Terapia ipoglicemizzante non insulinica nel diabete Tipo 2 insulinica nel diabete Tipo 2

Dott.ssa R.CavaniU.O.Diabetologia Sassuolo

Storia naturale del diabete tipo 2

Iperglicemia pp

Glicemia a digiuno120

Glic

emia

(m

g/dL

)

Obesità IGT Diabete Scompenso

2International Diabetes Centre, Minneapolis, MN.

Anni di durata del diabete

–20 –10 0 10 20 30

Insulino resistenza

Insulinemia100

Fun

zion

e b

-cel

lre

sidu

a (

%)

3

La Terapia del Diabete Mellito di Tipo 2: La Terapia del Diabete Mellito di Tipo 2: La sfidaLa sfida

Terapie attuali Terapie attuali non idealinon ideali

AumentareAumentarel’insulinol’insulino--sensibilitàsensibilità

Compliance delCompliance delpaziente con le paziente con le terapie multipleterapie multiple

“La sfida”“La sfida”

Mirare al FPG Mirare al FPG e PPGe PPG

4

Preservare Preservare la funzionela funzione

betabeta--cellulare cellulare

Mantenere il Mantenere il compenso glicemico compenso glicemico a lungo terminea lungo termine

“La sfida”“La sfida”

Prevenire/ritardarePrevenire/ritardarele complicanze le complicanze microvascolarimicrovascolari

Prevenire/ritardarePrevenire/ritardarele complicanze le complicanze macrovascolarimacrovascolari

HbA1c <7,0%* (<6,5% in singoli pazienti)

Glicemia a digiuno e pre-prandiale 90-130 mg/dl°

Obiettivi glicemici nei diabetici adulti

5

Glicemia a digiuno e pre-prandiale 90-130 mg/dl°

Glicemia post-prandiale† <180 mg/dl°

Standard di cura Italiani 2007

Obiettivi terapeutici per il Paziente diabetico

ParametroObiettivoADA 2005

ObiettivoIDF 2005

StudiEvidenza

PNLGEvidenza

ADA

Pressione arteriosa≤≤≤≤130/ 80mm Hg

<130/ 80 mm Hg

Metanalisi, UKPDS, HOT

1 B

Hb A1c <7%; <6% <6.5% DCCT, UKPDS 1*/ 3 A*/ B

6

Colesterolo totale ≤200 mg/ dl -

4SII, CAREI, WOSCOPSI,

HPSI, CARDSIIColesterolo LDL <100 mg/ dl <95 mg/ dl 1

A > 40 a.B< 40 a.

Colesterolo HDL>40 mg/ dl M>50 mg/ dl F

>40 mg/ dl 2A (prev II)C (prev I)

Trigliceridi <150 mg/ dl <200 mg/ dlHelsinkiVA- HIT

2/ 3A (II)C (I)

Terapia antiaggregante

-Metanalisi, HOTUS Phys. Study

1 A

*Complicanze microangiopaticheADA Standards of Medical Care in Diabetes; Diab Care 2005: Suppl. 1 : s4

IDF Clinical Guidelines Task Force. Global guidelin e for Type 2diabetes. Brussels: International Diabetes Federati on, 2005.

HbA1c% Glicemia plasmatica

media (mg/dl)

6 135

7 170

8 205

9 240

7

9 240

10 275

11 310

12 345

Sulfonylureas

RepaglinidePancreas

Acarbose

Miglitol

Gut

↓↓↓↓ Hyperglycemia

Adiposetissue

���� Glucoseuptake

���� FFA output

Rosiglitazone

���� Insulin secretion

↓↓↓↓ Glucose absorption

Oral Therapy for Type 2 Diabetes Oral Therapy for Type 2 Diabetes Target Sites of ActionTarget Sites of Action

8

LiverMetformin

Rosiglitazone

Pioglitazone

MuscleRosiglitazone

Pioglitazone

Metformin

↓↓↓↓ HyperglycemiaRosiglitazonePioglitazone

absorption

���� Hepatic glucose output

����Glucose uptake

Sequenza terapeutica nel trattamento del diabete tipo 2

.TappeTrattamento

I Modifiche dello stile di vita: educazione alimentare e attività fisica

9

educazione alimentare e attività fisica

II Monoterapia ipoglicemizzante orale

III Terapia orale combinata

IV Associazione con insulina

V Terapia insulinica

Indicazione alla terapia farmacologica nel diabete tipo 2

Se dieta e attività fisica dopo 6 – 8 mesi non sono sufficienti a mantenere un buon controllo glicemico( HbA1c <7%), è indicato l’uso dei farmaci

10

farmaci

ADA : Clinical practice recommendations 2002. Diabe tes Care 2002, 25(suppl I)

Nathan D M, NEJM, 2002 vol 347, n°17, 1342-1349

Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes Mellitus: a Consensus Algorithm

