Correspondances en Onco-Hématologie - Vol. VI - n° 3 - juillet-août-septembre 2011 125

Traitements d'entretien

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Traitements de consolidation et de maintenance dans la leucémie lymphoïde chroniqueConsolidation and maintenance treatment in chronic lymphocytic leukemiaE. Van Den Neste*

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y » À l’heure actuelle, il n’y a pas de preuve scientifi que issue d’essais de phase III nous permettant de préconiser un traitement de consolidation ou d’entretien dans la leucémie lymphoïde chronique (LLC). Néanmoins, de nombreuses études de phase II indiquent qu’un traitement de post-induction dans la LLC peut non seulement améliorer la qualité de la réponse, mais peut-être aussi contribuer à assurer sa pérennité. L’objectif de cette mise au point est de revoir les bases rationnelles d’un traitement de post-induction dans la LLC, les résultats des études de phase II, et d’essayer d’identifi er des stratégies futures.

Mots-clés : Leucémie lymphoïde chronique – Maintenance – Rituximab – Alemtuzumab.

At the present time, there is no formal proof arising from phase III trials that allows us to recommend consolidation or maintenance treatments in chronic lymphocytic leukemia (CLL). Still, many phase II trials indicate that post-induction treatment in CLL may improve the quality and – potentially – duration of response. This article reviews the rationale of post-induction treatment in CLL, results of phase II trials, and tries to identify future strategies.

Keywords: Chronic lymphocytic leukemia – Maintenance – Rituximab – Alemtuzumab.

Pourquoi un traitement de post-induction dans la LLC ?

L’immunochimiothérapie, et en particulier l’associa-tion fludarabine + cyclophosphamide + rituximab (schéma FCR), améliore nettement la qualité et la durée des réponses chez les patients qui souff rent de leucémie lymphoïde chronique (LLC), par rapport aux traitements traditionnels comme la monothérapie aux alkylants ou aux analogues des purines et même leur association, mais sans immunothérapie (1). Ces progrès semblent liés au fait que la quantité résiduelle de cellules cancéreuses à la fi n d’un traitement par FCR est bien plus faible que celle observée après les traitements classiques. Chez certains patients, d’ailleurs, à la fi n de l’induction, les techniques les plus sensibles (biologie moléculaire, cytométrie en fl ux [CMF]) ne mettent plus en évidence de cellules LLC clonales dans la moelle ou le sang, ce qui correspond à la défi nition d’une éradication complète de la maladie résiduelle minimale (Minimal Residual Disease [MRD]).

La technique la plus utilisée est la CMF avec un panel de 4 couleurs (sensibilité de l’ordre de 10-4) [2]. Le FCR n’est pas le seul traitement hautement effi cace dans les LLC qui permette d’obtenir une éradication de la MRD ; des schémas comme le FCCam (fl udarabine + cyclophosphamide + alemtuzumab), le CFAR (FCR avec alemtuzumab), l’alemtuzumab en monothérapie, le BR (bendamustine + rituximab), l’association pento-statine + cyclophosphamide + rituximab) permettent aussi d’obtenir cette réponse (3).Le pourcentage de patients qui atteignent un statut MRD négatif à la suite de l’induction est fortement variable et non comparable en fonction des schémas, en raison de techniques diff érentes de mise en évidence de la MRD (PCR, CMF 4 couleurs, CMF 2 couleurs, etc.), d’une effi cacité intrinsèque diff érente de ces schémas, des moments d’analyse variables, etc.Toutefois, les données disponibles permettent d’ étudier la survie des patients souff rant d’une LLC après un trai-tement d’induction hautement actif en fonction du statut de la MRD.

* Cliniques universitaires UCL Saint-Luc, Bruxelles, Belgique.

