cérébraux ischémiques d’origine embolique à partir de lésions
endocarditiques (179, 209) ;
- atteintes hypothalamiques : polyphagie, polyurie, polydipsie (87), impuissance (185),
hypothermie, troubles du sommeil : inversion du rythme nycthéméral, hypersomnie, insomnie
(245) ;
- syndromes extrapyramidaux avec akinésie, raideur extrapyramidale, dysarthrie (185) ;
- atteintes cérébelleuses (87), dont l’ataxie ;
- céphalées ;
- hydrocéphalie (87, 94) ;
- méningo-encéphalites (94, 191) ;
- atteintes des nerfs crâniens (190), lésions du tronc cérébral (172, 214)
- lésions de la moelle épinière avec tétraparésie spastique (172) ;
- atteintes(rares) du système nerveux périphérique : polynévrite des membres inférieurs,
mononévrite du sciatique poplité externe (72), neuropathie périphérique sensitivomotrice
myélinique et axonale à l’électromyogramme (94) ; leur pathogénie est discutée : leur apparition
précoce serait en faveur d’une atteinte directe, spécifique, alors qu’une apparition tardive pourrait
être secondaire à la malnutrition (72), d’autant plus que dans certains cas publiés les biopsies des
nerfs périphériques n’ont pas trouvé les signes de maladie de Whipple ni par examen histologique,
ni en microscopie électronique (94). Une infiltration directe du nerf par des bacilles PAS-positifs
est cependant décrite pour un nerf cardiaque situé à proximité du nœud sinusal (117) ; ailleurs, une
infiltration macrophagique du périnèvre de nerfs périphériques myélinisés et de ganglions nerveux
est rapportée sur un cas autopsié (231).
L’atteinte bactériologique du système nerveux semble être beaucoup plus fréquente que
l’atteinte clinique ; certains auteurs (124, 247) pensent que chez la plupart, voire chez tous les
patients avec une maladie de Whipple les bacilles pénètrent dans le système nerveux central dès le
début de la maladie, même si les manifestations cliniques ou radiologiques apparaîtront seulement
chez quelques uns :
- Maiwald et al. (150) ont démontré la présence de bactéries viables dans le système nerveux
central même chez des patients asymptomatiques en obtenant la culture de deux souches de T.
whipplei à partir du liquide céphalorachidien de deux patients sans manifestation clinique
neurologique, l’un avant traitement, l’autre un an après l’arrêt d’un traitement de 12 mois par
cotrimoxazole et après rémission histologique et négativation de la recherche de l’ADNr 16S de T.
whipplei par PCR sur la biopsie duodénale. L’amplification par PCR a été positive dans le LCR
dans les deux cas.
- von Herbay et al. (247) ont étudié le liquide céphalorachidien de 22 patients avec maladie de
Whipple (dont 4 avec manifestations cliniques neurologiques) par cytologie et/ou par amplification
PCR. Avec au moins une des deux méthodes les résultats ont été positifs dans le LCR chez 7 sur 10
patients sans symptomatologie neurologique avant antibiothérapie, chez 3 sur 11 patients sans
symptomatologie neurologique pendant ou après antibiothérapie et chez 3 sur 4 patients
symptomatiques pendant ou après antibiothérapie. Néanmoins, pour 3 des 4 patients dont le LCR a
été analysé en période symptomatique neurologique à un total de 14 moments différents, il y a eu
un total de 5 résultats négatifs pour au moins une des deux méthodes : 3 fois la cytologie réalisée
seule, 1 fois la PCR réalisée seule et 1 fois les deux méthodes ensemble. Ceci montre que la
négativité de ces examens isolés ou combinés ne suffit pas pour exclure un diagnostic de maladie
de Whipple neurologique devant une atteinte neurologique clinique : les lésions pourraient être
confinées au parenchyme cérébral sans atteinte de l’espace sous-arachnoïdien. Par ailleurs, deux
prélèvements d’un même patient, symptomatique et traité, ont eu un résultat cytologique négatif et
une recherche par PCR positive, ce qui est en faveur d’une sensibilité accrue en cas d’utilisation
conjointe des deux méthodes.
Macroscopiquement, l’atteinte du système nerveux dans la maladie de Whipple se caractérise (7)
par une atrophie cérébrale généralisée, avec de petits nodules blanchâtres ou granulomes de jusqu’à
2 mm diamètre dispersés dans la substance grise du cortex cérébral et cérébelleux et autour des
ventricules et de l’aqueduc ; l’atteinte peut être focale. Microscopiquement ces granulomes
contiennent des macrophages PAS-positifs entourés de grands astrocytes réactionnels. Parfois les
lésions sont plus étendues et les cellules PAS-positives infiltrent la substance blanche, s’associent
avec des destructions neuronales, une démyélinisation avec vacuolisation et des altérations axonales
sévères (Cooper 94). En microscopie électronique les bacilles peuvent être observés dans les
macrophages mais aussi dans les neurones, avec perte neuronale et astrocytose réactionnelle (219).
Ces données pourraient expliquer le caractère souvent incomplet de la réversibilité des
manifestations neurologiques malgré des antibiothérapies intensives.
4.1.6.7. L’atteinte ophtalmologique :
Une revue de la littérature par Chan et al. (32) a identifié 31 cas publiés d’atteinte des
structures oculaires dans la maladie de Whipple, dont 10 avec et 21 sans manifestations
neurologiques centrales associées.
- La symptomatologie le plus souvent rapportée est la vision trouble ou la perte d’acuité visuelle ;
- Les lésions observées sont dans la plupart des cas : uvéite (antérieure, postérieure), vitrite
(hyalite), rétinité, névrite optique rétro-bulbaire ; autres lésions : hémorragies rétiniennes et
vitréennes, chorio-rétinite multifocale, œdème papillaire pouvant évoluer vers l’atrophie optique,
papillite, œdème maculaire, vascularite rétinienne, occlusion des capillaires rétiniens, nodules
cotonneux, kératite ; lésions rares : développement de précipités blancs kératiques endothéliaux,
nodules iridiens, exsudats au niveaux de la pars plana, précipités nodulaires au niveau de la rétine,
néovaisseaux papillaires, glaucome, obstruction lacrymale, myosite orbitaire, chémosis (32, 185,
210, 255).
Le diagnostic, en l’absence de manifestations extra-oculaires et en cas de négativité des biopsies
du grêle, repose essentiellement sur l’examen histologique du prélèvement de corps vitré montrant
la présence d’un infiltrat de cellules mononucléaires, majoritairement des macrophages spumeux
PAS-positifs, ainsi que l’existence de bacilles intra- et extra-cellulaires confirmée en microscopie
électronique ou par amplification PCR de l’ADN bactérien (210).
Le principal diagnostic différentiel est la sarcoïdose ; les autres diagnostics différentiels incluent
l’histoplasmose, le lymphome intra-oculaire primitif, les infections à mycobactéries du complexe
Mycobacterium avium-intracellulare, la tuberculose, la maladie de Lyme, la vasculite rétinienne
dans les collagénoses (32).
4.1.6.8. L’atteinte pulmonaire :
- Les manifestations cliniques peuvent être : toux chronique de type irritatif, dyspnée, (72, 125,
238, 258, 262), douleurs thoraciques pleurétiques (238, 262), épanchements pleuraux (72, 85, 231).
La prévalence des manifestations cliniques respiratoires dans la maladie de Whipple est
diversement appréciée ; elle était de 13% dans la série française (72). L’atteinte radiologique est
nettement plus fréquente - 43% dans la série de la Mayo Clinic (85).
- L’atteinte parenchymateuse pulmonaire peut parfois être révélatrice de la maladie, précédant les
manifestations digestives (39, 238, 262). Les radiographies pulmonaires montrent des opacités
nodulaires - fines, prédominant aux bases (39), ou plus diffuses (238), une accentuation
interstitielle diffuse et des infiltrats péri-bronchiques aux bases (238, 262), rarement de grandes
opacités arrondies bien délimitées (125). Des tomographies computérisées à haute résolution ont pu
montrer des opacités périhilaires en « verre dépoli » et des épaississements des septa inter- et intra-
lobulaires (211). Les lésions pleuro-pulmonaires peuvent être associées à des opacités évocatrices
d’adénopathies hilaires ou médiastinales (39).
Les aspects anatomo-pathologiques rapportés sont variés, parfois chez un même patient : ainsi,
une première biopsie peut retrouver des granulomes non-caséeux PAS-négatifs (39, 212) et une
deuxième seulement une fibrose interstitielle (39) ou au contraire l’infiltration par les macrophages
PAS-positifs (212) ; la fibrose interstitielle a été décrite dans plusieurs cas (39, 231, 238). De petits
nodules blancs, fermes, de jusqu’à 5 mm diamètre, entourant pour la plupart des vaisseaux sanguins
et des bronchioles ont été observé par Winberg et al. (262) sur une biopsie obtenue par
thoracotomie ; ces zones correspondaient en microscopie optique à des infiltrats histiocytaires PAS-
positifs, remplaçant le muscle lisse bronchiolaire mais respectant le muqueuse, sans nécrose. Dans
ce cas, l’examen en microscopie électronique a montré les bacilles de Whipple caractéristiques,
intacts ou en diverses phases de dégradation.
- Une atteinte bronchique spécifique semble exceptionnelle : un cas associant des lésions
endobronchiques jaunâtres et de grandes opacités arrondies pulmonaires a été rapporté (125) ; la
biopsie des lésions endobronchiques a montré des macrophages spumeux PAS-positifs, sans
granulomes ni cellules géantes.
- L’atteinte pleurale est probablement à l’origine de la toux irritative ; les images radiologiques les
plus souvent rencontrées dans ce contexte sont les épaississements et les adhérences pleurales (212,
231, 238), parfois des épanchements pleuraux (72), probablement des exsudats (211) ; ceci
correspond aux aspects anatomo-pathologiques souvent rapportés d’atteinte diffuse, oblitérante,
fibreuse de toutes les séreuses dans la maladie de Whipple (212, 231, 238, 258). Dans un cas, la
recherche par PCR de l’ADN de T. whipplei a été positive dans les cellules des épanchements
pleuraux ponctionnés (211).
- Une hypertension artérielle pulmonaire importante a été rapportée exceptionnellement, sans
explication autre que l’atteinte directe spécifique due à la maladie de Whipple, régressant
complètement en quelques semaines sous traitement antibiotique (189, 211).
- Les tests fonctionnels respiratoires peuvent être altérés, avec un trouble restrictif plus ou moins
sévère, avec ou sans altération de la capacité de diffusion du monoxyde de carbone, amélioré après
antibiothérapie (211, 231, 238).
Les principaux diagnostics différentiels sont : la sarcoïdose (d’autant plus que l’on peut
rencontrer une hypercalcémie ou une élévation des taux de l’ECA dans la maladie de Whipple – cf.
chapitre 4.6.4.), la granulomatose de Wegener (intérêt de la recherche des anticorps anti-cytoplasme
des neutrophiles [ANCA]), l’histiocytose X (diagnostic différentiel histopathologique - par la
coloration PAS – et par microscopie électronique) (262).
4.1.6.9. L’atteinte hématologique :
- L’anémie est fréquente après plusieurs années d’évolution des symptômes, rapportée dans toutes
les grandes séries (72, 85, 153). Son origine peut âtre multifactorielle : malabsorption du fer, de la
vitamine B12 et des folates (153), syndrome inflammatoire chronique, pertes intestinales par
hémorragies occultes ou macroscopiques (44).
- Une splénomégalie, plutôt rare (72, 85, 153, 172), peut être rencontrée ; quand effectué,
l’examen histopathologique a retrouvé des granulomes non caséeux (214, 232), parfois visualisation
de rares bacilles Gram-positifs avec culture négative (172), et confirmation de la présence de T.
whipplei par PCR (172).
- La moelle osseuse peut être affectée, avec présence de granulomes non caséeux (129, 172, 231,
260), contenant (129) ou non (260) des macrophages PAS-positifs ; l’ADN de T. whipplei a été
retrouvé par PCR (129) ; aucun cas d’aplasie n’a été rapporté.
- Un cas d’hypercoagulabilité sanguine avec thromboses veineuses profondes à répétition
inexpliquées - et ce malgré le traitement anticoagulant - a été rapporté, les explorations de
l’hémostase étant normales. L’hypothèse d’une activité procoagulante des monocytes dans la
maladie de Whipple non traitée a été évoquée (263).
4.1.6.10. L’atteinte des muscles striés squelettiques :
- Des cas d’atteinte musculaire spécifique ont été rapportés : faiblesse musculaire douloureuse et
symétrique (172), ou proximale (231), avec examen histopathologique montrant des infiltrats
focaux de l’endomysium et du périmysium avec des macrophages PAS-positifs (172, 231) et
confirmation par microscopie électronique (172, 232) et par PCR (172).
4.1.6.11. L’atteinte rénale :
- Les anomalies urinaires peuvent être fréquentes, sous forme de protéinurie, leucocyturie, ou
hématurie microscopique (85).
- Par contre, une insuffisance rénale chronique a été rarement rapportée dans la maladie de
Whipple : les descriptions histologiques notent une néphrite granulomateuse interstitielle chronique
(155, 220), avec un cas de confirmation a posteriori par PCR (155) ; un autre rapport décrit une
fibrose interstitielle et la présence de matériel protéique dans les tubules, sans macrophages
spumeux PAS-positifs (263).
4.1.6.12. L’atteinte des glandes endocrines :
- Hypothyroïdie clinique avec atteinte histologique (tissu fibreux, présence de macrophages PAS-
positifs) de la glande thyroïde (72, 212).
- Atteinte histologique d’autres glandes endocrines : surrénales, parathyroïdes (231).
4.1.7. Manifestations cardiovasculaires
Déjà dans sa description de 1907 Whipple notait l’atteinte cardiaque avec péricardite (et aussi
pleurite et péritonite), endocardite aortique, « dégénérescence graisseuse » du myocarde (258).
Globalement, la prévalence rapportée des lésions cardiaques est nettement plus élevée dans les
séries autopsiques que dans les séries cliniques ; plusieurs explications peuvent être envisagées :
- dans les grandes séries cliniques publiées l’atteinte cardiaque est diversement appréciée, les
symptômes (dyspnée) et signes (souffles cardiaques, hypotension artérielle, oedèmes, anomalies
électrocardiographiques) étant souvent attribués à d’autres conséquences de la maladie de Whipple
(anémie, hypoalbuminémie, malnutrition, obstruction lymphatique) ou à une co-existence de lésions
cardiaques rhumatismales ;
- les séries autopsiques démontrent l’existence d’atteintes cardiaques anatomo-pathologiques
cliniquement muettes ;
- l’atteinte cardiaque pourrait survenir plus tardivement dans l’évolution de la maladie ;
cependant plusieurs cas d’atteinte cardiaque isolée ou précoce ont été publiés (29, 65, 93, 209) ;
dans la série autopsique de McAllister et Fenoglio le degré et l’étendue de l’infiltration
inflammatoire myocardique ne semblaient corrélées ni à la durée ni à la sévérité de la maladie
multisystémique (167).
Dans la série de Chears et al. 5 patients sur 12 avaient eu des souffles cardiaques, auxquels
s’ajoutent 1 cas d’endocardite prouvée sans anomalie auscultatoire, d’où un total de 50% des
patients avec atteinte cardiaque clinique et/ou anatomo-pathologique. Parmi les douze patients, sur
cinq autopsies il y avait trois cas d’endocardite (affectant au moins unes des valves : aortique,
tricuspide, mitrale), dont un avec péricardite « sévère » associée et un cas avec « un petit infarctus
du myocarde » (37).
Fleming et al. ont noté 35% de cas avec anomalies ECG : blocs auriculo-ventriculaires du
premier degré, hypertrophie ventriculaire gauche, bloc de branche gauche, troubles de la conduction
intraventriculaire, intervalle PR court, aspect de séquelle d’infarctus du myocarde inférieur,
tachycardie sinusale (85).
Dans la série française publiée en 1997 par Durand et al., 9 parmi les 52 patients (17%) avaient
des atteintes cardiaques : 3 cas avec endocardite, 3 avec myocardite, 3 avec péricardite (dont une
péricardite constrictive), 1 cas avec infarctus du myocarde, 1 cas avec troubles du rythme (les
associations de ces atteintes ne sont pas précisées par les auteurs) (72).
McAllister et Fenoglio ont étudié 19 cas autopsiés de maladie de Whipple, le critère d’inclusion
dans cette série étant la disponibilité de prélèvements cardiaques pour l’examen anatomo-
pathologique (167). Un cas présentait une coronaropathie tritronculaire sévère, un rétrécissement
aortique calcifié et une cardiopathie hypertrophique et a été exclu de l’analyse clinique.
Parmi les autres 18 patients, 10 (56%) avaient eu des manifestations cliniques cardiaques : 4
cas avec souffle holosystolique apical (correspondant à des déformations macroscopiques de la
valve mitrale), 2 avec frottement péricardique, 1 avec insuffisance cardiaque congestive et 6 avec
anomalies ECG, dont 4 non spécifiques et 2 évoquant une séquelle d’infarctus du myocarde antéro-
septal (aucun n’avait de signe macro- ni microscopique d’infarctus à l’examen anatomo-
pathologique, mais ces 6 patients avaient une fibrose myocardique microscopique importante).
À l’examen macroscopique :
- 15 / 19 cas (79%) avaient des adhérences péricardiques ;
- 10 / 19 cas (53%) présentaient une déformation et une fibrose d’au moins une valve cardiaque :
toujours la mitrale (lésions similaires aux atteintes rhumatismales), deux cas associant également
une fibrose des valves tricuspide et aortique, un cas associant une fibrose de la valve tricuspide ;
(valves pulmonaires non disponibles) ;
- 2 / 18 cas (11%) avaient des signes de fibrose myocardique ;
- parmi 18 patients aucun ne présentait d’occlusion ou de sténose coronaire supérieure à 50%.
À l’examen microscopique des macrophages spumeux contenant des granulations PAS-
positives ont été observés dans les 19 cœurs étudiés (100%), associés à une prolifération
fibreuse et à des monocytes/macrophages et lymphocytes et situés dans les valves cardiaques,
le myocarde et le péricarde. Pour les auteurs, l’association (au niveau cardiaque) des
macrophages PAS-positifs (diastase-résistants) avec des cicatrices fibreuses est spécifique de
la maladie de Whipple.
- 100% des cas présentaient cette association au niveau du péricarde ;
- 89% des cas présentaient des foyers microscopiques de fibrose disséminés dans le myocarde,
associés à la perte localisée de myocytes et à des amas de macrophages PAS-positifs, de
lymphocytes et de grandes cellules mononucléaires ;
- des foyers similaires étaient observés dans 100% (14 / 14) des valves mitrales disponibles pour
l’analyse (dont les dix valves avec fibrose macroscopique) et dans les valves aortiques et
tricuspides macroscopiquement déformées (qui étaient aussi les seules disponibles).
En microscopie électronique les bacilles de Whipple ont été observés dans les foyers
d’inflammation et fibrose au niveau du péricarde, myocarde et des valves affectées, en
intracellulaire (dans les histiocytes PAS-positifs) et extracellulaire (142).
Dans l’étude de James et Bulkley, sur cinq cœurs de patients ayant eu une maladie de Whipple
et examinés en anatomie pathologique (indépendamment des manifestations cliniques et des causes
de décès) quatre présentaient une péricardite, trois des altérations myocardiques et un
envahissement par les bacilles de Whipple au niveaux des coronaires, un cas présentait une atteinte
des quatre valves cardiaques (115).
4.1.7.1. L’atteinte péricardique :
Il s’agit de l’atteinte cardiaque la plus fréquente en anatomie pathologique avec une prévalence
comprise entre 60% et 79% (115, 126, 167).
Cette péricardite est beaucoup plus rarement manifeste cliniquement : frottement péricardique
(167), péricardite constrictive symptomatique (88, 126) pouvant nécessiter une péricardectomie
(88). Les signes radiologiques peuvent être absents ou discrets : élargissement tout au plus modéré
de la silhouette cardiaque, épaississement et/ou épanchement pleural associés (88). Un
épanchement ou un épaississement péricardiques peuvent être constatés à l’échographie cardiaque
(211, 231). Une absence de réponse à un traitement antibiotique par tétracycline (malgré la bonne
réponse digestive et articulaire) a fait évoquer l’hypothèse de la constitution de lésions fibreuses
irréversibles (88).
L’atteinte péricardique est le plus souvent associée à une pleurite et à une péritonite diffuses,
fibrineuses, fibrosantes et oblitérantes, avec adhérences entre les feuillets viscéraux et pariétaux et
parfois une néovasculariation (212, 231, 258). Des nodules macroscopiques peuvent être observés
au niveau des deux feuillets péricardiques (79, 263).
L’examen microscopique retrouve la prolifération fibreuse et l’infiltrat inflammatoire à
prédominance mononucléaire, parfois avec granulomes (231), avec la présence de macrophages
PAS-positifs (115, 167, 231). Les bacilles de Whipple sont retrouvés également en microscopie
électronique (115, 142).
4.1.7.2. L’atteinte endocardique :
L’endocardite de Whipple fait partie des endocardites à hémocultures négatives. Sa prévalence
dans les séries autopsiques de maladie de Whipple peut atteindre la moitié des cas (cf. supra) mais
in vivo elle est diagnostiquée dans un nombre assez réduit des cas – 6% dans la série française de
Durand et al. (72).
Les techniques diagnostiques des endocardites à hémocultures négatives font appel ces dernières
années à la biologie moléculaire, avec amplification PCR et séquençage de certains gènes
bactériens (22). Ces méthodes ont été appliquées en routine sur les valves réséquées de deux séries
suisses distinctes de patients qui ont eu une chirurgie valvulaire : sur une série de 18 patients opérés
pour endocardite infectieuse un cas d’endocardite à T. whipplei a pu être démontré (97) ; un autre
cas d’endocardite à T. whipplei a été diagnostiqué sur une série de 49 patients consécutifs qui ont eu
une chirurgie valvulaire pour endocardite ou pour dysfonctionnement valvulaire d’autre origine
(22).
Une récente revue de la littérature a analysé les cas d’endocardite de Whipple publiés depuis
1907, confirmés histologiquement et éventuellement par PCR sur les valves atteintes et à
l’exclusion des cas d’endocardite à hémocultures positives (82). Il s’agit donc des cas soit autopsiés
soit ayant eu une chirurgie valvulaire. Une comparaison a été faite par ces auteurs avec de grandes
séries publiées d’endocardites à hémocultures positives, d’endocardites à Bartonella spp. et
d’endocardites à Coxiella burnetii.
Trente cinq cas d’endocardite de Whipple ont été ainsi sélectionnés ; 23 autres n’ont pas été
inclus dans l’analyse principalement en raison d’un manque de données cliniques.
Par rapport aux autres types d’endocardite, dans la maladie de Whipple les valvulopathies
préexistantes sont rares (13% des cas). Parmi les manifestations cliniques, la fièvre est notée
seulement dans 26% des cas et une insuffisance cardiaque est rapportée dans 20% des cas (alors
qu’elle complique la moitié des endocardites à hémocultures positives, et les trois quarts des
endocardites à Coxiella burnetii). Pourtant, le pronostic des endocardites de Whipple est le plus
sévère dans cette revue comparative : leur mortalité a été de 57%, alors qu’elle était inférieure à
40% pour les autres types d’endocardite. Ce chiffre élevé de mortalité est à mettre en rapport avec
le fait que plusieurs cas dans cette revue ont été diagnostiqués à l’autopsie, ainsi qu’avec l’absence
de traitement antibiotique dans la moitié des cas.