11

ADA Position Statement,Diabetes Care, January 2008

12

Farmaci nella terapia del diabete tipo 2

• Secretagoghi

– Sulfoniluree• Glimepiride• Glipizide• Glibenclamide

– Glinidi

• Insulino sensibilizzanti

– Metformina– Glitazoni

• Rosiglitazone• Pioglitazone

13

– Glinidi• Repaglinide,

– D-Phenylalanine• Nateglinide

• Rallentamento dell’assorbimento intestinale del glucosio

• Acarbose

Incretine• Incretinomimetici• Inibitori del DPPIV

Pancreas

Stimolano la secrezione di insulina

Stimolano la secrezione di insulina

Le Sulfoniluree

14

Aumento della captazione di glucosioAumento della captazione di glucosio

Iperglicemia Iperglicemia Muscolo Fegato

Diminuzione produzione epatica del glucosio

Diminuzione produzione epatica del glucosio

DeFronzo, RA et al. Diabetes Care. 1992;15:318-368.

Acetohexamide 250 - 1500 1 - 2

Chlorpropamide 100 - 750 1 - 2

Tolazamide 100 - 1000 1 - 2

Tolbutamide 250 - 3000 1 - 3

Acetohexamide 250 - 1500 1 - 2

Chlorpropamide 100 - 750 1 - 2

Tolazamide 100 - 1000 1 - 2

Tolbutamide 250 - 3000 1 - 3

Sulfoniluree

Prima generazionePrima generazione posologia mgposologia mg somministarzionesomministarzione

15

Tolbutamide 250 - 3000 1 - 3

Glimepiride 1 - 8 1

Glipizide 2.5 - 40 1 - 2

Glipizide GITS 5 - 20 1

Glyburide 1.25 - 20 1 – 2

Gliclazide

Tolbutamide 250 - 3000 1 - 3

Glimepiride 1 - 8 1

Glipizide 2.5 - 40 1 - 2

Glipizide GITS 5 - 20 1

Glyburide 1.25 - 20 1 – 2

Gliclazide

Seconda generazioneSeconda generazione

Meccanismo d’azione Sulfoniluree

� Legame ad un R specifico sulla B cellula associato ad un canale specifico per il K ATP sensibileSi chiude il canale, < l’efflusso di K, la

16

� Si chiude il canale, < l’efflusso di K, la membrana plasmatica si depolarizza, determinando l’apertura dei canali Ca , >Ca nella cellula

� Il Ca stimola il trasporto e l’espulsione dei granuli di insulina

Inzucchi S: Oral antihyperglycemic therapy for type 2 diabetes. Scientific review. JAMA 287:360-372, 2002

Sulfoniluree e danno beta cellulare

Alcuni gli studi in vitro con cellule animali e umane dimostrano l’effetto pro apoptotico della gliburide sulle beta

17

apoptotico della gliburide sulle beta cellule

JCEM 90(1):501-506, 2005

Biochemical Pharmacology 67(2004), 1733-1741

Diabetes Metab Res Rev, 2007, 23; 234- 238

Pazienti Pazienti con IMcon IM

200

250

300

350351

207

P=0.01

Incidenza di IM in base alla Incidenza di IM in base alla terapia antidiabeticaterapia antidiabetica

Terapia nel diabete di tipo 2 e rischio c.v.

18

50

100

150

200

100

NonNondiabeticidiabetici

DiabeticiDiabeticiNon TrattatiNon Trattati

NS

138

Diabetici conDiabetici conaltri ADOaltri ADO

Metformina,Metformina,AcarbosioAcarbosio

207

Diabetici conDiabetici conVecchie SUVecchie SU

Glibenclamide,Glibenclamide,Tolbutamide,Tolbutamide,GlipizideGlipizide

136

Diabetici conDiabetici conNuove SUNuove SU

Glimepiride,Glimepiride,

GliclazideGliclazide

Johnsen S.P. Am J. Ther. 2006; 13: 134-140

n = 6.738

•Occorre porre molta attenzione all’impiego delle sulfoniluree nei pazienti affetti da cardiopatia ischemica si dovrebbero utilizzare solo alcune sulfaniluree della seconda generazione e le sulfaniluree della terza generazione che non hanno interazioni con il recettore SUR 2A del canale del potassio ATP-dipendente cardiaco

Rischio CV e sulfoniluree

19

cardiaco

•Le metiglinidi, avendo una breve emivita ma un’alta affinità sul recettore SUR 2A, potrebbero interferire in modo significativo con il metabolismo cardiaco. La loro influenza sul rischio cardiovascolare non è ancora completamente definita

Controindicazioni all’uso delle Solfoniluree

� Diabetici tipo 1� Donne gravide� Uso delle S. di prima generazione nel recente

IMA o angina instabile

20

IMA o angina instabile � Pazienti che devono essere sottoposti ad

intervento chirurgico maggiore, processi infettivi, gravi traumi…

Pancreas

Stimolano secrezione di insulina Stimolano secrezione di insulina

Le Glinidi

21

↑Utilizzazione del glucosio↑Utilizzazione del glucosio

MuscoloFegato

↓Produzione epatica delglucosio

↓Produzione epatica delglucosio

American Diabetes Association. Medical Management of Non-Insulin-Dependent (Type II)Diabetes 3rd ed.Alexandria, VA: American Diabetes Association; 1994.

