A Randomized Double Blind Controlled Trial Comparing

Ibuprofen Versus Ibuprofen Plus Acetaminophen Plus

Caffeine for Pain Control After Impacted Third Molar

Surgery

Disusun oleh :

Eugenius Yogia 128114073

Ayaga Divadi 128114075

Dui Sostales 128114085

Yudha Prabowo 128114087

Malvin Choco 128114088

Diah Fani Gita 128114091

FST A 2012

FAKULTAS FARMASI

UNIVERSITAS SANATA DHARMA YOGYAKARTA

2015

Abstrak

Obat anti-inflamasi non-steroid seperti Ibuprofen meringankan ringan sampai nyeri

pasca operasi moderat disebabkan oleh ekstraksi molar ketiga. Selain itu, Acetaminophen adalah

analgesik non-opioid dengan sifat antipiretik, efektif dalam mengurangi nyeri ringan sampai

sedang. Di sisi lain, studi terbaru menunjukkan bahwa kafein juga bertindak sebagai ajuvan

analgesik bila dikombinasikan dengan Acetaminophen, Aspirin. Tujuan studi ini adalah untuk

membandingkan efikasi kombinasi Ibuprofen 200 mg dan 325 mg Acetaminophen ditambah

Kafein 40 mg dengan Ibuprofen 400 mg saja untuk menghilangkan rasa sakit setelah operasi

pengangkatan berdampak mandibula molar ketiga. 80 pasien dewasa (56 perempuan, 24 laki-

laki) secara acak ditempatkan ke dalam dua kelompok. Nyeri pra operasi direkam sebelum

operasi dan membandingkan dengan nyeri pasien setelah operasi. Menurut temuan, tidak ada

hubungan yang signifikan antara nyeri pra operasi dan pasca operasi (nilai P> 0,05) dan juga

antara trauma bedah dan nyeri pasca operasi (nilai P> 0,05). Rata-rata nyeri menunjukkan

keunggulan numerik sedikit untuk kelompok yang digunakan Ibuprofen ditambah

Acetaminophen ditambah Kafein terutama 3 jam setelah operasi, tetapi tidak ada perbedaan yang

signifikan antara kedua kelompok (nilai P = 0,073). Kesimpulannya, kombinasi Ibuprofen

ditambah acetaminophen plus kafein tidak menawarkan keuntungan klinis dibandingkan dengan

Ibuprofen untuk mengurangi rasa sakit pasca operasi akut setelah operasi gigi molar ketiga.

A. Latar belakang

Operasi pengangkatan gigi molar ketiga bawah anestesi lokal secara luas

dilakukan dalam praktek gigi umum dan di banyak klinik bedah, menempati jumlah yang

cukup waktu klinis. Pasien yang menjalani ekstraksi bedah berdampak pengalaman molar

nyeri inflamasi ketiga intens mengikuti operasi dan sehingga banyak dokter telah

menekankan perlunya untuk nyeri yang lebih baik, pembengkakan dan kontrol trismus

pada pasien. Diperkirakan 63,5% dari pasien mengalami sakit parah pada beberapa waktu

selama hari pertama. Untuk alasan ini, analgesik disediakan sebagai standar perawatan

untuk periode waktu pasca operasi selama minimal 24 jam.

Pengenalan obat non-steroid anti-inflammatory drugs (NSAID, misalnya

Diklofenak kalium dan Ibuprofen) telah secara signifikan menurunkan nyeri pasca

operasi dalam kedokteran gigi dan obat-obatan. NSAID bekerja dengan baik untuk

meringankan nyeri ringan sampai sedang pasca operasi intens disebabkan oleh operasi

gigi molar ketiga. Ibuprofen berkhasiat dan digunakan secara luas dalam treatment nyeri

pasca operasi setelah prosedur bedah gigi. Acetaminophen adalah analgesik non-opioid

dengan sifat antipiretik, efektif dalam mengurangi nyeri ringan sampai sedang. Meskipun

mekanisme aksi tidak sepenuhnya dipahami, diperkirakan mekanismenya melalui

penghambatan prostaglandin sintetase dari dalam sistem saraf pusat. Acetaminophen

yang banyak digunakan dan sangat aman di total dosis / hari maksimum 4 g, tetapi tidak

selalu mampu meredakan nyeri . Itu juga merupakan analgesik pilihan untuk digabungkan

dengan NSAIDS ketika diharapkan tidak efektif secara terpisah.

