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The Top Pharmaceuticals That Changed The World
Chemical and Engineering News Vol. 83, Issue 25 (6/20/2005)
Chemical & Engineering News looks
at 46 drugs that have had a major
impact on human health and society
ALPHABETICAL INDEX
•Allegra•Aspirin•AZT•Botox•Cisplatin •Crixivan•Cyclosporine •Digoxin •Erythropoietin •Ether •Fentanyl•Fluoride •Fosamax •Hydrocortisone •Insulin
•Isonizid
•Ivermectin•Librium•Lovastatin •Medical marijuana •6-Mercaptopurine •Methadone •Morphine•Oral contraceptives•Oxytocin •Penicillin•Phenobarbital •Premarin•Prontosil
•Prozac
•Quinine •Ritalin•Rituxan •RU-486 •Salbutamol •Salvarsan •Tagamet •Taxol•Thalidomide•Thorazine•Thyroxine •Vaccines •Viagra•Vioxx•Vitamins
~80% é de origem sintética!!!
Félix Hoffmann (1898)
Alexander Fleming: "Não inventei a penicilina, a natureza é que a fez.
Eu só a descobri por acaso".
1945: Fleming, Florey e Chain dividiram Nobel de Medicina pela descoberta e
desenvolvimento da penicilina
PENICILINA82 ANOS!
Hospital St. Mary, Londres: O médico escocês Alexander Fleming em setembro de 1928, ao voltar de férias, encontrou em uma
placa de Petri um fungo (Penicillium notatum) que
exterminava bactérias patogênicas (Staphylococcus aureus).
Salvou milhões de vidas durante a Segunda Guerra Mundial!
Uso descontrolado abriu caminho para propagação de bactérias e de vírus.
Superbactérias, que causam infecção hospitalar ou tuberculose.
Placa de Petri
Chemical and Engineering News
C&EN, May 5, 2008 Vol. 86, N.18, p. 12
Junho 2007 a Junho 2008
Nove dos Top-10 possuem ingredientes ativos quiraisSerentide = Fluticasone (anti-inflamatório) e
Salmeterol racêmico (broncodilatador)Zyprexa = Olanzapine (aquiral)
75% do total de fármacos é de origem sintética
Chem. & Eng. News, June 14, 2004, Volume 82, Number 24, pp. 47-62
55%35%
10%
Obtenção de substâncias quirais na indústria
Chiral pool e Resolução de racematos
Métodos assimétricos químicos
Métodos assimétricos biológicos
October 13, 2003Volume 81, Number 41
C&EN 81 (41) pp. 77-78, 82-83, 86, 88-91
ReconsiderandoProdutos Naturais?
“Drug discovery and
synthetic chemistry
efforts are shifting
back to natural
products research”
N = natural productsND = natural product derivativesS*= synthetic with NP pharmacophoreS/NM and S*/NM = synthetic from natural
products
52% PN per se/derivados de PN, sintéticos baseados em PN
“B” Biological; usually a large (>45 residues) peptide or protein
either isolated from an organism/cell line or produced by biotechnological
means in a surrogate host.
“N” Natural product.
“ND” Derived from a natural product and is usually a semisynthetic
modification.
“S” Totally synthetic drug, often found by random screening/
modification of an existing agent.
“S*” Made by total synthesis, but the pharmacophore is/was from
a natural product.
“V” Vaccine.
ATORVASTATIN (LIPITOR)Redução dos níveis de colesterol plasmático
Lançado em 1991 - PFIZER & PARKE DAVIS
Emprego de modelagem molecular no desenho de nova classe de inibidores de HMG Co-A, com sistema 1,2-difenilpirrol.
Planejamento: sistema decalínico da Lovastatina: farmacóforo hidrofóbico, origina o sistema 1,2-difenilpirrol.
Biossíntese do colesterol ~30 etapas. Interrompido pela inibição da enzima
hidroximetilglutaril Co-A redutase(HMGCo-A-AR), limitante
da biossíntese
TAXOL• Isolado das cascas de Taxus brevifolia (1962)
100 mg de 1 Kg de casca seca (1 Kg = 3000 árvores)
•1992 FDA aprovado para câncer de ovário [lançado no mercado (~30 anos)]
•1994 FDA aprovado para câncer de mama•1994 Sínteses Totais (Holton e Nicolaou)•Viabilidade de futuro emprego questionada pela complexidade estrutural/escassez de fontes naturais• Síntese parcial – 10-desacetil-bacatina III, natural
TAXOTERE (docetaxel)
Duas vezes mais ativo que o taxol
Úlcera duodenal/gástrica
Nexium
Melhor perfil terapêutico cura refluxo esofágico em
78% dos pacientes (4 semanas) e em 93% (oito
semanas ) – 65% e 97% (fármaco racêmico)
Mudança quiral (chiral switch)Estratégia da indústria farmacêutica para lidar
com a questão da quiralidade em fármacos. Relançamento de fármacos licenciados e comercializados
como racematos, em sua forma enantiomericamente pura.