Controllo glicemico Controllo glicemico

Repaglinide

Repaglinide( der ac. Benzoico)

� È un secretagogo insulare che differisce dalle sulfoniluree per il legame ad uno specifico recettore, più rapido e di breve durata.

22

più rapido e di breve durata. � lo stimolo secretorio insulinico è quindi limitato a

poche ore, mentre quello delle classiche sulfoniluree è di durata nettamente superiore

� ha un’azione prevalente sulla glicemia postprandiale

Fuhlendorff J. et al, Diabetes 47:345, 1998Dunn C.J. Et al, Drugs 60:601, 2000

Repaglinide

� Riduzione dell’HbA1c :1,5 - 2%� Riduzione della glicemia postprandiale � In associazione con con metformina o glitazoni,

23

� In associazione con con metformina o glitazoni, rispetto a placebo, riduce l’HbA1c dell’ 1,5-2,5%

Rosenstock J. et al, Diabetes Care 25: 1529, 2002

Hanefeld M. et al, Diabetes care 23: 202, 2000Fuhlendorff J. et al, Diabetes 47:345, 1998

Pancreas

Alterata secrezione dell’insulina Alterata secrezione dell’insulina

Le Biguanidi

24

Aumentata captazione del glucosioAumentata captazione del glucosio

Controllo della glicemiaControllo della glicemiaMuscolo

Fegato

Diminuzione della produzione di glucosio

Diminuzione della produzione di glucosio

DeFronzo, RA et al. Diabetes Care. 1992;15:318-368.

Metformina

La metformina agisce prevalentemente sulla produzione epatica di glucosio, aumentata in condizioni di resistenza insulinica

La sua azione è più evidente sull’iperglicemia a digiuno

25

La sua azione è più evidente sull’iperglicemia a digiuno

L’efficacia della metformina è dello stesso ordine di grandezza di quella che si osserva con le sulfoniluree e cioè pari ad una riduzione dell’HbA1c di 1.5 – 2 punti percentuali

Inzucchi S: Oral antihyperglycemic therapy for type 2 diabetes. Scientific review. JAMA 287:360-372, 2002

UKPDS: Vantaggi della metformina nella prevenzione dell’infarto del miocardio in diabetici in sovrappeso

0.2

0.3

0.4

Pro

port

ion

of p

atie

nts

with

eve

nts Conventional (411)

Intensive (951)

Metformin (342)

26

M v Ip=0.120.0

0.1

0.2

0 3 6 9 12 15

Pro

port

ion

of p

atie

nts

with

eve

nts

Years from randomisation

M v Cp=0.010

UKPDS 34, Lancet 1998; 352: 854- 65

Controindicazioni alla terapia con metformina

� Insufficienza renale (valori di creatinina > a 1,5 ), scompenso cardiaco ( 3-4), insufficienza respiratoria, epatica

27

scompenso cardiaco ( 3-4), insufficienza respiratoria, epatica

� Pazienti che devono essere sottoposti ad intervento chirurgico maggiore, processi infettivi, gravi traumi…

NB: adeguata preparazione del paziente se sottoposto ad esami con liquido di contrasto

Confronto tra metformina e sulfoniluree

Metformina*

SulfonilureeRiduce la HbA1c

1,2 SI SIAbbassa il rischio di microangiopatia 1,2Abbassa il rischio di microangiopatia 1,2 SI SIMigliora significativamente gli outcomes cardiovascolari1,2 SI NONO

28

outcomes cardiovascolari SI NONO

Determina controllo glicemico a lungo termine (>2 anni) 3

Determina controllo glicemico a lungo termine (>2 anni) 3 NONO

NONOPuò causare ipoglicemia1,3 NO

Può ridurre il peso corporeo1,2

NONO

SI

1. UKPDS Group. Lancet 1998; 352: 854–865. 2. UKPDS Group. Lancet 1998; 352: 837–853. 3. UKPDS Group. Diabetes 1995; 44: 1249–1258. *Solo i pazienti in sovrappeso

SISI

Inibizione a-GlucosidasiAcarbosio

Assorbimento del glucosio

29

0 30 60 90 120 150 180Tempo (Min.)

Senza acarbose

Glicemia in volontari sani (mg/dL)

Con acarbose

0 30 60 90 120 150 180Tempo (Min.)