Bukti juga menunjukkan bahwa kafein memiliki efek analgesik dalam mengurangi

rasa sakit. Di sisi lain, studi terbaru menunjukkan bahwa kafein juga bertindak sebagai

ajuvan analgesik bila dikombinasikan dengan acetaminophen, aspirin, atau campuran

mereka.

Menggabungkan analgesik menawarkan kemungkinan peningkatan efektivitas

tanpa meningkatkan risiko dosis dan efek sampingnya.

Tujuan dari penelitian ini adalah untuk membandingkan efikasi kombinasi

Ibuprofen 200 mg ditambah Acetaminophen 325 mg ditambah Kafein 40 mg dengan

Ibuprofen 400 mg saja untuk menghilangkan rasa sakit setelah operasi pengangkatan gigi

molar ketiga.

B. Metode dan Bahan –bahan

80 pasien dewasa yang memiliki setidaknya satu mandibula berdampak molar

ketiga berpartisipasi dalam, studi double-blind acak, yang telah mendapat persetujuan

terlebih dahulu dari etika komite penelitian dan etika universitas.

Individu yang berpartisipasi dalam penelitian ini adalah sehat (ASA Kelas 1 atau

2 dari klasifikasi status fisik) dari setiap jenis kelamin atau ras, berkisar antara 16 sampai

40 tahun. Sesuai dengan Deklarasi Helsinki, pada tahun 1975, izin tertulis diperoleh dari

semua pasien dan mereka sepakat untuk menahan diri dari alkohol dan konsumsi obat

penenang selama periode pasca operasi. Pasien akan dikeluarkan dari penelitian jika

mereka memiliki cacat medis atau kondisi mental, risiko serius endokarditis infeksi,

infeksi akut lokal, gangguan perdarahan, sensitivitas diketahui NSAID, kafein dan / atau

acetaminophen, riwayat asma, obat atau alkohol penyalahgunaan, wanita yang sedang

hamil atau menyusui, sejarah mengambil penelitian obat, atau donor darah dalam bulan-

bulan sebelumnya. Semua dari mereka yang bebas dari gejala infeksi seperti

pembengkakan, demam, nanah drainase atau penurunan pembukaan mulut pada saat

operasi.

Para peserta penelitian dibagi menjadi beberapa kelompok masing-masing

termasuk empat puluh, dengan cara pengacakan bertingkat. Obat, yaitu, Novafen kapsul

(Ibuprofen 200 mg ditambah Acetaminophen 325 mg ditambah Kafein anhidrat 40 mg)

(Brown & Burk, Richmond, Inggris) dan Ibuprofen 400 mg dikemas secara terpisah oleh

pihak ketiga. Urutan kemasan itu menempatkan Novafen di empat puluh paket, dan

Ibuprofen dalam paket empat puluh lainnya yang secara sekilas terlihat sama bentuknya.

Kapsul Novafen adalah salah satu obat analgesik umum diresepkan di Timur Tengah dan

India, dan juga telah digunakan di Inggris.

Semua paket diberi label dan nomor acak. Sebelum operasi setiap pasien diberi

sebuah paket. Kode pengacakan tersembunyi dari peneliti studi, perawat, dan pasien dan

disimpan di tempat yang aman sampai akhir penelitian.