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Dans la majorité des études, l’obtention d’une MRD négative est clairement associée à une survie sans rechute (survie sans progression [SSP]) prolongée, alors que la SSP est signifi cativement plus courte si la MRD persiste. Cette tendance lourde se retrouve par exemple dans la publication de M. Kwok et al., qui révèle une SSP de 89 % et une survie globale (SG) à 5 ans de 95 % chez les patients avec une MRD négative après une première ligne de traitement par FCR, par rapport à une SSP de 0 % et une SG de 53 % chez les patients avec une MRD positive. Dans cette étude, le statut MRD à la fi n de l’induction était associé de façon indépendante à la SSP et à la SG (4).

D’autres études ont confi rmé la valeur pronostique du statut MRD, indépendamment du type de traite-ment et de la ligne de traitement (3). De ces données découlent 2 conséquences possibles. En premier lieu, l’éradication de la MRD pourrait devenir l’objectif du traitement agressif de la LLC et servir à comparer les schémas entre eux. Deuxièmement, on pourrait consi-dérer des traitements de post-induction dans la LLC afi n d’éradiquer la MRD (conversion du statut MRD positif en négatif ), de prévenir la rechute de la MRD ou de traiter la réappa rition de la MRD, afi n d’eff acer la valeur pronostique négative de la MRD.

Diff érentes formes de traitements de post-induction dans la LLC

Immunothérapie par alemtuzumabL’immunothérapie passive est une forme de traite-ment intéressante en post-induction car elle n’est pas génotoxique et que ses toxicités ne viennent pas systématiquement s’ajouter à celles de la chimio-thérapie. L’alemtuzumab, anticorps monoclonal anti-CD52, qui a une activité individuelle importante dans la LLC, a été étudié en post-induction. M. Montillo et al. ont montré qu’une consolidation par alemtuzumab augmente le taux de réponse de 35 % à 79 % après une induction à base de fl udarabine, 56 % des patients attei-gnant un statut MRD négatif (5). T.S. Lin et al. ont quant à eux rapporté qu’une consolidation par alemtuzumab améliore les taux de réponses complète (RC) et partielle (RP), ainsi que le taux d’éradication de la MRD après une induction par fl udarabine + rituximab (FR). En particu-lier, 61 % des patients en RP ont eu une conversion en RC, et 43 % des patients MRD-positifs sont devenus négatifs grâce au traitement de post-induction (6). Le groupe allemand de la LLC a randomisé les sujets après une première ligne de FC entre alemtuzumab en

consolidation et observation. Après un suivi médian de 48 mois, la SSP était signifi cativement prolongée chez les patients qui avaient reçu le traitement de consolida-tion (7). De ces études sélectionnées, on peut conclure que l’alemtuzumab a la capacité d’améliorer la réponse (conversion de la RP en RC, éradication de la MRD) après un traitement d’induction de la LLC.

Le développement de l’alemtuzumab dans cette indi-cation a toutefois été compromis par la survenue de toxicités assez imprévisibles, qui ont été attribuées à l’eff et immunosuppresseur de cet anticorps monoclonal. L’étude du groupe allemand mentionnée plus haut a dû être interrompue prématurément en raison d’un excès d’infections de grade 3-4 (7). Plus récemment, l’étude du CALGB a dû être amendée à la suite d’une incidence élevée de complications sévères, y compris des décès, après consolidation par alemtuzumab (6). D’autres groupes ont rapporté des eff ets indésirables moins importants, principalement des réactivations à CMV relativement faciles à contrôler.

Le problème de ces études est qu’elles ont toutes uti-lisé des schémas diff érents d’alemtuzumab. La dose totale, la dose-intensité et la voie d’administration de l’alemtuzumab étaient diff érentes. Certains schémas se rapprochaient plutôt d’une consolidation brève et intense, d’autres plutôt d’une administration à faible dose prolongée (maintenance), tandis que certains combinaient les 2. Les prémédications par stéroïdes étaient diff érentes, l’intervalle entre la dernière dose de chimiothérapie et le début du traitement de post-induction, ainsi que la nature du traitement d’induction étaient fortement variables. En conséquence, et malgré des données d’effi cacité encourageantes, aucune forme de traitement de post-induction à base d’alemtuzumab ne peut être recommandée à l’heure actuelle dans la LLC, en dehors d’essais thérapeutiques bien conduits.