80100120140160

80100120140160

L’iperglicemia postprandiale

Effetti metabolici dell’iperglicemia post-

prandiale� Il profilo lipidico aterogenico è

peggiorato in fase post- prandiale� La dislipidemia post prandiale

peggiora in relazione all’incremento glicemico

Studi clinici� Il contributo preciso dell’iperglicemia

postprandiale sul controllo glicemico globale nei diabetici non è ben definito

� In studi epidemiologici l’elevata glicemia dopo carico (2-h OGTT) è stata associata ad aumentato rischio cardiovascolare indipendentemente dalla glicemia basale

30

glicemico� L’iperlipemia post- prandiale

contribuisce al rischio cardiovascolare

� L’iperglicemia postprandiale aumenta lo stress ossidativo�� Danno endoteliale� Attivazione di altre vie

metaboliche delle complicanze diabetiche

indipendentemente dalla glicemia basale

� Pertanto, in individui che abbiano valori di glicemia pre-prandiale nel target, ma che non raggiungano gli obiettivi di HbA1c, è possibile ridurre la HbA1c prendendo in considerazione il monitoraggio della glicemia 1-2 ore dopo l’inizio del pasto e finalizzando il trattamento a valori <180 mg/dl

� Comunque l’effetto di questo approccio sulle complicanze micro- e macrovascolari non è stato studiato e non esistono RCT sui diabetici

ADA Standard of Medical care Diabetes Care 2006; 29 (S1): S4- S42 ADA Consensus Statement. Diabetes Care 2001; 24: 77 5- 778IDF Clinical Guidelines Task Force. Global guidelin e for Type 2diabetes. Brussels: International Diabetes Federati on, 2005

Ceriello A Arch Intern Med. 2004; 164: 2090- 2095

Farmacologia dell’acarbosio

Chimica e meccanismo d’azione

� Oligosaccaride di origine microbica

� Inibitore della α-glucosidasi dell’orletto a spazzola intestinale, glicoamilasi e

Azioni farmacologiche� Ridotto e rallentato

assorbimento di amido, destrine, e disaccaridi

� Ridotta iperglicemia post-prandiale

� Non stimola la secrezione

31

intestinale, glicoamilasi e sucrasi, con debole effetto sulla α amilasi pancreatica

� Non stimola la secrezione insulinica

� Azione ipoglicemizzante: 30-50% degli altri ipoglicemizzanti orali

� Ridotta insulinemia post prandiale

� Aumentata sensibilità all’insulina

Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of The rapeutics Brunton, LL; Lazo JS ; Parker KL 2006, 11th Edition; The McGraw- Hill Companies

Azioni degli inibitori della α glicosidasi

� Confrontato con il placebo, Acarbose riduce l’ Hb A1c (acarbose –0.77%) la glicemia a digiuno e postprandiale

� Acarbose riduce il BMI di 0.17 kg/m2 (95% CI

32

Acarbose riduce il BMI di 0.17 kg/m2 (95% CI 0.08–0.26)

� Acarbosio non ha effeto sui lipidi .

van de Laar FA Diabetes Care 2005; 28: 154- 163

Pancreas

Alterata secrezione dell’insulina Alterata secrezione dell’insulina

I tiazolidinedioni

33

Aumenta la captazionemuscolare di glucosio Aumenta la captazionemuscolare di glucosio

MuscoloFegato

Riduce la produzione epatica di glucosio

Riduce la produzione epatica di glucosio

American Diabetes Association. Medical Management of Non-Insulin-Dependent (Type II)Diabetes 3rd ed.Alexandria, VA: American Diabetes Association; 1994.

Controllo della glicemia Controllo della glicemia

Meccanismo d’azione dei tiazolidinedioni

� Hanno effetto postrecettoriale� Interagiscono con un recettore nucleare detto

PPARs(alfa, gamma , delta)� Il legame con questi recettori influenza il

34

� Il legame con questi recettori influenza il metabolismo dei glucidi( > GLUT-4), dei lipidi ( inibizione della lipolisi, riduzione FFA)

� L’effetto ipoglicemizzante è da attribuire al miglioramento della sensibilità insulinica

p < 0,001

60

80

100

Metformina + rosiglitazone

(n = 172)

Metformina + sulfonilurea

(n = 200)

I tiazolidinedioni aumentano l’insulino-

sensibilità

35

11%

56%

Popolazione ITT. Differenza rispetto al braccio di controllo aggiustata per il valore basale; media geometrica 40% (-25, +58)

0

20

40

60

Home PD, et al. Diabetologia 2004; 47 (Suppl 1): A262. Abstract e poster 725.