Pasien dalam kelompok I (n = 40) diberi Novafen dan Kelompok II (n = 40)

terdiri dari pasien yang hanya diberi Ibuprofen 400 mg. Obat analgesik pra operasi

berdasarkan kelompok pasien dan antibiotik sebelum operasi oral (500 mg Amoksisilin

dan 250 mg Metronidazol) diberikan kepada semua pasien 30 menit sebelum operasi.

Nyeri sebelum operasi dinilai menggunakan Verbal Rating Scale (VRS), sehingga

rasa sakit itu tercatat sebagai: "0-tidak sakit", "sakit 1-ringan" (nyeri ditoleransi), "nyeri

2-moderat" (nyeri terlihat yang bisa menjadi lega ketika pasien menggunakan beberapa

jenis obat analgesik sendiri), "nyeri 3-sedang yang tidak bisa lega ketika pasien

menggunakan beberapa jenis obat analgesik sendiri", dan "4- sakit parah".

Semua prosedur bedah dilakukan oleh operator tunggal dalam periode 5 bulan.

Operator adalah ahli bedah mulut dan maksilofasial dengan 15 tahun akademik dan

pengalaman klinis. Pengangkatan semua gigi molar tiga dilakukan dengan sulkus bukal

penutup mucoperiosteal yang diangkat setelah saraf alveolar inferior memblokir dengan

suntikan dua cartridge 1,8 ml anestesi lokal (lidokain 2% dengan 1: 100.000 epinefrin).

Setelah ekstraksi gigi lokasi operasi irigasi cermat dengan normal saline 0,9% dan

kemudian flap direposisikan dan dijahit. Sementara itu rata-rata durasi operasi adalah 20

menit (15 - 40 menit).

Tiga kategori kesulitan bedah (ringan, sedang dan berat) yang dicatat oleh ahli

bedah berdasarkan jumlah penghapusan tulang dan sectioning gigi, seperti operasi

dikategorikan sebagai trauma ringan bila penghapusan gigi hanya membutuhkan

ostectomy bukal kecil dan tidak perlu gigi sectioning, trauma moderat ketika

penghapusan gigi diperlukan untuk bukal dan ostectomy crestal tanpa gigi sectioning, dan

trauma berat ketika kedua bukal dan ostectomy crestal dan gigi sectioning yang

diperlukan. Setelah operasi pasien diminta untuk tidak menggunakan obat analgesik

kecuali paket disegel siap yang diberikan kepada mereka secara acak. Mereka juga

diminta untuk mulai mengambil obat mereka 1 jam setelah operasi dan setiap 6 jam

setelah itu. Semua pasien diminta untuk tidak menerapkan kompres dingin ke situs bedah

setelah operasi karena aplikasi ini dapat mempengaruhi rasa sakit dan sehingga hasil.

Nyeri pasien diukur dengan Visual Analog Scale (VAS) setelah 15 menit, 30

menit, 1 jam, dan 3 jam pasca operasi. Para pasien dievaluasi pada 12, 24 dan 48 jam

pasca operasi melalui telepon sehingga rasa sakit yang dinilai menggunakan empat poin

kategoris VRS. Data dianalisis dengan menggunakan SPSS for windows (v11.5, SPSS

Inc, Chicago, IL) paket software statistik. Mann-Witheny, t-test siswa dan uji chi-square

digunakan dan tingkat signifikansi ditetapkan pada P <0,05.

C. Hasil

Dari 80 pasien yang berpartisipasi

dalam studi ini, 73 menyelesaikan evaluasi

(56 perempuan dan 17 laki-laki). Pada

kelompok I, 36 pasien diberi kombinasi

Ibuprofen 200 mg, 325 mg dan

Acetaminophen Kafein 40 mg dan kelompok

II terdiri dari 37 pasien yang diberi hanya

Ibuprofen 400 mg.

