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Tratamiento médico del carcinoma ductal in situ
José Enrique Alés MartínezOncología Médica
Hospital Nuestra Señora de Sonsoles Complejo Asistencial de Ávila
Temas de la presentación
• Definición
– ¿Es un cáncer?
• Historia natural (modificada)
– Primero no dañar
• Tratamiento sistémico y global del CID
– Prevenir o tratar el CID
– Nuevos estudios
• Conclusiones
SEER Breast Carcinoma in situ5-year Survival : 1992-1999
All < 50 50+
All 100.0 99.9 100.0
White 100.0 100.0 100.0
Black 100.0 99.5 100.0
Natural History
• 25 cases untreated with 16 yrs follow up
– 28% developed invasive cancer
– 11 fold increase in relative risk to controls
• Contralateral relative risk 2-3
Page et al Cancer 1985;55:2698-708
Annals of Surgery: April 3, 2017
• 9.799 mujeres, Seguimiento medio 9,8 años
• 50% mastectomía.
• 50% tumorectomía (la mitad con RT)
• Globalmente, menor mortalidad a 10 añosque la población sin DCIS
• Aunque mayor mortalidad por cáncer de mama, no era demasiado diferente)
Cambio de nombre
• La palabra “cáncer” debería reservarse para lesiones con una probabilidad razonable de progresión letal si no se tratan.
• Las lesiones premalignas (por ejemplo, el carcinoma intraductal) no deben etiquetarsecomo cáncer, o neoplasia, ni tener la palabra “cáncer en el nombre”.
• Otra medida sería reclasificar dichas lesionescomo lesiones indolentes de origen epitelial(IDLE, indolent lesions of epithelial origin).
Copyright 2013 by the American Medical Association. All Rights Reserved. Applicable FARS/DFARS Restrictions Apply to Government Use. American Medical Association, 515 N. State St, Chicago, IL 60610. Publicado por American Medical Association.
2
Importancia del nombre para la
elección del tratamiento
Estudio observacional en 108.196 mujeresdiagnosticadas de DCIS en el programaepidemiológico estadounidense SEER (Surveillance, Epidemiology, and End Results)
• Seguimiento 7,5 años (0-23,9 años)
• Mortalidad específica por cáncer de mama
a 10 años 1,1% y a 20 años 3,3%
• Mayor riesgo en:
– mujeres menores de 35 años (7,8% vs 3,2%)
(5% del total de la población)
– Afroamericanas (7.0% vs 3.0%)
– No expresión de receptores de estrógenos,
G3, mayor tamaño
Supervivencia específica por cáncer de mama a
los 20 años según la edad al diagnóstico
0,9%0,8%
1,6%
2,8%
MORTALIDAD
• CID aumenta el riesgo de cáncer infiltrante
tanto ipsilateral (5.9%) como contralateral
(6.2%) → factor de riesgo.
• La recaída en forma de cáncer infiltrante
aumenta el riesgo de muerte por cáncer
de mama
• Pero hubo más muertes por cáncer de
mama sin recaída local previa.
Paradoja
• La recaída en forma de cáncer infiltrante aumenta el riesgo de muerte por cáncer de mama
• La prevención de recaídas invasivas mediante mastectomía o radioterapia no disminuye la mortalidad por cáncer de mama.
Corolario
• Estamos sobretratando muchas pacientes que no necesitan tratamiento, o necesitan un tratamiento menos intensivo.
• No estamos tratando adecuadamente las pacientes que, a pesar de todos los tratamientos, acabarán muriendo por cáncer de mama.
Tratamiento o Prevención
• A día de hoy no se actúa sobre el carcinoma intraductal “per se” con tratamientos sistémicos
– Futuro: estudio COMET, neoadyuvancia
• Se usan para
– prevenir su aparición en mujeres de riesgo
– para prevenir sus posibles consecuencias
• Cáncer de mama invasivo
Estudios de prevención general
• Tamoxifeno
– Varios estudios
• Raloxifeno
• Exemestano
– Estudio MAP.3/ExCel
• Anastrozol
– Estudio IBIS
0 1 2 3 4 5 60 1 2 3 4 5 6
Cu
mu
lati
ve r
ate
/1,0
00
Year
40
30
20
10
0
Invasive
Year
Non-invasive
Events Rate/1,000 Events Rate/1,000Placebo 175 43.4 69 15.9Tamoxifen 89 22.0 35 7.7
Placebo
Tamoxifen
Tamoxifen
Placebo
P<0.002P<0.00001
NSABP P1 (n=13,175 analyzed)
Fisher B et al: J Natl Cancer Inst 90:1371, 1998 CP1230355-8
ENSAYO STAR
A
L
E
A
T
O
R
Z
A
C
I
Ó
N
Raloxifeno60 mg/día5 años
Tamoxifeno
20 mg/día
5 años
n = 19.747
Criterios de inclusión:
• Postmenopáusicas
• Alto riesgo cardiovascular
–
–
–
– Gail>1,66
– ADH, LCIS
– DCIS (Mastectomía)
Vogel, et al. JAMA. 2006;295(23):2727-2741
Vogel V G et al. Cancer Prev Res 2010;3:696-706
©2010 by American Association for Cancer Research
STAR 7 años de seguimiento
ENSAYO MAP3/ExCelNCIC- CTG & GEICAM
A
L
E
A
T
O
R
Z
A
C
I
Ó
N
Exemestano25 mg VO
1/d x 5 años
Placebo
5 años
n = 4560 (432 en España)
Criterios de inclusión:
• Postmenopáusicas
• Alto riesgo
– Gail>1,66
– ADH, LCIS
– DCIS (mastec.)