L’insuffisance aortique semble être la manifestation clinique cardiaque la plus fréquente dans les
endocardites de Whipple (93, 101, 121, 203, 257). Deux cas d’insuffisance aortique sans végétation
décelable à l’échocardiographie transthoracique et transœsophagienne ont été également rapportés
(35).
La prévalence des complications emboliques des endocardites de Whipple n’a pas été évaluée.
La plupart des cas publiés d’embolie intéressent le système nerveux central (cf. chapitre 4.7.4.).
Parmi les manifestations cliniques associées, la prévalence des signes les plus communs dans la
maladie de Whipple – perte de poids, diarrhée – était inférieure à celle rapportée dans les grandes
séries publiées (72, 85, 153).
Plusieurs cas d’endocardite de Whipple sans manifestation générale ou digestive associée et
même sans atteinte histologique de l’intestin grêle ont été rapportés, notamment depuis
l’identification du bacille de Whipple par amplification PCR de son ADNr (65, 80, 93, 101, 138,
209, 229). Jusqu’en 2004, 15 cas d’endocardite de Whipple diagnostiquée par PCR et sans atteinte
digestive ont été publiés (65, 80). Dans les cas où de T. whipplei n’est pas décelé au niveau
intestinal, se pose le problème de la porte d’entrée du bacille ; l’on peut évoquer d’éventuelles
bactériémies transitoires à point de départ oral, compte tenu des études qui ont trouvé l’ADN de T.
whipplei dans la salive de personnes par ailleurs saines (236).
L’endocardite peut également précéder (35) ou suivre d’autres manifestations de la maladie.
Parmi les examens paracliniques courants, la revue de Fenollar et al. (82) a retrouvé une anémie
dans presque 9 cas sur 10, comparable à la prévalence de l’anémie dans la maladie de Whipple en
général ; une leucocytose était présente dans 40% des cas ; plus surprenant, une hyperéosinophilie a
été observée dans 4 des 10 cas où la formule leucocytaire était communiquée.
Dans cette même revue (82), les lésions endocarditiques dans la maladie de Whipple affectaient
plus souvent la valve aortique (seule dans 40% des cas, au total atteinte dans 68% des cas) ; la valve
mitrale était affectée seule dans 17% des cas mais plus souvent en association à d’autres atteintes
valvulaires, pour un total de 54% des cas. Dans plus d’un tiers des cas les lésions intéressaient de
deux à quatre valves, ce qui est plus fréquent que dans les autres types d’endocardite. Deux cas
d’atteinte isolée de la valve tricuspide ont été retrouvées. L’atteinte de la valve pulmonaire a été
observée dans un seul cas, associée à l’atteinte des trois autres valves cardiaques et de la jonction
entre la veine cave supérieure et l’oreillette droite (231).
Un cas particulier de rupture de cordages de la mitrale sans lésions endocarditiques (ni autres
lésions cardiaques) macroscopiques a été publié (229). L’examen microscopique a révélé la
présence de bacilles PAS-positifs, identifiés comme T. whipplei par PCR.
De rares cas d’endocardite de Whipple affectant des bioprothèses valvulaires porcines ont été
rapportés : bioprothèse mitrale mise en place pour une valvulopathie considérée d’origine
rhumatismale chez un patient antérieurement traité pour maladie de Whipple (82), bioprothèse
aortique (pour rétrécissement aortique) chez une patiente âgée sans aucune autre localisation
démontrable (par histologie et amplification PCR, notamment sur biopsie du grêle et sur le liquide
céphalorachidien) de la maladie de Whipple (65). Dans ce dernier cas la source d’infection de la
bioprothèse est restée inconnue et les auteurs ont préconisé des études complémentaires avec T.
whipplei sur des modèles animaux porcins.
L’aspect anatomo-pathologique des valves réséquées est typiquement représenté par la présence
de macrophages spumeux PAS-positifs entourés d’infiltrats de polynucléaires neutrophiles avec un
mélange de lymphocytes et cellules mononucléaires (101, 203, 257), souvent avec des zones de
fibrose, parfois avec des foyers de calcifications (29, 93, 257). Les proportions relatives de ces
divers types de lésion microscopique varient entre les différents rapports, peut être en raison d’une
ancienneté des lésions également différente.
En 2004, Lepidi et al. ont publié une analyse approfondie des caractéristiques des valves dans 5
cas d’endocardite de Whipple, en les comparant avec les lésions valvulaires observées dans les
endocardites à hémocultures positives et les endocardites à Bartonella spp. et Coxiella burnetii
ainsi qu’avec les valvulopathies dégénératives (138).
- Dans l’endocardite de Whipple la fibrose du tissu valvulaire était plus importante et les
végétations moins étendues que dans les endocardites à hémocultures positives. Il n’y avait pas des
calcifications sur les 5 cas analysés. Il y avait des foyers d’infiltrats inflammatoires denses,
constitués essentiellement de cellules mononucléées - macrophages contenant des granulations
PAS-positives et lymphocytes - avec une discrète néovascularisation, moins développée que dans
les endocardites à hémocultures positives. Ces caractères histologiques sont en faveur d’un
processus infectieux d’évolution lente.
- L’expression des marqueurs des macrophages et des polynucléaires neutrophiles était moindre,
mais leur ratio (marqueur macrophages / marqueur neutrophiles) plus élevé que dans les
endocardites à hémocultures positives.
- La néovascularisation et l’expression de marqueurs des macrophages et des neutrophiles étaient
similaires dans l’endocardite de Whipple et les deux autres types d’endocardites à hémocultures
négatives.
- Dans l’endocardite de Whipple, la grande majorité des macrophages contenaient des bacilles,
mais tout le matériel PAS-positif ne correspondait pas à du matériel bactérien, ce qui a été indiqué
par la différence en analyse comparative quantitative entre les résultats de la détection
immunohistochimique et ceux de la coloration PAS, cette dernière étant significativement plus
étendue.
- Les valves dégénératives non endocarditiques étaient plus fibreuses et calcifiées, étaient
dépourvues de végétations et exprimaient significativement moins les marqueurs des cellules
inflammatoires que les valves dans l’endocardite de Whipple. L’absence de végétation constituait
en fait le principal élément différentiel par rapport à une endocardite de Whipple.
Le diagnostic d’endocardite de Whipple est difficile en raison de l’absence fréquente des critères
habituellement utilisés qui sont les critères de Duke Endocarditis Service (71, 141), notamment
l’absence d’hémoculture positive comme critère majeur et l’absence de nombreux critères mineurs
tels que : la fièvre, les valvulopathies préexistantes, les phénomènes vasculaires et immunologiques,
les tests sérologiques qui mettent en évidence une infection active avec une bactérie compatible
avec une endocardite infectieuse.
Ces difficultés diagnostiques et les nombreuses présentations atypiques doivent inciter à une
recherche active d’atteinte cardiaque devant toute maladie de Whipple.
Le diagnostic de certitude repose actuellement sur l’examen histologique du matériel valvulaire,
montrant des macrophages PAS-positifs, avec confirmation de la présence de T. whipplei par
amplification PCR et séquençage (idéalement de plusieurs de ses gènes) ou par détection
immunohistochimique, plus rarement par culture dans certains laboratoires très spécialisés (101,
138).
4.1.7.3. L’atteinte myocardique :
L’atteinte myocardique microscopique a pu être démontrée dans une majorité des cas autopsiés
(167) mais sa prévalence in vivo reste inconnue.
Les manifestations cliniques observées qui peuvent s’y rattacher sont : l’insuffisance cardiaque
avec altération de la fonction systolique ventriculaire gauche (sans macro-coronaropathie
significative ni valvulopathie sévère) (102, 115, 142, 175) ; les altérations de la cinétique
segmentaire (également en l’absence de sténose coronaire significative) (126, 168) ; l’instabilité
tensionnelle avec épisodes d’hypotension artérielle (102, 167, 175) ; les troubles conductifs à type
de bloc auriculo-ventriculaire de 3ème degré avec syncopes (102, 231) ; la mort subite, probablement
par arythmie ventriculaire (115, 175, 231).
Les altérations myocardiques pourraient être secondaires à l’envahissement du myocarde par les
bacilles de Whipple et à la réaction inflammatoire associée, mais aussi à des micro-nécroses focales
dus à une vascularite coronarienne spécifique (115, 175).
Chez les patients ayant eu des manifestations cliniques cardiaques, les lésions histologiques sont
dans la majorité des cas constituées de multiples foyers d’infiltrat inflammatoire en amas de
macrophages PAS-positifs et de lymphocytes avec destruction de myocardiocytes et prolifération
fibreuse de remplacement et interstitielle (167, 168). Dans les zones de fibrose d’aspect cicatriciel
les macrophages PAS-positifs et les lymphocytes sont rares (167). Parfois des plasmocytes ont été
observés dans ces amas (142). Gunia et al. publient un cas où des granulocytes neutrophiles (mis en
évidence par la démonstration immunohistochimique de l’elastase) sont également présents dans le
myocarde, en plus de l’infiltrat lymphocytaire qui est de type T (CD3-positif) (102). Parfois
l’infiltrat inflammatoire peut se présenter sous la forme de multiples granulomes non caséeux dans
les parois des deux ventricules, associés à une fibrose étendue (175).
Les bacilles de Whipple sont observés à l’intérieur et à l’extérieur des macrophages, mais par
rapport à l’envahissement des myocardiocytes les rapports sont contradictoires : non observés dans
les myocytes par Mooney et al. (175), observés sous forme de granulations PAS-positives à
proximité du noyau dans les myocytes par James (117). Un aspect d’apoptose de nombreux
myocardiocytes a été également décrit avec des colorations TUNEL [terminal deoxynucleotidyl
transferase mediated dUTP-biotin nick-end labeling] (117). Cette technique ne permet pas de
visualiser sur les mêmes lames les bacilles PAS-positifs ; ainsi, il ne peut être déterminé pour le
moment si l’apoptose est associée à la présence de bacilles de Whipple dans ces myocytes ou à une
toxicité systémique.
Des biopsies successives multiples chez un même patient ont pu démontrer l’évolution des
lésions myocardiques (231) : sur les premiers prélèvements endomyocardiques il a été noté une
myocardite lymphocytaire focale avec fibrose interstitielle, non répondante à un traitement
corticoïde et associée à une hyperfixation du Gallium à la scintigraphie ; les biopsies suivantes ont
montré l’évolution vers une résolution de l’infiltrat lymphocytaire avec quasi-normalisation de la
scintigraphie au Gallium (avant toute antibiothérapie), parallèlement à l’augmentation du nombre
de macrophages interstitiels ; le cas a abouti à une mort subite malgré une évolution clinique
paraissant favorable après antibiothérapie. A l’autopsie le myocarde était infiltré par des
macrophages PAS-positifs avec de rares cellules géantes multinucléées. L’examen a posteriori en
microscopie électronique a trouvé sur la première biopsie quelques bacilles interstitiels isolés, alors
que sur les prélèvements tardifs ils étaient aussi bien interstitiels qu’intra-macrophagiques, avec
présence des débris caractéristiques de la paroi bactérienne dans les lysosomes des macrophages.
Cette évolutivité des lésions de myocardite peut ainsi expliquer la relative hétérogénéité des
descriptions anatomo-pathologiques par les différents auteurs, les caractéristiques qualitatives et
quantitatives de la présence bacillaire et de la réaction inflammatoire et cicatricielle variant au cours
du temps.
4.1.7.4. L’atteinte vasculaire :
Une vascularite a pu être démontrée dans la maladie de Whipple.
Southern et al. rapportent un cas avec atteinte multiviscérale, dont une vascularite avec nécrose
fibrinoïde et occlusions thrombotiques multifocales intéressant des artérioles et des veinules ; des
artères musculaires de grand calibre, incluant les coronaires, présentaient aussi des lésions
pariétales focales (231).
Le caractère spécifique de l’atteinte vasculaire à été analysé par James et Bulkley (115) sur des
cœurs de patients décédés de maladie de Whipple : les bacilles de Whipple ont pu être observés
dans la média des coronaires sur trois de ces cinq cœurs ; il n’y avait pas de thrombi coronariens.
Les bacilles ont été trouvés dans les branches coronaires situées dans les parois des quatre cavités
cardiaques ainsi que dans les nœuds sinusal et atrio-ventriculaire. Des artères de tous les calibres
étaient affectées, mais les lésions les plus récentes étaient observées préférentiellement dans les
branches de calibre inférieur à 1 mm. L’envahissement initial de la paroi artérielle semblait pouvoir
se produire soit à partir de l’endothélium, soit à partir de l’adventice (115). L’étude des lésions
coronaires dans la maladie de Whipple a été reprise et complété récemment par James (117) sur des
prélèvements cardiaques provenant de 12 patients décédés avec maladie de Whipple. Trois cœurs
étaient disponibles en entier. Il n’est pas clairement précisé si les 12 cœurs présentaient une atteinte
spécifique par la maladie de Whipple. Des lésions coronaires contenant des bacilles PAS-positifs
ont été observées sur les 3 cœurs entiers et dans 5 des 9 cas où seuls des petits fragments de
myocarde étaient disponibles – donc au total une atteinte coronaire spécifique dans deux tiers des
cas. En ce qui concerne la spécificité de la coloration PAS au niveaux des coronaires, l’auteur
rapporte l’absence de tout corps bacilliforme PAS-positif dans la paroi coronarienne dans plus de
75 cas d’autopsies sans maladie de Whipple pour lesquels la coloration PAS a été utilisée dans son
laboratoire.
Les anomalies constatées étaient très diverses (115, 117) et ces différents types d’atteinte ont pu
être observés sur une même artère dans ses divers segments :
- les bacilles PAS-positifs à l’état individuel ou coalescents, intra- et extracellulaires, ont pu être
observés dans les trois couches de la paroi coronarienne, mais préférentiellement dans la média ;
- dans la plupart des sites d’atteinte artérielle, les bacilles étaient très nombreux mais
l’inflammation (définie comme infiltration lymphocytaire ou polynucléaire neutrophile) était
absente ; de petites artères pouvaient être complètement envahies et détruites par de très nombreux
bacilles, sans infiltrat inflammatoire visible ;
- des lésions fibro-prolifératives recouvrant la limitante élastique interne ont été fréquemment
observées, directement sus-jacentes à une média contenant de nombreux bacilles PAS-positifs mais
dépourvue de réaction inflammatoire, ;
- dans d’autres sites, il a été observé soit des aspects de panartérite floride, soit des cicatrices
fibreuses denses ; dans ces deux cas, les bacilles étaient peu nombreux, voire absents de la zone
cicatricielle ; sur un site, de nombreux bacilles PAS-positifs ont été observés à la limite externe de
la zone cicatricielle, le long de l’adventice ;
- des corps bacilliformes PAS-positifs ont été décrits à l’intérieurs des myocytes ventriculaires et
des cellules musculaires lisses de la média artérielle, à proximité des noyaux ;
- de nombreux myocytes ventriculaires en apoptose (mise en évidence par le marquage TUNEL)
ont été observés, ainsi que des cellules musculaires lisses de la média artérielle ayant des noyaux
apoptotiques, sans pouvoir préciser sur les mêmes lames les rapports des cellules en apoptose avec
les bacilles de Whipple. L’atteinte artérielle étant à prédominance distale, l’on ne peut exclure la
constitution de microfoyers d’ischémie qui participeraient à la destruction des myocardiocytes.
Il y a un apparent paradoxe dans l’aspect de ces atteintes spécifiques : les sites d’envahissement
bacillaire important semblent dépourvus de réponse inflammatoire lymphocytaire ou polynucléaire,
alors que dans les zones d’inflammation ainsi que dans les zones fibreuses d’aspect cicatriciel les
bacilles sont peu nombreux (117). Ces aspects rappellent l’observation par Southern et al. de
l’évolution histologique d’une myocardite de Whipple (cf. supra) (231). La destruction tissulaire est
observée aussi bien dans les sites d’envahissement bacillaire massif que dans les sites d’infiltration
inflammatoire de l’artère (117), mais le mécanisme pourrait en être différent : plutôt apoptose
induite par les bactéries dans le premier cas, plutôt nécrose inflammatoire dans l’artérite.
Plusieurs hypothèses ont été évoqués par les auteurs pour expliquer cette variabilité de réponse :
particularités du métabolisme tissulaire local, variations dans l’antigénicité des différents bacilles
de Whipple présents (115), ou encore coïncidence avec la présence d’autres pathogènes non
identifiés qui seraient responsable des lésions inflammatoires, alors que les bacilles de Whipple
seraient impliqués seulement dans les lésions « silencieuses » (117) ; on peut ajouter l’hypothèse
chronologique – il s’agirait alors des différents stades évolutifs de l’agression bactérienne et du
processus de défense et de réparation.
Il est par ailleurs remarquable que dans les autres études qui mentionnent l’aspect anatomo-
pathologique des coronaires, il n’a pas été observé d’occlusion, ni de sténose athéromateuse
supérieure à 50% (142, 167, 175) – ceci même pour des patients dont l’âge aurait pu être associé à
des lésions athéromateuses significatives. Tous les patients rapportés dans ces études avaient
présenté un amaigrissement significatif, même en l’absence de symptomatologie digestive ; l’on
pourrait évoquer l’hypothèse d’une modification secondaire du métabolisme lipidique avec, peut
être, une moindre athérogenèse.
Cependant dans ces études il s’agit de l’aspect macroscopiques des coronaires, alors que dans les
observations microscopiques de James et al. les atteintes intéressent surtout les artères de moins de
1 mm diamètre (115, 117, 118).
D’autres localisations anatomo-pathologiques de vascularite de Whipple ont été rapportées : au
niveau des artères des organes de l’appareil digestif, particulièrement les artères de l’intestin grêle
et du foie, mais aussi les artères de l’estomac, du colon, du rectum et de la vésicule biliaire (114) ;
au niveau des artères d’autres organes : cerveau, poumons, reins, rate, testicules (118). Les
caractéristiques histopathologiques décrites pour ces localisations étaient similaires aux lésions des
artères coronaires.
Un autre type d’atteinte vasculaire dans la maladie de Whipple est représenté par les embolies
artérielles. Ces manifestations de la maladie de Whipple ont été rarement rapportées dans la
littérature, mais les observations semblent se multiplier ces derniers années depuis l’amélioration
des techniques diagnostiques ; le territoire cérébral est le plus touché comme dans les autres
endocardites infectieuses (178), suivi par les artères des membres (Tableau IV).
Dans un cas d’endocardite aortique de Whipple, dont le diagnostic a été établi par amplification
PCR et examen histologique lors du remplacement valvulaire aortique pour insuffisance aortique
sévère, le patient avait présenté 5 ans avant le diagnostic d’endocardite un infarctus du myocarde
postérieur et 6 mois avant le diagnostic d’endocardite un infarctus cérébral (hémiparésie gauche) ; à
noter que l’insuffisance aortique avait été découverte à l’occasion de l’infarctus du myocarde (93).
Les auteurs n’ont pas évoqué de lien entre l’endocardite et ces deux accidents ischémiques, peut
être en raison de l’existence d’importants facteurs de risque cardiovasculaire qui pouvaient
également les expliquer.
La nature exacte de ces embolies artérielles a été longtemps discutée.
Les cas anciens ont été considérés de nature thrombotique – soit par thrombose in situ
secondaire à des lésions athéromateuses banales ou d’artérite spécifique (avec localisation de
macrophages PAS-positifs et de bacilles de Whipple dans la paroi artérielle) (115), soit par
migration embolique à partir d’une endocardite thrombotique marastique, non spécifique (20) ; ceci
pourrait être expliqué par l’absence de moyens d’exploration cardiologique non ou peu invasifs à
l’époque, tels que l’échocardiographie transthoracique et transœsophagienne.
Les cas les plus récents (68, 179, 209) ont été considérés comme des embolies à partir d’une
endocardite spécifique : soit sur un faisceau d’arguments associant une clinique évocatrice et la
connaissance de la prévalence significative de l’atteinte endocardique dans la maladie de Whipple
(68), soit en prouvant l’existence de végétations par échocardiographie transoesophagienne puis par
chirurgie valvulaire avec analyse histologique de la valve (79, 179, 209). Ce n’est que très
récemment que la nature spécifique d’un embole a pu être prouvée (138).
Tableau IV : Revue des cas publiés d’embolie artérielle probable ou confirmée dans la
maladie de Whipple
Auteurs (Réf.)
année de
publication
Localisation de l’embolie ; origine de l’embolie ; moment et méthodes du
diagnostic de la maladie de Whipple ; commentaires
Auteurs (Réf.)
année de
publication
Localisation de l’embolie ; origine de l’embolie ; moment et méthodes du
diagnostic de la maladie de Whipple ; commentaires
Chears et al.
(37) 1961
« thrombose » aiguë de l’artère fémorale gauche ayant nécessité l’amputation de la
jambe, sans aucune mention d’atteinte cardiaque, 1 an après le diagnostic de
maladie de Whipple par laparotomie exploratrice ; une antibiothérapie de neuf
jours par streptomycine et pénicilline G avait suivi le diagnostic initial
Bonneville et
al. (20) 1962
hémiplégie gauche, puis embolie de l’artère iliaque primitive droite, sans preuve
d’atteinte cardiaque (auscultation normale) ; embolectomie et exérèse
d’adénopathie mésentérique, diagnostic histologique de maladie de Whipple sur
l’adénopathie ; absence de récidive embolique après traitement par pénicilline et
streptomycine, puis chloramphénicol
Ducloux et al.
(68) 1981
ischémie aiguë brutale du membre supérieur droit, puis ischémie aiguë du membre
inférieur droit avec atteinte artériographique localisée tibiale antérieure, péronière
et tibiale postérieure ; échocardiographie transthoracique et angiographie cardiaque
normales, mais hypothèse embolique retenue devant la clinique très évocatrice et le
diagnostic de maladie de Whipple venant d’être posé sur histologie de la biopsie
jéjunale (antibiothérapie non encore débutée) ; pas de récidive après traitement par
doxycycline
Célard et al.
(29) 1999
hémiparésie dans un contexte d’endocardite mitrale à hémocultures négatives avec
insuffisance mitrale sévère ; chirurgie valvulaire et diagnostic histologique et par
PCR de maladie de Whipple sur la valve mitrale réséquée
Elkins et al
(79),
Wolfert et
Wright (263)
1999
(même cas)
AVC par occlusion des branches temporales postérieures de l’artère cérébrale
moyenne droite ; l’échocardiographie transœsophagienne a montré une image
échogène de 5 mm attachée au bord de la valve mitrale antérieure ; diagnostic de
maladie de Whipple 3 ans plus tard, par examen histologique des valves et du
péricarde lors de la chirurgie valvulaire pour endocardite mitrale et aortique avec
insuffisances valvulaires importantes
Naegeli et al.