Berdasarkan VRS pra operasi, 72,6% dari peserta tidak memiliki rasa sakit

sebelum operasi, nyeri ringan 17,8%, 5,5% nyeri sedang dan 4,1% memiliki nyeri sedang

yang tidak dapat lega dengan obat dan 0% memiliki sakit parah. Dalam penelitian ini,

tidak ada hubungan yang signifikan antara nyeri sebelum operasi dengan nyeri pasca

operasi pada kedua kelompok; Selain itu, tidak ada hubungan yang signifikan antara

trauma bedah dan nyeri pasca operasi terdeteksi.

Analisis nyeri 15 menit, 30 menit, 1 jam dan 3 jam Pasca operasi

Setelah analisis VAS, rasa sakit pasca operasi rata-rata ditunjukkan pada Tabel 2.

Rerata pengukuran nyeri menunjukkan keunggulan numerik sedikit untuk kelompok I

terutama 3 jam setelah operasi, tapi setelah analisis uji Mann-Whitney tidak ada

perbedaan yang signifikan secara statistik antara dua kelompok (nilai P = 0,073)

Analisis sakit 12 jam, 24 jam dan 48 jam Pasca operasi

Semua data nyeri yang ditunjukkan pada Tabel 2 dianalisis dengan uji Mann-

Whitney dan tidak ada perbedaan yang signifikan secara statistik antara VRS dalam dua

kelompok ini, meskipun dalam kelompok I sedang sakit yang tidak dapat lega dengan

obat 12 jam dan 24 jam setelah operasi itu di tingkat yang lebih rendah (P value> 0,05).

Hubungan antara trauma bedah dan nyeri pasca operasi dianalisis dengan uji chi-

square. Seperti yang ditunjukkan pada Tabel 1 dan 2, trauma bedah parah dalam

kelompok I sedikit lebih tinggi dari kelompok II, namun, rasa sakit berarti dalam

kelompok ini, lebih rendah pada 3 jam pertama setelah operasi tanpa perbedaan statistik

yang signifikan (P value> 0,05).

D. Diskusi

Pada Uji Klinik ini dilakukan telaah kritis uji klinik menurut tata cara Evidence

based medicine (EBM), meliputi:

1. Alokasi pasien terhadap terapi pada penelitian ini dilakukan secara acak dimana

80 paket pengemasan ( 40 Novalen dan 40 Ibuprofen) dikemas sedemikian rupa sehingga

terlihat sama dari segi bentuk dan penampilan secara terpisah oleh pihak ketiga.

Pemberian paket pengobatan juga dilakukan secara randomisasi dengan cara semua paket

diberi label dan nomor acak. Sebelum operasi setiap pasien diberi sebuah paket. Kode

pengacakan tersembunyi dari peneliti studi, perawat, dan pasien dan disimpan di tempat

yang aman sampai akhir penelitian.

2. Pemantauan subyek penelitian(SP) pada penelitian ini cukup lama dan lengkap dilihat

dari pengukuran mutu menggunakan Verbal Rating Scale (VRS) untuk nyeri sebelum

operasi dan menggunakan Visual Analog Scale (VAS) setelah operasi pada 15 menit, 30

menit, 1 jam, dan 3 jam pasca operasi. Para pasien dievaluasi pada 12, 24 dan 48 jam

pasca operasi melalui telepon sehingga rasa sakit yang dinilai menggunakan empat poin

kategoris VRS.

3. Dalam penelitian ini penarikan kesimpulan akhir tidak dihitung dari seluruh partisipan

yang ikut sesuai alokasi awalnya karena diperoleh dari 80 pasien yang berpartisipasi

dalam studi ini, 73 menyelesaikan evaluasi (56 perempuan dan 17 laki-laki).

4. SP dan peneliti tetap blind dalam melakukan terapi di penelitian ini karena kode

pengacakan tersembunyi dari peneliti studi, perawat, dan pasien dan disimpan di tempat

yang aman sampai akhir penelitian.

