ANTIBIOTICOSINHIBIDORES DELA SNTESISPROTEICADR. CARLOS NAVARRO

ANTIBIOTICOS INHIBIDORES DE LA SINTESIS PROTEICAACTUAN EN LA SUBUNIDAD 30S Tetraciclinas Aminoglicsidos

ANTIBIOTICOS INHIBIDORES DE LA SINTESIS PROTEICAACTUAN EN LA SUBUNIDAD 50S Macrlidos Cloranfenicol

ESTRUCTURA QUMICA Ncleo central TETRACICLICO Porcin cida y otra alcalina Grupo alcalino - amino terciario Subunidad CARBOXAMIDA Grupo cido - hidroxilo fenlico Subunidad OCTAHIDRONAFTACENO Caracterstica de sustancia ANFTERA CARBOXAMIDA OCTAHIDRONAFTACENO T E T R A C I C L I C O

TETRACICLINAS CLASIFICACIN* De accin corta: - Clortetraciclina (aureomicina) Fue la primera (1948) - Oxitetraciclina - Tetraciclina* De accin intermedia - Demeclociclina* De accion larga - Minociclina - Doxiciclina

MECANISMO DE ACCIN Unin reversible a la SU 30S ribosomal Bloquea unin de RNAt al LOCUS A Quelacin cationes divalentes He, Ca, Mg Inhibe dos sistemas enzimticos: Fosforilacin oxidativa Cadena oxidativa de la Glucosa

MECANISMO DE ACCINTETRACICLINA Ingresa a la cel. Bacteriana

* Ribosoma bact. GRAM ( - )Transporte pasivo : Canales hidrfilos Pared Ext. BactTransporte activo : Bomba en Memb. Citopl.. * Ribosoma Bact. GRAM ( + )Sistema de Transp. activo desconocido

RESISTENCIA

Lenta y cruzada; se da por: Flujo de tetraciclina por canales hidrfilos Formacin de BOMBA activa que elimina tetraciclina : Enterobacterias Inactivacin enzimtica Mediada por plsmidos Gen TetM que protege al ribosoma de la tetraciclina Gram ( + ), micoplasmas, ureaplasmas, campylobacter.

En la resistencia mediada por extraccin activa, la bacteria es capaz de expulsar el antibitico, mediante un mecanismo de transporte activo, que consume ATP.

Resistencia -tetraciclinas

FARMACOCINTICA

ABSORCIN:

Variable en relacin a su liposolubilidad.Buena en el TGIMnimo: Clortetraciclina30%Mximo: Minociclina 100%Gran parte en estmago, duodeno y yeyunoMayor en ayunasDisminuye con la ingesta de: Leche y derivadosSales de Hidrxido de Al, Ca, Mg, He, Zn.Subsalicilato de bismutoMecanismo : Quelacin de cationes di, tri valentes

FARMACOCINTICADISTRIBUCIN:

Unin a las protenas, variable Doxicilina80 - 90% Oxitetracicl. 20 - 40%

OXITETRACICLINA mayor fraccin activa

Las s en hgado son altas Se excretan por bilis Atraviesan la BHE : LCR en 6 h. Penetran a la mayora de lquidos y tejidos Se almacenan en el : RES hgado, bazo, mdula sea. Hueso, dentina, y esmalte de diente Atraviesan la BHP En la leche s son relativamente altas

FARMACOCINTICA

EXCRECIN: Renal por filtrado glomerular (va principal) Biliofecal por circulacin enteroheptica.

MINOCICINA gran excepcin metab. Heptico.

ESPECTRO ANTIMICROBIANO

AMPLIO ESPECTRO TANTO PARA GRAM (+) Y GRAM (-)- Streptococcus pyogenes 95%- Staphylococcus aureus 65%- Campylobacter 80%- Bacteroides fragilis 50%- Haemophillus influenzae 90%Pseudomona pseudomallei 90%

REACCIONES ADVERSAS GASTROINTESTINALESDiversos grados de irritacin gstrica, pirosis, n v , epigastralgias. Menos frecuentes: esofagitis, lceras esofgicas pancreatitis, diarreas colitis pseudomembranosa

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REACCIONES ADVERSAS FOTOTOXICIDAD La demeclociclina, doxiciclina:

recciones cutneas de leves graves 1 - 2% de individuos tratados y expuestos al sol.

Onicolisis y pigmentacin ungueal.