(179) 2000
AVC ischémiques itératifs : thalamique gauche, capsulaire interne droit, temporal
droit ; découverte d’une endocardite mitrale avec végétation mobile, pédonculée,
d’au moins 10 mm ; diagnostic histologique et par PCR de maladie de Whipple sur
la valve mitrale lors de son remplacement
Richardson et
al. (209) 2003
AVC ischémique transitoire deux ans avant chirurgie pour insuffisance aortique
sévère sur valve bicuspide ; découverte peropératoire d’un abcès contenant de
petits bacilles Gram-positifs ou Gram-variables, avec aspect typique de T. whipplei
en microscopie électronique ; diagnostic confirmé également par PCR
Auteurs (Réf.)
année de
publication
Localisation de l’embolie ; origine de l’embolie ; moment et méthodes du
diagnostic de la maladie de Whipple ; commentaires
Richardson et
al. (209) 2003
embolies aiguës multiples : artère axillaire droite, AVC ischémique occipital
gauche, infarctus rénal gauche, infarctus splénique ; séquelle tomodensitométrique
d’ AVC pariétal droit ; embolectomie axillaire droite : aspect histologique de
thrombus ancien et récent, colorations bactériologiques usuelles négatives ;
diagnostic d’endocardite aortique (sur valve bicuspide calcifiée) avec végétations
mobiles à l’échographie ; chirurgie valvulaire et diagnostic ultérieur de maladie de
Whipple par PCR sur la valve réséquée
Lepidi et al.
(138) 2004
embolie artérielle occlusive d’un membre inférieur, traitée par embolectomie 1 an
avant le diagnostic d’endocardite de Whipple aortique (sur valvulopathie
rhumatismale préexistante) ; l’embole, analysé a posteriori, contenait des
histiocytes spumeux PAS-positifs, avec présence de T. whipplei confirmée par
immunohistochimie
AVC : accident vasculaire cérébral
PCR : polymerase chain reaction, amplification en chaîne par la polymérase
Des cas avec une hypertension artérielle pulmonaire [HTAP] importante - non secondaire à
des embolies, à une défaillance cardiaque gauche ou à une atteinte parenchymateuse pulmonaire
suffisamment sévère - ont été rapportés dans la littérature (189, 211) ; cette HTAP a régressé
complètement sous antibiothérapie adaptée. Une atteinte spécifique directe des artères pulmonaires
a été envisagée comme mécanisme pathogénique. Cette atteinte a pu être démontrée par d’autres
auteurs en anatomie pathologique chez deux patients, avec présence de bacilles PAS-positifs libres
dans la média de plusieurs artères pulmonaires entraînant une dégénérescence focale de la média,
parfois recouverte par une prolifération intimale, mais avec peu de réponse inflammatoire ;
quelques macrophages contenant des bacilles ont été observés dans l’adventice des artères
pulmonaires (116).
En conclusion, les observations publiées d’atteinte cardiovasculaire sont en faveur d’un
envahissement possible de toutes les structures par les bacilles de Whipple. Le mécanisme lésionnel
reste discuté, entre l’agression bactérienne directe et le rôle pathogène éventuel de la réponse
inflammatoire qui implique essentiellement les cellules mononucléaires et des réactions fibreuses,
parfois avec présence de granulomes évoquant une réponse de type hypersensibilité retardée.
Devant la gravité potentielle de l’atteinte cardiaque dans la maladie de Whipple nous pouvons
penser qu’il est indiqué d’envisager une recherche systématique, active et répétée de localisation à
ce niveau dès le diagnostic, parallèlement à l’institution d’un traitement antibiotique adapté.
4.1.8. Traitement et pronostic
La maladie de Whipple a une évolution naturelle chronique, avec des rémissions
spontanées et des aggravations dont les facteurs favorisants ne sont pas clairement
déterminés. Des durées d’évolution très longues ont été rapportées, parfois de plusieurs
décennies (Caples). Inversement, des progressions rapides de la maladie ont pu être observée,
comme dans les exceptionnels cas chez les nourrissons (172). L’évolution naturelle est dans la
majorité des cas défavorable (85, 153), avec décès des patients soit dans un état de cachexie
avec d’importants désordres hydroélectrolytiques (258), soit en raison d’atteintes d’organe
spécifiques et graves, notamment neurologiques et cardiaques (94, 231).
Avant la découverte de l’étiologie infectieuse de la maladie, les traitements
symptomatiques étaient largement utilisés, visant la correction de la stéatorrhée et des déficits
induits par la malabsorption. La renutrition et les suppléments vitaminiques gardent toute
leur importance dans les cas de carence avérée, moins souvent rencontrée de nos jours
probablement en raison du diagnostic plus précoce de la maladie.
Les corticostéroïdes et parfois les anti-inflammatoires non stéroïdiens ont été essayés, avec
des résultats très variables : amélioration transitoire avec ou sans cortico-dépendance (39, 87,
91, 153, 208, 214, 260), absence de réponse (94, 238), aggravation (153, 172, 212). Les cas
d’amélioration transitoire pourraient s’expliquer soit par le contrôle des réactions
inflammatoires induites par la maladie, soit par une coïncidence avec une rémission
spontanée, soit par un effet inhibiteur des corticostéroïdes sur la multiplication bactérienne,
comme le suggère l’observation de l’effet défavorable de la dexaméthasone sur la propagation
de T. whipplei dans les macrophages lors de la première tentative de culture cellulaire du
bacille de Whipple (222).
En 1951, une antibiothérapie par chloramphénicol est utilisée pour la première fois, plutôt
par hasard : d’abord pour 8 jours, avec une amélioration très rapide mais avec réapparition
des symptômes après 10 jours d’arrêt, conduisant à la reprise de l’antibiotique pour 17 jours,
l’évolution étant ensuite favorable (187).
Plusieurs antibiotiques en monothérapie ou combinés ont été utilisés depuis.
L’impossibilité de cultiver le bacille de Whipple jusqu’à très récemment (200) a conduit
inévitablement à une prescription empirique des divers antibiotiques, associés ou non aux
corticostéroïdes (37, 208, 238), pour des durées très variables. Les publications de cas de
rechute après antibiothérapie de courte durée ont incité à des traitements prolongés, parfois
de plusieurs années (124, 153). Pourtant, des rémissions complètes, sans rechute, ont été
obtenues parfois avec des traitements de moins de trois mois (11, 85) et inversement, des
rechutes documentées sont survenues ailleurs pendant ou après des traitements prolongés, de
plus d’un an (72, 94, 139).
Les analyses des traitements dans les grandes séries (72, 85, 153), ou dans les revues qui
ont colligé les cas publiés dans la littérature (74, 124, 160, 171) ont abouti à des estimations
des taux de rechute selon les antibiotiques utilisés, avec des imprécisions dues :
• aux cas comptés plusieurs fois – comme dans les récentes revues (72, 74, 160, 171) qui ont
ajouté les patients de la série de la Mayo Clinic (85) à ceux analysés par Keinath et al.
(124), alors que la revue de ces derniers inclut déjà les patients rapportés par l’équipe de la
Mayo Clinic (58) ;
• aux durées de suivi très disparates, qui pour les suivis de courte durée conduisent à la
sous-estimation des taux de rechute ;
• aux associations d’antibiotiques qui rendent difficile l’analyse de leur efficacité par classe.
Ces analyses se basent sur des séries publiées entre 1988 et 1997 (Tableau V) qui ont attiré
l’attention sur les taux élevés de rechute avec certains antibiotiques - notamment avec les
tétracyclines - et ont identifié le système nerveux central comme principal site atteint lors de
ces rechutes (124). Malgré les apparents grands écarts entre les différents taux de rechute
calculés par rapport à l’antibiothérapie initiale, Keinath et al. soulignent dans leur revue que
les faibles effectifs de patients analysés ne permettent pas d’obtenir des différences
statistiquement significatives (124). Ainsi, ces taux ne peuvent être considérés qu’indicatifs, à
vérifier sur des effectifs plus importants.
Pour Keinath et al. (124), plus d’un tiers des premières rechutes et 2 / 5 des deuxièmes
rechutes ont été neurologiques, tardives – survenant plus de deux ans après le diagnostic – et
de très mauvais pronostic : aggravation (et non réponse aux antibiotiques) ou décès dans 10 /
11 cas ; parmi ces 11 cas, le patient répondeur était le seul à avoir reçu du cotrimoxazole pour
sa rechute (en plus d’une association parentérale et per os de pénicilline et chloramphénicol –
association utilisée sans effet chez deux autres patients en rechute). Sur le total de 13 rechutes
neurologiques, 9 avaient reçu initialement de la tétracycline seule et 2 de la pénicilline seule.
Par contre, les rechutes non neurologiques (dont deux cardiaques, tardives)– qu’il s’agisse
d’une première ou deuxième rechute – ont répondu dans 22 / 23 cas aux antibiotiques :
tétracyclines, pénicillines, pénicilline et streptomycine, érythromycine. Le cas non amélioré
avait reçu du chloramphénicol seul et a finalement répondu à la pénicilline seule.
Tableau V : Antibiothérapie et taux de rechute dans la maladie de Whipple.
nombre de rechutes / nombre de patients traités
Antibiotiques :
(traitement initial)
Réf. (124
1988*
Réf. (11)
1991*
Réf. (84)
1994*
Réf. (72)
1997*
TOTAL
(%)
Tétracycline (ou dérivé) en
monothérapie
21/49 3/13 9/22 5/28 38/112
(34%)
Pénicilline+Streptomycine 4/20 0/3 4/23
(17%)
Cotrimoxazole 0/3 1/8 0/12 1/23
(4%)
Pénicillines (G, V, ou A) en
monothérapie
3/8 0/5 0/2 3/15
(20%)
Pénicilline+Streptomycine +
Cotrimoxazole
0/4 0/4
(0%)
Autres† 3/8 0/1 2/3 5/12
(42%)
Taux global de rechute 31/88 3/19 10/30 7/52 51/189
(27%)
* Référence et année de publication. † Autres : chloramphénicol, rifampicine, fluoroquinolone, macrolide, leurs associations, autres
non précisés.
Plusieurs explications ont été avancées pour cette grande différence pronostique entre les
rechutes neurologiques et non neurologiques : d’une part, peu de rechutes neurologiques ont
été confirmées histologiquement (124), alors que d’autres études anatomo-pathologiques (44,
219) ont mis en évidence des lésions destructives irréversibles au niveau du système nerveux
central, non susceptible de répondre à une antibiothérapie ; d’autre part, les antibiotiques
utilisés majoritairement à l’époque de cette revue (124) ont une faible pénétration de la
barrière hémato-encéphalique (tétracyclines, macrolides) ou nécessitent une inflammation
méningée pour y pénétrer (pénicillines G et V) (171).
Les récentes études sue le liquide céphalo-rachidien [LCR] dans la maladie de Whipple(cf.
chapitre 4.6.6.), qui ont démontré la présence de T. whipplei viable dans le LCR avant ou
même après un traitement antibiotique prolongé, avec ou sans symptomatologie neurologique
(150, 247) font penser que T. whipplei envahit le système nerveux central dès le début de la
maladie, qu’il peut y persister longtemps et qu’il est indispensable d’utiliser d’emblée et pour
une durée suffisamment longue des antibiotiques à bonne pénétration à travers une barrière
hémato-encéphalique souvent intacte, car il y a peu ou pas d’inflammation méningée même
dans les atteintes neurologiques manifestes de la maladie de Whipple.
Une bonne pénétration intracellulaire de l’antibiotique est également requise pour ce
germe qui peut probablement survivre, voire se multiplier à l’intérieur des macrophages.
Les bons résultats obtenus pour les premiers patients traités par cotrimoxazole
(triméthoprime - sulfaméthoxazole) ou par l’association parentérale de pénicilline et
streptomycine ont conduit à l’élaboration du protocole désormais classique qui propose
l’initiation du traitement par pénicilline G et streptomycine pendant 2 semaines, suivie d’un
an minimum (deux ans pour les formes neurologiques, voire plus) de triméthoprime-
sulfaméthoxazole (160/800 mg deux fois par jour) per os (58, 84, 124, 219).
Ce n’est qu’après son application sur une plus large échelle que des cas d’échec ou de
rechute sous ou après cotrimoxazole ont été constatés (neurologiques ou non), malgré des
durées de traitement prolongées (44, 91, 94, 139, 150, 172, 190, 247). Plusieurs hypothèses
explicatives sont envisageables :
• l’acquisition secondaire d’une résistance au cotrimoxazole (94, 139) : dans ces cas les
patients ont présenté des rechutes (neurologiques ou non) après l’arrêt d’un traitement d’un
an par cotrimoxazole, la réintroduction du cotrimoxazole étant inefficace.
Il a été démontré que T. whipplei produit activement de réarrangements génomique (202) ;
une variabilité génétique à plusieurs niveaux modifie ses protéines de surface et donc
l’interaction avec l’hôte (16, 202). D’autres mécanismes de résistance bactérienne peuvent
également exister (23).
• l’existence de « niches » bactériologiques où les bacilles pourraient persister et où
l’antibiotique pénètre mal ou pas du tout : l’on peut évoquer les foyers de fibrose
avasculaires, contenant quelques macrophages PAS-positifs (167) ;
• le temps de génération de T. whipplei in vitro est long (133, 150, 206) ce qui indique la
nécessité de protocoles thérapeutiques très prolongés ;
• dans certains cas, l’association de traitements qui altèrent l’immunité cellulaire a été mise
en cause : corticostéroïdes (soit pour les manifestations inflammatoires de la maladie, soit en
cas de maladie de Whipple méconnue, confondue avec une sarcoïdose) (91, 190, 208) ;
méthotrexate à faible dose (pour un psoriasis sévère par exemple) (44) ;
• le mécanisme même d’action du cotrimoxazole est mis en cause par l’analyse du génome de
T. whipplei : cet antibiotique agit par l’inhibition compétitive de la déhydrofolate-réductase
[DHFR], enzyme nécessaire pour la synthèse du tétrahydrofolate, lui même indispensable
pour la synthèse des purines et des pyrimidines ; or le génome de T. whipplei ne contient pas
de séquence codant pour la DHFR ni pour des éventuels homologues de celle-ci (26). Son
mécanisme d’action sur T. whipplei serait dû alors uniquement à son composant sulfonamide
qui a pour cible la dihydroptéroate synthétase, dont le gène est présent dans le génome de T.
whipplei (23).
• les rechutes de la maladie lors des tentatives d’arrêt d’un traitement antibiotique (en
général) jusqu’alors efficace pourrait aussi être expliquées par une activité in vivo seulement
bactériostatique, n’atteignant pas les bacilles capables de survivre dans des vacuoles acidifiées
(23, 95).
Dans les cas d’échec ou d’échappement au cotrimoxazole, ainsi que dans les cas
d’intolérance ou allergie, plusieurs autres antibiotiques ont été utilisés, dont tétracycline,
pénicillines, chloramphénicol, rifampicine ; plus récemment :
- clarithromycine (macrolide à bonne pénétration intracellulaire mais faible pénétration à
travers la barrière hémato-méningée) : efficace dans un cas sans manifestation neurologique
(172) ;
- ceftriaxone parentérale (5 – 14 jours) relayée par céfixime per os (céphalosporines de
troisième génération) avec succès apparent pour deux cas d’atteinte neurologique avec échec
du cotrimoxazole (44, 190) ; un troisième cas neurologique, avec résistance secondaire au
cotrimoxazole, a été amélioré lors d’un traitement prolongé par ceftriaxone et
méthylprednisolone (forte dose) mais la rechute est survenue rapidement après le relais per os
par cefixime ; une rémission durable a été obtenue sous ceftriaxone 2 g/jour au long cours (au
moins 2 ans) (94) ; la ceftriaxone a une bonne pénétration de la barrière hémato-
encéphalique ; par contre, l’utilisation du cefixime pour les atteintes neurologiques est
discutable : il est réputé ne pas diffuser dans le cerveau dans les études chez l’animal (134),
pourtant il aurait pénétré la barrière hémato-encéphalique et obtenu des concentrations
thérapeutiques dans le LCR chez des enfants avec méningite bactérienne (44) ; des études
supplémentaires de pharmacocinétique seraient nécessaires pour confirmer cette distribution.
Dans un autre cas, sans atteinte neurologique clinique, le relais per os après ceftriaxone a
été fait par la pénicilline V, l’évolution étant favorable (91).
Dans la revue des cas neurologiques rapportés de maladie de Whipple, publiée en 2002 par
Gérard et al. (94), 7 / 7 patients traités par céphalosporines ont répondu favorablement, alors
que parmi les 37 patients traités par cotrimoxazole, 22 (59.5%) se sont améliorés, 12 (32.5%)
sont restés stables, 3 (8%) se sont aggravés. A noter cependant un cas rapporté par Schneider
et al. (221) qui n’avait pas répondu à la ceftriaxone.
- interféron gamma : utilisé avec succès dans un cas réfractaire de maladie de Whipple (10
ans d’échecs des antibiotiques : tétracycline, cotrimoxazole, ciprofloxacine, rifampicine,
azithromycine, ceftriaxone, chloramphénicol) ; l’interféron gamma a été administré (pendant
19 mois) en association avec le cotrimoxazole et la rémission a été prouvée histologiquement et
par PCR dans le LCR et sur les biopsies duodénales (221). L’idée d’utiliser l’interféron
gamma était née de la constatation d’un déficit de sa production dans la maladie de Whipple
(cf. chapitre 4.4.) (159).
Depuis, l’interféron gamma a été essayé dans deux autres cas réfractaires aux
antibiotiques, mais sans succès - un de ces patients est d’ailleurs décédé (250).
Les études in vitro de la sensibilité de T. whipplei aux antibiotiques sont devenues possibles
depuis son isolation et propagation en culture :
- Lors de la préparation de cultures obtenues à partir de prélèvements humains (80) il a été
observé que les prélèvements provenant de patients traités par antibiotiques pendant plus de
7 jours ne permettaient pas la propagation de souche en culture, même si des isolats primaires
ont été obtenus pour certains ; aucun isolat n’a été obtenu des prélèvements (duodénaux)
traités pour décontamination par vancomycine, alors que la décontamination par colistine,
ciprofloxacine, céphalotine et amphotéricine B n’a pas empêché l’obtention d’isolats et la
propagation subséquente de souches.
- Une première étude de sensibilité in vitro aux antibiotiques a utilisé la PCR quantitative en
temps réel pour mesurer l’inhibition de la croissance du nombre de copies d’ADN bactérien
en présence d’antibiotique et déterminer ainsi une concentration minimale inhibitrice [CMI]
(163). Cette étude a testé la sensibilité à deux fluoroquinolones, ciprofloxacine et
lévofloxacine. La CMI de la ciprofloxacine était élevée, corrélée avec la présence dans le
génome de T. whipplei de mutations génératrice de résistance dans les gènes codant pour
l’ADN gyrase et pour la topoisomérase IV – cibles naturelles des fluoroquinolones. Les CMI
constatées pour la lévofloxacine étaient néanmoins basses, suggérant l’existence d’autres
mécanismes d’action.
- Une étude ultérieure a repris la méthodologie de la PCR en temps réel pour tester la
sensibilité de trois souches de T. whipplei à plusieurs antibiotiques (23) : doxycycline,
lévofloxacine, ofloxacine, ciprofloxacine, érythromycine, clarithromycine, télithromycine,
chloramphénicol, thiamphénicol, rifampicine, triméthoprime-sulfaméthoxazole
(cotrimoxazole), gentamycine, streptomycine, pénicilline G, amoxicilline, imipénème,
aztréonam, céphalotine, ceftriaxone, vancomycine, teicoplanine, colimycine,
hydroxychloroquine, chlorure d’ammonium NH4Cl.
Les trois souches testées ont été sensibles (avec des CMI comprises entre 0.25 et 2 µg/ml)
à : doxycycline, macrolides, télithromycine, pénicilline G, amoxicilline, streptomycine (mais
pas à la gentamycine qui avait une CMI de 4 et respectivement 8 µg/ml selon les souches),
rifampicine, teicoplanine, chloramphénicol, thiamphénicol, cotrimoxazole.
La sensibilité aux antibiotiques à bonne pénétration intracellulaire (doxycycline,
rifampicine, macrolides, aminosides) est concordante avec une prolifération intracellulaire de
T. whipplei.
Les pénicillines ont une faible pénétration intracellulaire, leur efficacité serait due à
l’inhibition de la croissance des bactéries extracellulaires. Une des trois souches était sensible
à l’imipénème et les deux autres non, situation très inhabituelle pour des germes sensibles par
ailleurs à la pénicilline G.
La CMI de la vancomycine était ≥ 10 µg/ml (résistance de bas niveau).
La CMI de la ceftriaxone était également à 10 µg/ml – ce qui est plutôt surprenant par
rapport à ses bon résultats cliniques.
Les antibiotiques moins actifs étaient : la céfalotine, la colimycine, l’aztréonam, et les
fluoroquinolones.
Les cas rapportés dans la littérature d’échec de plusieurs antibiotiques qui dans cette
étude de CMI étaient efficaces suggèrent l’existence de mécanismes de résistance bactérienne
acquise qui restent à élucider.
Les auteurs ont également testé l’activité bactéricide de l’association doxycycline –
hydroxychloroquine, en partant des constatations de Ghigo et al. sur la survie intracellulaire
intravacuolaire de T. whipplei par acidification des phagosomes (95) ; le traitement des
cellules avec des réactifs neutralisant le pH (dont la chloroquine) avait conduit à
l’augmentation du pH intravacuolaire et à la mort bactérienne. Dans l’étude de Boulos et al.,
l’association doxycycline – hydroxychloroquine a été bactéricide, à la différence de la
doxycycline seule qui n’était que bactériostatique. Ce type de traitement a fait ses preuves
dans la fièvre Q, dans laquelle Coxiella burnetii apparaît également dans des vacuoles
acidifiées (23). Son efficacité sur T. whipplei reste à être vérifiée par des études cliniques.
Parmi les cas de maladie de Whipple traitée, on retrouve dans la littérature deux cas de
réaction de Jarisch-Herxheimer, les deux après introduction du cotrimoxazole :
• Un cas avec atteinte cardio-pulmonaire, digestive et rhumatologique, traité par
cotrimoxazole à très forte dose (480/2400 mg /jour) avec apparition deux jours plus tard
d’une réaction avec hyperthermie, hypotension, tachycardie, syndrome sub-occlusif et
inflammatoire puis constitution progressive d’un abondant épanchement péricardique ; le
cotrimoxazole a été transitoirement remplacé par doxycycline puis par pénicilline et
nétilmycine parentérales, avec réintroduction trois semaines plus tard du cotrimoxazole sous
couvert de prednisone. L’évolution a été favorable, la diminution de la prednisone a été très
progressive, parallèlement à la régression de l’épanchement péricardique (189).
• Un autre cas avec altération de l’état général, polyadénopathies, splénomégalie a présenté
12 heures après début du cotrimoxazole et de la streptomycine une réaction fébrile, avec
syndrome confusionnel et vasculite rétinienne, l’ensemble répondant aux corticostéroïdes
(194).
Ce type de réaction est exceptionnel mais rend souhaitable l’initiation du traitement en
milieu hospitalier, notamment en présence de manifestations systémiques anciennes de la
maladie de Whipple.
Une des questions essentielles dans le traitement de la maladie de Whipple est la durée
optimale de l’antibiothérapie :
- l’amélioration clinique est en général très rapide – dès les premiers jours ou semaines - en
cas de réponse aux antibiotiques, notamment en ce qui concerne les signes généraux, digestifs
et rhumatologiques (160), avec une normalisation associée des paramètres biologiques non
spécifiques ; les signes neurologiques sont plus lents à régresser, parfois seule une stabilisation
est obtenue (94), peut être en raison de pertes neuronales irréversibles ;
- la surveillance endoscopique digestive et histologique sur prélèvements duodénaux ou
jéjunaux montre la normalisation de l’aspect macroscopique de la muqueuse de l’intestin
grêle, ainsi que la modification des caractéristiques de l’infiltration histologique, les
macrophages PAS-positifs devenant de moins en moins nombreux, leur cytoplasme
faiblement PAS-positive, avec effacement des granulations ; néanmoins quelques
macrophages PAS-positifs persistent souvent à long terme, sans signification péjorative (248).