I glitazoni hanno siti e meccanismi d’azione

complementari a quelli di metformina

Metformina(1 g b.d.)

n = 13Fegato 3Tessuto adiposo 2

Muscolo scheletrico 1

p = ns

Rosiglitazone(4 mg b.d.)

n = 14

p < 0,01

38%40

30

20

10

0

50

Upt

ake

di g

luco

sio

*

Dopo stimolo insulinico

Placebon = 14

p = ns

36

1. Hallsten K, et al. Diabetes 2002; 51 (Suppl 2): 3479–3485.

2. Virtanen KA, et al. Diabetes 2003; 52: 283–289.

3. Iozzo P, et al. Diabetes Care 2003; 26: 2069–2074. *Variazione rispetto al basale a 6 mesi

n = 13Fegato 3

Rosiglitazone(4 mg b.d.)

Metformina(1 g b.d.)

0

9

6

3

Upt

ake

epat

ico

di g

luco

sio

mm

ol/m

in/L

-1/P

M

15

12

Tessuto adiposo 2

Upt

ake

di g

luco

sio

rispe

tto a

l bas

ale

(%)

Rosiglitazone(4 mg b.d.)

Metformina(1 g b.d.)

0

50

40

30

20

10

29%

17%

n = 14

p < 0,01p = 0,018

p = 0,001

p < 0,05

Efficacia terapeutica dei tiazolidinedioni

� Rosiglitazone 8 mg/die : riduzione glicemia di circa 40 mg% e HbA1c circa 1,5%

� Pioglitazone 30 mg/ die: diminuzione media della glicemia 40 mg% e HbA1c circa 1,3%

37

della glicemia 40 mg% e HbA1c circa 1,3%� L’associazione con sulfoniluree e/ o metformina

migliora la funzione beta cellulare, la sensibilità all’insulina, riduce i FFA (acidi grassi liberi)

� Agiscono prevalentemente sulla glicemia a digiuno

Effetti sulla beta cellula

� Indiretti: aumento della sensibilità all’insulina, riduzione della glucotossicità e della lipotossicità

� Possibili effetti diretti: attivazione del PPAR gamma delle isole pancreatiche con miglioramento della secrezione basale di insulina e ripristino della prima fase di

38

basale di insulina e ripristino della prima fase di secrezione; stimolano la proliferazione beta cellulare , riducendo l’apoptosi

Shimabukuro et al: J Clin Invest 100: 290-295, 1997 Finegod et al: Diabets 50:1021-1029, 2001

ADOPTObiettivo primario

Confronto tra rosiglitazone, metformina e glyburide sulla durata del controllo glicemico in monoterapia in pazienti con

39

glicemico in monoterapia in pazienti con diagnosi recente di diabete mellito tipo 2

Kahn SE et al. N Engl J Med. 2006;355:2427–2443.

ADOPT riduzione del fallimento della monoeterapia con

rosiglitazone (FPG >180 mg/dL)

Cum

ulat

ive

inci

denc

e of

mon

othe

rapy

fai

lure

(%

)

20

30

40

SU

MET

ROSI

Risk reduction with rosiglitazone:

32% over MET

63% over SU

Primary Endpoint

40

1078

1076

958

1207

1205

1114

1393

1397

1337

957

950

781

844

818

617

324

311

218

Patients at risk

ROSIGLITAZONE

MET

SU

Time (years)0 1 2 3 4 5

Cum

ulat

ive

inci

denc

e of

mon

othe

rapy

fai

lure

(%

)

0

10

ROSI

The characteristics of the participants who withdrew did not differ among treatment groups. The subgroup analyses demonstrated some benefit in all subgroups. The analyses suggest that the beneficial effect of ROSI versus MET was unlikely to be due to a withdrawal bias.

Kahn SE et al. N Engl J Med. 2006;355:2427–2443.

The Kaplan-Meier cumulative incidence at 5 years was 15% with ROSI, 21% with MET, and 34% with SU. The risk (incidence) was reduced by 32% (95% confidence interval [CI], 15 to 45) with ROSI as compared with MET and by 63% (95% CI, 55 to 70) with ROSI as compared with SU (P<.001 for both comparisons).

Primary outcome :

DREAM

Ramipril 15 mg/d vs placeboAND

Rosiglitazone 8 mg/d vs placebo

Randomized, double-blind 2 ×××× 2 factorial designN = 5269 with IFG and/or IGT, free from CV disease

41

Primary outcome :Diabetes or death from any cause

DREAM Trial Investigators. Diabetologia. 2004;47:1519-27.

Secondary outcomes I: CV events

Combined MI, stroke, CV death, revascularization,

HF, angina, ventricular arrhythmia

Secondary outcomes II: Renal events

Progression to micro- or macroalbuminuria,

or ↓↓↓↓30% CrCl

Follow-up: 3–5 years

Secondary outcomes III: Glucose statusGlucose levels,conversion to

normoglycemia

DREAMConclusioni – Rosiglitazone

� Alla dose di 8 mg/die riduce i nuovi casi di diabete ( > 60%) nelle persone con IGT o IFG

� Promuove la normalizzzaione delle glicemie ( IFG & 2 hr PG >70%)

42

2 hr PG >70%)

� Aumenta del ~ 3% il peso corporeo, ma ha un effetto favorevole sul rapporto vita fianchi