– 60 años
febrero 2004 – marzo 2010
Tasa incidencia anual (95% CI)
Exemestano 0.19 % (0.08-0.30%)
Placebo 0.55 % (0.36-0.73%)
Cociente de riesgos 0,35 (IC 95% = 0,18–0,70)
Stratified log rank p = 0,002
Curva de incidencia acumulada de cáncer de mama
infiltrante
Placebo Exemestano
Cum
ula
tive incid
ence r
ate
(%
)
0
1
2
3
4
5
Tiempo (años)nº en riesgo (Placebo)
nº en riesgo (Exemestano)
0.022752285
1.019051902
2.014681468
3.0986980
4.0477464
5.08277
Incidence of Invasive and Preinvasive Breast Events by Treatment Group.
Goss PE et al. N Engl J Med 2011;364:2381-2391
Resumen estudios generales de prevención
• La intervención farmacológica antiestrogénica previene la aparición de cáncer de mama invasivo y también de carcinoma ductal in situ
Estudios específicos DCIS
• B24
– Tamoxifeno frente a placebo
• B35
– Tamoxifeno frente a anastrozol
• IBIS II-DCIS
– Tamoxifeno frente a anastrozol
• DeCensi: baby-tamoxifen
– Dosis bajas de tamoxifeno frente a placebo
CONSORT diagram for National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP) B-17
and NSABP B-24 trials.
Wapnir I L et al. JNCI J Natl Cancer Inst 2011;103:478-488
© The Author 2011. Published by Oxford University Press.
Solo conservación Conservación + radioterapia Conservación + radioterapia+ tamoxifeno
Wapnir I L et al. JNCI J Natl Cancer Inst 2011;103:478-488
Recaida ipisilaterales como cáncer infiltrante
Wapnir I L et al. JNCI J Natl Cancer Inst 2011;103:478-488
Recaida ipisilaterales carcinoma intraductal
Wapnir I L et al. JNCI J Natl Cancer Inst 2011;103:478-488
Cáncer contralateral (infiltrante e in situ)
NSABP B-24: Conclusions
• Tamoxifen decreases risk of breast cancer events by 40%
• No difference in overall survival
PERFILES DE EFECTOS ADVERSOS
• TAMOXIFENO
– Más cáncer ginecológico (1% vs 0,07%)
– Más tromboembolismo (2,3% vs 0,5%)
• ANASTROZOL
– Más fracturas (8,9% vs 6,7%)
– Más problemas osteomusculares (64,1 vs 54,5)
NSABP/NRG B-43 DCIS
• 2014 pts were randomized (11/9/08 to 12/8/14); • Median follow-up time 79.2 mos. • At primary definitive analysis, 114 IBTR events occurred:
– 63 in the RT arm and 51 in the RT+T arm (HR = 0.81 [95% CI: 0.56-1.17], p-value = 0.26).
– 38 were invasive: 18 in the RT arm and 20 in the RT+T arm (HR = 1.11 [95% CI: 0.59-2.10], p-value = 0.74).
– 76 were DCIS: 45 in the RT arm and 31 in the RT+T arm (HR = 0.68 [95% CI: 0.43-1.08], p-value = 0.10).
• Conclusions:– The addition of T to RT did not achieve the 36% reduction in the
IBTR rate but did achieve a modest, statistically non-significant reduction of 19%.
Neoadyuvancia
• ¿Responde el CID RH+ al tratamientoendocrino neoadyuvante?
• ¿Si responde, podemos detectarlo?
• ¿Podemos utilizar la RM para evaluar la respuesta?
• ¿Puede el tratamiento endocrino producir unarespuesta anatomopatológica completa?
FIG 2. Spectrum of magnetic resonance (MR)–based response patterns of hormone receptor–positive ductal carcinoma in situ to preoperative letrozole therapy. Patients exhibited variable
patterns at baseline and at 3- and 6-month MR imaging timepoints. The predominant radiographic patterns were (A) no response (17.9% at 6 months), (B) partial response (49.2% at 6
months), or (C) complete response to therapy (32.8% at 6 months).
Preoperative Letrozole for ER–Positive Postmenopausal DCIS
• Median reductions of baseline MRI volume (1.4 cm3):
– 0.6 cm3 (61.0%) at 3 months (P < .001)
– 0.8 cm3 (71.7%) at 6 months (P<.001).
• 59 patients underwent surgery per study protocol
– persistent DCIS remained in 50 patients (85%),
– invasive cancer was detected in six patients (10%)
– No residual DCIS or invasive cancer was seen in nine patients (15%).
Preguntas planteadas
• ¿Responde el CID RH+ al tratamientoendocrino neoadyuvante? → Si
• ¿Si responde, podemos detectarlo? → Si
• ¿Podemos utilizar la RM para evaluar la respuesta? → Si
• ¿Se pueden obtener una respuesta AP completas con tratamiento endocrino? → Si
Otras nuevas aproximaciones
• Inmunoterapia
– Pembrolizumab intralesional preoperatorio (fase I) (NCT02872025)
• Metformin Hydrochloride in Preventing Breast Cancer in Patients With Atypical Hyperplasia or In Situ Breast Cancer (fase III)
Conclusiones
• Tamoxifeno o anastrozol reducen el riesgo de recaída invasiva y no invasiva (RH positivos)
• Elección en función de comorbilidades y riesgos asociados
• Tener siempre en cuenta la escasa repercusiónen la mortalidad (supervivencia) a la hora de modular la agresividad del tratamiento
Conclusiones
• Hay que insistir en el estudio de la biología del carcinoma in situ de riesgo más alto (tamañomayor, alto grado, no expresión de receptoreshormonales, HER2 positivos, mujeres muyjóvenes, mujeres afroamericanas) para averiguar como podemos identificar y curar aesas personas que a pesar de todos lostratamientos van a morir por un cáncer de mama.