Néanmoins, les observations histologiques post thérapeutiques ne semblent pas corrélées avec
le pronostic des patients, aussi bien pour la valeur prédictive positive que négative (199).
- les éventuelles contrôles par microscopie électronique peuvent montrer la disparition des
bacilles intacts lors des rémissions (39) ;
- la détection de l’ADN de T. whipplei par PCR (avec des amorces spécifiques) sur les
prélèvements biopsiques avant et après traitement a de bonnes valeurs prédictives, jusqu’à
100% pour la valeur prédictive négative après traitement dans l’étude de Ramzan et al. sur
17 patients (199) ; cependant elle n’a pas de bonne valeur prédictive en ce qui concerne le
risque de rechute neurologique de la maladie de Whipple : dans une autre étude, 3 parmi 23
patients avec PCR intestinale négativée ont développé des manifestations neurologiques
(246) ;
- compte tenu de la grande prévalence de la présence de T. whipplei dans le LCR même chez
les patients sans symptomatologie neurologique, il est fortement conseillé de réaliser la
recherche préthérapeutique par PCR systématiquement dans le LCR et en cas de positivité de
répéter les contrôles tous les 6 mois jusqu’à sa négativation sous traitement (247) – seul
critère objectif actuellement disponible pour décider de l’arrêt de l’antibiothérapie ;
- en raison du risque de rechute tardive, certains auteurs proposent de compléter la
surveillance duodénale et du LCR par des prélèvements à 12 et à 36 mois après l’arrêt du
traitement en vue d’un dépistage précoce d’une éventuelle rechute (244).
Sur la base des connaissances actuelles sur l’efficacité des différentes antibiothérapies dans
la maladie de Whipple, le protocole thérapeutique actuellement recommandé est le suivant (84,
94, 124, 160) :
• 2 semaines de traitement parentéral : ceftriaxone, ou pénicilline et streptomycine - qui ont
cependant une relativement faible pénétration méningée en l’absence d’inflammation
(219) ; compte tenu du temps de génération long de T. whipplei, il peut être licite de
prolonger la phase initiale de traitement parentéral (notamment par ceftriaxone) jusqu’à
1 mois (94) ;
• suivi d’un traitement de minimum 1 an par cotrimoxazole ; plutôt 2 ans dans les formes
neurologiques (244) ; en cas d’intolérance aux sulfonamides : tétracyclines, pénicilline V -
l’on peut ajouter les macrolides, la rifampicine (23, 172).
Le traitement des cas réfractaires n’est pas codifié, il est choisi au cas par cas,
éventuellement avec adjonction d’interféron gamma.
Les études de sensibilité in vitro ont ouvert la voie à l’identification de nouvelles
thérapeutiques efficaces dans la maladie de Whipple. Leur application clinique nécessite la
confirmation des résultats par l’organisation d’études cliniques prospectives. En raison de la
faible prévalence et de la lente évolution de la maladie, seules des études multicentriques
d’une durée suffisante peuvent apporter des réponses statistiquement significatives.
A cet effet, une étude européenne prospective randomisée a été conçue, le Studie zur
Initialtherapie bei Morbus Whipple (S.I.M.W.) (par le Projet européen sur la maladie de
Whipple) (160, 250). Cette étude compare un traitement parentéral initial de 2 semaines par
ceftriaxone versus méropénème, suivi de cotrimoxazole per os pendant 1 an, avec la possibilité
de traiter les cas réfractaires aux antibiotiques usuels par interféron gamma. Cette étude a
commencé en Allemagne en septembre 1998 et a inclus 42 patients jusqu’en juin 2003. Elle
sera suivie par une autre étude, basée sur les résultats de S.I.M.W. et sur les tests de
sensibilité in vitro aux antibiotiques (http://www.whipplesdisease.info).
4.2. LES EMBOLIES CORONAIRES
L’embolie est définie comme l’oblitération brusque d’un vaisseau par un thrombus ou par
un corps étranger amené par la circulation sanguine (51).
Seules les embolies macroscopiques affectant les artères coronaires seront discutées ici.
La première description d’embolie coronaire, post mortem, a été publiée par Virchow en
1856 (33). Par la suite, pendant plus d’un siècle les embolies coronaires ont été considérées
comme des évènements rares, associés surtout aux endocardites infectieuses (33). Les
explications proposées pour la rareté des embolisations coronaires évoquent les différences de
calibre entre l’aorte et les artères coronaires et le départ de celles-ci à un angle aigu, ainsi que
les caractéristiques du flux sanguin autour des ostia coronaires (196).
L’incidence réelle des évènements emboliques coronaires toutes causes confondues et ante
mortem reste inconnue, en raison des difficultés du diagnostic clinique devant des
manifestations polymorphes et d’intensité très variable (34). Les seules données chiffrées
proviennent soit de séries autopsiques (144, 196), soit de certaines séries d’endocardite
infectieuse (100). L’on peut supposer que les séries autopsiques sous-estiment l’incidence
réelle des embolies coronaires car ne rencontrant que les cas les plus graves ; ainsi, parmi les
26 patients rapportés par Charles et al. (33), ayant présenté des embolies coronaires dans un
contexte de valvulopathie, 6 patients étaient décédés avec l’embolie coronaire comme
principale cause du décès mais 20 patients (totalisant 23 épisodes d’embolie coronaire)
avaient été diagnostiqués cliniquement, in vivo.
De plus, même les données provenant des grandes séries autopsiques ne sont pas
directement comparables car utilisant des définitions différentes des embolies coronaires et
des populations-source différemment sélectionnées. Ainsi, pour Loire et Tabib (144) il
s’agissait d’embolies « macroscopiquement évidentes, avec artère saine au niveau de l’embolie
et avec similitude histopathologique entre embolie et foyer […] emboligène » (sans requérir
explicitement la présence d’un infarctus du myocarde histologique), ou encore il s’agissait de
« cas probables » : diagnostic rétrospectif basé sur l’association « d’un foyer emboligène
intracardiaque, d’un tableau clinique ancien caractéristique et d’un infarctus myocardique à
l’autopsie, avec des coronaires saines, non athéroscléreuses », en admettant qu’une lyse
complète de l’embole a eu lieu depuis. Avec ces critères, Loire et Tabib ont publié une série
consécutive de 61 cas (totalisant 75 embolies coronaires) parmi 4860 autopsies de « sujets
adultes décédés d’affection cardio-vasculaire ». Il en résulte une prévalence autopsique de
1,25% de cas d’embolie coronaire, représentant 4,5% du total des cas d’infarctus myocardique
autopsiés.
Pour Prizel et al. (196), la présence d’infarctus significatifs définis comme « aires de
nécrose ou fibrose myocardique d’au moins 3 cm dans au moins une dimension » était requise
pour inclusion dans leur série, la lésion coronaire étant considérée embolique devant
l’association d’une artère coronaire dépourvue d’artérite ou d’athérosclérose significative,
avec aspect histologiquement normal de l’intima artérielle au site d’occlusion, et d’un foyer
emboligène démontrable à l’autopsie (sauf dans 5 cas sans source évidente d’embolie mais
avec l’artère contenant l’embole entièrement normale). Ils ont ainsi identifié 55 cas avec
infarctus myocardique du à des embolies coronaires parmi 1050 cas sélectionnées pour
coronarographie post mortem sur la base « d’antécédents connus ou suspectés de maladie
cardio-vasculaire ou pulmonaire », parmi 5000 autopsies consécutives. Il en résulte une
prévalence autopsique de 5,2% cas d’embolie coronaire, représentant 13% du total des cas
d’infarctus myocardique autopsiés. La lésion coronaire occlusive ayant été mise en évidence par
la coronarographie post mortem, l’on peut penser que les éventuels cas d’embolie coronaire
avec lyse complète de l’embole in vivo n’ont pas été identifiés.
4.2.1. Etiopathogénie
Les séries et les rapports de cas d’embolies coronaires publiés permettent d’identifier les
pathologies préexistantes ou circonstances à l’origine des complications emboliques, et les
mécanismes impliqués :
• l’existence de prothèses valvulaires, avec embolies coronaires de pathogénie diverse :
thrombose de prothèse, thrombose dans les cavités cardiaques, végétations infectieuses sur
matériel prothétique, embolisations peropératoires (33, 144, 196). Les séries publiées
d’embolies coronaires ne retrouvent pas de différence majeure de potentiel emboligène selon
la position de la prothèse : dans la série de Charles et al. (33), parmi les 8 patients porteurs de
prothèse valvulaire et ayant présenté des embolies coronaires diagnostiquées in vivo, 2
patients avaient des prothèses valvulaires aortiques et 6 des prothèses mitrales, alors que
parmi les 5 patients avec embolies coronaires mortelles, 4 avaient des prothèses valvulaires
aortiques et 1 seul une prothèse mitrale. Dans la série autopsique de Loire et Tabib (144),
parmi les 22 patients porteurs de prothèses valvulaires il y avait 10 remplacements valvulaires
aortiques, 4 mitraux et 8 mitro-aortiques, soit un total de 18 prothèses aortiques et 12
prothèses mitrales. Quant au type de prothèse implanté, le nombre de cas d’embolies
coronaires dans ce contexte est trop faible pour pouvoir dégager des différences significatives
(144).
• l’endocardite infectieuse (33, 100, 144, 196) ; les embolies coronaires septiques seront
discutées en détail dans le sous-chapitre 5.4.
• le thrombus mural provenant de l’oreillette gauche, du ventricule gauche, des veines
pulmonaires, ou de la paroi aortique dans des conditions pathologiques favorisantes :
cardiomyopathies dilatées et valvulopathies (notamment en fibrillation auriculaire), infarctus
du myocarde préalable avec ou sans anévrysme ventriculaire, athérosclérose aortique (33,
136, 144) ;
• les calcifications valvulaires ou aortiques, avec embolisation spontanée ou lors d’une
chirurgie cardiovasculaire (103, 144) ;
• certains actes invasifs : coronarographie (mobilisation de thrombi, de végétations, ou
introduction d’air), chirurgie cardiaque avec circulation extracorporelle (emboles d’air, de
matériel exogène comme le téflon, fragments myocardiques, thrombi ou végétations, ou
dépôts calcaires à partir de valves cardiaques ou de lésions aortiques calcifiées) (127, 144, 170,
225), mais aussi – pour les emboles gazeux - biopsies transthoraciques (par la pénétration
d’air dans une veine pulmonaire) (173), laparoscopies (emboles de CO2) et tout acte invasif
susceptible d’introduire des gaz dans la circulation artérielle ou veineuse – dans ce dernier
cas l’embolie coronaire se produisant suite au passage de gaz par un shunt intracardiaque
droit-gauche ou à travers le lit vasculaire pulmonaire (soit avec traversée directe du filtre
capillaire pulmonaire, soit avec passage par des shunts artério-veineux pulmonaires) (195) ;
• les thrombi sur des cathéters ou sondes intracardiaques (8)
• l’endocardite thrombotique non bactérienne (compliquant des états marastiques,
notamment cancéreux, des collagénoses, ou un syndrome des anticorps antiphospholipides)
(28, 40, 144, 196) ; les végétations sont superficielles, fibrino-plaquettaires, sans réaction
inflammatoire associée ; les complications emboliques systémiques sont très fréquentes,
jusqu’à 50% des cas (40, 156) ;
• le prolapsus valvulaire mitral (216, 226) ; il a été proposé comme hypothèse
étiopathogénique la formation de thrombi de fibrine ou fibrino-plaquettaires en raison de la
dénudation de l’endothélium des valves mitrales myxomateuses (216) ;
• les embolies paradoxales à partir de thromboses veineuses mais aussi d’air ou d’autre gaz
introduit dans la circulation, ou de fragments tumoraux (55, 144, 252) ; le gradient de
pression responsable du passage droit-vers-gauche peut être transitoire (manœuvre de
Valsalva, toux), ou chronique (cœur pulmonaire chronique, ventilation en pression positive)
(252) ;
• les tumeurs cardiaques primitives ou métastatiques (1, 144, 184) ; les myxomes sont les
plus fréquentes tumeurs cardiaques primitives bénignes, la plupart étant de siège atrial
gauche, de développement intra-cavitaire et de consistance friable – ce qui explique leur
grand potentiel emboligène (42). Parmi les tumeurs cardiaques bénignes il y a également les
fibroélastomes papillaires du cœur gauche : formations rares (moins de 1/10 par rapport aux
myxomes) (143), développées le plus souvent sur la valve aortique, mais aussi sur la valve
mitrale ou sur l’endocarde pariétal du cœur gauche (9, 47, 143, 165, 166) ; leur potentiel
emboligène semble être très important, non amélioré par un traitement anticoagulant (143) ;
leur découverte constituent pour la plupart des auteurs une indication à la résection
chirurgicale (47, 143) ; l’occlusion coronaire peut se produire soit par migration embolique
d’un fragment de fibroélastome ou de thrombi formés entre les franges du fibroélastome, soit
par incarcération coronaire ostiale d’un fibroélastome pédiculé de la valve aortique (143) ;
• les néoplasies malignes extra-cardiaques (emboles de tissu cancéreux) ; il s’agit le plus
souvent de carcinomes pulmonaires avec envahissement des veines pulmonaires, voire de
l’oreillette gauche (3).
Selon leur nature histologique, les embolies coronaires peuvent être constituées de : thrombi
dans la grande majorité des cas – 70% pour Loire et Tabib (144), végétations septiques,
calcifications, gaz (air, CO2), tissu tumoral (tumeurs bénignes ou malignes), fragments de
myocarde, matériel étranger (téflon ou autre).
Dans les deux grandes séries autopsiques (144, 196) le sex-ratio (masculin / féminin) était
de 2/1, reflétant le sex-ratio des pathologies emboligènes, notamment des endocardites
infectieuses (100, 178), des valvulopathies – surtout aortiques (24) et des cardiopathies dilatées
(264).
Les prévalences relatives des différentes étiologies et les localisations coronaires des
embolies dans les deux grandes séries autopsiques (144, 196) sont présentées dans le tableau
VI, qui appelle quelques commentaires :
- en ce qui concerne les prothèses valvulaires, la série de Prizel et al. ne semble pas avoir
inclus des cas d’embolie coronaire peropératoire ;
- pour les cas avec source emboligène indéterminée dans la série de Prizel et al., les auteurs
ont évoqué l’hypothèse d’une thrombose in situ sur coronaires saines, notamment pour les cas
de collagénose et sous corticothérapie à forte dose ;
- les différences de prévalence les plus importantes parmi les étiologies des embolies
coronaires concernent l’endocardite infectieuse et l’existence de prothèse valvulaire, plus
représentées dans la série de Loire et Tabib, alors que la myocardiopathie et la
coronaropathie préexistante sont plus fréquemment à l’origine des embolies coronaires pour
Prizel et al.
- la différence la plus surprenante est observée entre les prévalences des localisations
distales dans les deux séries : 83% pour Prizel et al., 26% pour Loire et Tabib – à mettre en
rapport avec la prévalence inversement proportionnelle des décès dus à l’embolie coronaire.
Une telle différence ne peut s’expliquer uniquement par une différence de définition du
caractère distal d’une embolie ; plusieurs facteurs interviennent probablement : la méthode
de découverte des embolies – angiographique post mortem (associée à l’étude histologique sur
sections coronaires sériées) pour Prizel et al., anatomique macroscopique pour Loire et
Tabib ; la constatation d’un infarctus du myocarde histologique requise comme critère
d’inclusion pour Prizel et al. – alors que des occlusions ostiales brutales, ou celles du tronc
commun qui ne sont décrites que dans la série de Loire et Tabib, ont pu entraîner le décès
immédiat des patients, avant l’apparition de lésions histologiques d’infarctus ; la prévalence
relativement élevée des endocardites infectieuses (migration de végétations volumineuses ?) et
le nombre d’embolies peropératoires et de nature volontiers atypique dans la série française.
- la répartition entre les réseaux coronaires gauche et droit est identique dans les deux séries
et correspond aux données retrouvées dans d’autres séries et revues des cas publiés (34, 109).
Tableau VI : Répartition des embolies coronaires selon leur étiologie, et selon leur localisation
coronaire :
Auteurs (référence) (année de publication)
Etiologies ou circonstances favorisantes :
Prizel et al. (196)
(1978)*
Loire et Tabib (144)
(1985)*
Atteintes valvulaires :
- Endocardite infectieuse 5,5% 20%
- Endocardite thrombotique non bactérienne 5,5% 5%
- Prothèse valvulaire (non infectée) † 14,5% 25%
- Valvulopathie non infectieuse (rhumatismale,
luétique, dégénérative) †
14,5% 15%
Coronaropathie † ‡ 16% 5%
Myocardiopathie (idiopathique) 29% 13%
Fibrillation auriculaire 24% 20% §
Actes invasifs || 4% 11,5%
Diverses ou inconnues ¶ 9% 6,5%
Total des cas (total des embolies coronaires) 55 (64) 61 (75)
Artère coronaire impliquée :
Réseau coronaire gauche 72% 73,3%
- tronc commun 0 9,3%
- artère interventriculaire antérieure 51,5% 45,3%
- artère circonflexe 20,3% 18,7%
Réseau coronaire droit 28% 26,7%
Localisation coronaire distale ** 83% 26%
Cas pour lesquels l’embolie coronaire a été la
cause du décès † †
20% 79%
* Somme des pourcentages des prévalences selon l’étiologie supérieure à 100%, plusieurs
conditions pathologiques pouvant coexister chez un même sujet (notamment la fibrillation
auriculaire surajoutée à d’autres cardiopathies).
† Le mécanisme emboligène n’est pas détaillé par Prizel et al.
‡ Prizel et al. précisent que la source emboligène était la thrombose murale
intracardiaque ; les cas rapportés par Loire et Tabib étaient des infarctus myocardiques
survenus antérieurement par rapport à l’embolie coronaire et cause de celle-ci (migration de
petits fragments myocardiques nécrosés juxtaposés avec la thrombose murale détachée).
§ Ce chiffre pourrait être sous-estimé dans la série de Loire et Tabib car les auteurs
n’indiquent pas le nombre de cas de fibrillation auriculaire dans la catégorie « prothèses
valvulaires ».
|| Coronarographies pour Prizel et al. (mobilisation de thrombus par le cathéter – 2 cas) et
chirurgie cardiaque dans la série de Loire et Tabib (7 cas : mobilisation de calcifications
valvulaires aortiques, de calcification aortique, fragment de myocarde, fragment de téflon ; 5
parmi ces 7 cas étaient liés à la chirurgie de remplacement valvulaire).
¶ Pour Prizel et al. : 1 embolie paradoxale, 1 cas chez un toxicomane (héroïne) avec
foramen ovale perméable mais sans source d’embolie évidente, 3 cas de collagénose (dont 2
sous corticothérapie à forte dose) ; pour Loire et Tabib : 1 embolie paradoxale, 2 thromboses
de l’aorte ascendante, 1 embolie cancéreuse à partir de métastases intracardiaques.
** La localisation distale n’est pas clairement définie par Prizel et al. ; elle est définie par
Loire et Tabib comme localisation « au-delà de 4 cm ».
†† Dans la série de Loire et Tabib, un tiers des décès dus à une embolie coronaire sont
survenus en peropératoire, ou en postopératoire précoce (chirurgie valvulaire) ; dans cette
même série, parmi les cas d’embolie coronaire sans présence de prothèse valvulaire, le décès
est survenu rapidement après l’embolie dans 77% des cas.
Des embolies coronaires multiples (double ou triple localisation coronaire) ont été
observées : 15% à 21% des cas, pouvant être d’âges différents (144, 196). Dans la série de
Charles et al. (33) d’embolies coronaires sur valvulopathie et/ou prothèse valvulaire, 10% des
patients ont eu 2 ou 3 épisodes emboliques coronaires distincts diagnostiqués in vivo.
Un enclavement oblitérant un ostium coronaire peut s’associer aux embolies libres - 15%
des cas dans la série française (144).
Dans 25% à 40% des cas les embolies coronaires sont associées à d’autres embolies
systémiques : cérébrales, spléniques, rénales, des membres, mésentériques (33, 144, 196).
4.2.2. Diagnostic positif et formes cliniques :
Le diagnostic de certitude in vivo d’une embolie coronaire nécessite l’association de
plusieurs critères (33, 106) :
• des modifications électrocardiographiques compatibles avec un infarctus transmural ou
sous-endocardique ; parfois les tracés sont peu contributifs du fait d’anomalies
préexistantes, en rapport avec la cardiopathie sous-jacente ;
• l’existence d’une source d’embolisation ;
• une coronarographie normale en dehors du site d’occlusion embolique, voire entièrement
normalisée si réalisée à distance de l’épisode embolique, en raison de la possible lyse
complète de l’embole dès quatre semaines post embolie, et même en quelques jours dans
des conditions expérimentales (33).
Ce dernier critère exclut les patients porteurs par ailleurs de lésions athéroscléreuses
coronariennes significatives, qui n’empêchent pourtant pas la survenue d’une embolie
coronaire dans des circonstances favorisantes – mais le diagnostic différentiel non chirurgical
in vivo entre l’occlusion athéromateuse et l’occlusion embolique serait extrêmement difficile.
Les manifestations cliniques d’embolie coronaire rencontrées ont été très variables (33,
144, 196). Les formes suivantes ont été rapportées :
- douleur angineuse brutale, inaugurale, typique de l’infarctus du myocarde : présente
dans 60% à 75% des cas symptomatiques (33, 144, 196), mais dans seulement 16% du total
des cas d’embolie coronaire dans la série autopsique de Prizel et al. (196) ; la douleur peut
être absente même en cas d’infarctus transmural (33, 196). L’embolie coronaire survenant
souvent – dans les cas rapportés dans la littérature – sur des coronaires sans sténose
significative, l’infarctus associé est inaugural, non précédé d’un angor d’effort et rarement
suivi d’un angor résiduel (33, 196) ;
- apparition ou aggravation d’un syndrome d’insuffisance cardiaque, de la dyspnée
jusqu’au choc cardiogénique, associé ou non à des douleurs angineuses (33, 144, 196) ;
- formes asymptomatiques ou de symptomatologie atypique, dépistées par la découverte de
modifications électro-cardiographiques sur des tracés itératifs, éventuellement confirmées par
la cinétique des enzymes cardiaques ;
- mort subite, notamment dans les embolies de localisation ostiale ou très proximales (33,
109), pouvant également survenir avec des embolies distales, par trouble du rythme
ventriculaire aigu ;
- absence de manifestation in vivo : découverte d’autopsie, parfois incidentale.
Dans la série de Prizel et al. (196), parmi les cas symptomatiques, le diagnostic étiologique
d’embolie coronaire a été évoqué cliniquement seulement dans une minorité de cas, surtout en
présence d’une source d’embolisation reconnue et/ou d’un patient jeune, sans facteur de
risque d’athérosclérose connu. L’association avec d’autres embolies systémiques peut orienter
le diagnostic (106).