REACCIONES ADVERSAS

HEPATO TOXICIDAD

Hgado graso : dosis 2 gr. Las gestantes : mayor riesgo ictericia, acidosis. * En dao grave heptico shock irreversible.

REACCIONES ADVERSAS NEFROTOXICIDAD La doxicilina Se ha asociado a insuficiencia renal. La demeclociclina Se le asocia a diabetes inspeda. Es til en el tto de DI sin HAD. Ingestin de TC vencidas o degradadas pueden producir una forma de SNDROME DE FANCONI, caracterizado por : nuseas, vmitos, polirea, polidipsia, proteinuria, acidosis, glucosuria, y aminoaciduria macroscpica. Por efecto txico en tbulos renales proximales.

REACCIONES ADVERSAS

EFECTOS SOBRE TEJIDOS CALCIFICADOS.Hiperpigmentacin de los dientes Adm. TC entre los 2 meses y 5 aos de edad. Lapso en que dichas piezas se calcifican. Mayor riesgo en RN y lactantes (1 denticin).

Propiedad quelante de la TC que forma un complejo : TC-ortofosfato de Ca. Adm. TC a gestantes manchar los dientes del hijo. Las TC se depositan en el esqueleto durante la gestacin y toda la niez.Puede producirse depresin del crecimiento ( prematuros tratados con TC).

UTILIZACION TERAPUTICA-

DE PRIMERA ELECCION

* Brucelosis y colera * Inf. por rickettsia,micoplasma clamidia y borrelia * Acn * Erradicacin de meningococos (portadores) * Profilaxis Diarrea del viajero E. Coli * Sfilis, gonorrea, peste

UTILIZACION TERAPUTICADE RESERVA * Por resistencia o alergia a otros ATBs PRECAUCIONES -No administrar a embarazadas -No adm. a nios menores de 9 aos -Vigilar especialmente la caducidad -Ser prudentes en la dosis total administrada -Siempre que sea posible utilizar: doxiciclina

AAMINOGLICOSIDOS Son mezclas de CH de carcter bsico muy relacionados qumicamente. Contienen aminoazcares unidos. A un ncleo hexosa por enlaces glucosdicos. Siendo el ncleo hexosa el aminociclitol. Este ncleo puede ser: Estreptidina STM 2 - desoxiestreptamina AMK, GTM , KNM y TBM. La STM no es un verdadero AMG posee un ncleo aminociclitol carece de residuos aminoazcares.

CLASIFICACIN

NATURALES

Estreptomicina y derivadosDehidroestreptaminasSUSTITUIDOS EN LOS CARBONOS 4 Y 6GentamicinaTobramicinaKanamicinaSUSTITUIDOS EN LOS CARBONOS 4 Y 5NeomicinaParomomicinaSEMISINTETICOSDerivados : 1 - hidroaminobutirico de KNM : Amikacina N - etil sisomicina : NTM

FARMACOCINTICA ABSORCION Los AMG son muy polares de naturaleza bsica con un Pka 7,5 - 8 su paso a travs de memb fisiolgicas limitado. Absorcin TGI : < 1% por adm. Oral

Util en preparacin pre Qx intestinal : ( NMC - PRM ). en pacientes con coma heptico. La Adm. IM absorcin rpida. niveles pico en 30 - 90 min. La Adm. IV niveles sricos mx a los 30 min. Por su naturaleza polar limitadamente a la clula.

FARMACOCINTICA DISTRIBUCION Unin protenas plasmticas escasa: STM : 35% , resto : 10%. La en el LCR muy baja: plasma. endolinfa , perilinfa del odo 5 veces > plasma Nefrotoxicidad y ototoxicidad.

Meninges Pobre ingreso RN con meningitis x inmadurez de la BHE la permeabilidad x meninge inflamada. podemos usar AMGs. AMGs se acumulan en corteza renal elimincin lenta. Vamos a encontrar AMGs: Orina 10 a 20 das despus su Adm. Endolinfa 15 das despus.

FARMACOCINETICAMETABOLISMO Y EXCRECIN AMGs no se metab. en el org. se eliminan como tal. Tienen un TVM de 2 horas. Excrecin biliar: 2 a 5%. Excrecin renal 80 a 90% inalterada.Relacin lineal creatinina plasm. / TVM de los AMG el TVM se alarga en deterioro de la funcin renal. IRC terminal el TVM entre 20 a 40 .