Immunothérapie par rituximabLe rituximab est également un bon candidat en post-induction dans la LLC, parce qu’il a une activité antileucémique individuelle et que son eff et immuno-suppresseur ne s’étend pas aux populations lympho-cytaires. N. Lamanna et al. ont administré du rituximab après une induction séquentielle par fl udarabine et cyclophosphamide. Après la consolidation par cyclo-phosphamide, 22 patients avaient une réponse incom-plète (moins qu’une RC). De ces patients, 9 (41 %) ont amélioré leur réponse (RC ou RP nodulaire) après la consolidation par rituximab. Avec l’utilisation d’une technique PCR à haute sensibilité, 19 % des patients

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étaient en MRD négative après l’induction par flu-darabine suivie de cyclophosphamide, et ce chiff re montait à 33 % après la consolidation par rituximab (8). G. Del Poeta et al. ont également administré un traite-ment de consolidation et de maintenance par rituximab après une induction par fl udarabine en monothérapie. Ces auteurs montrent que les patients en MRD posi-tive ayant reçu du rituximab en post-induction ont la même durée de réponse que les patients qui étaient en MRD négative et qui n’ont pas reçu de traitement de consolidation. Ils suggèrent que le rituximab en consolidation/ maintenance après l’induction permet d’eff acer l’impact pronostique négatif de la persistance de la MRD. Néanmoins, dans cette étude, les patients n’avaient pas été stratifi és et randomisés, et il n’est pas possible de tirer de conclusion défi nitive (9).

D’autres études vont dans le même sens et montrent qu’une maintenance par rituximab est possible après des schémas d’induction comme le FCR-light (dose atténuée de cyclophosphamide et de fl udarabine), le FCR-M (FCR + mitoxantrone) ou la fl udarabine en mono-thérapie. La grande diversité des schémas de rituximab utilisés dans ces études et l’absence de résultats issus d’essais randomisés ne permettent pas d’affi rmer que le rituximab est utile dans cette indication.

Le rituximab peut théoriquement induire une déplé-tion B, une neutropénie, une hypogammaglobulinémie et une absence de réponse humorale aux antigènes (10). Des événements infectieux parfois graves ont été rap-portés après un traitement d’entretien par rituximab dans la LLC, sans que l’on puisse affi rmer qu’ils soient liés au rituximab, à l’induction préalable, à l’immuno-dépression intrinsèque de la LLC ou à une combinaison de ces facteurs. Néanmoins, dans l’ensemble, les études de post-induction par rituximab dans les LLC n’ont pas formellement identifi é de dose ni de schéma limitant (3). Une vigilance et un suivi à plus long terme sont bien entendu requis.

Autres médicamentsD’autres formes d’immunothérapie passive méritent d’être étudiées en post-induction dans la LLC, comme l’ofatumumab, un nouvel anticorps monoclonal ayant une affi nité accrue pour CD20, ou le GA-101, un anti-corps monoclonal de type 2 qui semble induire moins de modulation du CD20 de la surface de la cellule cible.

Les agents immunomodulateurs ont des eff ets sur le microenvironnement et la réponse immunitaire qui pourraient aussi contribuer à améliorer ou à maintenir

la réponse clinique obtenue après l’induction dans la LLC. Le thalidomide a une activité individuelle relative-ment modeste dans la LLC et n’est vraisemblablement pas un bon candidat. Le lénalidomide a, en revanche, une activité individuelle indiscutable dans la LLC et se présente comme un candidat intéressant dans le contexte des traitements de post-induction, en par-ticulier en traitement d’entretien ou en traitement de la rechute infraclinique de la MRD (11). Une étude internationale de phase III (The Continuum Trial) de traitement d’entretien par lénalidomide, randomi-sée, avec un bras témoin traité par placebo en double aveugle, est actuellement en cours. Les patients éli-gibles doivent être répondeurs après une deuxième ligne de traitement. Les objectifs primaires de cette étude sont la SG et la SSP.