5. Semua kelompok diperlakukan sama, selain terapi yang diuji sesuai dengan Deklarasi

Helsinki, pada tahun 1975, izin tertulis diperoleh dari semua pasien dan mereka sepakat

untuk menahan diri dari alkohol dan konsumsi obat penenang selama periode pasca

operasi. Obat analgesik pra operasi dan antibiotik sebelum operasi oral (500 mg

Amoksisilin dan 250 mg Metronidazol) diberikan kepada semua pasien 30 menit sebelum

operasi. Termasuk ahli bedah dan protocol pengangkatan gigi molar ke-tiga

diperlakuakan pada kedua kelompok tersebut.

6. Pada penelitian ini tidak digunakannya kelompok kontrol, tetapi digunakan kelompok

pra-operasi dan pasca-operasi. Sehingga kondisi yang dipantau adalah konsidi kedua

periode tersebut. Tetapi Berdasarkan VRS pra operasi, 72,6% dari peserta tidak memiliki

rasa sakit sebelum operasi, nyeri ringan 17,8%, 5,5% nyeri sedang dan 4,1% memiliki

nyeri sedang yang tidak dapat lega dengan obat dan 0% memiliki sakit parah. Dalam

penelitian ini, tidak ada hubungan yang signifikan antara nyeri sebelum operasi dengan

nyeri pasca operasi pada kedua kelompok.

Sedangkan untuk faktor konfonding pada penelitian ini adalah penggunaan obat

analgesik lain dan penggunaan kompres air dingin. Subyek penelitian dilarang

menggunakan keduanya selama masa penelitian berlangsung.

7. Validasi hasil pada penelitian ini penting dilakukan untuk melihat perbedaan kedua

kelompok berbeda bermakna atau tidak. Data dianalisis dengan menggunakan SPSS for

windows (v11.5, SPSS Inc, Chicago, IL) paket software statistik. Mann-Witheny, t-test

siswa dan uji chi-square digunakan dan tingkat signifikansi ditetapkan pada P <0,05.

Namun pada penelitian ini hanya melihat dari nilai P sehingga tidak banyak memberi

informasi mengenai manfaat obat atau prosedur pengobatan.

8. Absolute risk reduction (ARR)

a. VRS 12 hours post op

Mild: 0,405-0,53 = -0,125 (-12,5%)

Moderate: 0,432-0,39 = 0,042 (4,2%)

Moderate which can not be relieved with medication: 0,108-0,05 = 0,058 (5,8%)

Severe: 0,054-0,03 = 0,024 (2,4%)

b. VRS 24 hours post op

Mild: 0,459-0,63 = -0,171 (-17,1%)

Moderate: 0,35-0,25= 0,1 (10%)

Moderate which can not be relieved with medication: 0,16-0,05 = 0,09 (9%)

Severe: 0,027-0,05 = -0,023 (-2,3%)

c. VRS 48 hours post op

Mild: 0,622-0,66 = --0,038 (-3,8%)

Moderate: 0,27-0,25 = 0,02 (2%)

Moderate which can not be relieved with medication: 0,054-0,05 = 0,04 (4%)

Severe: 0,054-0,03 = 0,024 (2,4%)

Number Needed to Treat (NNT)

a. VRS 12 hours post op

Mild: 1/-0.125 = 8, sehingga diperlukan 8 orang yang diberi obat Novafen untuk dapat

menghindarkan 1 orang dari kejadian luka muskoskeletal ringan (mild)

Moderate: 1/0.042 = 23.8 = 24, sehingga diperlukan 24 orang yang diberi obat Novafen

untuk dapat menghindarkan 1 orang dari kejadian luka muskoskeletal tingkat sedang