Le pronostic des embolies coronaires ne peut être établi qu’individuellement, dépendant
d’une part du pronostic propre de la pathologie sous-jacente et d’autre part de la localisation
et des conséquences cardiaques de l’embolie coronaire : étendue de l’infarctus myocardique
et insuffisance cardiaque en rapport, apparition de foyers arythmogènes, constitution
éventuelle d’anévrysme ventriculaire ou de thrombose murale ventriculaire – source de
nouvelles embolies systémiques.
La plupart des infarctus d’origine embolique rapportés étaient transmuraux (70% à 75%)
(33, 196), et ceci malgré la prédominance de localisations distales pour la série de Prizel et al. :
les auteurs expliquent ce fait par l’absence de collatéralité coronaire chez des patients sans
coronaropathie préexistante. Par contre, la localisation distale était associée à une moindre
étendue de la surface infarcie et à une moindre mortalité (196).
4.2..3. Diagnostic différentiel :
Le diagnostic différentiel des embolies coronaires macroscopiques se superpose dans la
plupart des cas à celui des syndromes coronariens aigus à coronaires angiographiquement
normales :
- le spasme coronarien, probablement le diagnostic différentiel le plus fréquent ; il peut
survenir : comme angor de Prinzmetal - le principal facteur de risque étant le tabagisme ;
dans le cadre d’une maladie systémique (sclérodermie, maladie de Raynaud) ; induit par la
consommation de cocaïne par voie nasale (170). L’angor spastique est habituellement
récidivant, à la différence de l’angor lié à une embolie coronaire. Le diagnostic
angiographique fait appel aux tests de provocation, principalement avec des dérivés de l’ergot
de seigle comme la méthylergométrine ou, plus ancien, l’ergonovine (233) ;
- la thrombose coronaire in situ (sur coronaire saine) dans un contexte de pathologie sous-
jacente entraînant un état d’hypercoagulabilité : polyglobulie primitive, syndromes
d’hyperviscosité, coagulation intravasculaire disséminée, collagénoses (170, 196) ;
- la compression coronaire extrinsèque : par ponts musculaires myocardiques comprimant
en systole l’artère interventriculaire antérieure (146) – bien que ces ponts soient dans la
grande majorité des cas de découverte fortuite, sans conséquence hémodynamique et
clinique ; exceptionnellement par d’autres formations, comme un pseudo-anévrysme de la
racine aortique lors d’une endocardite infectieuse (120) ;
- le déséquilibre myocardique entre les besoins et les apports d’oxygène : besoins augmentés
comme dans le phéochromocytome, la thyréotoxicose, ou apports diminués, comme dans
l’hypotension prolongée et dans les anomalies du transport de l’oxygène : intoxication grave
au monoxyde de carbone (170), drépanocytose (52).
4.2.4. Les embolies coronaires dans les endocardites infectieuses :
Incidence :
Les embolies coronaires s’inscrivent parmi les embolies systémiques, qui compliquent les
endocardites infectieuses dans une proportion non négligeable des cas :
- dans l’enquête épidémiologique sur un an (1999) qui a recueilli tous les cas d’endocardite
infectieuse chez l’adulte diagnostiqués selon les critères de Duke [critères publiés en 1994 par
le service des endocardites de la Duke University] (71) dans six régions françaises, soit un
total de 390 cas, 32,3% des patients ont présenté des embolies artérielles systémiques, dont
6,3% (soit 2% du total des endocardites infectieuses) étaient des embolies coronaires (100) ;
au total 41,8% des patients avaient présenté des complications vasculaires (incluant les
infarctus pulmonaires septiques, les hémorragies intracrâniennes et les anévrysmes
mycotiques) ;
- dans une série consécutive marocaine de 82 patients avec endocardite infectieuse
diagnostiquée selon les critères de Duke, il a été observé un taux similaire – 2,4% - d’infarctus
myocardiques correspondant très probablement à des embolies coronaires (267) ;
globalement, 22% des patients avaient présenté au moins une complication vasculaire ;
- dans la série autopsique de Loire et Tabib (144), dans 7,4% des cas autopsiés
d’endocardite infectieuse il a été retrouvé une embolie coronaire macroscopique ; ce taux plus
élevé de prévalence des embolies coronaires serait à mettre en rapport d’une part avec la plus
grande sensibilité diagnostique de l’examen anatomo-pathologique, d’autre part avec la
gravité de l’évènement embolique qui a entraîné le décès dans la moitié des cas ; le potentiel
emboligène des endocardites infectieuses est ici souligné par l’association à d’autres embolies
systémiques dans 70% des cas avec embolie coronaire ;
- dans une revue de 1951 de 442 cas d’endocardite bactérienne subaiguë, des embolies
coronaires avaient été diagnostiquées dans 3,6% des cas, dont la moitié in vivo (contribuant
au décès des patients dans la majorité des cas), et l’autre moitié à l’autopsie (107).
L’incidence des évènements emboliques en général varie selon les auteurs, en raison de la
grande variabilité de définition et méthodologique (cf. infra) : de 18% (253) à plus de 50%
(169).
Localisation du foyer emboligène :
Selon la localisation de l’endocardite infectieuse, les atteintes de la valve aortique semblent
être plus fréquemment à l’origine d’embolies coronaires : 8 parmi les 10 cas pour Loire et
Tabib (144). Cette tendance n’est pas retrouvée pour les autres types d’embolie systémique
(48, 53, 176, 213, 243). L’embolisation coronaire reste néanmoins une complication rare de
l’endocardite infectieuse et il est difficile de constituer des séries suffisamment importantes
pour obtenir des différences statistiquement significatives quant à la localisation valvulaire
d’origine, bien qu’il soit vraisemblable que des végétations provenant des sigmoïdes aortiques
puissent atteindre plus facilement les ostia coronaires.
Par ailleurs, au cours de l’endocardite infectieuse les microembolies coronaires sont
beaucoup plus fréquentes (40% à 60% des cas) que les embolies macroscopiques, et en
général asymptomatiques (33, 54, 192), mais susceptibles de contribuer à l’apparition d’une
insuffisance cardiaque.
Moment de survenue :
Dans l’évolution de l’endocardite infectieuse, la plupart des embolies coronaires (et
systémiques en général) surviendraient avant la stérilisation bactériologique des végétations :
- 80% des 10 embolies coronaires dans la série de Loire et Tabib (144) sont survenues en
période fébrile, 20% après guérison « bactériologique » ;
- dans la série de Zarzur et al. (267), un des deux cas d’infarctus myocardique a conduit à
la découverte de l’endocardite (mitrale), alors que l’autre cas d’infarctus myocardique est
survenu au dixième jour d’antibiothérapie d’une endocardite (aortique) ; globalement, une
complication vasculaire neurologique ou périphérique a été à l’origine de la découverte de
l’endocardite infectieuse chez la moitié des patients, 54% des complications vasculaires sont
survenues lors des 12 premiers jours d’antibiothérapie, et seulement 7,7% (2/26) sont
survenues à distance de la guérison clinique et bactériologique de l‘endocardite ;
Néanmoins, parmi les principaux rapports de cas publiés d’embolie coronaire dans
l’endocardite infectieuse, on retrouve trois cas d’embolie survenue après respectivement plus
de 10 jours, trois semaines, et plus de trois semaines après le début d’une antibiothérapie
adaptée et cliniquement efficace (61, 96, 193).
Les données publiées sont beaucoup plus nombreuses pour les embolies systémiques en
général :
- dans l’étude prospective de Vilacosta et al. (243) sur le risque embolique (à l’exclusion
des manifestations cutanées) dans les endocardites du cœur gauche, diagnostiquées selon les
critères de Duke : 32,7% des endocardites infectieuses ont été compliquées d’une ou plusieurs
embolies ; 37,3% des évènements emboliques ont eu lieu après l’initiation d’une
antibiothérapie, les deux tiers de ceux-ci (soit 24,2% du total des évènements emboliques)
pendant les 2 premières semaines de traitement ;
- dans la série d’endocardite infectieuse du cœur gauche sur valves natives de Steckelberg
et al. (234), le taux des évènements emboliques diminue rapidement après l’initiation d’une
antibiothérapie efficace, de 13 pour 1000 patients-jours pendant la première semaine de
traitement à moins de 1,2 pour 1000 patients-jours après deux semaines de traitement ;
- dans la série prospective de Durante Mangoni et al. (73) d’endocardite infectieuse
certaine selon les critères de Duke, 46% des patients ont présenté des évènements emboliques
symptomatiques (systémiques et/ou pulmonaires) après le diagnostic d’endocardite ; 88% de
ces évènements emboliques sont survenus dans les 3 premières semaines après l’admission
hospitalière ;
- dans la série consécutive de Di Salvo et al. (53) d’endocardite infectieuse certaine selon les
critères de Duke, seulement 24,2% des évènements emboliques sont survenus après
l’initiation d’un traitement spécifique.
Facteurs prédictifs :
Plusieurs études ont essayé d’identifier les facteurs prédictifs d’embolisation dans
l’endocardite infectieuse, notamment depuis l’utilisation de l’exploration
échocardiographique. Les conclusions de ces études sont diverses, voire divergentes (tableau
VII). Les différences entre leurs résultats sont multiples et d’abord méthodologiques :
• les critères diagnostiques non uniformes de l’endocardite infectieuse, avant l’utilisation
généralisée des critères de Duke ;
• les critères d’inclusion/exclusion des patients : par exemple, exclusion des patients ayant
présenté un évènement embolique avant l’admission ou avant la première échocardiographie
(48, 73, 234), exclusion de patients dont l’insuffisance cardiaque congestive ne permettait pas
la réalisation de certaines explorations (169) ;
• le type d’étude : prospective (73, 105, 169, 176, 213, 243) ou rétrospective (48, 53, 97 bis,
104, 113, 147, 217, 234, 253) ; multicentrique (104, 243) ou mono-centrique ; (53, 73, 97 bis,
105, 113, 147, 169, 176, 217, 234) ;
• la population d’origine des patients et les centres d’étude : population générale ou sous-
groupes particuliers, comme les toxicomanes par voie intraveineuse, centre hospitaliers
généraux ou centres tertiaires, recevant les cas compliqués – la plupart des études citées étant
dans ce dernier cas, ce qui conduit vraisemblablement à une surestimation du taux de
complications rencontrées dans leurs séries par rapport à l’ensemble des endocardites
infectieuses ;
• la durée d’évolution avant le diagnostic d’endocardite infectieuse et la durée de suivi des
patients très diverses ;
• la puissance des différentes études selon le nombre de cas inclus ;
• les méthodes d’analyse statistique : uni- ou multivariée, avec ou sans ajustement pour les
différents facteurs de confusion identifiés ;
• les distributions différentes des microorganismes responsables, selon les études ;
• les taux très différents d’intervention chirurgicale cardiaque, suggérant de différences
significatives entres les populations étudiées et/ou entre les critères d’intervention ; de plus,
des taux élevés d’intervention précoce (53, 243) sont vraisemblablement à l’origine d’une
baisse de l’incidence des évènements emboliques ;
• l’inclusion de tous les types d’endocardite infectieuse ou seulement des endocardites du
cœur gauche, et/ou des endocardites sur valves natives ; pour les études incluant toutes les
endocardites : analyse statistique du risque embolique globale ou séparée selon la nature des
valves et les localisations valvulaires (valves natives / prothétiques, gauches / droites, mitrale /
aortique) ;
• l’utilisation de l’échocardiographie cardiaque (+/- étude Doppler) par voie seulement
transthoracique, ou avec la voie transoesophagienne, dès l’inclusion ou plus tard, avant ou
après la survenue d’embolies ; échocardiographie transoesophagienne chez tous les patients
ou seulement chez une partie d’entre eux ; les critères échocardiographiques et doppler
retenus (présence ou absence de végétation, ou analyse des sous-groupes définis –
différemment d’une étude à l’autre - selon la taille des végétations et/ou leur mobilité,
échogénicité, caractère pédiculé ou sessile), l’analyse en aveugle ou non des enregistrements
écho-doppler ; les limites de l’exploration échographique en raison de la variabilité inter-
observateurs pour certains paramètres, démontrée dans l’étude de Heinle et al. (105) qui a
retrouvé une concordance de 98% pour la présence ou absence de végétations, mais entre
37% et 73% des cas pour les autres paramètres analysés (taille, mobilité, forme, type
d’attache), et une très faible concordance pour l’estimation globale subjective du risque
embolique ; une concordance inter-observateurs également médiocre pour l’estimation de
l’échogénicité des végétations est constatée dans l’étude de De Castro et al. (48) ;
• la définition des embolies inclus dans les études : seulement les formes symptomatiques
(48, 73, 105, 113, 213, 217, 234, 243), ou au contraire par recherche systématique clinique et
paraclinique, dépistant aussi des complications emboliques asymptomatiques (53, 169) ; avec
(104) ou sans inclusion des manifestations cutanées ; avec ou sans différenciation des
complications neurologiques selon leur nature (ischémique, hémorragique) (73, 267), avec ou
sans différenciation des localisations infectieuses métastatiques (169) ; critères et méthodes
diagnostiques des embolies plus ou moins strictes, variables d’une étude à l’autre ; difficultés
du diagnostic différentiel des embolies pulmonaires avec les foyers infectieux métastatiques
pulmonaires, en l’absence d’angiographie ou d’angioscanner pulmonaires.
Les différentes études publiées ne sont donc pas directement comparables. Néanmoins,
certaines conclusions peuvent être dégagées :
Pour toutes les études utilisant l’échocardiographie trans-thoracique seule, la sous-
identification des végétations est à l’origine de « faux-négatifs » et donc de biais dans la
comparaison des taux d’embolisme entre les patients avec et les patients sans végétations
endocarditiques.
Dans toutes les études utilisant l’échocardiographie transoesophagienne et incluant plus de
90 patients, des relations statistiques entre certaines caractéristiques échographiques des
végétations et le risque d’embolisation ont été établies. Cependant, ces relations ne sont pas
uniformes d’une étude à une autre, elles existent dans certains sous-groupes, comme pour les
végétations mitrales (176, 213, 217, 243), ou pour des classes de dimensions des végétations
différemment définies, ou encore pour les cas avec végétations visibles à l’échographie – selon
la taille de celles-ci, alors même qu’il n’y avait pas de différence significative de risque
d’embolie entre les cas avec et les cas sans végétations visibles (243).
L’augmentation de la taille des végétations malgré le traitement, au cours du suivi
échographique, serait prédictive d’un risque accru d’embolisation (15, 243), même si
l’évolution clinique est en faveur de la guérison bactériologique (251).
Dans certaines études (234, 243), la relation statistique entre les végétations et le risque
d’embolisation étaient microorganisme-dépendante, mais pas pour les mêmes
microorganismes ; ces divergences peuvent résulter d’une distribution différente des
microorganismes responsables dans les séries analysées, ainsi que des différences dans les
critères d’inclusion et dans les modalités échographiques utilisées. Un risque embolique plus
important a été parfois rapporté dans les endocardites staphylococciques (53, 234), mais cette
relation n’a pas été confirmée dans d’autres études (48, 73, 243). Le risque embolique serait
également important dans les endocardites fongiques (2, 15).
Certaines études indiquent un risque d’embolisation supérieur dans les endocardites du
cœur droit par rapport au cœur gauche (53, 217) ; plusieurs facteurs pourraient intervenir :
le régime de pression très différent, le profil particulier des patients, souvent toxicomanes
intraveineux, et des étiologies microbiennes particulières. Dans les études qui recherchent les
relations entre les végétations échographiques et le risque d’embolisation par une analyse
globale toutes localisations valvulaires confondues il y a donc la possibilité d’un biais de
surestimation de cette relation pour les endocardites du cœur gauche en raison de la plus
grande probabilité d’embolisation dans les endocardites du cœur droit.
Pour les embolies systémiques en général, plusieurs études sont en faveur d’un plus grand
risque d’embolie en cas d’endocardite mitrale (113, 213, 243) - et particulièrement en cas de
végétations sur le feuillet mitral antérieur (213) - par rapport à l’endocardite aortique ; en
revanche, la rareté des embolies coronaires ne permet pas de dégager des localisations à
risque accru à partir de ces études globales.
Tableau VII : Résultats des principales études sur la valeur pronostique de l’échocardiographie pour
le risque embolique dans l’endocardite infectieuse :
Cas avec embolies
(%)
Auteurs (réf.)
(année de
publication)
Types
EI
Echo-
cardio-
graphie
Nombre
de cas
analysés avant /
après
écho.
total*
Végétations
détectées
(%)
Relation
statistique
végétations -
embolies
Lutas et al.
(147) (1986)
toutes ETT 77 nd 22% 56% non
Mügge et al.
(176) (1989)
toutes ETT
et ETO
105 15% /
16%
31%
91% oui†
Jaffe et al.
(113) (1990)
toutes ETT 70 27% /
16%
43%
78% non‡
Steckelberg et
al. (234) (1991)
valves
natives
gauches
ETT 207 nd 13%§ 38% non||
Sanfilippo et
al. (217) (1991)
valves
natives
gauches
ETT 85 nd 35% 100%¶ oui**
Rohmann et
al. (213) (1992)
valves
natives
gauches
ETT
et ETO
118 9% /
21%
30% 100%¶ oui
Heinle et al.
(105) (1994)
toutes ETT 41 nd 49% 73% non
Goldman et al.
(97 bis) (1995)
valves
natives
ETT 74 26% /
38%
47% 100%¶ oui
De Castro et
al. (48) (1997)
valves
natives
ETT
et ETO
57 avant :
exclus†† 44% 95% non
Di Salvo et al.
(53) (2001)
toutes ETO 178 28% /
9%
37% 75% oui
Vilacosta et al.
(243) (2002)
cœur
gauche
ETT
et ETO
217 25% /
13%‡‡
33% 85% oui§§
Durante
Mangoni et al.
(73) (2003)
toutes ETT
et/ou
ETO
94 avant :
exclus†† 46% 87% oui
EI : endocardite infectieuse ;
écho. : échocardiographie ;
ETT : échocardiographie transthoracique ;
ETO : échocardiographie transoesophagienne ;
nd : non déterminé ;
* total inférieur à la somme des taux avant / après échographie en raison des cas ayant
présenté des embolies avant et après échographie ;
† relation significative pour les végétations sur valve mitrale native ;
‡ tendance (p = 0.19) vers une incidence plus grande des embolies en cas de végétations > 10
mm versus végétations ≤ 10 mm ;
§ uniquement premières embolies survenues après le début de l’antibiothérapie et pendant
une période limitée strictement définie ;
|| la présence de végétations à l’ETT était associée à une augmentation significative du risque
embolique uniquement dans les EI à streptocoques viridans ;
¶ ces études ont inclus uniquement les cas d’EI avec végétations visibles à l’échographie ;
** les caractéristiques des végétations, seules ou combinées en scores, étaient prédictives pour
les embolies cérébrales, ou – dans les endocardites mitrales et selon le score utilisé – pour les
embolies cérébrales et périphériques (systémiques) ;
†† exclusion des patients avec embolies avant l’échocardiographie : 17% dans la série de De
Castro et al. (48), 9% dans la série de Durante Mangoni et al. (73) ;
‡‡ analyse du risque pour les embolies survenues après début de l’antibiothérapie ;
§§ relation significative en analyse multivariée ; en analyse univariée par sous-groupes, la
relation était significative dans les EI à staphylocoques et dans les EI mitrales ;
L’analyse de l’ensemble de ces études permet de considérer que le risque d’embolisation
est très probablement plus important en cas de végétations de taille supérieure à 10 mm, ainsi
qu’en cas de majoration de la taille des végétations lors du suivi de leur évolution
échographique.
La valeur prédictive positive de la présence et/ou des caractéristiques échographiques des
végétations pour ce risque est cependant insuffisante pour fonder à elle seule une décision
chirurgicale, d’autant plus que des pourcentages significatifs de patients sans végétations
identifiées à l’échographie ont présenté des embolies (53, 217), qu’il y a d’importantes
divergences entre les études publiées quant à l’implication pronostique des végétations, voire
des embolies, pour la mortalité à court, moyen, ou long terme (cf. infra) (48, 53, 104, 113, 169,
213, 243, 253) et que les différentes études s’accordent par ailleurs sur le fait que la plupart
des évènements emboliques se produisent avant et pendant les toutes premières semaines de
traitement, une antibiothérapie adaptée s’accompagnant d’une diminution rapide et très
significative du risque embolique (53, 73, 182, 234, 243), sans corrélation avec la résolution
échographique des végétations, dont la persistance au terme d’un traitement médical
considéré réussi (guérison clinique) n’a pas de signification péjorative (251).
Un autre facteur de risque de survenue d’évènements emboliques dans l’endocardite
infectieuse est l’antécédent d’évènement embolique : risque constaté dans de grandes séries
d’endocardite infectieuse (2), risque significatif de récidive embolique dans la série de
Goldman et al. (97 bis) (p < 0,0001 pour les patients avec endocardite du cœur gauche sur
valves natives), et également dans l’étude de Vilacosta et al. (243) avec un risque relatif de
1,73 statistiquement significatif.
Dans certaines études, d’autres facteurs prédictifs de survenue d’embolies ont été
proposés : l’âge des patients (73, 217) – facteur non retrouvé dans les autres études
susmentionnées, ou encore des marqueurs biologiques : des taux plus élevés de protéine
réactive C (73) ; des taux plus élevés d’anticorps anti-phospholipides associés aux infections,
eux mêmes corrélés avec l’activation des cellules endothéliales, la génération de thrombine et
l’altération de la fibrinolyse (130) ; des marqueurs de l’activation de la coagulation, de
l’activation / destruction des plaquettes et de l’altération de la fibrinolyse (112) – mais ces
études sont peu nombreuses, notamment en clinique humaine, et ne permettent pas encore de
fonder des décisions thérapeutiques.
Implication pronostique de la survenue d’ évènements emboliques :
La signification pronostique des évènements emboliques est différente selon les études : de
l’absence de valeur pronostique pour la mortalité à court terme (48, 53), moyen terme (104,
243, 253), ou long terme (169) (sous réserve du fait que dans cette dernière étude les auteurs
ont analysé la valeur pronostique globale des évènements emboliques et infectieux
métastatiques, sans les différencier) - à l’augmentation de la mortalité hospitalière (41, 113,
213).
Cette valeur pronostique a été analysée pour l’ensemble des évènements emboliques
(systémiques et/ou pulmonaires), la rareté des embolies coronaires macroscopiques dans les
différentes séries publiées d’endocardite infectieuse ne permettant pas une analyse statistique
de leur valeur pronostique propre, bien que considérée classiquement comme très péjorative
(33) et intuitivement assimilable à celle des autres infarctus du myocarde.
4.2..5. Le traitement des embolies coronaires :
4.2.5.1. Embolies coronaires de nature thrombotique :
Pour ces embolies coronaires, les plus fréquemment rencontrées (embolies endocarditiques
mises à part), la prise en charge thérapeutique actuelle à la phase aiguë fait appel aux
techniques d’angioplastie coronaire avec ou sans implantation de prothèse endocoronaire
(stent) et/ou à la thrombolyse par voie intracoronaire (162, 198) ou intraveineuse (186),
associées aux antiagrégants plaquettaires de type acide acétylsalicylique et clopidogrel, et
souvent aux inhibiteurs des récepteurs glycoprotéiques IIb/IIIa plaquettaires comme
l’abciximab (106, 162, 198), ainsi qu’aux anticoagulants de type héparine. En cas d’échec, et
selon la pathologie emboligène, une intervention chirurgicale cardiaque peut être nécessaire,
comme le remplacement valvulaire d’une prothèse thrombosée associé à la revascularisation
coronaire par pontage aorto-coronarien (186).