De nouveaux composés d’origine naturelle, qui ont des eff ets pléiotropiques sur les cellules LLC et leur microenvironnement, semblent être également de bons candidats pour un traitement d’entretien dans la LLC. Ces composés sont pour la plupart en phase de développement précoce et on ne peut pas tirer de conclusion à l’heure actuelle. Les cibles pharmaco-logiques de ces composés et leur liste détaillée sont repris dans l’article de S. O’Brien et al. (12). Parmi ces substances, on retrouve la curcumine et la génistéine.

Conclusion

Les données de la littérature indiquent clairement que l’obtention d’une RC avec éradication de la MRD prédit une SSP prolongée dans la LLC. L’éradication de la MRD est le refl et de l’activité d’un traitement d’induction. Il est donc logique d’envisager des traitements de post-induction destinés à améliorer la qualité de la réponse si elle est insatisfaisante (MRD persistante) et/ ou à pré-venir la rechute de la MRD, dans l’objectif de prolonger la durée de la survie sans nécessité de retraiter, donc d’améliorer la qualité de vie et – potentiellement – la SG. Les études de phase II sont encourageantes dans la mesure où elles montrent que grâce à l’immuno-thérapie par l’alemtuzumab ou le rituximab une partie des patients avec une réponse incomplète voit son statut s’améliorer. Malheureusement, les schémas utilisés sont tellement divers qu’il est impossible de recommander une approche standardisée. De plus, ces traitements n’ont pas été comparés à l’observation simple dans le cadre strict d’un essai randomisé. Enfi n, les toxicités potentielles de l’alemtuzumab dans ce contexte sont telles que son administration en main-

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tenance doit être totalement repensée ; peut-être que des schémas nouveaux, extrêmement allégés en dose, doivent être considérés. La situation est plus simple pour le rituximab, pour lequel des schémas de main-tenance semblables à ceux utilisés dans le lymphome ont naturellement été proposés.

Les données actuelles ne nous permettent pas non plus d’identifi er les patients qui pourront le plus profi ter d’une stratégie de post-induction. Faut-il restreindre cette approche aux sujets traités agressivement et exclure ceux pris dans une optique plus palliative ? Les patients qui obtiennent déjà une éradication com-plète de la MRD après l’induction sont-ils ou non de bons candidats à un traitement de post-rémission ?

L’approche doit-elle être modulée par la nature des facteurs pronostiques initiaux de la LLC (statut IGVH, cytogénétique moléculaire, stade de Binet, CD38, etc.) ? Heureusement, plusieurs études de phase III randomi-sées de grande envergure qui étudient le rôle du rituxi-mab en traitement d’entretien dans les LLC après une induction standardisée sont en cours. Elles devraient répondre à une partie des questions et confi rmer ou infi rmer la validité du traitement de post- induction dans la LLC, à l’instar de ce qui est observé dans d’autres lymphoproliférations comme le lymphome folliculaire. En attendant ces résultats, à l’heure actuelle, il n’est pas (encore) possible de proposer aux patients un traitement à la carte adapté à l’obtention ou non d’une éradication de la MRD. ■

1. �Hallek M, Fischer K, Fingerle-Rowson G et al. Addition of rituximab to fl udarabine and cyclophosphamide in patients with chronic lymphocytic leukaemia: a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet 2010;376(9747):1164-74.

2. �Rawstron AC, Villamor N, Ritgen M et al. International standardized approach for fl ow cytometric residual disease monitoring in chronic lymphocytic leukaemia. Leukemia 2007;21(5):956-64.

3. �Van Den Neste E, Letestu R, Aurran-Schleinitz T et al. Post-remission intervention with alemtuzumab or rituximab to eradi-cate minimal residual disease in chronic lymphocytic leukemia: where do we stand? Leukemia and Lymphoma 2011 (sous presse).