Moderate which can not be relieved with medication: 1/0.058 = 17.2 = 18, sehingga

diperlukan 18 orang yang diberi obat Novafen untuk dapat menghindarkan 1 orang dari kejadian

luka muskoskeletal tingkat sedang yang tidak dapat diobati

Severe: 1/0.024 = 41.67 = 42, sehingga diperlukan 42 orang yang diberi obat Novafen

untuk dapat menghindarkan 1 orang dari kejadian luka muskoskeletal parah

b. VRS 24 hours post op

Mild: 1/-0.171 = -5.8 = 6, sehingga diperlukan 6 orang yang diberi obat Novafen untuk

dapat menghindarkan 1 orang dari kejadian luka muskoskeletal ringan (mild)

Moderate: 1/0.1 = 10, sehingga diperlukan 10 orang yang diberi obat Novafen untuk

dapat menghindarkan 1 orang dari kejadian luka muskoskeletal tingkat sedang (moderate)

Moderate which can not be relieved with medication: 1/0.09 = 11.1 = 12, sehingga

diperlukan 12 orang yang diberi obat Novafen untuk dapat menghindarkan 1 orang dari kejadian

luka muskoskeletal tingkat sedang yang tidak dapat diobati

Severe: 1/-0.023 = 43.4 = 44, sehingga diperlukan 44 orang yang diberi obat Novafen

untuk dapat menghindarkan 1 orang dari kejadian luka muskoskeletal parah

c. VRS 48 hours post op

Mild: 1/-0.038 = 26.3 = 27, sehingga diperlukan 27 orang yang diberi obat Novafen

untuk dapat menghindarkan 1 orang dari kejadian nyeri muskoskeletal ringan (mild)

Moderate: 1/0.02 = 50, sehingga diperlukan 50 orang yang diberi obat Novafen untuk

dapat menghindarkan 1 orang dari kejadian nyeri muskoskeletal tingkat sedang

Moderate which can not be relieved with medication: 1/0.04 = 25, sehingga diperlukan

25 orang yang diberi obat Novafen untuk dapat menghindarkan 1 orang dari kejadian nyeri

muskoskeletal tingkat sedang yang tidak dappat diobati

Severe: 1/0.024 = 41.67 = 42, sehingga diperlukan 42 orang yang diberi obat Novafen

untuk dapat menghindarkan 1 orang dari kejadian nyeri muskoskeletal parah

9. Pada jurnal ini pasien dalam penelitian ini memiliki kemiripan karateristik dengan pasien

di Indonesia. Hal itu bisa ditunjukkan dari jenis kelamin yang terdiri dari laki-laki dan

perempuan, berasal dari ras manapun, dan memiliki rentang umur 16 sampai 40 tahun.

10. Terapi tersebut dapat diterapkan di Indonesia karena metode terapinya cukup sederhana yaitu

dengan menggunakan VAS ( Verbal analog Scale) dan VRS (Verbal Rating Scale). Metode ini

untuk mengukur intensitas nyeri pasien, dimana pasien diminta untuk menuliskan level

intensitasnya sendiri dari skala 0 (tidak nyeri) sampai 4 (nyeri hebat). Penelitian ini dilaksanakan

di Negara Iran. Selain itu, untuk obat-obatnya juga mudah ditemukan di Indonesia yaitu

Ibuprofen dan Novafen. Kemudian dalam metodenya, peneliti melakukan monitoring pasien

dengan cara telepon yang sama halnya dengan di Indonesia melakukan monitoring pasien juga.

Tujuannya untuk mengetahui apakah nyerinya sudah sembuh atau masih belum pasca operasi dan

juga setelah meminum obatnya. Hal itu dapat menjadi satu kunci apakah terapi yang diterapkan

berhasil atau tidak.

11. Tidak dapat dikatakan apakah metode ini memiliki potensi menguntungkan atau tidak,

sebab secara statistik ditunjukkan bahwa hasil penelitiannya tidak memberikan perbedaan

signifikan antar kelompok perlakuan (novafen dengan ibuprofen).

12. Tidak dapat disimpulkan apa yang menjadi harapan pasien, sebab tidak ada perbedaan

signifikan antara penggunaan novafen dengan ibuprofen.