La prophylaxie secondaire dépend de l’étiologie et du terrain cardiologique sous-jacent ;
en présence de prothèses valvulaires, d’arythmie par fibrillation auriculaire, ou de
thromboses intracardiaques quelque soit leur étiologie elle est basée sur l’anticoagulation au
long cours par anti-vitamines K, éventuellement associée à l’antiagrégation plaquettaire par
acide acétylsalicylique ou clopidogrel (106).
4.2.5.2. Embolies coronaires gazeuses :
Lors des coronarographies et des procédures d’angioplastie coronaire transluminale,
l’incidence des embolies d’air cliniquement significatives est de 0,1 – 0,2% (127). Le
traitement préventif repose sur la rigueur des techniques de cathétérisme utilisées. Le
traitement curatif à la phase aiguë associe la ventilation en oxygène 100% afin d’accélérer la
réabsorption de l’air, des mesures immédiates de réanimation selon la situation
hémodynamique, parfois la mise en position de Trendelenburg pour minimiser le risque
d’embolie d’air cérébrale, ainsi que des méthodes de désobstruction coronaire –
principalement trois proposées dans la littérature : l’aspiration des bulles d’air par le cathéter
de coronarographie ou d’angioplastie (127, 230), l’injection « forcée » de soluté de NaCl
isotonique afin de fragmenter et repousser l’embole d’air en distalité (127), l’oxygénothérapie
hyperbare (63).
Pour les embolies gazeuses (CO2) qui compliquent les explorations cœlioscopiques,
s’ajoutent l’exsufflation du pneumopéritoine, la mise en décubitus latéral gauche
éventuellement associée à la position de Trendelenburg (195).
4.2.5.3. Embolies coronaires dans l’endocardite infectieuse :
La prophylaxie primaire :
- Une antibiothérapie adaptée au microorganisme causal et instaurée le plus rapidement
possible est sans contestation la première modalité prophylactique des évènements
emboliques (234, 243).
- A partir des études qui ont mis en évidence des marqueurs d’activation des plaquettes, de
la coagulation et des cellules endothéliales dans l’endocardite infectieuse (112, 130), et compte
tenu de la nature fibrino-plaquettaire des végétations, des traitements antiagrégants ont été
proposés afin de diminuer le volume des végétations et le risque embolique. Dans les modèles
expérimentaux d’endocardite à Staphylococcus aureus, l’acide acétylsalicylique réduisait le
poids des végétations, la densité bactérienne à l’intérieur des végétations et des organes-cibles
de la dissémination hématogène, ainsi que la fréquence des évènements emboliques (131) ; en
association à la vancomycine, il augmentait la vitesse de stérilisation des végétations
parallèlement à la réduction de leur poids (180).
Cependant, une étude récente multicentrique randomisée en double aveugle incluant 115
patients avec endocardite infectieuse dont 60 ont reçu 325 mg/j d’acide acétylsalicylique
pendant quatre semaines, en association à l’antibiothérapie adaptée, n’a pas retrouvé de
diminution du taux d’embolisation ni d’effet sur la résolution des végétations mais une
tendance à une incidence plus importante des complications hémorragiques chez les patients
recevant l’acide acétylsalicylique (31).
A la différence des études expérimentales, en clinique humaine le diagnostic et donc la
mise en route du traitement sont souvent retardées par rapport au début des lésions
endocarditiques ; de plus, d’autres microorganismes que le Staphylococcus aureus sont en
cause dans les séries d’endocardite infectieuse chez l’homme. Ces éléments pourraient être à
l’origine de la discordance entre les études expérimentales et cette étude randomisée en
clinique humaine, qui a conclut à la non indication de l’acide acétylsalicylique dans la prise en
charge thérapeutique initiale des endocardites infectieuses.
Par ailleurs, les traitements anticoagulants sont interrompus à la phase aiguë d’une
endocardite infectieuse en raison du risque de transformation hémorragique d’infarctus
parenchymateux (90), sauf indication formelle (notamment prothèse valvulaire mécanique)
quand les antivitamines K sont remplacées par un traitement héparinique, plus rapidement
contrôlable en cas de complication hémorragique ou d’urgence chirurgicale (15, 21).
Dans la série de Durante Mangoni et al. il n’a pas été retrouvée d’augmentation du risque
embolique pour les patients sous traitement anticoagulant par warfarine (73).
- D’autres auteurs ont proposé pour la prophylaxie primaire des évènements emboliques
dans l’endocardite infectieuse des interventions chirurgicales précoces dont l’indication serait
basée sur certains critères échographiques, comme les végétations mitrales de plus de 10 mm
(176) ou les végétations de plus de 15 mm et très mobiles (53) ; cependant, comme il a été
discuté dans le chapitre précédent, les différentes études publiées n’ont pas abouti jusqu’à
présent à un consensus sur les facteurs prédictifs d’embolisation et même les auteurs précités
admettent l’insuffisance des critères basés uniquement sur les caractéristiques
échographiques des végétations pour fonder une décision chirurgicale lourde de
conséquences.
Parmi les recommandations élaborées par le American College of Cardiology / American
Heart Association, l’indication d’intervention chirurgicale dans l’endocardite infectieuse sur
valves natives en raison de la présence de végétations mobiles de plus de 10 mm n’est classée
que IIb, à savoir situation pour laquelle les preuves sont discordantes et /ou il y a des avis
divergents sur l’utilité / l’efficacité de la procédure ou du traitement, l’utilité ou l’efficacité
étant moins bien établies par les preuves ou les avis (21).
Bayer et al., dans l’avis scientifique de la American Heart Association de 1998, indiquent
parmi « les caractéristiques échocardiographiques suggérant le besoin potentiel
d’intervention chirurgicale » une majoration de la taille des végétations après 4 semaines
d’antibiothérapie, considérée comme marqueur d’un risque embolique élevé et d’échec du
traitement médical (15).
Pour la Société Européenne de Cardiologie, une chirurgie précoce devrait être discutée en
cas de végétations de plus de 10 mm sur la valve mitrale, ou de végétations augmentant de
taille malgré l’antibiothérapie (110).
La plupart des auteurs sont également en faveur d’une discussion au cas par cas de
l’indication chirurgicale pour des végétations volumineuses et mobiles, en l’absence d’embolie
préalable, à condition de pouvoir conserver la valve - indication qui serait favorisée par une
localisation mitrale, plus accessible à une chirurgie réparatrice ; cette indication est plus
facilement acceptée si associée à d’autres indications, mieux établies : insuffisance cardiaque,
dysfonction valvulaire significative, infection réfractaire ou à germes difficiles à éradiquer (2,
49, 174, 182). La majoration de la taille des végétation malgré une antibiothérapie adaptée
doit également faire discuter une indication chirurgicale (174, 182).
En pratique, des interventions chirurgicales ont été réalisées en raison de la constatation
échographique de végétations considérées à haut risque embolique : dans une série
consécutive suédoise de 126 épisodes d’endocardite infectieuse, parmi les 26 interventions
chirurgicales cardiaques effectuées à la phase aiguë, 4 avaient pour seule indication la
présence de végétations de ≥ 10 mm et/ou fragiles ; les auteurs n’ont cependant pas précisé le
rapport éventuel entre ces cas et ceux avec antécédent préopératoire d’embolie (50% des
patients opérés) (181).
Le traitement à la phase aiguë
Les cas publiés dans la littérature d’embolie coronaire secondaire à une endocardite
infectieuse et traitée à la phase aiguë sont peu nombreux ; en pratique deux situations peuvent
être rencontrées :
I. L’embolie coronaire survient après le diagnostic d’endocardite infectieuse :
Un des premiers cas publiés date de 1972 (193) et décrit un infarctus antérieur aigu dû à
l’occlusion embolique de la partie moyenne de l’artère interventriculaire antérieure, survenue
à plus de trois semaines du début de l’antibiothérapie adaptée au Streptococcus viridans
identifié, cliniquement efficace. La défaillance hémodynamique du patient étant sévère et
réfractaire au traitement médical du fait de l’association d’une importante insuffisance
aortique et de l’infarctus myocardique, le patient a été opéré en urgence 18 heures après le
début clinique de l’infarctus, après une coronarographie qui a démontré l’embolie coronaire ;
il a été réalisé un remplacement valvulaire aortique par une prothèse de Starr-Edwards, ainsi
que la désobstruction de l’artère interventriculaire antérieure par embolectomie rétrograde
avec un cathéter de Fogarty. L’évolution des enzymes cardiaques a été celle d’un infarctus
myocardique constitué, ce qui n’est pas surprenant au vu du délai de revascularisation.
Les autres cas publiés sont plus récents ; la présentation clinique d’infarctus du myocarde
aigu dans un contexte d’endocardite infectieuse connue et sous antibiothérapie adaptée a
conduit à la coronarographie en urgence et aux tentatives de revascularisation par
angioplastie coronaire transluminale percutanée (61, 96, 164) :
• Dans le cas rapporté par Glazier et al. (96) il s’agissait d’un homme de 37 ans avec
occlusion embolique de la partie moyenne de l’artère interventriculaire antérieure, l’origine
étant une endocardite de la valve aortique à Streptococcus bovis en cours d’antibiothérapie
intraveineuse adaptée et efficace depuis trois semaines, avec un antécédent embolique
cérébral qui avait conduit au diagnostic de l’endocardite. Le patient a été adressé pour
exploration coronaire à plus de 12 heures du début de l’infarctus. L’angioplastie simple ayant
été suivie d’une réocclusion immédiate, il a été implanté une endoprothèse (stent) de Palmaz-
Schatz avec succès ; il persistait un petit défaut intraluminal ainsi que de légères irrégularités
pariétales, interprétées comme des protrusions de l’embole, repoussé contre la paroi
artérielle, entre les éléments du stent. Le remplacement valvulaire aortique (par une prothèse
de St. Jude) a été ensuite rapidement réalisé en raison des accidents emboliques récidivants,
avec suites simples. Les cultures de la valve ont été stériles.
• Dans le cas rapporté par Matsumoto et al. (164) il s’agissait d’un homme de 24 ans avec
infarctus myocardique antérieur étendu par occlusion embolique complète de l’artère
interventriculaire antérieure proximale, l’origine de l’embole étant une volumineuse
végétation mitrale, survenu après trois semaines d’antibiothérapie adaptée pour endocardite
à Streptococcus viridans. L’angioplastie à la phase aiguë de l’interventriculaire antérieure a
obtenu une recanalisation partielle avec persistance d’une sténose embolique résiduelle
sévère ; 14 h après le début de l’infarctus il a été effectué le remplacement valvulaire mitral
par une prothèse de St. Jude ; une volumineuse végétation a été retrouvée sur le feuillet
antérieur de la mitrale. La coronarographie de contrôle réalisée 38 jours plus tard a montré
un anévrysme sacculaire formé au site d’angioplastie, avec remplissage retardé de
l’interventriculaire antérieure distale et ischémie d’effort à l’imagerie de stress. Il a été réalisé
la résection de l’anévrysme et un pontage par l’artère mammaire interne gauche sur l’artère
interventriculaire antérieure distale. L’examen histopathologique a montré une réaction
cellulaire inflammatoire dans la média de la paroi anévrysmale permettant le diagnostic
d’anévrysme mycotique. Les suites au long cours ont été favorables.
Il s’agit dans ce cas de la formation d’un anévrysme mycotique au site d’angioplastie d’une
occlusion embolique d’origine endocarditique, malgré trois semaines d’antibiothérapie
adaptée préalable.
• Dans le cas rapporté par Donal et al. (61) il s’agissait d’un homme de 45 ans avec
infarctus myocardique antérieur étendu par migration d’une végétation mitrale de 15 mm,
très mobile, avec occlusion de l’artère interventriculaire antérieure proximale, survenu plus
de 10 jours après le début de l’antibiothérapie adaptée et cliniquement efficace pour
endocardite à Staphylococcus aureus méticilline-sensible, les hémocultures de contrôle lors de
l’infarctus étant stériles. Il a été procédé à la phase aiguë à une angioplastie de désobstruction
de l’interventriculaire antérieure, rétablissant un flux TIMI II avec persistance d’un élément
mobile intracoronaire. L’échocardiographie transœsophagienne post-infarctus ne retrouvait
plus de végétation visible et l’état de la valve mitrale ne nécessitait pas une chirurgie
valvulaire. La coronarographie de contrôle 8 jour plus tard montrait une occlusion de
l’interventriculaire antérieure distale avec persistance d’une image intraluminale en amont et
le patient a été mis sous traitement anticoagulant par antivitamine K avec contrôle
coronarographique à 3 mois ; celui-ci a objectivé un volumineux anévrysme de l’artère
interventriculaire antérieure proximale et de la première diagonale et le patient a été
maintenu par la suite sous antivitamine K.
Il s’agit dans ce cas d’un anévrysme coronaire au site de l’angioplastie qui a impacté la
végétation embolisée dans la paroi artérielle, sans dissection visible, et malgré une
antibiothérapie adaptée en cours depuis plus de 10 jours.
II. L’embolie coronaire est inaugurale et se présente cliniquement sous la forme d’un
syndrome coronarien aigu nécessitant une revascularisation coronarienne en urgence, avec ou
sans la suspicion clinique concomitante d’endocardite infectieuse ; dans la plupart des cas, il
s’agissait de patients jeunes et sans facteurs de risque coronarien significatifs et le traitement
de première intention a été thrombolytique (43, 54, 107, 111, 188) :
• Dans le premier cas rapporté par Herzog et al. (107) il s’agissait d’un infarctus
myocardique antéro-latéral avec œdème pulmonaire chez un homme de 21 ans, vu après 6 h
du début des symptômes, avec un syndrome fébrile et une hyperleucocytose neutrophile
associées, sans végétations visibles, avec une valve mitrale épaissie et une insuffisance mitrale
minime à l’échocardiographie transthoracique réalisée en urgence. La recrudescence de
l’angor 9 h plus tard a motivé l’exploration coronarographique, qui a montré une occlusion
de l’artère interventriculaire antérieure après la première septale ; une angioplastie a été
réalisée avec désocclusion de l’artère et sténose résiduelle de 30% avec thrombus au site de la
dilatation. Les hémocultures sont revenues positives pour Streptococcus viridans le lendemain
et la biantibiothérapie adaptée a été initiée. L’insuffisance cardiaque congestive s’est majorée
les jours suivants, avec apparition à l’échocardiographie transthoracique d’une végétation sur
le feuillet postérieur de la valve mitrale et d’une insuffisance mitrale grade 3+. La
coronarographie réalisée le 4ème jour a montré la disparition du thrombus au site
d’angioplastie mais avec occlusion complète de l’interventriculaire antérieure après la 2ème
diagonale, l’apparition d’un anévrysme sacculaire de l’interventriculaire antérieure au site de
l’angioplastie, et une altération sévère de la fonction systolique ventriculaire gauche. La fièvre
persistait. Le 14ème jour il a été réalisé le remplacement valvulaire mitral par une bioprothèse
de Ionescu-Shiley ainsi que le débridement et la suture de l’anévrysme coronaire ; la
défervescence progressive a été obtenue en postopératoire mais la coronarographie au 37ème
jour montrait un volumineux anévrysme de l’artère interventriculaire antérieure proximale.
Quelques mois plus tard, l’anévrysme contenait du thrombus. Il n’est pas fait mention d’un
traitement anticoagulant, mais seulement antiagrégant plaquettaire par dipyridamole. Le
suivi 1,5 ans plus tard retrouvait encore un aspect similaire.
• Dans le deuxième cas rapporté par Herzog et al. (107) il s’agissait d’un infarctus
myocardique antéro-latéral aigu chez un homme de 38 ans, sans fièvre ni hyperleucocytose,
avec une perte de poids et une fatigue depuis quelques mois, sans végétations visibles à
l’échocardiographie transthoracique réalisée en urgence, avec une valve mitrale
hyperéchogène présentant un prolapsus modéré et une insuffisance mitrale minime déjà
détectées 3 mois auparavant. Il a été administré 4 h après le début de l’angor un traitement
thrombolytique par activateur tissulaire recombinant du plasminogène [rt-PA, recombinant
tissue-type plasminogen activator], légèrement surdosé (120 mg, dont 100 mg la 1ère heure) en
raison d’une défaillance technique. Une amélioration transitoire a été obtenue, suivie de la
recrudescence de l’angor quelques heures plus tard, motivant l’exploration
coronarographique, qui a montré une occlusion complète de la partie moyenne de l’artère
interventriculaire antérieure ; une désobstruction par angioplastie a été réalisée avec succès
(sténose résiduelle de 30%). Les hémocultures sont revenues positives pour un Streptococcus
variant nutritionnel le lendemain, et l’antibiothérapie adaptée a été initiée.
L’échocardiographie transœsophagienne a montré des végétations sur le feuillet postérieur de
la valve mitrale. Trois jours plus tard, le patient étant sous héparine, il a été diagnostiqué une
petite hémorragie cérébrale occipitale droite symptomatique, conduisant à l’arrêt de
l’héparine. La coronarographie de contrôle 2 mois plus tard a trouvé seulement une légère
irrégularité au site de l’angioplastie, sans anévrysme ni sténose significative.
• Dans le cas rapporté par Di Salvo et al. (54) il s’agissait d’un homme de 49 ans se
présentant avec un infarctus myocardique antéro-latéral aigu, avec symptômes pseudo-
grippaux modérés depuis 6 semaines et fièvre transitoire la veille ayant régressé sous aspirine.
L’examen clinique initial retrouvait des souffles de maladie aortique, sans fièvre. Il a été
administré de l’héparine i.v. et aspirine p.o. et un traitement thrombolytique par rt-PA 100
mg, qui a été suivi rapidement d’hémorragies cérébrales parenchymateuses et sous-
arachnoïdiennes avec coma et décès ; par ailleurs, absence de régression du sus-décalage du
segment ST après la thrombolyse. Les hémocultures ont été positives pour Streptococcus
viridans. Les archives médicales de l’hôpital où il a été transféré lors de son aggravation
neurologique ont montré un historique de rétrécissement aortique rhumatismal non serré et
une insuffisance aortique résiduelle d’une endocardite aortique à Streptococcus viridans
guérie 15 ans auparavant. L’examen anatomo-pathologique du cœur a trouvé une obstruction
très probablement embolique de l’artère interventriculaire antérieure à 2 cm de son origine ;
les valves aortique et mitrale présentaient des végétations microscopiques, contenant des cocci
Gram-positifs ; des microembolies coronaires ont été retrouvées dans les branches intra-
pariétales des trois artères coronaires.
• Dans le cas rapporté par Connolly et al. (43) il s’agissait d’un homme de 50 ans, qui a
présenté un infarctus myocardique antérieur aigu au cours d’une hospitalisation pour bilan
de fièvre et altération de l’état général. Il a été administré immédiatement de l’aspirine p.o. et
streptokinase 1,5 MU i.v. sur une heure, sans critères de reperfusion. La thrombolyse s’est
compliquée d’une hématémèse majeure. Les hémocultures sont revenues positives pour
Streptococcus viridans. L’échocardiographie réalisée ensuite a montré une image évocatrice de
végétation sur la valve aortique. La bi-antibiothérapie adaptée a été initiée. Les végétations
aortiques ont persisté sur les échocardiographies de suivi. Le remplacement valvulaire
aortique par une prothèse de St. Jude a été réalisé un mois plus tard, après régression
complète du syndrome inflammatoire ; la valve excisée et les végétations encore présentes
étaient stériles. La fonction systolique ventriculaire gauche est restée sévèrement altérée du
fait de la séquelle d’infarctus.
• Dans le cas rapporté par Perera et al. (188) il s’agissait d’une femme de 54 ans,
toxicomane intraveineuse, qui a présenté un infarctus myocardique inféro-latéral aigu, avec
œdème pulmonaire, quelques heures après son hospitalisation pour fièvre depuis un mois et
bronchopneumonie avec traitement interrompu. L’examen clinique initial retrouvait un
souffle diastolique parasternal gauche. Un traitement thrombolytique par alteplase protocole
accéléré a été administré ; devant la persistance des signes de choc cardiogénique, une
échocardiographie transœsophagienne a été réalisée en urgence, montrant une masse mobile
sur la valve aortique, une insuffisance aortique sévère et mitrale modérée, et une hypokinésie
ventriculaire gauche sévère et diffuse. L’évolution a été rapidement fatale. Les hémocultures
sont revenues ultérieurement positives pour Staphylococcus aureus et Enterococcus faecalis.
L’autopsie a trouvé une occlusion thrombo-embolique de l’artère circonflexe, contenant des
amas de cocci Gram-positifs, et par ailleurs une petite hémorragie intra-cérébelleuse.
• Dans le cas rapporté par Hunter et Girard (111) il s’agissait d’un homme de 49 ans connu
avec une insuffisance aortique congénitale, vu 2 heures après le début d’un infarctus
myocardique aigu latéral gauche, avec un historique de malaise, frissons et sensations fébriles
depuis 4 jours, ainsi que douleurs du 4ème doigt gauche et de la hanche droite depuis quelques
heures. Son examen clinique initial trouvait un souffle diastolique 4/6 et un souffle systolique
2/6 au foyer aortique, la pulpe du doigt douloureux était sensible à la palpation et
érythémateuse, la mobilisation de la hanche droite était douloureuse avec gêne à la palpation
profonde, il y avait des hémorragies sous-conjonctivales et des pétéchies du voile du palais, la
température était de 35,9°C. L’hypothèse d’une endocardite infectieuse aiguë a été évoquée
mais en l’absence du diagnostic de certitude, il a été administré l’aspirine, l’héparine et le
traitement thrombolytique par rt-PA, avec signes cliniques et électrocardiographiques de
reperfusion, mais avec altération neurologique une heure plus tard, motivant le traitement en
urgence par cryoprécipité [fraction plasmatique contenant des concentrations élevées de
Facteur VIII et de fibrinogène], plasma frais congelé, et protamine. La tomographie
computérisée a confirmé une hémorragie intra-cérébrale massive qui a conduit rapidement
au décès. Toutes les hémocultures sont ensuite revenues positives pour Staphylococcus aureus.
Commentaires :
Le risque de complications hémorragiques, notamment intra-crâniennes, existe dans
l’endocardite infectieuse même en dehors de tout traitement anticoagulant, antiagrégant, ou
thrombolytique, en raison des anévrysmes mycotiques ; ceux-ci résultent de l’embolisation
septique soit des vasa vasorum artériels (mécanisme où le Streptococcus viridans serait le plus
communément impliqué), soit intraluminale avec lésion intimale (mécanisme où le
Staphylococcus aureus serait le plus fréquent) ; la dissémination bactérienne subséquente à
travers la paroi vasculaire entraîne l’artérite septique et le développement éventuel
d’anévrysmes mycotiques, notamment au niveau des bifurcations artérielles (15, 122). La
prévalence des anévrysmes mycotiques dans l’endocardite infectieuse serait de 2 à 10% (122)
et de 1,2 à 5% pour les anévrysmes mycotiques intra-crâniens, probablement sous-estimée car
certains restent asymptomatiques et disparaissent sous antibiothérapie (15). La mortalité liée
aux anévrysmes mycotiques intra-crâniens reste très élevée, à environ 60% (15). Leur
présence documentée constitue une contre-indication au traitement anticoagulant (122), a
fortiori thrombolytique.