MMECANISMO DE ACCINPenetracin en una Bacteria GRAM (-) : 1.- Membrana Externa : * Difusin Pasiva 2.- Membrana interna : El ingreso del AMG al citoplasma dos fases:

Fase I. Dependiente de oxgeno (consumo de O2) limitado x condiciones de: Hipoxemia. Anaerobiosis. Disminucin del pH. La presencia de Ca y Mg. Fase II.Se acelera el paso AMG al citoplasma Bact. Hay un deterioro de la memb. citopl. bacteriana.

MMECANISMO DE ACCIN En la bacteria GRAM (+) La penetracin de los AMGs es facilitado por ATBs inhiben sntesis de la pared celular Penicilinas Betalactmicos Vancomicina Sinergismo AMG y stos ATB.

Los aminoglucsidos se unen a la protena S12 de la SU 30S. Inducen errores de lectura del RNAm inhiben la formacin de cadenas peptdicas. No inhiben la formacin del Complejo de Iniciacin.

RESISTENCIA A LOS AMINOGLICOSIDOS INACTIVACIN ENZIMTICA DEL AMG. Es lo ms frecuente enzimas pueden fosforilar, acetilar a los grupos hidroxilo o amino de los AMG. Se produce fosfoliracin: Amikasina y Kanamicina en :E. Coli, Klebsiela, ProteusSerratia y Ps. Aeruginosa. IMPERMEABILIDAD NATURAL De la Pseudomona aeruginosa para : GTM, KNM, NTM, TBM y AMK MUTACIONES DE TIPO CROMOSMICA Se altera la estructura ribosomal STM por la E. Coli, los gonococos y enterococos EPM para los gonococos.

REACCIONES ADVERSAS Nefrotoxicidad Acumulacin en clulas tubulares proximales * Reversible en su etapa inicial * Aumenta la creatinina plasmpatica * Niveles plaasmticos altos mantenidos , ms toxicos NEOMICINA , el ms nefrotxico No diferencias apreciables entre los dems AMG

REACCIONES ADVERSAS Ototoxicidad * Tanto coclear como vestibular * Acumulable hasta : Sordera Laberintitis crnica * Puede ser reversible si se detecta a tiempo : Tinnitus Cefalea * ESTREPTOMICINA ms ototxico * No diferencias apreciables entre los dems AMG

REACCIONES ADVERSAS Bloqueo neuromuscular agudo * Inhibicin liberacin presinptica de Ach * Bloqueo de receptores postsinpticos * Puede ocurrir con dosis suficientes Administrados por cualquier va NEOMICINA la ms peligrosa * La mayora de los casos descritos: - Durante la anestesia - Frmacos bloqueantes Neuromusculares * Muy suceptibles : Miastenia Gravis * Antdoto : Sales de calcio

ESPECTRO ANTIMICROBIANOFundamentalmente contra aerobios GRAM (-) contra GRAM (+) es muy limitado. Ineficaces en infecciones por anaerobios o bacterias facultativas en anaerobiosis con un pH bajo o en el tto de absesos. uso indiscriminado resistencia. AMK y NTM mantinene su eficacia , an en uso indiscriminado GTM y TBM ms sensibles a que haya RB. KNM y AMK uso en tto de TBC droga de segunda lnea. AMK AMG de mayor espectro y de mayor resistencia a las enzimas. KNM AMG de espectro ms reducido. GRAM (+) Staphylococcus aereus y el staphylococcus epidermidis. la mejor alternativa AMK > eficacia teraputica asociado a un betalactmico

INDICACIONES AMG

DE MAYOR UTILIDAD GentamicinaBacilos aerobios GRAM (-)Tobramicina StaphylococcusAmikacinaCiertas mycobacteriasNetilmicinaInfecciones graves GRAM (-) en combinacin con penicilinas o cefalosporinas.Infecciones del tracto urinario:Como monoterapia por s en la orina que en el plasma.No son tiles en infecciones prostticas.

Endocarditis bacteriana: AMG + PNC SinergismoInfecciones intraabdominales: AMG penetran el peritoneo ineficaces en bacteroidesInfecciones seas: AMG eficaces tto prolongado: limita su uso.

INFECCIONES COMNMENTE TRATADAS CON AMG

Otitis maligna externa. Neumona intrahospitalaria. Infecciones urogenitales. Endocarditis infecciosa. Infecciones intraabdominales. Meningitis por GRAM (-). Artritis sptica u osteomielitis. Septicemia nosocomial. Infecciones pacientes inmuno comprometidos.

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