1970: a síntese da cefalexina (DSM) combinava 1 etapa de fermentação (etapa 3) com 7 etapas de síntese orgânica
Sequência multi-etapas que requer grande quantidade de energia!
Solução: Integração de etapa química, conversão enzimática e fermentaçãoMétodo eficiente, econômico e ambientalmente amigável
Redução no uso de solventes;
Redução do consumo de energia;
Redução de resíduos.
Etapa 1: síntese orgânica Etapa 2: fermentaçãoEtapas 3 e 4: enzimáticas
RESEARCH INTERESTS
RESEARCH INTERESTS
methylphenidate
Synthesis of aspartyl protease inhibitors
J. Org. Chem. 2005, 70, 2225 JOC Most-Accessed Articles
April-June, 2005Pure Appl. Chem. 2007, 79, 163
Total synthesis of (+)-crocacin D
Síntese Total da (-)-Calistatina A
Dias, L.; Meira, P.R.R(J. Org. Chem. 2005, 70, 4762)
JOC Most-Accessed Articles: April-June, 2005
19 etapas (3,5% rend.)rota linear mais longa
Potenteantitumoral
-Isolada em 1997 da esponja marinha Callyspongia truncata
-1 Kg de esponja – 1 mg
(-)-Calistatina A
Total synthesis of pteridic acids A and B
Produced by the phytoepiphytic actinomycete Streptomyces hygroscopicus TP-A0451 .
Possesses potent plant-growth-promoting activity comparable to that of indole-3-acetic acid.
Total synthesis of pteridic acids A and B
O
O
Me
Me
Me
OH
Me
HO
Me
TEMPO, BAIB
CH2Cl2
rt
O
O
Me
Me
Me
OH
Me
H
Me
O
(EtO)2P(O)CH2(CH)2CO2Et
LiHMDS
THF
78 oC
60% (2 steps)
O
O
Me
Me
Me
OH
MeMe
O
EtO
KOH (aq), EtOH
rt, 70%
O
O
Me
Me
Me
OH
MeMe
O
HO
pteridic acid A
CANCER
MIGRASTATINIsolados de cascas de árvores,
microrganismos de solo, esponjas marinhas
Diversidade química e biológicaAmbientes geográficos distintos
-TUBULINA
Important target for the development of new
anticancer compounds
-TUBULINA
Epothilone A
Taxol
Discodermolide Dictiostatin
Atuam no mesmo alvo biológico,mesma cavidade de interação
Dictyostatin: synthesis of the C11-C23 fragment
First isolated in 1994 by Pettit from the marine sponge Spongia sp. Inhibits the growth of human cancer cells with a GI50 ranging from 50 pM to 1 nM.
Also active against taxol resistant tumors.
SYNTHESIS OF THE MACROLACTONE OF MIGRASTATIN
Extraordinary inhibitory effect on tumor cancer cell migration, important for the
treatment of tumoral metastasis
More potent than the natural product!
Migrastatin
Isolated from Streptomyces platensis bacteriaMigrastatin and analogues have shown to be useful in
treating cancer, as they inhibit the metastasis of cancer cells
L Chen et al. Nature 464, 1062-1066 (2010) “Migrastatin analogues target fascin to block tumour metastasis”
X-ray crystal structures of fascinand of the complex of fascin
and macroketone
actin cytoskeletal proteins such as fascincan be explored as new molecular targets for cancer treatment, in a similar manner
to the microtubule protein tubulin
Synthesis of the macrolactone of migrastatin and analogswith potent cell migration inhibitory activity
OMe
OTBS
Me
Me
OH 2,6-heptadienoic acid (20)
DCC, DMAP
CH2Cl2, 74%
Grubbs-II catalyst
(20 mol%)
toluene, reflux
15 min, 43%
O
O
Me
Me
OTBS
OMe
O
O
Me
Me
OTBS
OMe
HF
CH3CN/CH2Cl2
24 h, r.t., 44%
O
O
Me
Me
OH
OMe
2macrolactoneof migrastatin
CO2H
Eur. J. Org. Chem. 2010, 6748-6759.