� Per 1000 persone trattate con rosiglitazone per ~ 3 anni, si prevengono 144 casi di diabete tipo 2 con un

aumento di ~ 4 casi di scompenso cardiacoDREAM Trial Investigators. Diabetologia. 2004;47:1519-27

I Glitazoni: effetti non ipoglicemizzantiI Glitazoni: effetti non ipoglicemizzanti

��↓↓ i livelli di trigliceridi del 10i livelli di trigliceridi del 10--20%, di acidi grassi 20%, di acidi grassi liberi del 10liberi del 10--15%15%��↑↑ i livelli di colesterolo HDLi livelli di colesterolo HDL

43

��Effetto antiinfiammatorio:Effetto antiinfiammatorio:�� ↓↓ i livelli di alcuni marker di infiammazione di (PCR, ILi livelli di alcuni marker di infiammazione di (PCR, IL--

6, PAI6, PAI--1)1)

��Effetto antiaterogeno:Effetto antiaterogeno:�� ↑↑ il rilascio di NO dall’endotelioil rilascio di NO dall’endotelio�� ↓↓ l’espressione dei VCAMl’espressione dei VCAM--1 (molecole di adesione dei 1 (molecole di adesione dei

leucociti nell’endotelio)leucociti nell’endotelio)

Effetti metabolici dei glitazonici

Parametro Pioglitazone Rosiglitazone

Hb A1c -1- 1.5% -1- 1.5%

Peso corporeo +3 Kg +3 Kg

Colesterolo totale = +21 (18, 25) mg/ dl

44

Colesterolo HDL +4,6 (3.6, 5.5) mg/ dl +2.7 (2.0, 3.4) mg/ dl

Colesterolo LDL = +15 (13- 17) mg/ dl

Trigliceridi -40 (-53, -26) mg/ dl -1.1 (-14, 12) mg/ dl

Pressione art. n/aSist.: -0.7 (-2.6, 1.1) mm Hg Dias.:-0.8 (-1.8, 0.3) mm Hg

Chiquette E Arch Intern Med. 2004;164: 2097- 104

Controindicazioni all’uso dei TZD e rischi correlati

� Recente infarto del miocardio� Scompenso di cuore

Edema maculare

45

� Edema maculare� Fratture ossee ( donne)

PPARγ Ligands and Adipose Tissue Redistribution

46

300

350

Prima di Pioglitazone

Dopo Pioglitazone 45mg / 4 mesi

Gra

sso

Are

a (c

m²)

0.55

0.60

0.65

0.70

0.75

Rapporto grasso viscerale/sottocutaneo

300±±±±44

342±±±±44*

0.59±±±±0.08

Effetto di Piogliazone sulla distribuzioneEffetto di Piogliazone sulla distribuzioneEffetto di Piogliazone sulla distribuzioneEffetto di Piogliazone sulla distribuzione

del peso corporeodel peso corporeodel peso corporeodel peso corporeo

47DeFronzo RA, et al. Diabetes 2000;49(suppl):A299

*p<0.01†p<0.05

100

150

200

250

Gra

sso

Are

a (c

m

0.30

0.35

0.40

0.45

0.50

0.55

Rapporto grasso viscerale/sottocutaneo

Grasso Grasso Ratiosottocutaneo viscerale

144±±±±13131±±±±16†

0.44±±±±0.06*

Associazioni tra i diversi AO con metformina

48

Sulfonilurea + MetforminaEffetto sull’ HbA1c

Var

iazi

oni m

edie

HbA

1c(%

)

-1

0

1

GliburideMetforminaMetformina

+Gliburide

** * *

+0.2%

-0.4%

49

* P<0.01; † P<0.001, vs. glyburide monotherapy

DeFronzo, et al. N Engl J Med . 1995;333:541-49.

Var

iazi

oni m

edie

HbA

0-3

-2

9 13 17

Settimane

21 25 29

-1.7%†

† †† †

†

Metformina + Repaglinide:effetto sull’ HbA1c

Med

ia H

bA1c

(%)

10

9

– 0.3%– 0.4%

MetforminaRepaglinideRepaglinide +metformina

50Moses, et al. Diabetes Care . 1999;22:119-124

Med

ia H

bA 8

7

60

Mesi

1

– 0.4%

– 1.4%

3

Rosiglitazone+ metformina: efficacia nel tempo

678

9Variazioni dell’HbA 1c nel tempo 3

51

Adattato da dati raggruppati: pazienti che hanno completato 30 mesi di studio (n=222); 4-8 mg di Rosiglitazone in aggiunta alla Metformina

Mesi

0123456

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30

1. Fonseca V, et al. JAMA 2000; 283: 1695-1702. 2. Jones TA, et al. Diabetes, Obesity and Metabolism 2003; 5: 163-170

3. Jariwala S, et al. Diabetic Medicine 2003; 20 (Suppl 2):105 and poster

2,5 anni

Effetto stimato degli A.O.