4. �Kwok M, Rawstron A, Varghese A, Hillmen P. Minimal residual disease is a predictor for progression-free and overall survival in chronic lymphocytic leukemia (CLL) that is independent of the type or line of therapy. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts), 2009;114:540.

5. �Montillo M, Tedeschi A, Miqueleiz S et al. Alemtuzumab as consolidation after a response to fl udarabine is eff ective in purging residual disease in patients with chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 2006;24(15):2337-42.

6. �Lin TS, Donohue KA, Byrd JC et al. Consolidation therapy with subcutaneous alemtuzumab after fludarabine and rituximab induction therapy for previously untreated chronic lymphocytic leukemia: fi nal analysis of CALGB 10101. J Clin Oncol;28(29):4500-6.

7. �Schweighofer CD, Ritgen M, Eichhorst BF et al. Consolidation with alemtuzumab improves progression-free survival in patients with chronic lymphocytic leukaemia (CLL) in fi rst remission: long-term follow-up of a randomized phase III trial of the German CLL Study Group (GCLLSG). Br J Haematol 2009;144(1):95-8.

8. �Lamanna N, Jurcic JG, Noy A et al. Sequential therapy with fl udarabine, high-dose cyclophosphamide, and rituximab

in previously untreated patients with chronic lymphocytic leukemia produces high-quality responses: molecular remis-sions predict for durable complete responses. J Clin Oncol 2009;27(4):491-7.

9. �Del Poeta G, Del Principe MI, Buccisano F et al. Consolidation and maintenance immunotherapy with rituximab improve clinical outcome in patients with B-cell chronic lymphocytic leukemia. Cancer 2008;112(1):119-28.

10. �Gea-Banacloche JC. Rituximab-associated infections. Semin Hematol 2010;47(2):187-98.

11. �Ferrajoli A, Lee BN, Schlette EJ et al. Lenalidomide induces complete and partial remissions in patients with relapsed and refractory chronic lymphocytic leukemia. Blood 2008;111(11):5291-7.

12. �O’Brien S, Kay NE. Maintenance therapy for B-chronic lymphocytic leukemia. Clin Adv Hematol Oncol 2011;9(1):22-31.