Synthesis of the macrolactone of migrastatin and analogswith potent cell migration inhibitory activity
CO2H
X
OMe
OTBS
Me
Me
OH2,6-heptadienoic acid (20)
DCC, DMAP
CH2Cl2, 98%
Grubbs-II catalyst
(20 mol%)
toluene, reflux
O
O
Me
Me
OTBS
OMe
O
O
Me
Me
OTBS
OMe
1
NOT observed
HF, CH3CN/CH2Cl272 h, r.t., 70%
O
O
Me
Me
OH
OMe
C-8 epimer
Synthesis of the macrolactone of migrastatin and analogswith potent cell migration inhibitory activity
OMe
OTBS
Me
Me
OH
DCC, DMAP
CH2Cl2, 92%
Grubbs-II catalyst
(20 mol%)
toluene, reflux
30 min, 80%
O
O
Me
Me
OTBS
OMe
O
O
Me
Me
OTBS
OMe
HF
CH3CN/CH2Cl2
24 h, r.t.
55%
O
O
Me
Me
OH
OMe
OH
O
C8-epimer ofmacrolactone 3
HF
CH3CN/CH2Cl2
24 h, r.t.
73%
O
O
Me
Me
OH
OMe
O
O
Me
Me
OTBS
OMe
lacking thedouble bond
35
Biological tests: research group of Prof. Adriano Andricopulo
Wound Healing (in vitro cycatrization)
Time: 0 h Time: 22 h
Blank test
Test with active compounds
Cell migration tests:
from 13 selected compounds6 showed IC50 between 14 nM and 275 nM.
Macrolactone of migrastatin: 34 nM
Semi-quantitative avaliation method, useful to find appropriate concentrations to determine IC50 values using the tumor cell migration test
Neubauer’s camera
Time: 0 h Time: 22 h
Evodiamine
IC50 = 280 nM
NH
N
N
O
Me
H
Biological tests
Wound-healing assay results for MDA-MB-231
human breast tumor cells.
The figure shows a comparison between the
effects of compounds 2 and 34 on the inhibition
of tumor cell migration, and those of
evodiamine (used as standard in this study)
and a control (no inhibitor).
O
O
Me
Me
OH
OMe
2macrolactoneof migrastatin
O
O
Me
Me
OH
OMe34
C8-epimer ofmacrolactone 3
O
O
Me
Me
OH
OMe
34
C8-epimer ofmacrolactone 3
O
O
Me
Me
OH
OMe
O
O
Me
Me
OH
OMe
O
O
Me
Me
OH
OMe
2macrolactoneof migrastatin
EvodiamineIC50 = 34 nM IC50 = 14 nM
IC50 = 22 nM IC50 = 53 nM
IC50 = 280 nM
NH
N
N
O
Me
H
Chamber Cell-Migration and Cell-Invasion Assays with MDA-MB 213 Human Breast Tumor Cells
Eur. J. Org. Chem. 2010, 6748-6759.
Cristais da fascina
FAMÍLIA DAS ANONÁCEAS
Distribuidas em regiões tropicas e sub-tropicais
Extensivamente investigadas nas últimas décadas (constituintes
antifúngicos e citotóxicos)
Mais de 2000 espécies conhecidas
Fruta do Conde(Annona coriacea)
Graviola(Annona muricata L.)
Goniotrionina
Goniothalamus giganteus(Família das Anonáceas)
10,5 kg da casca do caule (1,5 mg)
6 CENTROS ESTEREOGÊNICOS
1 DUPLA ALÍLICA (Z )
ANEL THF TRANS
g-LACTONA
Alali, F. Q.; Rogers, L.; Zhang, Y; McLaughlin, J. L. Tetrahedron 1998, 54, 5833.
Linhagem de células cancerosas Humanas
IC50 dados em nM
pâncreas mama Pulmão cólon próstata
1 9,3 9,1.10-3 13,3 587 621
5 16 120 7,8 39 360
DOENÇAS NEGLIGENCIADAS
Medicinal Chemistry Centre for
Chagas Disease in Brazil
World Health OrganizationNew Medicinal Chemistry Centers to Join Drug Discovery Networks
T24/181/136 ID No. A80141
The Special Programme for Research and Training in Tropical Diseases
TDR/UNICEF/UNDP/WB/WHO
Special Programme for Research & Training in Tropical Diseases
Lead Discovery for Drugs for Infectious Tropical Diseases
• Chagas’ Disease (NOT until 2008)
• African Trypanosomiasis
• Leishmaniosis
• Malaria
• Schistossomiasis
• Tuberculosis
• Oncocercosis
• Lymphatic Filariasis
● An estimated one billion people - one sixth of the world's population
are infected with one or more neglected tropical diseases (NTD)
● Children are the most vulnerable to NTD
● Less than 0,01% of the > US$ 70 bi are located to NTD
NEGLECTED TROPICAL DISEASES
Renslo R, McKerrow JH (2006). Nature Chemical Biology 2(12): 701-709Molyneux et al., (2005). Plos Medicine 2(11): 1064-1070
Only 21 of the 1,556 new therapeutic drugs developed in the last 30 years can be used to treat or prevent neglected tropical diseases
New drugs developedbetween 1975 and 2004
TropicalDiseases
Tuberculosis
Other Drugs
Of the US$2.5 billion invested in research and development into neglected diseases over
the past decade, just 0.5% or about US$10 million went to Chagas disease
Chagas Disease
102 years in 2011
Chagas disease was discovered by Carlos Chagas in Brazil in 1909.