HbA1c FBG (mg/dL)Sulfonylurea 1.5% to 2% 50 to 60Metformin 1% to 2% 50 to 60Pioglitazone 0.6% to 1.9% 55 to 60Rosiglitazone 0.7% to 1.8% 55 to 60Troglitazone 0.6% to 1.0% 20 to 40Repaglinide 0.8% to 1.7% 30 to 40Acarbose 0.5% to 1.0% 20 to 30

Mon

othe

rapi

a

52

Acarbose 0.5% to 1.0% 20 to 30

Sulfonylurea + Metformin ~1.7% ~65Sulfonylurea + Pioglitazone ~1.2% ~50Sulfonylurea + Troglitazone ~0.9% to 1.8% ~40 - 60Sulfonylurea + Acarbose ~1.3% ~40Repaglinide + Metformin ~1.4% ~40Pioglitazone + Metformin ~0.7% ~40Rosiglitazone + Metformin ~0.8% ~50

Ass

ocia

zion

e

DeFronzo, et al. N Engl J Med 1995;333:541-549; Horton, et al. Diabetes Care. 1998;21:1462-1469; Coniff, et al. Diabetes Care. 1995;18:817-824; Moses, et al. Diabetes Care 1999;22:119-124; Schneider, et al. Diabetes 1999; 48 (Suppl 1): A106; Egan, et al. Diabetes 1999; 48 (Suppl 1):A117. Fonseca, et al. Diabetes 1999:48 (Suppl 1):A100.

Nuovi farmaci

53

Incretinomimetici e inibitori DPP-IV°

54

In – Cret – In

“Gut derived factors that increase Glucose stimulated insulin secretion”

In testinal Secretion Insulin

La Barre. 1930 Am J Physiol. 91: 649

Le incretine hanno un ruolo fisiologico importante

♦ Le incretine sono ormoni secreti dalle cellule endocrine intestinali inrisposta all’assunzione di cibo

♦ Le incretine influenzano l’omeostasi glicemica tramite con un’azionemultifattoriale che include la secrezione glucosio-dipendente dellaInsulina , soppressione della secrezione postprandiale del glucagone ,e rallentamento dello svuotamento gastrico

♦ Le incretine sono state identificate quando si è scoperto che il glucosiosomministrato per via orale stimolava la secrezione d’insulina molto piùdi quando lo stesso livello glicemico era ottenuto con infusione EV• Questo descrive il fenomeno chiamato “effetto incretinico”

• L’effetto incretinico è responsabile per il 60% della secre zionetotale d’insulina dopo un pasto

Drucker DJ . Diabetes Care. 2003;26:2929-2940.; Perley MJ, Kipnis DM . J Clin Invest. 1967;46:1954-1962.;Nauck M, et al . Diabetologia . 1986;29:46-52.

L’effetto incretinico: differente risposta al glucosio orale ed EV

Glic

emia

(m

mol

/L)

pept

ide

(nm

ol/L

)

11

1.5

2.0

Effetto incretinico

Glucosio orale Glucosio EV

**

*

*

*

Mean ±±±± SE; N = 6; *P ≤≤≤≤.05; 01-02 = glucose infusion time.Nauck MA, et al . Incretin effects of increasing glucose loads in m an calculated from venous insulin and C-peptide res ponses. J Clin Endocrinol Metab. 1986;63:492-498. Copyright 1986. The Endocrine Society .

Glic

emia

(m

mol

/L)

Tempo (min)

C-p

eptid

e (n

mol

/L)

5.5

001 60 120 180 01 60 120 180

0.0

0.5

1.0

Tempo (min) 02

02

incretinico**

*

Effetti del GLP-1

Promuove la sazietà e riduce l’appetito

Alpha cellule:↓ secrezione

GLP-1 secreted upon the ingestion of food

58

Beta cellule:aumenta la secrezione glucosio dipendente

d’insulina

Fegato:↓ Glucagone riduce la produzione epatica di

glucosio

↓ secrezione postprandiale di

glucagone

Stomaco:aiuta a regolare lo

svuotamento gastrico

Adapted from Flint A, et al. J Clin Invest . 1998;101:515-520.; Adapted from Larsson H, et al. Acta Physiol Scand . 1997;160:413-422.; Adapted from Nauck MA, et al. Diabetologia . 1996;39:1546-1553.; Adapted from Drucker DJ. Diabetes. 1998;47:159-169.