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VIDAZA (azacitidine) 25 mg/ml, poudre pour suspension injectable. COMPOSITION : Un flacon contient 100 mg d’azacitidine, excipient : mannitol (E421). Après reconstitution,chaque ml de suspension contient 25 mg d’azacitidine. INDICATIONS : Vidaza est indiqué dans le traitement des patients adultes non éligibles pour une transplantation de cellulessouches hématopoïétiques et présentant : • un syndrome myélodysplasique (SMD) de risque intermédiaire-2 ou élevé selon l’index pronostique international (International PrognosticScoring System, IPSS) ; • une leucémie myélomonocytaire chronique (LMMC) avec 10-29% de blastes médullaires sans syndrome myéloprolifératif ; • une leucémie aiguë myéloblastique(LAM) avec 20-30% de blastes et dysplasie de lignées multiples, selon la classification de l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS). POSOLOGIE/MODE D’ADMINISTRATION(*) : Lespatients doivent recevoir une prémédication par anti-émétiques contre les nausées et les vomissements. Posologie : La dose initiale recommandée pour le premier cycle de traitement,chez tous les patients, indépendamment des valeurs hématologiques de base, est de 75 mg/m2 de surface corporelle, par injection sous-cutanée, quotidiennement pendant 7 jours, suivisd’une période de repos de 21 jours (cycle de traitement de 28 jours). Il est recommandé d’administrer au patient un minimum de 6 cycles de traitement. Le traitement doit être poursuivitant qu’il apporte des bénéfices au patient ou jusqu’à progression de la maladie. Le rapport réponse/toxicité hématologique et la toxicité rénale doivent être surveillés chez le patient ; ilpourra être nécessaire de différer le début du cycle suivant ou de réduire la dose. Insuffisance hépatique sévère : les patients doivent être surveillés attentivement afin de détecter lesévénements indésirables. Patients âgés : Aucun ajustement posologique spécifique n’est recommandé ; il pourra être utile de contrôler la fonction rénale. Enfants et adolescents : cemédicament ne doit pas être utilisé chez l’enfant en dessous de 18 ans. Analyses de laboratoire : un bilan hépatique et une mesure de la créatinine sérique doivent être effectués avant decommencer le traitement et avant chaque cycle de traitement. Une numération sanguine complète doit être réalisée avant de commencer le traitement et, si nécessaire, pour contrôler laréponse et la toxicité, mais dans tous les cas, au minimum avant chaque cycle de traitement. Mode d’administration : Une fois reconstitué, Vidaza doit être injecté par voie sous-cutanéedans le haut du bras, la cuisse ou l’abdomen. Les sites d’injection doivent être alternés. Chaque nouvelle injection doit être pratiquée à au moins 2,5 cm de distance du site précédent eten aucun cas sur une zone sensible, présentant une ecchymose, une rougeur ou une induration. CONTRE-INDICATIONS : Hypersensibilité connue à la substance active ou à l’un desexcipients. Tumeur hépatique maligne à un stade avancé. Allaitement. MISES EN GARDE ET PRECAUTIONS D’EMPLOI(*) : Toxicité hématologique : Le traitement par l’azacitidine estassocié à des cas d’anémie, de neutropénie et de thrombocytopénie, en particulier au cours des 2 premiers cycles. Une numération sanguine complète doit être réalisée si nécessaire pourcontrôler la réponse et la toxicité, mais dans tous les cas, au moins avant chaque cycle de traitement. Après administration de la dose recommandée pour le premier cycle, la dose utiliséelors des cycles suivants devra être réduite ou son administration différée en fonction du nadir des numérations et de la réponse hématologique. Il devra être conseillé aux patients de signalerrapidement tout épisode fébrile. Il est également conseillé aux patients et à leurs médecins d’être attentifs aux signes et symptômes d’hémorragie. Insuffisance hépatique : Aucune étudeformelle n’a été menée chez les patients atteints d’insuffisance hépatique. Chez les patients présentant une charge tumorale élevée due à une atteinte métastatique, de rares cas de comahépatique progressif et de décès sous traitement par l’azacitidine ont été signalés, en particulier lorsque le taux de base d’albumine sérique de ces patients était < 30g/l. Insuffisance rénale :Des anomalies rénales allant de l’augmentation du taux de créatinine sérique à l’insuffisance rénale et au décès ont été signalées dans de rares cas chez des patients traités par l’azacitidineen intraveineuse en association avec d’autres agents chimiothérapeutiques. Par ailleurs, une acidose tubulaire rénale définie par la chute du bicarbonate sérique à < 20mmol/l associée àune urine alcaline et à une hypokaliémie (potassium sérique < 3mmol/l), est survenue chez 5 sujets atteints de leucémie myéloïde chronique (LMC) traités par l’azacitidine et l’étoposide.En