Chagas disease is a condition caused by the parasite Trypanosoma cruzi, which enters the body through broken skin and mucous membranes, and
causes acute but often mild symptoms such as fever, swelling of lymph nodes and tissues, conjunctivitis and skin lesions.
Brazil — population 186.4 million3 million infected individuals
Benznidazole and nifurtimox were introduced >40 years ago, but have failed to control the disease as both have limited efficacy for treating the chronic phase of infection (which is the most common
presentation), require long periods (60 days for benznidazole and up to 90 days for nifurtimox), and have potential side effects including skin
rashes, nausea, and kidney and liver failure.
Carlos Chagas
Chagas, C. Mem. Inst. Oswaldo Cruz 1, 159–218 (1909)
PLoS Neglected Tropical Diseases 3, 1-13, 2009 Nat. Chem. Biol. 2, 701-709, 2006; PLoS Med. 2, 1064-1070, 2005
More research and much moreinvestments are necessary
Hints sent by WHO
NEGLECTED TROPICAL DISEASES
PROF. GLAUCIUS OLIVAUniversity of Sao Paulo
STRUCTURAL BIOLOGY AND STRATEGIC PLANNING
PROF. LUIZ C. DIASUNICAMP
ORGANIC SYNTHESIS
PROF. ADRIANO D. ANDRICOPULOUniversity of Sao Paulo
MEDICINAL CHEMISTRYAND DRUG DESIGN
TEAM MEMBERS
PROF. OTAVIO H. THIEMANNUniversity of Sao Paulo
MOLECULAR BIOLOGYAND PARASITOLOGY
Dr. MARCO AURÉLIO DESSOY, UNICAMP - ORGANIC SYNTHESISDr. RENATA KROGH, University of Sao Paulo - IN VITRO ASSAYSDr. RAFAEL V.C. GUIDO, University of Sao Paulo – DRUG DESIGNDr. FERNANDA F. ANIBAL, UFSCar – IN VIVO ASSAYSDr. ANA ISABELA ALVES, University of Sao Paulo – IN VIVO ASSAYS
PRINCIPAL INVESTIGATORS
ASSOCIATE RESEARCHERSTarget molecules provided by WHO in vitro and in vivo tests
+
ESTRATÉGIAS DE PLANEJAMENTO
SÍNTESEAVALIAÇÃO
2
4
6
N
CN
S R3
R2
R1
NH
CN
R1
R2 S
tiopiridinona
N
CN
R1
R2 SH
TDR26631
IC50 = 2.9 M (in vitro)
N
CN
S
H
OMe
R2 O
R1
chalconeR2 O
O
R1
+
NaOHEtOHH2O
10 h, rt
ESTRATÉGIAS DE PLANEJAMENTO
R1 O
R1
CN
CN
R1 O
R1
CN
NH2
S
NH
CN
SR2
R1
Me
O
NH
O
Me
OH
OH
OMe
Me
O
NH
O
NMe
Me
OH
OH
ESTRATÉGIAS DE PLANEJAMENTO
NH
CN
S
OMe
TDR86983IC50 = 9 µM
N
CN
S
OMe
CH3
O
TDR86968IC50 = 34 µM
N
CN
S
OMe
CN
TDR86969IC50 = 18 µM
TDR86974IC50 = 7 µM
N
CN
SOH
TDR86977IC50 = 14 µM
N
CN
SCN
TDR86980IC50 = 22 µM
N
CN
S
OMe
TDR87978IC50 = 17 µM
N
CN
S
NO2
TDR87977IC50 = 15 µM
N
CN
S
F
National Institute of Science and Technologyof Drugs and Medicines – INCT/INOFAR
www.inct-inofar.ccs.ufrj.br
N
F
Me
MeNHO
OH OH
O
O
2 Ca2+
atorvastatin calcium
Lipitor: treatment of high cholesterolThe world’s biggest-selling drug
Pfizer patent expired 12/2010
Total synthesis concludedNew synthetic strategy
1 g scalePatent: INOVA
Genérico eleva deficit comercial da saúde
O programa de medicamentos genéricos, criado em 1999, ampliou o acesso da população a medicamentos, mas produziu efeitos colaterais na economia.