Dans les cas précités d’occlusion embolique coronarienne aiguë avant le diagnostic de
l’endocardite infectieuse sous-jacente, le traitement thrombolytique s’est soldé soit par un
échec en ce qui concerne la reperfusion coronaire (43, 54, 107, 188) – pouvant entraîner le
décès par choc cardiogénique (188) – soit par des complications hémorragiques majeures,
jusqu’au décès (54, 111) ; des complications hémorragiques ont eu lieu dans tous les cas de
thrombolyse précités (43, 54, 107, 111, 188). L’échec de reperfusion pourrait être expliqué par
la nature embolique de l’occlusion, l’origine étant des végétations fibrino-plaquettaires
souvent anciennes et donc peu accessibles à la fibrinolyse.
Devant ces résultats défavorables, les différents auteurs ont conclu à la non-indication,
voire la contre-indication de la thrombolyse pendant une endocardite infectieuse active. Toute
présentation d’infarctus myocardique aigu devrait donc faire l’objet d’une réflexion quant à
la possibilité d’une origine embolique septique devant la présence de certains éléments (54,
111) :
- la fièvre inexpliquée - une fièvre dans les toutes premières heures d’un infarctus
myocardique étant très rarement due à l’infarctus lui-même (54),
- des souffles cardiaques nouveaux ou modifiés,
- des phénomènes emboliques et des manifestations cutanées compatibles avec une
endocardite,
- un historique récent de syndrome pseudo-grippal, de malaise, d’amaigrissement,
- un terrain à risque d’endocardite : valvulopathies chroniques ou prothèses valvulaires, a
fortiori devant la notion d’actes invasifs récents à risque de bactériémie,
- une toxicomanie intraveineuse,
- un syndrome inflammatoire biologique inexpliqué.
Un patient jeune, sans facteurs de risque cardio-vasculaire, devrait également faire
évoquer une origine embolique de l’accident coronarien.
Dans les cas d’infarctus myocardique survenu après le diagnostic d’endocardite infectieuse
il a été procédé d’emblée à la désobstruction par angioplastie simple ou avec implantation
d’endoprothèse (61, 96, 164). Dans deux de ces cas, malgré une antibiothérapie préalable
adaptée au germe de plus de 10 jours et respectivement 3 semaines, un anévrysme coronarien
s’est développé au site d’angioplastie, très probablement mycotique (61, 164) ; un anévrysme
coronarien mycotique est également apparu au site d’angioplastie dans un des deux cas
rapportés par Herzog et al., mais ici très probablement en raison de l’absence
d’antibiothérapie. Le traumatisme intimal dû à l’angioplastie elle-même a pu favoriser la
pénétration bactérienne dans la paroi artérielle (107). Il est à noter que dans les cas avec
développement anévrysmal l’étiologie bactérienne était soit le Streptococcus viridans (107,
164), soit le Staphylococcus aureus (61) – les deux germes les plus fréquemment impliqués
dans l’apparition d’anévrysmes mycotiques dans l’endocardite infectieuse (15), alors que les
cas avec angioplasties réussies et non compliquées d’anévrysme étaient dus au Streptococcus
bovis (96) et respectivement à un Streptococcus variant nutritionnel dont la présentation
initiale était sans fièvre ni hyperleucocytose (107).
La conduite à tenir devant un anévrysme mycotique coronarien n’est pas codifiée ; les
principaux risques évolutifs sont la rupture et la thrombose avec occlusion de l’aval
coronarien (204) ; pour les anévrysmes mycotiques en général, dont la localisation peut
mettre en jeu le pronostic vital en cas de rupture, leur persistance ou majoration après la
stérilisation bactériologique, voire leur majoration en cours de traitement, constituent pour
certains auteurs une indication chirurgicale (15, 122). Il peut être considéré de même pour les
anévrysmes mycotiques coronariens compliqués d’occlusion ou subocclusion de la distalité de
l’artère concernée et ischémie démontrée (164, 204). Les techniques opératoires dépendent de
la localisation de l’anévrysme et de l’état bactériologique : les anévrysmes distaux peuvent
être traités par simple ligature ou excision (204), alors que les anévrysmes proximaux
nécessitent la revascularisation de la distalité par un pontage, qui peut être soit un greffon
interposé entre les extrémités proximale et distale (par rapport à l’anévrysme) de l’artère
concernée – une fois la guérison bactériologique obtenue avec certitude, soit un pontage
aorto-coronarien ou mammaire interne implanté à distance de l’anévrysme si l’intervention a
dû avoir lieu pendant la phase active de l’endocardite (164, 204). D’autres auteurs ont
employé un traitement médical de l’anévrysme coronarien : Herzog et al. ont respecté
l’anévrysme reformé après une première intervention de débridement et suture (réalisée
pourtant après deux semaines d’antibiothérapie), leur patient recevant par la suite un
traitement antiagrégant par dipyridamole (107) ; Donal et al. n’ont pas proposé de chirurgie
pour l’anévrysme de leur patient dont l’état valvulaire par ailleurs ne nécessitait pas la
chirurgie, et ils l’ont maintenu sous anticoagulation par antivitamine K au long terme (61).
Pour les anévrysmes coronariens d’autres étiologies, comme la maladie de Kawasaki, un
traitement antiagrégant par acide acétylsalicylique à long terme est recommandé (89).
En conclusion, le peu de cas d’infarctus myocardique d’origine endocarditique vus à la
phase aiguë, publiés jusqu’à présent, n’a pas permis l’élaboration d’un consensus quant à
leur prise en charge thérapeutique dans l’urgence. Toute suspicion d’endocardite infectieuse
sur les critères susmentionnés pourrait bénéficier d’une échocardiographie en urgence,
idéalement avec la voie transœsophagienne si négativité de la voie transthoracique. En cas de
confirmation ou de doute persistant une tentative de thrombolyse serait plutôt contre-
indiquée du fait des risques d’hémorragie grave, et l’angioplastie de première intention serait
à envisager au cas par cas (54, 111), sous couvert d’antibiothérapie, notamment en cas
d’infarctus étendu, avec un suivi attentif par la suite en raison du risque de développement
subséquent d’anévrysmes mycotiques (54). Le développement plus récent des techniques de
thromboaspiration (25 bis) offre une alternative intéressante à l’angioplastie classique et au
stenting ; la thromboaspiration non seulement réduirait l’embolisation distale mais serait
théoriquement moins traumatique pour la paroi artérielle et par conséquent favoriserait
moins la pénétration pariétale de bactéries à partir d’un embole septique, réduisant ainsi le
risque de développement local d’un anévrysme mycotique.
La prophylaxie secondaire :
- Les embolies récidivantes constituent une indication reconnue d’intervention
chirurgicale ; classiquement, en dehors d’autres complications de l’endocardite infectieuse, la
survenue d’au moins deux embolies systémiques « majeures », cliniquement manifestes, était
requise pour justifier la chirurgie valvulaire (4).
- Dans la littérature anglo-saxonne, le consensus est en faveur de la prise en considération
seulement des embolies survenant après l’instauration de l’antibiothérapie adaptée, en raison
de la diminution rapide du taux d’incidence des embolies sous traitement (182, 234, 243).
Ainsi, parmi les recommandations de la American College of Cardiology / American Heart
Association, l’indication chirurgicale pour les embolies récidivantes après antibiothérapie
adaptée est classée IIa, à savoir situation pour laquelle les preuves sont discordantes et / ou il
y a des avis divergents sur l’utilité / l’efficacité du traitement, mais où le poids des preuves ou
des avis est en faveur de son utilité / son efficacité (21). Bayer et al. proposent comme
indication chirurgicale potentielle, à discuter au cas par cas, la persistance de végétation
échographique après embolisation systémique dans les situations suivantes : végétation sur le
feuillet mitral antérieur (surtout si de taille > 10 mm), un ou plusieurs évènements emboliques
pendant les 2 premières semaines d’antibiothérapie, ou deux ou plus d’évènements
emboliques pendant ou après antibiothérapie (15). Pour Olaison et Pettersson, la chirurgie
urgente est recommandée après une deuxième embolie en cas d’embolie récidivante dans les
10 – 14 premiers jours de traitement ; la chirurgie devrait également être sérieusement
envisagée après un épisode embolique initial si une végétation > 10 mm mobile persiste à
l’échocardiographie avec une antibiothérapie adaptée de moins de 7-10 jours (182).
- Dans la littérature française, il n’est pas fait mention expresse d’une exclusion des
embolies préthérapeutiques de la prise de décision chirurgicale. Acar et Michel
recommandent une intervention rapide dès le second événement embolique, et une indication
chirurgicale à discuter dès le premier événement embolique si l’échographie montre des
végétations volumineuses et mobiles (2). Delahaye et al. recommandent de plus la recherche
systématique des embolies silencieuses par des examens d’imagerie et se prononcent en faveur
d’une chirurgie rapide dès le premier épisode embolique quand il persistent des végétations
grandes et mobiles (49).
- Un cas particulier est celui des embolies cérébrales, du fait du risque d’aggravation
neurologique et de transformation hémorragique lors de la chirurgie cardiaque : Delahaye et
al. (49) recommandent la tomographie computérisée cérébrale systématique dans les
endocardites infectieuses pour dépister les accidents vasculaires silencieux, alors que d’autres
auteurs la recommandent en préopératoire uniquement en cas de symptomatologie
neurologique (182) ; à compléter par artériographie ou angiographie par résonance
magnétique en cas d’hémorragie ou de suspicion d’anévrysme mycotique (49, 182, 178). Selon
les recommandations de la Société Européenne de Cardiologie, après une embolie cérébrale la
chirurgie cardiaque visant la prévention des récidives n’est pas contre-indiquée si réalisée
dans les 72 heures (après exclusion d’une hémorragie par tomographie computérisée
cérébrale préopératoire) ; sinon, la chirurgie est à différer de 3-4 semaines (110). En cas
d’hémorragie intracérébrale, la chirurgie cardiaque est à différer d’au moins un mois (50,
178) ; s’il s’agit d’un anévrysme mycotique intracrânien rompu, le traitement
neurochirurgical doit être effectué en premier, 2-3 semaines avant la chirurgie cardiaque (50).
Le moment de l’intervention chirurgicale cardiaque est à moduler en fonction de l’existence
éventuelle d’une défaillance cardiaque associée où le bénéfice obtenu par la chirurgie précoce
est à mettre en balance avec le risque d’aggravation neurologique possible (224).
Une grande étude américaine de cohorte récemment publiée a analysé l’impact de la
chirurgie valvulaire dans les cas d’endocardite infectieuse du cœur gauche sur valves natives,
présentant au moins une des complications suivantes : insuffisance cardiaque, nouvelle
insuffisance valvulaire, infection réfractaire, embolisation systémique dans des organes
vitaux, présence de végétation à l’échocardiographie (242). La chirurgie valvulaire était
associée à une baisse significative de la mortalité à 6 mois, ce qui n’est pas surprenant au vu
des autres études qui ont démontré le bénéfice de la chirurgie cardiaque dans l’endocardite
infectieuse (45, 181) ; par contre, le résultat le plus surprenant provient de l’analyse par sous-
groupes selon l’indication chirurgicale : le bénéfice sur la mortalité à 6 mois était significatif
pour les patients avec insuffisance cardiaque congestive sévère ou modérée, et absent pour les
patients avec insuffisance cardiaque absente ou légère, même s’ils présentaient les autres
indications (embolies septiques, infection réfractaire, grandes végétations). Il s’agit cependant
d’une étude descriptive, rétrospective, avec une grande hétérogénéité dans les délais entre
diagnostic et chirurgie cardiaque et dans les techniques employées. D’autres études seront
nécessaires pour mieux préciser les indications et les bénéfices à moyen et long terme de la
chirurgie cardiaque dans l’endocardite infectieuse.
5. DISCUSSION DU CAS CLINIQUE
Le cas de maladie de Whipple rapporté ici est à la fois exemplaire et unique : il associe
plusieurs des principales manifestations de cette maladie multisystémique avec de nombreux
diagnostics différentiels possibles, et il représente probablement le premier cas identifié
d’embolie coronaire due à la maladie de Whipple, et révélatrice de celle-ci.
Il soulève le problème de l’orientation diagnostique et de la décision thérapeutique devant
une lésion cardiaque emboligène d’étiologie inconnue et fait discuter les principales options
actuellement disponibles.
Plusieurs éléments sont à discuter dans cette observation :
1. La conduite thérapeutique à la phase aiguë de l’infarctus du myocarde.
2. Les éléments conduisant au diagnostic d’embolie coronaire.
3. Le bilan étiologique effectué et ses résultats.
4. L’indication chirurgicale et la technique utilisée.
5. Le diagnostic positif de maladie de Whipple et le bilan d’extension effectué.
6. L’antécédent de diagnostic de sarcoïdose.
7. Le choix du traitement spécifique et des examens de suivi.
1. La conduite thérapeutique à la phase aiguë de l’infarctus du myocarde :
La présentation clinique initiale a été celle d’un infarctus du myocarde inférieur inaugural
typique vu à 2 heures du début des douleurs thoraciques, chez un homme de 57 ans sans
autres facteurs de risque de maladie coronaire, et sans élément clinique subjectif ou objectif
en faveur d’une endocardite infectieuse active, hormis les quelques lésions purpuriques sur la
jambe droite, dont le caractère isolé n’a pas fait évoquer ce diagnostic.
L’indication à une revascularisation coronarienne en urgence a été donc portée.
Se posait alors la question du choix de la méthode de revascularisation : thrombolyse
versus angioplastie de première intention.
Plusieurs études randomisées ont essayé de répondre à cette question et la réponse a été en
faveur de l’angioplastie coronaire primaire en terme de mortalité, récidive d’infarctus,
accident vasculaire cérébral invalidant – en tant que critère d’évaluation combiné mais aussi
comme critères séparés – aussi bien à court terme qu’à plus long terme (123, 240, 241).
L’avantage de l’angioplastie a été également constaté dans des études randomisées qui ont
pris en compte la nécessité de transport préalable induisant un certain retard dans l’initiation
du traitement par rapport à la thrombolyse immédiate : DANAMI-2 [DANish trial in Acute
Myocardial Infarction-2] (6), PRAGUE-2 [Primary Angioplasty in patients transferred from
General community hospitals to specialized percutaneous transluminal coronary angioplasty
Units with or without Emergency thrombolysis] (259), Air PAMI [Air Primary Angioplasty in
Myocardial Infarction] (99). Il est à noter un temps de transport relativement court, de 30
minutes en moyenne, dans les études DANAMI-2 et PRAGUE-2, mais de plus d’une heure
dans Air PAMI.
Cependant, l’étude CAPTIM [Comparison of Angioplasty and Prehospital Thrombolysis
In acute Myocardial infarction] (235) qui a comparé la thrombolyse préhospitalière et
l’angioplastie primaire selon le temps écoulé entre le début des symptômes et la
randomisation (moins ou plus de 2 heures), bien que ne retrouvant pas de différence
significative entre le groupe « angioplastie » et le groupe « thrombolyse » pour le critère
combiné mortalité / récidive non fatale d’infarctus / accident vasculaire cérébral invalidant
non fatal à 30 jours (critère principal), a montré une nette tendance (p 0,058) à une mortalité
à 30 jours supérieure dans le groupe « angioplastie » pour les patients randomisés dans les 2
premières heures de l’infarctus. Cette tendance est à mettre en rapport avec le fait que tous
les chocs cardiogéniques survenus entre randomisation et hospitalisation, et la plupart des
chocs cardiogéniques pendant l’hospitalisation ont concerné des patients du groupe
« angioplastie », dont le retard de traitement par rapport au groupe « thrombolyse » a été de
1 heure environ. De plus, le bénéfice du traitement thrombolytique est beaucoup plus
dépendant du temps écoulé depuis le début de l’infarctus et l’initiation du traitement,
comparé à l’angioplastie (241), ce qui pourrait expliquer la tendance des critères d’évaluation
en faveur de l’angioplastie pour les patients randomisés à plus de 2 heures du début des
symptômes. D’autre part, l’absence de différence significative à 30 jours entre les deux types
de traitement pour le critère principal pourrait aussi être en partie expliquée par le
pourcentage significatif de recours à l’angioplastie dans le groupe « thrombolyse » pendant
les 30 premiers jours (70%), dont angioplastie « de sauvetage » pour 26% des patients de ce
groupe, alors que ces pourcentages ont été très inférieurs dans les études DANAMI-2 et
PRAGUE-2.
En pratique courante, le choix de la stratégie de reperfusion devrait donc tenir compte du
délai prévisible jusqu’au traitement, pouvant aboutir le cas échéant à combiner la
thrombolyse et l’angioplastie, éventuellement sur le modèle de l’angioplastie « facilitée » par
des traitements pharmacologiques, comme par exemple l’association du traitement
thrombolytique demi-dose avec un inhibiteur du récepteur plaquettaire GP IIb/IIIa (241).
Dans notre observation, tenant compte de l’ensemble de ces études, ce patient encore
jeune, vu en urgence à Paris dans un cabinet de cardiologie de ville à proximité immédiate
d’un centre pouvant assurer les angioplasties coronaires 24h/24h, justifiait le choix de
l’angioplastie de première intention. Le délai de traitement aurait été le même en cas de choix
de la thrombolyse car elle n’aurait pu être initiée au mieux que par le SAMU appelé au
cabinet, donc seulement quelques minutes avant l’arrivée au centre d’angioplastie.
2. Les éléments conduisant au diagnostic d’embolie coronaire :
L’aspect angiographique de lésion unique avec réseau coronaire par ailleurs indemne de
sténose significative pouvait faire évoquer l’hypothèse embolique, sans en être la preuve.
Cliniquement, l’absence de facteurs de risque coronarien autres que le sexe masculin et l’âge
était également en faveur de cette hypothèse. Par ailleurs il n’y avait pas d’élément
anamnestique ou clinique objectif en faveur d’autres évènements emboliques. La localisation
embolique au niveau du réseau coronaire droit est minoritaire dans les séries publiées dans la
littérature (144, 196).
L’élément diagnostique décisif a été apporté par l’échocardiographie qui a mis en évidence
l’image très évocatrice de végétation de > 10 mm, très mobile, appendue à la sigmoïde
aortique antéro-gauche. Ces caractéristiques échographiques compatibles avec une lésion
emboligène (53, 73, 176, 213, 217) couplées à l’unicité angiographique de l’atteinte coronaire
conduisent à une forte probabilité diagnostique d’embolie coronaire.
Le diagnostic de certitude reposerait cependant sur l’examen anatomo-pathologique,
réalisable en cas d’ablation chirurgicale de l’obstacle coronaire et de la végétation, qui
démontrerait l’identité histologique entre l’embole supposé et la lésion valvulaire emboligène,
ainsi que l’intégrité de la paroi artérielle coronaire au site d’occlusion embolique (144, 196).
3. Le bilan étiologique effectué et ses résultats :
L’aspect échocardiographique à fait évoquer en premier lieu l’hypothèse d’une
endocardite infectieuse.
Cependant, l’absence de fièvre, d’altération de l’état général et d’autres éléments
« classiques » de l’endocardite bactérienne, le caractère discret du syndrome inflammatoire
biologique, sans hyperleucocytose, ainsi que la stérilité de l’ensemble des hémocultures
prélevées en l’absence d’antibiothérapie préalable a conduit à la recherche d’une part des
microorganismes responsables habituellement des endocardites à hémocultures négatives –
principalement Coxiella burnetii, Bartonella sp., Chlamydia sp., Legionella sp., Brucella sp.,
(135, 178), et d’autre part des diagnostics alternatifs, tels que l’endocardite thrombotique non
bactérienne et le fibroélastome papillaire (143, 144). Les hémocultures prélevées dans ce cas
clinique ont recherché les germes à croissance lente ou besoins métaboliques spécifiques ainsi
que les streptocoques variants nutritionnels (Abiotrophia sp.), les bactéries du groupe HACEK
(certains Haemophilus sp., Actinobacillus actinomycetemcomitans, Cardiobacterium hominis,
Eikenella corodens, Kingella kingae) et les champignons.
Un argument éventuel en faveur d’une endocardite thrombotique non bactérienne pouvait
être apporté par la suspicion clinique de lymphome qui a été évoquée devant les
polyadénopathies superficielles et profondes avec hépato-splénomégalie. Néanmoins,
l’ensembles des explorations paracliniques effectuées en ce sens, dont la biopsie ganglionnaire,
le myélogramme et la biopsie ostéo-médullaire ont permis d’exclure une néoplasie maligne, le
bon état général du patient n’en étant pas non plus en faveur. D’autres causes possibles
d’endocardite thrombotique sont représentées par les collagénoses et le syndrome des
anticorps anti-phospholipides ; l’état clinique du patient et les examens biologiques non
spécifiques effectués n’ont pas été considérés en faveur de ces hypothèses et des explorations
paracliniques approfondies en ce sens n’ont pas été envisagées d’emblée, à l’exception du
dosage des anticorps anti-cytoplasme des polynucléaires neutrophiles, qui a été réalisé afin
d’éliminer l’hypothèse d’une vascularite systémique et dont le résultat a été normal,.
L’hypothèse d’une maladie de Whipple n’a pas été évoquée de premier abord, et les
techniques histologiques et de biologie moléculaire actuellement utilisées pour ce diagnostic
(83, 137) n’ont pas été utilisées d’emblée sur les prélèvements biologiques et les biopsies du
patient. Plusieurs cas d’endocardite de Whipple sans manifestations extra-cardiaques
associées ont été décrits surtout ces dernières années (65, 80, 93, 101, 138, 209, 229) et ce
diagnostic devra être évoqué et recherché devant toute endocardite à hémocultures négatives.
4. L’indication chirurgicale et la technique utilisée :
Plusieurs éléments ont été dans ce cas en faveur d’une intervention chirurgicale rapide :
- l’indication embolique : il s’agissait d’un cas d’embolie systémique majeure mettant en jeu le
pronostic vital dans un contexte d’endocardite avec végétation résiduelle de taille importante
(un de ses diamètres étant à plus de 10 mm) et très mobile (passant dans la chambre de chasse
en diastole et dans l’aorte en systole). Cette situation constitue une indication reconnue de
chirurgie valvulaire rapide (2, 15, 49, 182), d’autant plus que l’on ne pouvait espérer une
diminution du risque d’embolie par une antibiothérapie adaptée (182, 234, 243), vue l’absence
du diagnostic étiologique. Il n’y avait par contre pas d’altération significative de la fonction
valvulaire (insuffisance aortique minime à modérée) et la situation hémodynamique ne
nécessitait pas en soi la chirurgie cardiaque ; dans le cadre de l’hypothèse étiologique
alternative du fibroélastome papillaire, l’indication chirurgicale pour risque embolique
important est bien étayée dans la littérature (47, 143) ;
- l’indication bactériologique : l’impossibilité de préciser par les explorations paracliniques non
ou peu invasives l’étiologie de cette endocardite supposée infectieuse mais de présentation
atypique entraînait de facto l’impossibilité de déterminer l’antibiothérapie adaptée au germe
et la durée de celle-ci. Etant donné le potentiel évolutif et la gravité du pronostic d’une
endocardite infectieuse (178), y compris à hémocultures négatives (82, 135), a fortiori en
l’absence d’un traitement spécifique, le diagnostique microbiologique constitue un élément
fondamental pour une prise en charge thérapeutique efficace, sans pouvoir constituer pour
autant la seule indication pour une intervention chirurgicale cardiaque.