cas de diminution inexpliquée du bicarbonate sérique (< 20mmol/l) ou d’augmentation de la créatinine sérique ou de l’urée sanguine, la dose doit être réduite ou son administrationdifférée. En cas d’insuffisance rénale, les patients doivent être surveillés attentivement afin de détecter toute toxicité car l’azacitidine et/ou ses métabolites sont excrétés principalement parles reins. Affections cardiaque et pulmonaire : La sécurité d’emploi et l’efficacité de Vidaza n’ont pas été établies chez les patients présentant des antécédents d’insuffisance cardiaquecongestive sévère, d’affection cardiaque cliniquement instable ou d’affection pulmonaire, ces patients ayant été exclus de l’étude clinique pivot. INTERACTIONS(*) : D’après les données invitro, le métabolisme de l’azacitidine ne semble pas être médié par les isoenzymes du cytochrome P450 (CYP), les UDP-glucuronosyl-transférases (UGT), les sulfotransférases (SULT) et lesglutathion transférases (GST) ; la survenue d’interactions liées à ces enzymes de métabolisation in vivo est donc jugée improbable. La survenue d’effets inhibiteurs ou inducteurs cliniquementsignificatifs de l’azacitidine sur les enzymes du cytochrome P450 est improbable. Aucune étude formelle d’interaction clinique médicamenteuse n’a été réalisée concernant l’azacitidine.GROSSESSE ET ALLAITEMENT(*) : Grossesse : Le risque potentiel en clinique n’est pas connu. L’azacitidine ne doit pas être utilisée pendant la grossesse, en particulier pendant le premiertrimestre, à moins d’une nécessité clairement établie. Les effets bénéfiques du traitement doivent être évalués au cas par cas au regard des risques éventuels encourus par le fœtus. Lesfemmes en âge de procréer et les hommes doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et jusqu’à 3 mois après l’arrêt du traitement. Allaitement : contre-indiqué. Fertilité :Il n’existe pas de données concernant les effets de l'azacitidine sur la fertilité humaine. Déconseiller aux hommes de concevoir pendant le traitement. Avant de commencer le traitement, ilest conseillé aux patients de sexe masculin de se renseigner sur les procédures de conservation du sperme. CONDUITE DES VEHICULES ET UTILISATION DES MACHINES(*) : La prudenceest recommandée ; des effets indésirables ont été rapportés tels que de la fatigue pendant le traitement. EFFETS INDÉSIRABLES(*) : Des réactions indésirables jugées potentiellement ouprobablement en rapport avec l’administration de Vidaza sont survenues chez 97% des patients. Les réactions indésirables signalées le plus fréquemment lors du traitement par l’azacitidineont été les réactions hématologiques (71,4%), notamment la thrombocytopénie, la neutropénie et la leucopénie (généralement de grade 3-4), les événements gastro-intestinaux (60,6%),notamment les nausées et les vomissements (généralement de grade 1-2), et les réactions au site d’injection (77,1% ; généralement de grade 1-2). Les réactions indésirables graves relevéesle plus fréquemment (> 2%) ont été notamment des neutropénies fébriles (8,0%) et des anémies (2,3%). Les autres réactions indésirables graves signalées moins fréquemment (< 2%)ont été notamment des septicémies sur neutropénie, des pneumonies, des thrombocytopénies et des événements hémorragiques (hémorragie cérébrale, par exemple). SURDOSAGE(*) :Traitement symptomatique. PROPRIETES PHARMACODYNAMIQUES(*) : Agents antinéoplasiques, analogues de la pyrimidine ; code ATC : L01BC07. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ETDE DELIVRANCE : Liste I. Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie, ou aux médecinscompétents en cancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement. NUMEROS ET DATE D’AMM : EU/1/08/488/001 ; CIP 391265-8 (1 boîte de 1 flacon) ; AMM du 17 décembre 2008. Spécialité agréée à l’usage des collectivités et divers services publics, inscrite sur la liste de rétrocession etsur la liste des spécialités prises en charge en sus de la T2A. PRIX : 354,000 € HT par UCD (927 476-2). TITULAIRE DE L’AMM : Celgene Europe Limited, Royaume-Uni. Représentant en France : Celgene S.A.R.L., 16-18 rue du Quatre Septembre, 75002 Paris. (*) Pour une information complète, consulter le RCP dumédicament disponible sur le site de l’Afssaps. (mise à jour 07/2010).

Prolongesignificativement

LA SURVIE (1)

(1) Le traitement par Vidaza a été associé à une durée de survie médiane de 24,46 mois contre 15,02 mois chez les patients sous CCR (Conventional Care Regimens), soit une différence de 9,4 mois, avec une valeur p=0,0001 avec le test de log-Rank stratifié.

Lauréat du prix Galien 2010 décernépar un jury composé d’experts et de

spécialistes, le 16 juin 2010, dans lacatégorie « Médicaments destinés aux

maladies rares ».

AP-VIDAZA 06-2010 v6 22/07/10 14:46 Page 1

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