Apesar de o governo ter adotado políticas de incentivo ao setor industrial para estimular a produção farmacêutica nacional e ameaçado quebrar patentes, o déficit comercial da área de saúde com medicamentos e equipamentos triplicou nos últimos anos, atingindo US$ 10 bilhões (US$ 8 bilhões em medicamentos).
Sem um programa de investimento em pesquisa e inovação para desenvolver a indústria farmacêutica, o Brasil se tornou dependente de insumos importados.
O País continua dependente da importação de medicamentos.
Temos políticas específicas, como parcerias público-privadas, contratos e ainda aprovamos uma lei que permite usar licitação pública para estimular a produção nacional.
A ideia é de que, mesmo que o produto nacional seja 25% mais caro que o estrangeiro, ele tenha certos benefícios na concorrência.
VENDAS
A venda de genéricos cresce 30% ao ano, ritmo mais acelerado do que o da venda de medicamentos de referência.
Até 2014, 280 patentes vão vencer, estimulando o mercado de genéricos.
Porém, mais de 90% dos princípios ativos usados no país vêm de fora, principalmente da Índia.
O desafio do setor hoje é aliar a política de acesso a uma política de desenvolvimento tecnológico.
O Brasil possui 98 fabricantes de genéricos. A maioria funciona como "montadora". Importa produtos prontos ou semiprontos e embala no Brasil.
Hoje importamos commodities. Sem o genérico, estaríamos importando mais medicamentos acabados.
A falta de um programa para estimular a produção de princípios ativos, como fez a Índia, é o grande "defeito" da lei dos genéricos.
O Brasil não desenvolveu uma indústria farmoquímica.
Parceria Público/Privada importante para:
i) fortalecimento dos laboratórios públicos e ampliação de seu papel de regulação de mercado;
ii) estímulo à produção local de produtos de alto custo e/ou de grande impacto sanitário e social;
iii) fomentar o desenvolvimento da capacidade produtiva da indústriafarmoquímica nacional.
Utilização do poder de compra do Ministério da Saúde para ampliar a capacidade de produção no Brasil de produtos que atualmente são importados, promovendo a criação de empregos e o desenvolvimento tecnológico da indústria Nacional
Forma de o governo federal incentivar a indústria nacional de fármacos e medicamentos, reduzir a dependência do exterior e tornar o produto mais acessível, atingindo o seu principal objetivo, que é o aumento do acesso da população brasileira.
Patent Expiring in 2011 Condition Company 2010 U.S. Sales
Lipitor cholesterol Pfizer $5,329,000,000
Zyprexa antipsychotic Eli Lily $2,496,000,000
Levaquin antibiotics Johnson & Johnson $1,312,000,000
Concerta ADHD/ADD Johnson & Johnson $929,000,000
Protonix antacid Pfizer $690,000,000
Patent Expiring in 2012 Condition Company 2010 U.S. Sales
Plavix anti-plateletBristol-Myers Squibb /
Sanofi-Aventis$6,154,000,000
Seroquel antipsychotic AstraZeneca $3,747,000,000
Singulair asthma Merck $3,224,000,000
Actos type 2 diabetes Takeda $3,351,000,000
Enbrel arthritis Amgen $3,304,000,000
See full article from DailyFinance: http://srph.it/eNsmU9
The 10 Biggest-Selling Drugs that are about to lose their patent
Agradecimentos
(+)-Discodermolide: promising candidate for clinical development as a drug for colon, ovarian, and breast cancers. Synergy with Taxol.
SCALED-UP SYNTHESIS OF DISCODERMOLIDE
Multigram quantities (60 g) of anticancer marine natural product synthesized by Novartis Team
Chem. & Eng. News, March 1, 2004, Vol. 82, Number 09, pp. 33-35
The synthetic route employed by Novartis was a hybrid of two literature approaches:
Amos B. Smith III J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 8654Ian Paterson Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 2000, 39, 377
Seria preciso "3750 kg da esponja: 60 g de (+)-discodermolideo
![WEL C O ME [lss. ]](https://img.pdfslide.us/doc/110x75/61fb6c082e268c58cd5dfad3/wel-c-o-me-lss-.jpg)