Il s’agissait donc dans ce cas d’une indication chirurgicale basée sur l’antécédent
embolique et sur la persistance d’une lésion à fort potentiel emboligène, à la fois diagnostique
et thérapeutique, sans alternative validée selon les données de la littérature.
La décision chirurgicale a été facilité par l’aspect échographique préopératoire en faveur
de la possibilité d’intervention conservatrice (2, 49, 174, 182), permettant ainsi d’éliminer les
risques ultérieurs liés à un remplacement valvulaire prothétique, notamment la réinfection ou
la récidive d’endocardite, l’anticoagulation, les thromboses de prothèse (surtout si
mécanique), l’altération dans le temps avec nécessité de réintervention chirurgicale (surtout
en cas de bioprothèse).
Dans la littérature, la chirurgie conservatrice dans l’endocardite infectieuse a été décrite
surtout pour la valve mitrale, considérée plus accessible à la plastie (66, 174), alors que les
endocardites valvulaires aortiques sont volontiers plus destructrices. Cependant, des cas de
plastie valvulaire aortique avec succès dans ce contexte ont été publiés, mettant en jeu des
techniques spécifiques (66, 67).
Dans le cas présent, des végétations superficielles ont été retrouvées sur les valves aortique
et mitrale, sans altération fonctionnelle des appareils valvulaires et sans lésions destructives
dans les tissus adjacents. L’ablation des végétations à la curette suivie de l’électrocoagulation
de toutes les zones de végétation ont permis d’obtenir en final un aspect normalisé des
structures valvulaires, sans nécessiter de geste de reconstruction associée.
Il est à noter la discordance entre les dimensions peropératoires de la plus grande des
végétations aortiques, de 4 à 5 mm, et les dimensions échocardiographiques par voie
transœsophagienne de cette végétation neuf jours auparavant, de 12 x 6 mm ;
l’antibiothérapie ayant été initiée la veille de l’intervention ne peut constituer une explication
pour cette différence, l’hypothèse la plus plausible étant une ou des récidive(s) embolique(s)
asymptomatique(s) survenue(s) entre temps, d’autant plus que la végétations est décrite
comme « friable » par l’équipe chirurgicale.
Le matériel valvulaire enlevé ainsi qu’un nodule péricardique prélevé en peropératoire ont
été adressé pour examens microbiologiques et histo-pathologiques, incluant les techniques de
biologie moléculaire, ce qui a permis d’ailleurs le diagnostic étiologique.
L’intervention chirurgicale a été réalisée sous couverture antibiotique empirique par
amoxicilline et gentamicine, débutée 24 h avant l’intervention et poursuivie pendant un total
de 10 jours. Ce choix des antibiotiques correspond aux recommandations actuelles pour les
endocardites infectieuses, aussi bien dans l’attente des résultats des prélèvements
bactériologiques que dans les cas avec hémocultures négatives où le choix est également le
résultat d’une réflexion au cas par cas par rapport à d’éventuels facteurs de risque
spécifiques (50, 178).
5. Le diagnostic positif de maladie de Whipple et le bilan d’extension effectué :
Le diagnostic positif a été basé sur l’identification de l’ADN de Tropheryma whipplei suite à
l’amplification génique par PCR avec des amorces universelles spécifiques du gène codant
pour l’ARN ribosomal 16 S bactérien – technique validée pour l’identification des pathogènes
dans les endocardites infectieuses, utile notamment en cas d’hémocultures négatives (22, 97).
L’identification a été confirmée par séquençage des fragments amplifiés pour éliminer les
faux positifs (83, 160).
Ce diagnostic a été étayé par les examens histo-pathologiques, les éléments cliniques et les
antécédents a posteriori tout à fait compatibles avec une maladie de Whipple :
• la profession du patient, boiseur / monteur de meubles, est apparentée aux professions
citées parmi les plus fréquemment rencontrées dans la maladie de Whipple (39, 62, 154, 238) ;
• les autres atteintes cliniques - les polyadénopathies avec hépato-splénomégalie, les
arthralgies évoluant par poussées non destructrices depuis 15 ans, les lésions purpuriques, ainsi
que l’antécédent de sarcoïdose cutanée et pulmonaire - considérées d’abord comme
disparates, s’intègrent au fait parfaitement parmi les manifestations systémiques décrites de
la maladie de Whipple (cf. chapitre 4.6.) ;
• l’aspect peropératoire de péricardite cliniquement silencieuse, ancienne, avec nodules
fibreux et adhérences a été classiquement décrit dans cette maladie (79, 167, 258, 263) ;
• les aspects histologiques des divers prélèvements sont également les aspects typiquement
rencontrés dans la maladie de Whipple ; il en est ainsi pour l’aspect d’adénite granulomateuse
non caséeuse, pseudo-sarcoïdosique (190, 212, 260, 231, 232), et ceci malgré la négativité de la
coloration PAS effectuée a posteriori – de nombreux cas d’atteinte de divers tissus par la
maladie de Whipple avec coloration PAS négative et positivité en microscopie électronique,
voire seulement par techniques de PCR, ayant été rapportés (199, 231, 232, 260, 254) ; de
même, l’aspect microscopique de l’atteinte endocardique, à prédominance fibreuse avec rares
éléments inflammatoires composés de lymphocytes, de macrophages et des micro-
calcifications correspond à l’aspect majoritairement rencontré dans les endocardites de
Whipple (138) ;
• les examens biologiques non spécifiques ont retrouvé deux des éléments les plus fréquents
dans la maladie de Whipple : l’anémie (85, 153) et l’hypoalbuminémie (153), modérées dans
notre observation, probablement en raison de l’absence de trouble digestif et de
malabsorption franche ; la normalité de la formule leucocytaire, comme pour ce patient, a été
également notée dans la majorité des cas (153).
Le bilan d’extension a comporté une imagerie cérébrale approfondie, l’imagerie par
résonance magnétique [IRM] cérébrale complétant la tomographie computérisée qui avait été
normale. En effet, il a été documenté dans la littérature l’envahissement vraisemblablement
précoce du système nerveux central dans la maladie de Whipple, souvent asymptomatique
mais source de rechutes et de mortalité (124, 247). Dans notre observation, l’IRM avait noté
seulement un petit hypersignal cérébelleux non spécifique.
Il est actuellement recommandé par les principaux auteurs de réaliser un monitoring du
liquide céphalo-rachidien avec examen cytologique et amplification PCR dans la maladie de
Whipple, aussi bien dans le cadre du bilan pré-thérapeutique que lors du suivi ultérieur (150,
247) mais dans le cas présent le patient avait décliné la proposition de cette exploration.
Une fibroscopie digestive supérieure a également été envisagée à la recherche d’une
atteinte asymptomatique de l’intestin grêle – situation qui a déjà été décrite dans la littérature
(94, 214) – mais devant les réticences du patient cette exploration n’a pas été réalisée, d’autant
plus qu’elle n’aurait pas modifié le choix thérapeutique ultérieur ; de plus, en tant qu’examen
de suivi évolutif, il a été démontré que la normalisation histologique et la négativation de
l’amplification par PCR sur les prélèvements d’intestin grêle ne sont pas prédictives d’une
absence de rechute neurologique (150, 199, 246).
Un examen ophtalmologique a également été réalisé, recherchant d’une part une
éventuelle atteinte spécifique (32, 210, 255) et d’autre part d’éventuelles embolisations
artérielles rétiniennes d’origine endocarditique.
Une recherche complémentaire de Tropheryma whipplei a été effectuée sur des
prélèvements de sang, expectoration, salive, et selles ; cette recherche a été négative, mais ce
résultat pourrait trouver son explication dans l’antibiothérapie préalable par amoxicilline et
gentamicine – association apparentée aux protocoles thérapeutiques classiques de la maladie
de Whipple (58, 84, 124).
6. L’antécédent de diagnostic de sarcoïdose :
Un diagnostic de sarcoïdose cutanée et pulmonaire a été porté chez ce patient quatre ans
auparavant, devant les infiltrats « tuberculoïdes et/ou sarcoïdosiques » à la biopsie cutanée,
les lésions radiologiques pulmonaires avec des images nodulaires et micronodulaires
bilatérales, avec adénopathies hilaires et une biopsie bronchique retrouvant un granulome
non caséeux. Il ne semble pas y avoir été décelé d’autres atteintes d’organe et il n’est pas fait
mention d’autres adénopathies que hilaires.
Les explorations fonctionnelles respiratoires ont été considérées en faveur d’une
insuffisance ventilatoire restrictive avec trouble de la diffusion, bien qu’il n’est pas fait
mention d’une mesures des volumes pulmonaires, notamment de la capacité pulmonaire
totale, pour pouvoir affirmer avec certitude le syndrome restrictif (256).
Un traitement corticoïde per os a été administré pendant deux ans, avec spirométrie
normalisée quelques mois après le début du traitement ; les lésions cutanées étaient disparues
très rapidement sous corticothérapie locale.
L’ensemble de ces manifestations cliniques et paracliniques ont été rapportées dans
plusieurs cas de maladie de Whipple, notamment pour les localisations pulmonaires :
- une éruption cutanée avec granulomes intradermiques répondant à la corticothérapie
locale a été rapportée par Rouillon et al. (214) et Frenk et al. (87), avec cependant
rechutes itératives cortico-sensibles au niveau cutané et progression de la maladie par
ailleurs vers des manifestations neurologiques et digestives tardives ;
- des opacités pulmonaires nodulaires, plutôt rares dans la sarcoïdose (46), ont été décrites
dans la maladie de Whipple (125, 238) ; des images micronodulaires, interstitielles, ou en
verre dépoli ont également été rencontrées (39, 211, 262) ; les biopsies avaient parfois
montré des granulomes non caséeux, PAS-négatifs (39, 212) ; les altérations fonctionnelles
rapportées étaient surtout de type restrictif (238).
Dans plusieurs des cas publiés il y a eu une réponse initiale à la corticothérapie, mais avec
apparition soit d’une cortico-dépendance, soit d’une cortico-résistance (39, 87, 208, 212, 214,
232). Dans le cas présent, après la normalisation de la capacité vitale forcée et de la diffusion
du CO sous corticothérapie, la spirométrie réalisée en avril 2003, à distance de l’arrêt des
corticoïdes, montrait de nouveau une baisse de la capacité vitale forcée, avec sa normalisation
trois mois plus tard, après la chirurgie cardiaque et les 10 jours d’antibiothérapie empirique
susmentionnée. Cependant, en l’absence de données sur la capacité pulmonaire totale, ces
résultats spirométriques ne peuvent constituer un appui suffisant en faveur de cette
interprétation de l’évolution du patient ; tout au plus l’on peut noter la bonne corrélation
entre la capacité pulmonaire totale et la capacité vitale forcée lors de leur détermination
conjointe en février 2000.
La tentative de démontrer la présence de l’ADN de Tropheryma whipplei par amplification
par PCR sur le prélèvement de biopsie bronchique de 1999 encore disponible a été
infructueuse. Cependant, la négativité de cette recherche ne permet pas d’exclure une
maladie de Whipple à localisation broncho-pulmonaire, car elle peut être due à l’ancienneté
de la pièce biopsique et aux techniques de laboratoire utilisées initialement : en effet, le succès
de cette méthode sur d’anciens prélèvements inclus dans la paraffine dépend entre autres du
type de fixateur tissulaire utilisé et du temps de fixation ; ainsi, l’acétone et le formaldéhyde à
10% à pH neutre seraient les fixateurs les plus favorables pour une amplification ultérieure
par PCR, alors que plusieurs autres types de fixateur, dont le largement utilisé fixateur de
Bouin, seraient à même de compromettre l’amplification (98). Ces difficultés ont été
confirmées en pratique dans la maladie de Whipple par Ramzan et al. (199).
La présentation du patient en 2003 revêtait également une forme pseudo-sarcoïdosique,
mais cette fois-ci à localisation ganglionnaire lymphatique, l’examen histologique de la biopsie
ganglionnaire ayant conclu à un aspect d’adénite granulomateuse « évoquant en premier lieu
une sarcoïdose ». Le résultat du dosage de l’enzyme de conversion de l’angiotensine [ECA] a
été normal, en sachant que des cas de maladie de Whipple avec taux d’ECA élevé ont été
décrits (39, 214), rendant encore plus difficile le diagnostic différentiel avec une sarcoïdose.
En conclusion, sur la base des examens complémentaires dont nous disposons pour ce
patient, il ne peut être affirmé, ni exclu, un diagnostic de maladie de Whipple pseudo-
sarcoïdosique dès 1999. Plusieurs éléments de probabilité sont néanmoins en faveur de ce
diagnostic : le nombre de cas similaires rapportés dans la littérature, la longue durée
d’évolution de la maladie de Whipple avant le diagnostic, le fait que la sarcoïdose serait plutôt
un diagnostic d’élimination devant une granulomatose, après la recherche minutieuse d’une
éventuelle étiologie infectieuse bien définie, dont Tropheryma whipplei (231, 260).
7. Le choix du traitement spécifique et des examens de suivi :
Après le diagnostic positif et le bilan d’extension de la maladie de Whipple il a été introduit
chez ce patient une antibiothérapie par cotrimoxazole pour une durée de 12 mois. Ce choix
correspond aux protocoles thérapeutiques actuellement reconnus (84, 94, 124, 160), en
considérant l’antibiothérapie initiale empirique par amoxicilline et gentamicine comme
équivalent du traitement parentéral qui précède le cotrimoxazole dans ces recommandations.
La durée du traitement, de minimum 12 mois en l’absence d’atteinte neurologique, est en
pratique conditionnée par l’évolution clinique et les examens complémentaires. Dans notre
observation, l’évolution a été rapidement favorable, avec une régression complète du
syndrome inflammatoire biologique, une normalisation du taux d’hémoglobine et de
l’albuminémie en cinq semaines, après l’association amoxicilline et gentamicine, ensuite
disparition progressive de l’hépato-splénomégalie et des adénopathies superficielles.
Pour compléter le suivi évolutif et pour étayer la décision d’arrêt de l’antibiothérapie
après 12 mois, il aurait été indiqué, selon les recommandations de plusieurs auteurs, de
réaliser des examens itératifs du liquide céphalo-rachidien, au mieux avant traitement, puis
en cas de positivité tous les 6 mois jusqu’à la négativation (247), ainsi qu’à la fin du traitement
et 12 et 36 mois plus tard afin de détecter précocement une éventuelle rechute (244). Comme il
a été déjà mentionné, dans le cas présent le patient n’a pas souhaité réaliser cette exploration.
Le suivi des patients avec une maladie de Whipple ne peut se concevoir qu’à très long
terme, au vu des durées d’évolution de plusieurs décennies rencontrées dans cette maladie et
des cas de rechute très tardive déjà décrits. Dans le cas présent, le patient continue à être suivi
régulièrement par son médecin traitant en collaboration avec le service de médecine interne.
Le suivi a été complété sur le plan cardiaque par une échocardiographie de contrôle, par
voies transthoracique et transoesophagienne, un an après l’infarctus du myocarde, avec des
résultats rassurants.
L’angioplastie avec implantation d’endoprothèse a été effectuée lors d’une endocardite
infectieuse active et ceci fait évoquer le risque théorique de développement d’un anévrysme
mycotique au niveau du site d’angioplastie, comme il a été décrit dans d’autres cas d’embolie
coronaire endocarditique (61, 107, 164), d’autant plus que des lésions de coronarite spécifique
ont été décrites dans la maladie de Whipple (115, 117), sans toutefois mention de
développement anévrysmal. D’autre part, les germes les plus fréquemment responsables de
l’apparition d’anévrysmes mycotiques (15) semblent être plutôt plus virulents, avec des
endocardites d’évolution plus rapide que dans la maladie de Whipple. La revue de la
littérature sur la maladie de Whipple n’a retrouvé aucun cas publié d’anévrysme mycotique
dans cette pathologie.
L’éradication définitive de l’infection à T. whipplei dans l’endocardite de Whipple peut
être problématique du fait des caractéristiques microbiologiques de cette bactérie ainsi que de
la nature histologique des lésions : la chirurgie cardiaque pourrait s’avérer indispensable,
comme il est souvent le cas pour les endocardites à Coxiella burnetii (178) également à
croissance intracellulaire (23), d’autant plus que les lésions endocarditiques sont fibreuses et
faiblement vascularisées, ce qui peut constituer une cause de diffusion insuffisante des
antibiotiques à l’intérieur de ces lésions, avec survie prolongée des bactéries.
La plupart des cas d’endocardite de Whipple ont été diagnostiqués soit suite à la chirurgie,
soit à l’autopsie, la chirurgie ayant été effectuée pour des lésions emboligènes (179, 209) ou
pour défaillance hémodynamique (29, 93, 101, 121, 209, 257). Il est donc difficile de savoir
quel aurait été l’évolution des lésions d’endocardite sous traitement médical seul : pour les
relativement peu de cas d’endocardite de Whipple diagnostiqués par des explorations extra-
cardiaques qui ont été traités par antibiothérapie seule (20, 35, 68, 126), l’évolution a été
favorable à court ou moyen terme, avec un recul maximum de 1,5 ans. Le pronostic de ces
endocardites à long terme reste donc à déterminer.
6. CONCLUSION
Ce cas clinique illustre les difficultés posées par un infarctus myocardique aigu inaugural
qui conduit à la découverte d’une cardiopathie emboligène d’étiologie inconnue. La suspicion
d’origine embolique constitue une indication à l’angioplastie de première intention, le
traitement thrombolytique pouvant entraîner un risque majeur de complication
hémorragique grave en cas d’endocardite sous-jacente. Idéalement, si une échocardiographie
pouvait être réalisée en urgence, avant même la procédure de revascularisation coronaire
mais sans retarder celle-ci, des cas d’endocardite (à végétation visible) seraient identifiés et le
choix de la procédure de revascularisation serait orienté en conséquence. Cependant, en
pratique, les contraintes organisationnelles font qu’une échocardiographie préalable
retarderait la revascularisation, alors même que son rendement diagnostique serait faible du
fait de la faible prévalence des embolies coronaires septiques comme étiologie des infarctus du
myocarde aigus.
La gravité de la complication embolique et la persistance du risque doivent conduire à une
décision thérapeutique rapide, voire urgente, alors que les bilans étiologiques sont complexes
et souvent longs. Un compromis doit être donc atteint entre ces deux impératifs contraires,
afin d’obtenir le meilleur pronostic possible pour le patient donné.
Les lésions valvulaires à risque embolique reconnu, a fortiori en l’absence de traitement
médical adapté peuvent bénéficier d’une chirurgie à la fois diagnostique et thérapeutique, en
visant dans la mesure du possible des techniques conservatrices des valves natives.
Le diagnostic de maladie de Whipple doit être systématiquement évoquée devant toute
endocardite à hémocultures négatives, à plus forte raison en cas de manifestations cliniques
extra-cardiaques évocatrices, dont font partie les atteintes pseudo-sarcoïdosiques. Cette
hypothèse diagnostique ne modifie pas l’antibiothérapie empirique qui est initiée dans toute
endocardite dans l’attente du diagnostic étiologique de certitude.
Ce cas démontre également le potentiel emboligène des végétations dans la maladie de
Whipple, ajoutant ainsi la première embolie coronaire reconnue dans cette pathologie aux
autres embolies, notamment systémiques, déjà décrites.
Compte tenu de la fréquence des atteintes cardiaques, volontiers silencieuses comme dans
le cas présent avant la complication embolique, le diagnostique de maladie de Whipple
devrait conduire à une recherche minutieuse de ces atteintes, avec électrocardiogramme et
échocardiographie systématiques et répétées. Devant une endocardite avérée mais non
compliquée, il n’y a pas actuellement d’élément en faveur d’une conduite thérapeutique
différente par rapport aux autres endocardites infectieuses, notamment en ce qui concerne
l’indication à la chirurgie cardiaque, mais il est nécessaire d’envisager un suivi très prolongé
du fait de la lenteur évolutive et du risque de rechutes tardives.
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ANNEE : 2005 NOM ET PRENOM DE L’AUTEUR : POPESCU - MALICORNET Mihaela PRESIDENT DE THESE : Monsieur le Professeur Simon WEBER DIRECTEUR DE THESE : Monsieur le Docteur Romain CADOR TITRE DE LA THESE : EMBOLIE CORONAIRE REVELATRICE D’ENDOCARDITE SUR
MALADIE DE WHIPPLE A partir d’un cas clinique et des données de la littérature, cette thèse développe les
difficultés diagnostiques et les options thérapeutiques devant une présentation atypique de la maladie de Whipple.
Lors d’un infarctus du myocarde inférieur aigu inaugural chez un homme de 57 ans, la coronarographie
en urgence objective une occlusion isolée de l’artère interventriculaire postérieure ; une angioplastie
primaire avec implantation d’endoprothèse est effectuée avec succès. L’échocardiographie réalisée au
décours objective une image de végétation de 12 mm, très mobile, sur la valve aortique. L’ensemble des
bilans clinique, bactériologique et anatomopathologique ne permettent pas de retrouver d’étiologie,
notamment bactérienne. Seule l’analyse par techniques d’amplification génique avec séquençage sur un
fragment de végétation prélevé lors d’une chirurgie valvulaire conservatrice, indiquée devant le fort
potentiel embolique de cette lésion, permettra le diagnostic de maladie de Whipple.
Cette thèse présente le premier cas identifié d’embolie coronaire secondaire à une endocardite de
Whipple, démontrant son potentiel embolique. Une revue de la littérature exhaustive sur la maladie de
Whipple et les embolies coronaires permet à l’auteur d’insister sur la recherche nécessaire de
Tropheryma whipplei dans le bilan étiologique des endocardites à hémocultures négatives et des
embolies systémiques sans cause évidente.
MOTS-CLES :
- maladie de Whipple - infarctus du myocarde - embolie - endocardite
ADRESSE DE L’U.F.R. : 8, Rue du Général Sarrail 94010 CRETEIL CEDEX
Title:
CORONARY EMBOLISM REVEALING AN ENDOCARDITIS DUE TO WHIPPLE
DISEASE
Abstract:
Based on a case report with review of the literature, this thesis develops the problems of diagnosis
and the therapeutic options in front of a Whipple disease with atypical features.
A male patient 57 years old presents with an inaugural acute inferior myocardial infarction. Emergency coronary arteriography demonstrates an
occlusion of the posterior descending artery as sole lesion. Primary percutaneous transluminal coronary angioplasty [PTCA] with stenting is
successfully performed. Subsequent echocardiography demonstrates a highly mobile mass 12 mm long attached to the aortic valve. Despite clinical,
microbiological, and pathological explorations, no aetiology, in particular bacterial aetiology, can be found. Only the analysis by polymerase chain
reaction amplification and sequencing on a fragment of vegetation sampled during conservative valvular heart surgery performed for this potentially
highly embolic lesion will lead to the diagnosis of Whipple disease. This thesis presents the first identified case of coronary embolism secondary to a Whipple
endocarditis, demonstrating its potential of embolization. An exhaustive review of the literature on
the Whipple disease and on coronary embolism allows the author to insist on the necessary search
for Tropheryma whipplei in blood culture-negative endocarditides and in systemic embolism with
no obvious aetiology.