Meccanismo d’azione

�Stimolo della biosintesi e

secrezione di insulina

glucosio-dipendente �Basso rischio di ipoglicemia

�Effetti a lungo termine sulla

59

�Inibizione del rilascio di

glucagone glucosio-

dipendente

�Ritardo dello svuotamento

gastrico

funzionalità β-cellulare

�Riduzione ( exenatide) e

mantenimento del peso

corporeo( inibitori DPPIV)

GLP-1: azione sulle beta-cellule

Miglioramento funzione beta cellule• Stimola il rilascio di insulina glucosio-dipendente*• Promuove la biosintesi di insulina e stimola la

trascrizione del gene dell’insulina **• Migliora la risposta delle beta-cellule al

glucosio**

GLP-1

60

glucosio**• Aumenta l’espressione di mRNA per la

glucochinasi e per il Glut-2beta cellule pancreatiche

Effetti sul turnover delle beta cellule• Promuove la proliferazione delle beta cellule***• Riduce l’apoptosi delle beta cellule**,***

*Studi in pazienti con diabete tipo 2 **Studi In vitro.

***Studi In vitro e ex vivo in animaliQuddusi S et al. Diabetes Care. 2003;26:791–798; Drucker DJ. Mol Endocrinol. 2003;17:161–171; Holz GG, Chepurny OG. Curr Med Chem. 2003;10:2471–2483; Zhou J et al. Diabetes. 1999;48:2358–2366; Farilla L et al. Endocrinology. 2002;143:4397–4408; Tourrel C et al. Diabetes. 2001;50:1562–1570.

Incretinomimetici

Mimetico del GLPMimetico del GLP--1(Exenatide)1(Exenatide)Numerosi studi in corso nei diabetici tipo 2 hannoNumerosi studi in corso nei diabetici tipo 2 hannodocumentato che questo farmaco:documentato che questo farmaco:

•• aumenta sia la prima che la seconda fase dellaaumenta sia la prima che la seconda fase dellasecrezione insulinica con un andamento simile asecrezione insulinica con un andamento simile a

61

secrezione insulinica con un andamento simile asecrezione insulinica con un andamento simile aquello dei soggetti normaliquello dei soggetti normali

•• produce una significativa riduzione della HbA1cproduce una significativa riduzione della HbA1c•• produce una progressiva riduzione del pesoproduce una progressiva riduzione del pesocorporeocorporeo

•• riduce i livelli di glucosio a digiuno e postriduce i livelli di glucosio a digiuno e post--prandialiprandiali•• migliora la funzione betamigliora la funzione beta--cellularecellulareIndicazioni: non a target( HbA1c >7%) con terapia Indicazioni: non a target( HbA1c >7%) con terapia orale di associazione ( metformina , solfanilurea)orale di associazione ( metformina , solfanilurea)

Inibitori del DPPIV: Sitagliptin e Vitagliptin*

� Riducono la degradazione del GLP1 aumentandone le concentazioni ematiche

� Si assumono per osHanno effetto ipoglicemizzante

62

� Hanno effetto ipoglicemizzante � Si associano alla metfomina/ glitazonici, quando

HbA1c non a target ( > a7%)*in associazione anche alla solfanilurea

Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes Mellitus: a Consensus Algorithm

63

ADA Position Statement,Diabetes Care, January 2008

64

Un uso più razionale degli AO: valutazione dei Fenotipi

� Iperglicemia a digiuno� Iperglicemia postprandiale� Obesità

Normopeso

65

� Normopeso

� iniziare con metformina ( 1500-3000 mg die );

Fenotipo obeso con prevalente iperglicemia a digiuno:

66

die ); � se non a target dopo 3 mesi ( HbA1c > 7%

e prevalente iperglicemia a digiuno), aggiungere TZD;

� Se dopo tre mesi non a target aggiungere iniziare con incretinomimetici

Fenotipo magro

� Escludere diabete autoimmune a lento esordio

67

� Escludere diabete autoimmune a lento esordio ( LADA) con il dosaggio degli anticorpi anti GAD

Fenotipo con prevalente iperglicemia postprandiale

� iniziare con metformina

68

� iniziare con metformina

� se non a target dopo 3 mesi aggiungere repaglinide / acarbosio , o incretinomimetici

Conclusioni

L’uso degli AO non sempre si accompagna al raggiungimento degli obiettivi glicemici in quanto :

� Il singolo farmaco non agisce contemporaneamente in modo efficace su tutti i meccanismi patogenetici

69

in modo efficace su tutti i meccanismi patogenetici � Gli A.O., sia in mono che in politerapia, perdono

efficacia nel tempo� E’ auspicabile un trattamento con un forte razionale

patogenetico in grado di opporsi alla naturale evoluzione del diabete di tipo 2 ( fenotipizzazione )

� Sono disponibili attualmente farmaci potenzialmente in grado di ridurre il declino beta cellulare

70

Conclusioni

� La storia naturale del diabete tipo 2 evolve verso il progressivo depauperamento della funzione beta cellulare

� Gli elementi patogenetici responsabili sono:

71

� Gli elementi patogenetici responsabili sono: l’insulino resistenza e il progressivo declino della funzione beta cellulare

� Al momento della diagnosi clinica si ha già una ridotta funzione beta cellulare